KR20090013794A - 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 다형태의 제조방법 - Google Patents

클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 다형태의 제조방법 Download PDF

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KR20090013794A
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Abstract

본 발명은 클로피도그렐 히드로겐 설페이트, 즉 하기 화학식(I)의 메틸 (+)-(S)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c] 피리딘-5(4H)-아세테이트 히드로겐 설페이트의 다형태의 신규 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112008080295736-PCT00004
(I)
특히 본 발명은 형태 (I) 및 비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 제조방법에 관한 것이다.
클로피도그렐 히드로겐 설페이트, 다형태, 비정질

Description

클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 다형태의 제조방법{Process for the preparation of polymorphic forms of clopidogrel hydrogen sulfate}
본 발명은 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 다형태(polymorphic form)의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 자세하게는, 본 발명은 하기 화학식(I)의 메틸 (+)-(S)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c] 피리딘-5(4H)-아세테이트 히드로겐 설페이트의 다형태 I 및 비정질 형태에 관한 것이다:
Figure 112008080295736-PCT00001
(I)
메틸 (+)-(S)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c] 피리딘-5(4H)-아세테이트로 화학적으로 공지된 클로피도그렐은 다음 화학 구조식을 갖는다:
Figure 112008080295736-PCT00002
클로피도그렐은 공지된 혈액 혈소판 응집 억제 및 항혈전성 약학적 활성성분 이다. 클로피도그렐의 혈소판 억제 활성은 죽상동맥경화증과 같은 혈관질환에 기인한 허혈성 중풍, 심장 마비의 발생을 감소시키는 효과적인 약물으로 만든다. 혈소판 응집을 억제함으로써 클로피도그렐은 동맥 차단을 감소시키므로 중품과 심장 마비를 예방한다.
(±) 클로피도그렐은 미국특허 4,529,596호에 먼저 개시되었고, 이 문헌에는 클로피도그렐의 라세미 혼합물 및 디메틸 포름아미드, 알코올 및 에틸 아세테이트와 같은 용매 중, 금속 카보네이트 존재하에서 티에노피리딘 유도체와 클로로 화합물의 반응에 의해 상기 혼합물을 제조하는 방법을 개시한다.
미국특허 4,847,265호는 184℃의 융점을 갖는 (S)-(+)-클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 형성을 최초로 보고하였으나, 상기 생성물의 결정 형태는 개시하고 있지 않다.
본 명세서에 참고문헌으로 포함된 미국특허 5,132,434호; 6,258,961호; 6,215,005호; 및 6,180,793호는 클로피도그렐 히드로겐 설페이트를 제조하기 위해 이용될 수 있는 방법을 개시한다.
활성 약학적 성분 및 이들의 염은 합성 공정의 마자믹 단계 동안 적절한 용매로부터 결정화하는 것에 의해 정제되어 분리된다. 상기 공정 동안 결정 핵 생성 및 생장에는 초포화(supersaturation)를 생성하고 결정화를 증진시키기 위해 사용되는 조성물, 결정화 매체 및 방법을 비롯한 다수의 인자가 영향을 미칠 수 있다. 조성물 및 공정의 가장 눈에 띄는 변수는 용매/용매 조합, 초 포화 정도, pH 값, 가열 속도, 냉각 속도 등이다. 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 다양한 다형태는 본 명세서에 참고로 기재된 상이한 특허에 개시되어 있다.
미국특허 6,429,210호('210호라 칭함)는 형태 I 및 형태 II로 지칭되는 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 2개의 다형태를 개시한다. 특허 '210호는 미국특허 4,847,265호에 기재된 석출 방법은 결정 형태 I을 초래함을 확인하였다. '210호는 또한 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 새로운 결정 형태 II를 제시한다. '210호 특허에 따르면, 양쪽 다형태는 동일 용매; 아세톤으로부터 제조되었다.
미국특허 6,767,913호는 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 결정형태 III, IV 및 V 및 비정질 형태 그리고 이들의 제조방법을 개시한다. 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 비정질 형태는 클로피도그렐 히드로겐 설페이트를 메탄올 및 에탄올로 구성된 군으로부터 선택된 알코올에 용해시킨 다음 에테르를 항 용매로서 부가하는 것에 의해 제조한다. 다르게는, 비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트는 클로피도그렐 베이스를 아세톤에 용해시키고, 황산으로 처리하여 환류시킨 후 용매를 완전히 증류 제거하여 비정질 생성물을 얻는 것에 의해 제조한다.
PCT 출원 WO 2004/020443호는 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 결정 형태 I의 제조방법을 개시한다. 이 특허 출원에 따르면, C1-C5 알코올 시리즈 또는 이들의 C1-C4 산과의 에스테르, 경우에 따라 알코올 및 에스테르의 혼합물로 구성된 구능로부터 선택된 용매로부터 클로피도그렐의 히드로겐 설페이트 염을 연속적으로 형성함으로써 형태 I를 생성하는 방법을 청구하고 있다. 이 방법은 클로피도그렐 베이스를 이소프로필 알코올 및/또는 부틸 아세테이트와 같은 용매에 용해시키고, 그 혼합물을 냉각시킨 다음 황산을 부가하고 또 그 혼합물에 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 형태 I를 접종시키고 또 결정화된 혼합물을 -5 내지 +15℃의 온도에서 교반하여 형태 I의 클로피도그렐의 결정을 얻는 것을 포함한다. 다른 공정 변형에서는 클로피도그렐 히드로겐 설페이트를 직접 환류에서 상술한 용매에 용해시켜서 냉각하에서 결정화한다.
상술한 특허 출원에서 언급한 방법은 유해한 특성을 갖는 것으로 공지된 (중앙 신경 계에 영향을 주고 노출 한도는 150 ppm) 부틸 아세테이트에서 작용하지만, 특정 조건하의 에틸 아세테이트와 같은 다른 친공업적 용매에서는 순수한 형태 I을 생성하지 않는다. 형태 I은 열역학적으로 불안정하므로, 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 염을 고온의 용매에 용해시키고 이어 형태 I을 석출하기 위해 냉각시켜 형태 II 또는 형태 IV 또는 이들의 형태 I과의 혼합물을 초래한다.
PCT 공보 WO 2004/048385호는 (S)-(+) 클로피도그렐 베이스(base)를 농축 황산과 반응시키고 그 생성물을 지방족 또는 시클릭 에테르 또는 이소부틸 메틸 케톤과 같은 용매를 사용하여 석출하는 것에 의해 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 결정 형태 I을 제조하는 방법을 개시한다.
우리는 상술한 방법이 특정 반응 조건하의 이소부틸 메틸 케톤 중에서 순수한 형태 I을 생성하지 않는다는 것을 밝혀내었다. 덩어리의 형성은 있고 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 순수한 형태 I를 분리하기는 아주 어렵다.
PCT 출원 WO 2005/063708호 A2는 알코올, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 및 물과 같은 적합한 용매 중에서 클로피도그렐 베이스를 황산과 처리하고, 용 매를 제거한 다음 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 펫 에테르 또는 이들의 혼합물과 같은 항용매를 부가하는 것에 의해 비정질 형태를 분리함으로써 비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 수화된 형태의 제조방법을 개시한다.
PCT 출원 WO 2005/003139호는 클로피도그렐 베이스를 아세톤, 염화메틸렌 또는 이소프로판올과 같은 용매 중에 용해시키고 황산으로 처리한 후 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르 중의 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 현택액에 부가하는 것에 의한 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 형태 I의 제조방법을 개시한다.
PCT 출원 WO 2005/012300호는 클로피도그렐 비설페이트를 아세테이트 용매 중의 황산 용액과 접촉시킨 다음 분리하는 것에 의해 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 형태 I을 제조하는 방법을 개시한다.
PCT 출원 WO 2005/100364호는 클로피도그렐 염을 그의 염기로 전환하고, 상기 염기는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 또는 t-부틸 메틸 에테르로 구성된 군으로부터 선택된 유기 용매에 의해 건조 용액으로 만든 다음 황산과 반응시키는 것을 포함하는 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 형태 I의 제조 방법을 개시한다.
PCT 출원 WO 2005/104663 A2호는 상이한 결정화 온도하에서 에틸 아세테이트를 사용하여 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 형태 I 및 II를 제조하는 방법을 개시한다. 형태 I은 에틸 아세테이트 중에 클로피도그렐 베이스를 용해시키고 18-20℃에서 황산과 처리하고 28-30℃의 반응 온도를 7-8시간 동안 유지시켰다. 형태 II는 클로피도그렐 베이스를 에틸 아세테이트를 용해시키고 그 반응물을 5-10℃로 냉각하고 또 동일 온도에서 황산과 처리하며 10-15℃의 반응 온도에서 8-12시간 동안 유지시켰다.
미국특허 출원 2006/010231 A1호는 메탄올 또는 에탄올 또는 그의 혼합물에 클로피도그렐 베이스를 용해시키고, 이것을 황산을 사용하여 산성화시킨 다음 서서히 용매를 제거하는 것에 의해 비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트를 제조하는 방법을 개시한다.
PCT 출원 WO 2005/003138 A2호는 클로피도그렐 베이스를 아세톤 또는 디클로로메탄에 용해시키고, 황산 또는 황산과 디이소프로필 에테르의 혼합물을 상기 혼합물에 부가하고, 얻어진 클로피도그렐 히드로겐 설페이트를 함유하는 혼합물을 상술한 용매에 부가하고, 또 수득한 석출물을 여과하고, 경우에 따라 세척하며 또 건조하는 것을 포함하는 비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 제조방법을 개시한다.
동일 용매가 상이한 실험 조건하에서 상이한 다형태를 생성할 수 있음은 종래 기술로부터 분명하다. 초 포화를 생성하고 결정화를 증진시키기 위해 사용되는 조성물, 결정화 매체 및 방법을 비롯한 다수의 인자가 결정 생성 및 생장에 영향을 미칠 수 있다. 조성물 및 공정의 가장 눈에 띄는 변수는 용매/용매 조합, 초 포화 정도, pH 값, 가열 속도, 냉각 속도 등이다. 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 다양한 다형태는 상기 논의된 상이한 특허/출원에 개시되어 있다.
상이한 용매로부터 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 형태 I을 제조하기 위 한 대부분의 종래 기술의 방법은 재현가능한 결과를 얻기 위하여 아주 특이적 온도 범위와 특이적 조건을 필요로 한다. 이들 대부분의 방법은 재현성이 불량하며, 용매의 선택과 함께 설험 조건의 최적화를 필수적으로 한다. 형태 I은 역학적으로 제어되고 또 형태 II는 열역학적으로 제어되는 형태이므로, 조건을 조금만 달리하여도 예상하는 형태 I 대신 형태 II 또는 형태 I과 형태 II의 혼합물을 생성할 수 있다. 따라서, 다른 형태의 오염없이 항상적으로 고 순도의 형태 I을 생성하는 효과적인 방법의 개발이 요청되고 있다.
유사하게 비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트를 제조하는 대부분의 종래 기술의 방법은 공업적 규모에서는 추천되지 않는 에테르 용매의 사용을 포함한다. 그러나, 간단하고, 화학적 수율, 항상성 및 생성물의 순도 면에서 대규모 제조에 적합할 수 있는 순수한 비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 신규 및 변형된 제조방법이 여전히 요청되고 있다.
본 발명의 목적은 다른 형태의 검출가능한 불순물없이, 순수한 다형태, 특히 형태 I 및 비정질의 클로피도그렐 히드로겐 설페이트를 얻는 안전한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 주요 목적은 고순도의 형태 I 및 비정질 형태의 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 간단하고도 효과적인 제조방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
따라서, 일개 요지로서, 본 발명은
a) 적합한 유기 용매에 클로피도그렐 베이스를 용해시키고,
b) 할로겐화된 용매를 부가하고 또 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 형태 I의 종결정을 접종하며,
c) 반응 혼합물을 -10 내지 0℃로 냉각시키고,
d) 적합한 유기 용매에 용해된 황산 용액을 -10 내지 0℃에서 부가하며,
e) 반응 혼합물을 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 형태 I로 전환시키기에 충분한 시간 동안 교반하고,
f) 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I을 분리하는 것을 포함하는,
화학식(I)의 메틸 (+)-(S)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c] 피리딘-5(4H)-아세테이트 히드로겐 설페이트 형태 I의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
다른 요지로서, 본 발명은 케톤 용매 및 할로겐화된 용매의 혼합물에 클로피도그렐 베이스를 용해시키고, 황산과 케톤 용매의 혼합물을 저온에서 부가하며, 완전히 석출되기에 충분한 시간 동안 상기 반응 혼합물을 주변 온도 아래로 유지시키며 또 순수한 비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트를 분리하는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 비정질 형태의 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 간단하고 효과적인 제조 방법에 관한 것이다.
다른 요지로서, 본 발명은 클로피도그렐 캄포르 설폰산 염을 할로겐화된 용매에 용해시키고, 이것을 적합한 염기, 바람직하게는 중탄산나트륨을 사용하여 염기성화시켜 클로피도그렐 베이스를 얻고, 이 클로피도그렐 베이스를 케톤 용매와 할로겐화된 용매의 혼합물에 용해시키고, 황산과 케톤 용매의 혼합물을 저온에서 부가하며, 반응 용액을 주위 온도 아래에서 완전히 석출되기에 충분한 시간 동안 유지시키고 또 순수한 비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트를 분리하는 것을 포함하는, 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 비정질 형태를 제조하는 원스텝 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
보다 특히, 본 발명은 고순도의 결정 형태 I 및 비정질 형태의 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 개선된 제조 방법을 개시한다. 본 발명은 종래 기술의 문제를 해결하며 또 정상적인 상업적 생산 작업에 편리하다.
본 발명의 일 양태로서, 본 발명에서 출발물질로 사용된 클로피도그렐 베이스 또는 클로피도그렐 캄포르 설폰산 염은 종래 기술 및 본 명세서에 참고문헌에 기재된 공지 방법에 의해 제조할 수 있다.
일반적으로, 티에노 [3,2-c] 피리딘 히드로클로라이드를 N,N-디메틸포름아미드 중의 α-브로모-(2-클로로페닐)아세트산 메틸 에스테르와 15-20℃에서 반응시킨다. 반응이 완료한 후, 물을 반응물에 부가하고 그 생성물을 염화 메틸렌에서 추출한 다음 염화메틸렌은 증류제거하여 (±) 클로피도그렐 베이스를 잔류물로 얻는다.이렇게 하여 얻은 클로피도그렐의 라세미 혼합물을 아세톤에 용해시키고 또 1(-) 캄포르 설폰산을 부가하고 그 반응물을 4시간 동안 환류시킨다. 그후 반응물을 40-45℃에서 16시간 동안 유지시킨다. 분리된 클로피도그렐 캄포르 설폰산 염을 여과하고, 아세톤으로 세척하고 건조한다.
이렇게 하여 얻은 클리피도그렐 캄포르 설폰산 염을 아세톤 중에서 환류 온도에서 정제한 다음 20-25℃로 냉각시킨다. 결정화된 생성물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고 또 건조시킨다. N,N-디메틸포름아미드의 양은 티에노[3,2-c] 피리딘 히드로클로라이드와 α-브로모-(2-클로로페닐)아세트산 메틸 에스테르의 상기 반응에서의 티에노[3,2-c] 피리딘 히드로클로라이드의 양의 4.8배이다. (+) 클로피도그렐 캄포르 설폰산 염은 수성 중탄산 나트륨으로 염기성화시키고 또 염화 메틸렌에서 추출한 다음 염화 메틸렌은 증류제거하여 (+) 클로피도그렐 베이스를 잔류물로 얻는다.
본 발명의 다른 양태로서, 상기 공정에서 형성된 클로피도그렐 베이스는 클로피도그렐 베이스를 적합한 유기 용매에 용해시킨 다음 할로겐화된 용매를 -10 내지 0℃에서 부가함으로써 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 결정 형태 I로 전환된다. 이어 적합한 용매 중의 황산을 부가하고 소망하는 생성물을 고수율로 분리한다.
바람직하게는, 클로피도그렐 베이스를 적합한 유기 용매에 용해시키고 여기에 할로겐화된 용매를 주위 온도에서 부가한다. 이 용액을 교반하여 투명 용액을 얻으며, 이것을 -10 내지 0℃로 냉각한다.
바람직한 양태로서, 클로피도그렐 베이스를 주위 온도에서 적합한 유기 용매에 용해시킨 다음 -10 내지 0℃로 냉각한다. 냉각된 용액에 할로겐화된 탄화수소를 부가한다. 따라서, 할로겐화된 용매의 부가 전 후에서 반응 혼합물의 냉각은 반응의 경로에 영향을 주지 않으므로 본 발명의 범위에 어떠한 제한을 주지 않는다.
바람직한 양태로서, 적합한 유기 용매는 케톤 및 지방족 탄화수소 용매로부터 선택된다. 바람직하게는, 케톤 용매는 클로피도그렐 베이스를 완전히 용해시킬 수 있는 능력을 갖는 용매 그룹으로부터 선택되며 메틸 이소부틸 케톤을 포함한다. 지방족 탄화수소 라디칼은 n-헥산 및 n-헵탄으로부터 선택될 수 있다. 여기서 지칭되는 할로겐화된 용매는 이염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 이염화 에틸렌으로부터 선택된다. 바람직하게는 염화 메틸렌이 사용된다.
반응 혼합물에는 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 결정 형태 I을 종결정처리하며, 그 동안 온도는 -10 내지 0℃로 유지시킨다. 다형태 I의 종결정 처리는 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 순수한 형태 I의 제조에 필수적이다.
이후 반응 혼합물을 적합한 유기 용매, 바람직하게는 케톤 용매 또는 지방족 탄화수소 중의 황산 용액으로 -10 내지 0℃에서 처리한다. 유기 용매 중의 황산 용액은 유기 용매에 황산을 -10 내지 0℃에서 적가하여 제조한다.
본 발명에 따르면, 황산을 부가하기 전에 반응 혼합물에 할로겐화된 용매를 부가하는 것이 유리한데, 이는 할로겐화된 용매의 부가가 반응 혼합물을 어떠한 덩어리없이 자유 유동성으로 만들기 때문이다.
생성한 반응 혼합물을 0℃아래에서 약 2 내지 6시간 동안 교반한 다음 온도를 약 6시간 이상 동안 서서히 15-20℃로 증가시켰다. 이 반응 혼합물을 다시 8 내지 12 시간 동안 15-20℃에서 교반하여 순수한 형태 I을 제조하였다. 그후 순수한 형태를 15-20℃에서 여과에 의해 회수하고 진공 트레이 건조기에서 더 건조시켜 용매를 제거한다. 이렇게 하여 얻은 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I은 검출가능한 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 형태 II의 불순물 또는 X-선 회절 패턴에서의 다른 형태를 갖지 않는 고순도이다.
다른 양태로서, 본 발명은 순수한 비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트를 제조하기 위한 변형되고 신규한 방법을 개시한다. 본 발명은 클로피도그렐 베이스로부터 출발하여 클로피도그렐 히드로겐 설페이트를 합성하는 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 클로피도그렐 베이스를 케톤 용매 및 할로겐화된 용매의 혼합물에 주위 온도에서 용해시킨다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 또 케톤 용매 중의 황산 용액으로 처리한 다음 비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트를 제조하기에 충분한 시간 동안 교반하고 여과에 의해 분리한다.
바람직한 양태로서, 케톤 용매는 바람직하게는 클로피도그렐 베이스를 완전히 용해시킬 수 있는 능력을 갖는 케톤 용매 그룹으로부터 선택되며 메틸 이소부틸 케톤을 포함한다. 본 명세서에서 말하는 할로겐화된 용매는 이염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 이염화 에틸렌으로부터 선택된다. 덩어리 형성을 피하도록 케톤 용매 중의 할로겐화된 용매를 부가하는 것이 유리하다. 할로겐화된 용매의 부가는 용액을 어떠한 덩어리없이 자유 유동성으로 만든다. 케톤 용매 중의 황산 용액은 저온에서 케톤 용매에 황산을 적가함으로써 제조한다.
바람직하게는 클로피도그렐 베이스는 주위 온도에서 메틸 이소부틸 케톤 및 염화 메틸렌의 혼합물에 용해시킨다. 생성한 용액을 -7 내지 -2℃로 냉각시킨다. 냉각된 반응 혼합물에 메틸 이소부틸 케톤 중에 황산이 용해된 용액을 -7 내지 -2℃에서 부가하였다. 생성한 반응 혼합물을 -7 내지 -2℃에서 약 2 내지 4시간 동안 교반한 다음 온도를 서서히 15-20℃로 증가시켰다. 이 반응 혼합물을 완전히 순수한 비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트가 석출하기에 충분한 시간 동안 교반하였다. 이것은 15-20℃에서 비정질 생성물을 완전히 석출시키는데에는 8 내지 12시간 소요된다. 이 생성물을 종래 기술에 공지된 방법, 즉 여과에 의해 분리한다. 여과된 생성물을 진공하에서 건조시켜 용매를 제거하고 또 순수한 비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트를 고수율 및 순도로 분리한다.
본 발명의 다른 양태로서, 하기 화학식(II)의 클로피도그렐 캄포르 설폰산 염으로부터 순수한 비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트를 제조하는 원스텝 방법을 개시한다:
Figure 112008080295736-PCT00003
(II)
본 발명의 출발물질로서 사용된 클로피도그렐 캄포르 설폰산 염은 종래 기술에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
일반적으로, 클로피도그렐 캄포르 설폰산 염을 할로겐화된 용매에 용해시키고 적합한 염기의 용액으로 처리하여 염을 가수분해한다. 층 분리한 후, 유기 용매를 증류제거하여 클로피도그렐 베이스를 잔류물로 얻는다. 이 잔류물을 적합한 케톤 및 할로겐화된 용매의 혼합물에 용해시키고 또 0℃ 아래의 온도로 냉각시킨다. 이어 케톤 용매 중의 황산 용액을 부가하고 또 비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트가 석출되기에 충분한 시간 동안 교반하고, 여과에 의해 분리한다. 케톤 용매는 바람직하게는 클로피도그렐 베이스를 완전히 용해시킬 수 있는 능력을 갖는 케톤 용매 그룹으로부터 선택되며, 메틸 이소부틸 케톤을 포함한다. 여기서 사용된 할로겐화된 용매는 이염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 이염화 에틸렌으로부터 선택된다.
특이적으로 클로피도그렐 캄포르 설폰산 염은 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드를 15-20℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 α-브로모-(2-클로로페닐)아세트산 메틸 에스테르와 반응시키는 것에 의해 제조한다. 반응 완료 후, 물을 반응물에 부가하고 생성물은 염화 메틸렌에서 추출하고, 염화메틸렌을 증류제거하여 (±) 클로피도그렐 베이스를 잔류물로 생성한다. 이렇게 하여 얻은 클로피도그렐의 라세미 혼합물을 아세톤에 용해시키고 또 1 (-) 캄포르 설폰산을 부가하고 그 반응물을 4시간 동안 환류시켰다. 이후 반응물을 40-45℃에서 16시간 동안 유지시킨다. 분리된 클로피도그렐 캄포르 설폰산 염을 여과하고, 아세톤으로 세척하며 또 건조시킨다. 경우에 따라 상기 얻어진 클로피도게르렐 캄포르 설폰산 염은 환류 온도에서 아세톤에서 정제한 다음 20-25℃로 냉각시킨다. (+) 클로피도그렐 캄포르 설폰산 염을 염화 메틸렌에 용해시키고 중탄산 나트륨 수용액으로 염기성화시키고 또 염화 메틸렌으로 추출하고 염화메틸렌은 증류제거하여 (+) 클로피도그렐 베이스를 잔류물로 얻는다. 바람직하게는 클로피도그렐 베이스는 주위 온도에서 메틸 이소부틸 케톤 및 염화 메틸렌의 혼합물에 용해시킨다. 생성한 용액은 -7 내지 -2℃의 온도로 냉각시킨다. 이 냉각된 반응 혼합물에 메틸 이소부틸 케톤 중의 황산 용액을 -7 내지 -2℃에서 부가하였다. 이 생성한 반응 혼합물을 -7 내지 -2℃에서 약 2 내지 4시간 동안 교반한 다음 서서히 온도를 15-20℃로 증가시켰다. 반응 혼합물을 순수한 비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트가 완전히 석출되기에 충분한 시간 동안 교반한다. 비정질 생성물이 완전히 석출되기 까지는 15 내지 20℃에서 흔히 8 내지 12시간 소요된다. 이 생성물은 종래 기술에 공지된 기술, 즉 여과에 의해 분리한다. 여과된 생성물은 진공하에서 건조시켜 용매를 제거하고 또 순수한 비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트를 고수율 및 순도로 분리한다.
본 발명은 형태 I 및 비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트를 제조하기 위한 개선된 저렴하고 환경친화적인 방법에 대한 당해 분야의 필요성을 충족한다. 본 발명은 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 다른 다형태를 갖지 않는 단일 형태로 강인하고 일정하게 생성하는 점에서 종래 기술에 비하여 유리하다. 상기 방법은 용이하게 생산량 증대되며 공업적 규모의 대량 생산에도 편리하고 저렴하다.
본 발명은 이하의 실시예를 들어 더욱 자세하게 설명하며, 이들 실시예는 예시적인 목적으로 제공된 것이며 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 특정 변형과 등가의 변형은 당업자에게 명백하며 본 바명의 범위에 포함된다.
도 1은 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 PXRD 패턴이다.
도 2는 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 DSC 써모그램이다.
도 3은 비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 PXRD 패턴이다.
실시예 1
단계-I: (+) 클로피도그렐 캄포르 설폰산 염의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (4.80 L)을 15-20℃로 냉각하고 또 교반하에서 트리에틸아민(1.26 리터) 및 티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드 (1.0 kg)에 부가하였다. 이 반응물에 α-브로모-2-클로로페닐 아세트산 메틸 에스테르 (1.65 kg)을 서서히 부가한 다음 15-20℃에서 30분간 서서히 교반하였다. 이어 물(4.0 리터) 및 염화 메틸렌(4.0 리터)을 부가하였다. 이 층을 분리하고 염화 메틸렌은 감압하에서 증류 제거하여 (±) 클로피도그렐 프리 베이스(free base)를 잔류물(1.83 kg)로서 얻었다. 이렇게 하여 얻은 클로피도그렐의 라세미 혼합물을 아세톤에 용해시키고 1(-) 캄포르 설폰산 (1.21 kg)을 부가하였다. 이 반응물을 4시간 동안 환류시킨 다음 40-45℃에서 16시간 동안 유지시켰다. 얻어진 클로피도그렐 캄포르 설폰산 염은 환류 온도의 아세톤 21 부피에서 정제시킨 다음 20-25℃로 냉각시켰다. 이 결정화된 생성물을 여과하고, 아세톤으로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계-II: 클로피도그렐 베이스의 제조
상기 단계에서 얻은 (+) 클로피도그렐 캄포르 설폰산 염(0.84 kg)은 염화 메틸렌(5.04 L)를 반응 매질로 사용하여 수성 중탄산나트륨(0.42 kg)에 의해 염기성화시켰다. 이 생성물은 염화 메틸렌으로 추출하였다. 염화 메틸렌은 증류제거하여 0.5 kg의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 제조
클로피도그렐 베이스(28 g)를 실온에서 메틸 이소부틸 케톤(345 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 클로로포름(4.5 ml) 및 클로피도그렐 형태 I의 종결정(5.6 g)을 부가하고 그 반응 혼합물을 -10 내지 -5℃로 냉각하였다. 이 반응물에 메틸 이소부틸 케톤(173 ml) 중에 황산(7.2 g)이 용해된 냉각 용액을 적가하여 불활성 분위기 하에서 온도를 0℃ 아래로 유지하였다. 이 반응 혼합물을 동일 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물의 온도는 15-17℃로 서서히 증가시키고 또 10시간 동안 더 교반하였다. 생성물을 여과하고, 메틸 이소부틸 케톤으로 세척하며 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. 도 1에 도시된 분말화된 X-선 회절 패턴은 얻어진 물질이 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 형태 I임을 나타낸다.
실시예 3
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 제조
클로피도그렐 베이스(28 g)를 실온에서 메틸 이소부틸 케톤(345 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 사염화탄소 (4.5 ml)를 부가하고 그 반응 혼합물에 클로피도그렐 형태 I의 종결정(5.6 g)을 접종하였다. 이 용액을 -10 내지 -5℃로 냉각하였다. 이 반응물에 메틸 이소부틸 케톤(173 ml) 중에 황산(7.2 g)이 용해된 냉각 용액을 불활성 분위기 하, -10 내지 -5℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 동일 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물의 온도는 16-18℃로 서서히 증가시키고 또 10시간 동안 더 교반하였다. 생성물을 여과하고, 메틸 이소부틸 케톤으로 세척하며 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 제조
클로피도그렐 베이스(28 g)를 실온에서 메틸 이소부틸 케톤(345 ml)에 용해시키고 그 용액을 -10 내지 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 이염화 에틸렌(4.5 ml)을 부가하고 그 반응 혼합물에 클로피도그렐 형태 I(5.6 g)의 종결정을 접종하였다. 이 반응물에, 메틸 이소부틸 케톤(173 ml) 중에 황산(7.2 g)이 용해된 냉각 용액을 불활성 분위기하 -10 내지 -5℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 동일 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물의 온도는 16-18℃로 서서히 증가시키고 또 10시간 동안 더 교반하였다. 생성물을 여과하고, 메틸 이소부틸 케톤으로 세척하며 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 5
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 제조
클로피도그렐 베이스(15 g)를 실온에서 n-헥산(185 ml)에 용해시키고 그 용액을 -10 내지 -5℃로 냉각하였다. 이 용액에 염화 메틸렌(2.5 ml)을 부가하고 그 반응 혼합물에 클로피도그렐 형태 I(3.0 g)의 종결정을 접종하였다. 이 반응물에, n-헥산(93 ml) 중에 황산(7.2 g)이 용해된 냉각 용액을 불활성 분위기하 -10 내지 -5℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 동일 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물의 온도는 16-18℃로 서서히 증가시키고 또 10시간 동안 더 교반하였다. 생성물을 여과하고, 메틸 이소부틸 케톤으로 세척하며 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 제조
클로피도그렐 베이스(20 g)를 실온에서 n-헵탄(246 ml)에 용해시키고 그 용액을 -10 내지 -5℃로 냉각하였다. 이 용액에 염화 메틸렌(3.2 ml)을 부가하고 그 반응 혼합물에 클로피도그렐 형태 I(4.0 g)의 종결정을 접종하였다. 이 반응물에, n-헥산(93 ml) 중에 황산(7.2 g)이 용해된 냉각 용액을 불활성 분위기하 -10 내지 -5℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 동일 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물의 온도는 17℃로 서서히 증가시키고 또 10시간 동안 더 교반하였다. 생성물을 여과하고, 메틸 이소부틸 케톤으로 세척하며 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 제조
클로피도그렐 캄포르 설폰산 염(4.0 kg)을 염화 메틸렌(24.0 리터)에 용해시키고 중탄산 나트륨(2.0 kg)의 수용액을 부가하였다. 완전히 부가한 후 층들을 분리하고 염화 메틸렌은 증류제거하여 클로피도그렐 베이스(2.4 kg)을 잔류물로서 얻었다. 이 잔류물을 실온에서 메틸 이소부틸 케톤(29.88 리터)에 용해시키고 그 용액을 -10 내지 -5℃로 냉각하였다. 이 용액에, 염화 메틸렌(0.48 kg)을 부가하고 그 반응 혼합물에 클로피도그렐 형태 I(0.48 kg)의 종결정을 접종하였다. 이 반응물에 메틸 이소부틸 케톤(15.0 리터) 중의 황산(0.64 kg)의 냉각 용액을 불활성 분위기하 -10 내지 -5℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물의 온도는 서서히 17℃로 증가시키고 또 10시간 더 교 반을 계속하였다. 생성물을 여과하고, 메틸 이소부틸 케톤으로 세척한 다음 진공하에서 건조시켜 순수한 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I을 얻었다.
실시예 8
비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 제조
클로피도그렐 프리 베이스 (53.2 g)을 메틸 이소부틸 케톤(709.6 ml) 및 염화 메틸렌(9.5 ml)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 -7 내지 -2℃로 냉각시키고 또 메틸 이소부틸 케톤(357.2 ml) 중에 황산(15.2 g)이 용해된 용액을 -7 내지 -2℃에서 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물의 온도는 서서히 15-20℃로 증가시키고 또 10시간 더 교반을 계속하였다. 생성물을 여과하고, 메틸 이소부틸 케톤(3 x 95 ml)으로 세척한 다음 진공하 50-55℃에서 건조시켜 66.5 g의 표제 화합물을 얻었다. 분말화된 X-선 회절 패턴은 도 3에 도시된 바와 같이 아무런 피이크를 나타내지 않으므로, 상기 물질이 비정질임을 나타낸다.
실시예 9
비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 제조
클로피도그렐 캄포르 설폰산 염(95 g)을 이염화 메틸렌(570 ml)에 용해시키고 또 이 용액에 중탄산 나트륨의 수용액을 15-20℃에서 pH 7-8일 때 까지 부가하였다. 유기 층을 분리하고 이염화 메틸렌은 증류제거하여 클로피도그렐 프리 베이스를 잔류물로 얻었다. 얻어진 클로피도그렐 프리 베이스 (53.2 g)를 메틸 이소부틸 케톤(709.6 ml) 및 염화 메틸렌(9.5 ml)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 -7 내 지 -2℃로 냉각시키고 또 메틸 이소부틸 케톤(357.2 ml) 중에 황산(15.2 g)이 용해된 용액을 -7 내지 -2℃에서 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물의 온도는 서서히 17±2℃로 증가시키고 또 이 반응물을 10시간 더 교반을 계속하였다. 생성물을 불활성 분위기하에서 여과하고, 메틸 이소부틸 케톤(3 x 95 ml)으로 세척한 다음 건조시켜 66.5 g의 표제 화합물을 얻었다.

Claims (16)

  1. 케톤 및 지방족 탄화수소로 부터 선택된 적합한 유기 용매 중에 클로피도그렐 베이스를 용해시키고,
    할로겐화된 용매를 부가하고 또 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 형태 I의 종결정을 접종하며,
    반응 혼합물을 -10 내지 0℃로 냉각시키고,
    적합한 유기 용매에 용해된 황산 용액을 0℃ 온도를 유지하면서 부가하며,
    반응 혼합물을 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 형태 I로 전환시키기에 충분한 시간 동안 교반하고,
    클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I을 분리하는 것을 포함하는, 메틸 (+)-(S)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c] 피리딘-5(4H)-아세테이트 히드로겐 설페이트 (클로피도그렐 히드로겐 설페이트) 형태 I의 제조 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 케톤 및 지방족 탄화수소는 메틸 이소부틸 케톤, n-헥산 및 n-헵탄인 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 할로겐화된 용매는 염화 메틸렌, 이염화 에틸렌, 클로로포름 및 사염화탄소로부터 선택되는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 할로겐화된 용매가 바람직하게는 염화 메틸렌인 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I이 도 1에 도시된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 방법.
  6. 본 명세서에 실질적으로 기재된 바와 같은 고순도의 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 제조 방법.
  7. 클로피도그렐 캄포르 설폰산 염을 유기 용매에 현탁시키고, 이 반응물을 중탄산 나트륨 수용액으로 처리하며, 유기 층을 증류시켜 클로피도그렐 베이스를 잔류물로 얻고, 적합한 유기 용매에 클로피도그렐 베이스를 용해시키며, 할로겐화된 용매를 부가하고 또 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 종결정을 접종시키며, 반응 혼합물을 -10 내지 0℃로 냉각시키고, 황산 용액을 적합한 유기 용매에 부가하여 온도를 0℃ 아래로 유지시키며, 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 형태 I로 전환하기에 충분한 시간 동안 상기 반응 혼합물을 교반하며, 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I를 분리하는 것을 포함하는 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 제조 방법.
  8. 케톤 용매 및 할로겐화된 용매의 혼합물에 클로피도그렐 베이스를 용해시키고,
    상기 반응 혼합물을 0℃ 아래로 냉각시키며,
    케톤 용매에 황산이 용해된 용액을 부가하고,
    상기 반응 혼합물을 15-20℃로 승온시키며,
    비정질 생성물을 석출하기에 충분한 시간 동안 상기 반응 혼합물을 교반하고, 또
    비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트를 분리하는 것을 포함하는,
    화학식 (I)의 비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 제조 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 케톤 용매는 바람직하게는 클로피도그렐 베이스를 완전히 용해시킬 수 있는 케톤 용매 그룹으로부터 선택되는 방법.
  10. 제 8항에 있어서, 케톤 용매는 메틸 이소부틸 케톤인 방법.
  11. 제 8항에 있어서, 할로겐화된 용매는 이염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 이염화 에틸렌으로부터 선택되는 방법.
  12. 제 8항에 있어서, 황산은 -7 내지 -2℃에서 부가되는 방법.
  13. 클로피도그렐 캄포르 설폰산 염을 할로겐화된 용매에 용해시키고;
    적합한 염기를 상기 반응 혼합물에 부가하며;
    용매를 증류제거하여 클로피도그렐 베이스를 잔류물로 얻고;
    상기 클로피도그렐 베이스를 케톤 용매 및 할로겐화된 용매의 혼합물에 용해시키며;
    상기 반응물을 0℃ 아래로 냉각시키고;
    케톤 용매 중에 황산이 용해된 수용액을 부가하며;
    반응 온도를 15-20℃로 증가시키고;
    비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트를 분리하는 것을 포함하는,
    화학식(I)의 비정질 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 제조 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 사용된 적합한 염기는 중탄산 나트륨인 방법.
  15. 제 13항에 있어서, 케톤 용매는 메틸 이소부틸 케톤인 방법.
  16. 제 13항에 있어서, 할로겐화된 용매가 이염화 메틸렌인 방법.
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