NO313240B1 - Enantioselektiv syntese av 5,6-dihydro-(S)-4-(etylamino)-(S)- 6-metyl-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioksid ogbeslektede forbindelser - Google Patents
Enantioselektiv syntese av 5,6-dihydro-(S)-4-(etylamino)-(S)- 6-metyl-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioksid ogbeslektede forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO313240B1 NO313240B1 NO19953733A NO953733A NO313240B1 NO 313240 B1 NO313240 B1 NO 313240B1 NO 19953733 A NO19953733 A NO 19953733A NO 953733 A NO953733 A NO 953733A NO 313240 B1 NO313240 B1 NO 313240B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- acid
- mixture
- structural formula
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 35
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 title abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 26
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 238000006434 Ritter amidation reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 abstract description 6
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OVGZINHUJMXVOO-UHFFFAOYSA-N n-(acetylsulfamoyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)NC(C)=O OVGZINHUJMXVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- -1 aliphatic hydroxyl compound Chemical class 0.000 description 4
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- FJXWQJRPXKUEQS-UHFFFAOYSA-N n-sulfamoylacetamide Chemical compound CC(=O)NS(N)(=O)=O FJXWQJRPXKUEQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- BPSUJSDZHLTNJR-UHFFFAOYSA-N sulfamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NS(N)(=O)=O BPSUJSDZHLTNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005957 chlorosulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001499 parasympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005542 parasympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Seasonings (AREA)
Description
Oppfinnelsens bakgrunn
Den verserende terapi for kontroll av forhøyet intra-okulært trykk (IOP) eller okular hypertensjon som antas å være en faktor ved inntreden og utvikling av glaukom utføres typisk med forskjellige topisk påførte midler som faller innenfor fire kategorier: {3-blokkere, sympatomimetiske midler, para-sympatomimetiske midler og cholinesteraseinhibitorer. Den orale administrering av en karbonsyreanhydraseinhibitor (CAI) som hjelpemiddel utføres når de ovenfor beskrevne topiske midlers bivirkninger begrenser deres anvendelse og/eller det mislykkes å oppnå tilstrekkelig IOP-kontroll. De oralt aktive CAI kan oppvise alvorlige bivirkninger, slik som anoreksi, gastrointestinalt besvær og parastesi. En intens og pågående forskning er derfor satt i verk for en topisk aktiv CAI som ikke vil oppvise slike bivirkninger på grunn av administrer-ingsveien og iboende målorganspesifisitet. Denne forskning har ført til oppdagelsen ifølge Baldwin et al (US patent 4 797 413) av en klasse av forbindelser med generell formel:
hvori R og R1 er lavere alkyl, spesielt dorzolamid, hvori R er et etyl og R<1> er metyl.
Ritter-reaksjonen er velkjent i teknikken og består av behandling av en alifatisk hydroksylforbindelse med et nitril og en sterk syre for å danne et amid.
Reaksjonen foregår gjennom et karbonion ved tilknyt-ningspunktet for -0H, slik at dersom det er et chiralt senter i startmaterialet tapes chiraliteten under reaksjonen og det dannes et racemisk produkt.
Ved foreliggende oppfinnelse anvendes Ritter-reaksjonen for å innføre nitrogenfunksjonen i molekylets 4-posisjon ved start med en ren enantiomer, og chiraliteten bibeholdes uventet i produktet.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for syntese av en forbindelse av dorzolamidtypen, med høyt utbytte og med høy enantiomer renhet. Nøkkeltrinnet i den nye fremgangsmåte er en Ritter-reaksjon med en uventet og enestående tendens til å foregå under bibeholdelse av chiralitet.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med strukturformel I:
og dens hydrokloridsalt hvori chiralitet ved C-6 er fiksert og det trans-stereokjemiske forhold mellom C-4 og C-6 substituenter er bibeholdt, forbindelsen er krystallinsk og R og R<1> er like eller forskjellige og er Ci-3-alkyl, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved trinnene:
A) behandling av en forbindelse med formel II:
med et nitril med formel RCN og en sterk syre, slik at mengden av tilstedeværende vann, avhengig av den anvendte syre, er fra ca. 0,5 til 10 vekt%, for å danne en forbindelse med strukturformel III: B) behandling av forbindelse III med klorsulfonsyre for å danne en forbindelse med strukturformel IV: C) behandling av forbindelse IV med tionylklorid for å danne en forbindelse med strukturformel V: D) behandling av forbindelse V med ammoniakk for å danne en forbindelse med strukturformel VI:
E) behandling av forbindelse VI med natriumborhydrid og en sterk syre eller boran-tetrahydrofuran eller borandimetylsulfid, for å danne en forbindelse med strukturformel
VII :
F) isolering av forbindelse VII som maleatsaltet VI11 ; G) omdannelse av forbindelse VIII til hydrokloridsaltet av forbindelse I; og H) rensing av hydrokloridsaltet av forbindelse I.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med strukturformel III: hvori chiralitet ved C-6 er fiksert og det trans-stereokjemiske forhold mellom C-4 og C-6 substituenter er bibeholdt og R og R<1> er like eller forskjellige og er Ci-3-alkyl, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved behandling av en forbindelse med formel II: med et nitril med formel RCN og en sterk mineralsyre, slik at mengden av tilstedeværende vann, avhengig av den anvendte syre, er fra 0,5 til 10 vekt%.
Den nye fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse kan avbildes som vist i skjema I:
hvori R og R<1> er like eller forskjellige og er Ci-3-alkyl.
Trinn A i skjema I er en Ritter-reaksjon eller en modifikasjon derav som omfatter langsom tilsetning av ca. et 10-15 gangers molart overskudd av en sterk syre, slik som konsentrert svovelsyre eller en blanding av konsentrert svovelsyre og rykende svovelsyre, til en omrørt, kald oppløsning av II i et nitril med struktur RCN, hvori R er Ci-3-cilkyl, slik som metyl, etyl, propyl eller isopropyl. Mengden av tilstedeværende vann under Ritter-reaksjonen er kritisk for optimal bevaring av chiralitet, og den varierer (0,5-10 %) alt etter den anvendte syre. Kommersiell svovelsyre kan innføre for mye vann i systemet og vannet reduseres ved tilsetning av rykende svovelsyre. Vannfrie syrer, slik som metansulfonsyre, trifluoreddiksyre og bortrifluorideterat fordrer imidlertid tilsetning av vann til reaksjonen. Temperaturer fra ca. -2 0 °C til 0 °C er tilfredsstillende, spesielt ca. -5 °C. Etter tilsetning av syren tillates blandingen å oppvarmes spontant under omrøring inntil reaksjonen er fullstendig, i løpet av ca. 12 til 18 timer. Reaksjonen stanses brått ved tilsetning av blandingen til vann, syren nøytraliseres ved tilsetning av en base som natriumhydroksid og produktet ekstraheres med et organisk løsningsmiddel som etylacetat.
Trinn B omfatter sulfonylering av III ved tilsetning av denne til avkjølt klorsulfonsyre eller rykende svovelsyre ved ca. 0 °C i en slik hastighet at temperaturen opprettholdes lavere enn ca. 2 0 °C. Den dannede blanding oppvarmes deretter til ca. 40-60 °C inntil reaksjonen er fullstendig i løpet av ca. 10 til 15 timer. Dette materiale anvendes direkte i det neste trinn.
Trinn C, kloreringen, omfatter langsom tilsetning av tionylklorid til den avkjølte (15-25 °C) løsning av IV etterfulgt av oppvarming ved ca. 40-60 °C i ca. 4 til 8 timer.
Reaksjonen stanses brått ved langsom tilsetning av blandingen til omrørt, avkjølt vann, etterfulgt av innsamling av produktet ved filtrering.
Trinn D, eller amideringsprosedyren, for å danne sulfonamid VI omfatter langsom tilsetning av V til en avkjølt (-15-0 °C) løsning av vandig ammoniakk i THF, ved en hastighet som opprettholder temperaturen lavere enn ca. 0 °C, etterfulgt av omrøring ved ca. 0 °C i ca. 0,5 til 2 timer. Produktet iso-leres ved justering av pH til 3-5 med konsentrert svovelsyre. Atskillelse av de organiske lag, fortynning med vann og konsentrering, hvilket forårsaker krystallisering.
Trinn E omfatter reduksjon av amidkarbonylgruppen i forbindelse VI ved langsom tilsetning av en Lewis-syre, slik som bortrifluorideterat eller aluminiumklorid, eller en vann-fri, sterk syre som metansulfonsyre eller trifluoreddiksyre, til en omrørt oppslutning av VI og natriumborhydrid i tørt THF ved ca. -5 til +5 °C, etterfulgt av omrøring i 4 til 6 timer ved ca. -5 til +5 °C, etterfulgt av 12 til 18 timer ved ca. 25-40 °C. Etter fullførelse tilsettes reaksjonsblandingen langsomt til avkjølt, fortynnet syre etterfulgt av isolering ved standard prosedyrer hvis ønskelig. Som en fagmann vil erkjenne vil den ovenfor angitte reaksjon med natriumborhydrid i tørt THF og en syre som bortrifluorideterat eller metan-sul f onsyre, produsere borantetrahydrofuran i prosessen med dannelse av forbindelse VII. Alternativt kan forbindelse VII dannes ved reduksjon av forbindelse VI med borantetrahydrofuran eller borandimetylsulfid uten anvendelse av syren.
Maleatsaltet VIII dannes ved hjelp av standard prosedyrer, og det omdannes til det urene hydrokloridsalt I og rekrystalliseres for å danne rent I.
Disse reaksjonstrinn eksemplifiseres ved hjelp av det etterfølgende eksempel.
Produktet av den nye fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse er en topisk effektiv karbonsyreanhydraseinhibitor anvendelig ved behandling av okular nypertensjon. Den administreres topisk på øyet, vanligvis i form av en løs-ning som omfatter ca. 0,1 til 15 vekt% av forbindelsen, én eller to dråper pr. gang, én til fire ganger pr. dag.
Eksempel 1
Trinn A: Svovelsyre- Ritter- prosedyre
Til en mekanisk omrørt, avkjølt (-5 ± 5 °C) løsning av hydroksysulfon II (25,0 g, 0,114 mol; 98:2 trans/cis) i acetonitril (3 00 ml) ble det langsomt tilsatt konsentrert svovelsyre (18 M, 86 ml, 1,52 mol) i løpet av en 0,5 time under opprettholdelse av den interne temperatur ved -5 ± 5 °C. Blandingen ble tillatt å oppvarmes til 20 ± 5 °C og ble omrørt ved denne temperatur i 12-18 timer, eller inntil reaksjonen ble bedømt å være fullstendig ved hjelp av HPLC.
Analyseprosedyre: En aliquot (0,1 ml) ble fortynnet til 50,0 ml med H20 og deretter analysert ved
hjelp av den følgende HPLC-metode.
Instrument: Spektra Physics 8800
Kolonne: 4,1 x 250 mm Ultasphere C-8 (Altex Inc.) Elueringsmiddel A: H20 (0,1 % volum/volum H3P04) Elueringsmiddel B: MeCN
Isokratisk: 87:13 A:B i 7 minutter; deretter Gradient: 87:13 til 35:65 A:B i 14 minutter Gj ennomstrømnings-
hastighet: 2,0 ml/minutt
Temperatur: 4 5 °C
Injeksjon: 10,0 ul
Påvisning: UV (23 0 nm)
Retensjonstider: Hydroksysulfon II (cis-isomer) 6,0 min Hydroksysulfon II (trans-isomer) 6,6 min Acetamidosulfon III (cis-isomer) 7,6 min Acetamidosulfon III (trans-isomer) 8,5 min
Reaksjonen ble betraktet som fullstendig når mindre enn 1 % hydroksysulfon II (mot acetamidosulfon III-produktet) var gjenværende. Ved slutten av reaksjonen var trans/cis-forholdet i acetamidosulfon III-produktet 92,4:7,6.
Etter at reaksjonen var fullstendig ble reaksjonsblandingen langsomt tilsatt til en mekanisk omrørt, forhånds-avkjølt (0-5 °C) bråkjølingsblanding av etylacetat (1,7 liter) og vann (800 ml). Samtidig ble 50 % (vekt/vekt) vandig natriumhydroksid (185 ml) tilsatt til bråkjølingsblandingen i en slik hastighet at pH ble opprettholdt mellom 3-5 og den indre temperatur ble opprettholdt lavere enn 2 5 °C. pH ble deretter videre justert til 7,0-7,5 med ytterligere natriumhydroksid og blandingen ble omrørt i én time ved 3 0 °C. Blandingen ble filtrert for å fjerne natriumsulfat og filterkaken ble vasket med etylacetat (300 ml). Filtratet og filterkake-vaskeløsningene ble kombinert og blandingen ble atskilt. Den vandige (nedre) fase ble ekstrahert én gang med etylacetat. De organiske (øvre) faser ble kombinert og deretter konsentrert i vakuum (10 mBar, 50 °C) til et volum på 100 ml. Heksan
(3 00 ml) ble langsomt tilsatt og blandingen ble omrørt i én time ved 2 0-22 °C. Blandingen ble filtrert og produktkaken ble vasket med heksan (ett lagvolum). Produktet ble lufttørket og deretter tørket i vakuum (100 mBar, nitrogenstrøm, 30-35 °C) til konstant vekt.
Utbytte: 31,0 g (95 vekt% renhet basert på HPLC) urent acetamidosulf on III som et hvitt, fast materiale. Råproduktet inneholder også en liten mengde acetamid og
natriumacetat.
<X>H NMR: (DMSO-d6) 5 8,57 (br d, 1 H, J = 8,5 Hz), 8,53 (br d,
1 H, J = 11,7 Hz), 7,96 (d, 1 H, J = 5,0 Hz), 7,94
(d, 1 H, J = 5,0 Hz), 7,03 (d, 1 H, J = 5,0 Hz), 6,95 (d, 1 H, J = 5,0 Hz), 5,21-5,14 (m, 2 H), 3,84-3,76 (m, 2 H), 2,51-2,36 (m, 2 H), 2,29-2,2 (m, 2 H), 1,84 (s, 3 H), 1,75 (s, 3 H), 1,35 (d, 3 H,'J = 6,8 Hz),
1,32 (d, 3 H, J = 6,2 Hz).
HPLC: 93:7 trans/cis (metode beskrevet ovenfor)
Mikro-
analyse: Anal. beregnet for CioH13N03S2: C 46,32; H 5,05;
N 5,40; S 24,73. Funnet: C 46,41; H 4,94; N 5,34;
S 24,55.
Trinn A ( alternativt):
Svovelsyre/ rykende svovelsyre- Ritter- prosedyre
Til en mekanisk omrørt, avkjølt (-5 + 5 °C) oppløs-ning av hydroksysulfon II (10,0 g, 45,8 mmol; 98:2 trans/cis) 1 acetonitril (50 ml) ble det langsomt tilsatt konsentrert svovelsyre (18 M, 9,0 ml, 162 mol) under opprettholdelse av den interne temperatur ved < 10 °C, etterfulgt av 30 % rykende svovelsyre (1,2 ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 15-2 0 °C og deretter i 3 timer ved 2 0-22 °C. [Ved temperaturer høyere enn 2 5 °C dannes betydelige mengder acetamid]. Forløpet av reaksjonen ble overvåket ved hjelp av HPLC (metode beskrevet i eksempel 1). Reaksjonen ble betraktet som fullstendig når mindre enn 1 % hydroksysulf on II (mot acetamidosulf on III-produktet) var gjenværende. Ved slutten av reaksjonen var trans/cis-forholdet i acetamidosulfon III-produktet 93,5:6,5. Etter at reaksjonen var fullstendig ble blandingen helt over på is (100 g), og pH i blandingen ble justert til 3,5-5,5 ved langsom tilsetning av 50 % vandig natriumhydroksid ca. 20 ml. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). Etylacetatekstraktene ble kombinert og vasket med saltløsning (1 x 50 ml). Løsningen ble deretter konsentrert i vakuum (100 mBar, 35-40 °C) til et volum på 20 ml. Etylacetat (100 ml) ble tilsatt og konsentrasjonen ble gjentatt (slutt-volum 2 0 ml) for å sikre fullstendig fjerning av acetonitril. Heksan (100 ml) ble tilsatt langsomt og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 20-22 °C. Blandingen ble filtrert og produktkaken ble vasket med heksan (et lagvolum). Produktet ble luft-tørket og deretter tørket i vakuum (100 mBar, nitrogengjennom-strømning, 30-35 °C) til konstant vekt.
Utbytte: 11,5 g (97 %) urent acetamidosulf on III som et hvitt,
fast materiale. I dette tilfelle er råproduktet fritt
for acetamid og natriumacetat.
"""H NMR: Overensstemmende
HPLC: 93,5:6,5 trans/cis (metode beskrevet ovenfor)
Trinn B: Sul f onyleringsprosedyre
Til mekanisk omrørt, avkjølt (0 °C) klorsulfonsyre (70 ml, 1,05 mol) ble det urene acetamidsulfonamid III
(29,7 g, 0,114 mol; 93:7 trans/cis) tilsatt porsjonsvis i en hastighet som opprettholdt den interne temperatur < 2 0 °C. Den mørke sulfonyleringsreaksjonsblanding ble oppvarmet til 50 °C i 12 timer eller inntil reaksjonen ved hjelp av HPLC ble bedømt å være fullstendig. [Bemerk: Under reaksjonen ble det utviklet hydrogenklorid (0,114 mol)].
Analyseprosedyre: En aliquot (0,1 ml) ble fortynnes til
100 ml med H20 og deretter analyseres ved hjelp av den følgende HPLC-metode.
Instrument: Spektra Physics 8800
Kolonne: 4,1 x 250 mm Ultasphere C-8 (Altex Inc.) Elueringsmiddel A: H20 (0,1 % volum/volum H3P04) Elueringsmiddel B: MeCN
Gradient: 97:13 til 35:65 A:B i 25 minutter Gj ennomstrømnings-
hastighet: 2,0 ml/minutt
Temperatur: 4 5 °C
Injeksjon: 10,0 ul
Påvisning: UV (23 0 nm)
Retensjonstider: Sulfonsyre IV (cis/trans-isomerer) 5,0 min Acetamidosulfon III (cis-isomer) 9,0 min Acetamidosulfon III (trans-isomer) 10,0 min
Sulfonyleringsreaksjonen ble betraktet som fullstendig når mindre enn 1 % acetamidosulfon III (mot sulfonsyre IV-produktet) var gjenværende.
Trinn C : Klorsulfonyleringsprosedyre
Etter at reaksjonen i trinn B var fullført ble blandingen avkjølt til 20 °C. Tionylklorid (70 ml, 0,96 mol) ble deretter langsomt tilsatt ved en hastighet som ga kontroll over utviklingen av hydrogenklorid (0,114 mol) og svoveldiok-sid (0,114 mol). Etter tilsetningen ble blandingen oppvarmet til 50 °C i 6 timer eller inntil reaksjonen ved hjelp av HPLC ble bedømt å være fullstendig.
Analyseprosedyre: En aliquot (0,1 ml) fortynnes til 50,0 ml med acetonitril og analyseres deretter umiddelbart ved hjelp av den ovennevnte HPLC-metode (for å minimalisere hydrolyse
av sulfonylklorid V-produktet). Retensj onstider: Sulfonsyre IV (cis/trans-isomerer) 5,0 min Sulfonylklorid V (cis/trans-isomerer) 19 min
Reaksjonen ble betraktet å være fullstendig når mindre enn 1 % av sulfonsyre IV (mot sulfonylklorid V-produktet) var gjenværende. Etter at reaksjonen var fullført ble blandingen avkjølt til 15-20 °C og deretter dosert langsomt ned i vann under kraftig omrøring (1,4 liter), forhånds-avkjølt til 0-5 °C, ved en hastighet som opprettholdt temperaturen < 5 °C. [Bemerk: Den interne temperatur må ikke tillates å stige over 5 °C for å minimalisere hydrolyse av sulfonylklorid IV-produktet]. Etter tilsetning av ca. 10 % av reaksjonsblandingen kan bråkjølingsblandingen videre avkjøles til -5 ± 5 °C. Under bråkjølingen dannes betydelige mengder saltsyre og svovelsyrling. Blandingen ble omrørt i én time ved 0-5 °C, filtrert og produktkaken ble deretter vasket med kaldt vann (5 °C) (1 liter). Produktkaken ble godt avsuget for å fjerne så mye vann som mulig.
Utbytte: 68 g urenset sulfonylklorid V som et fuktig fast materiale (ca. 40 vekt% vann), hvilket ble anvendt
umiddelbart i det neste trinn.
<X>H NMR: (CDC13) 5 7,74 (s, 1 H), 8,07 (br d, 1 H, J =
8,1 Hz), 5,45-5,35 (m, 1 H), 3,63-3,56 (m, 1 H), 2,64-2,56 (m, 2 H), 2,09 (s, 3 H), 1,57 (d, 1 H, J = 6,9 Hz) .
Trinn D : Amideringsprosedyre
Til en mekanisk omrørt, avkjølt (-10 ± 5 °C) oppløs-ning av konsentrert vandig ammoniakk (15 M, 43 ml, 0,65 mol) i tetrahydrofuran (THF, 3 00 ml) ble det urensede sulfonylklorid V (68 g våtvekt, ca. 40,9 g, 0,114 mol) tilsatt porsjonsvis med en hastighet som opprettholdt den interne temperatur under 0 °C. Etter at tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt ved 0-5 °C i én time eller inntil reaksjonen ble bedømt som fullstendig ved hjelp av HPLC.
Analyseprosedyre: En aliquot (0,1 ml) fortynnes til 50,0 ml med acetonitril og analyseres deretter umiddelbart ved hjelp av HPLC-metoden beskrevet i eksempel 3 (for å minimalisere hydrolyse av sulfonylklorid V-start-materiale).
Retensj onstid:
Reaksjonen ble betraktet som fullstendig når mindre enn 1 % sulfonylklorid V (mot acetamidosulfonamid VI-produktet) var gjenværende. Etter at reaksjonen var fullført ble pH i blandingen justert til 3-5 ved dråpevis tilsetning av konsentrert svovelsyre (18 M, ca. 12,2 ml, 0,218 mol) under opprettholdelse av den interne temperatur under 2 0 °C. Blandingen ble tillatt å sette seg og lagene ble atskilt. Den vandige (nedre) fase ble ekstrahert med THF (70 ml). De to organiske lag ble kombinert og deretter fortynnet med vann (250 ml). Løsningen ble deretter konsentrert ved destillering til et volum på 125 ml. Under konsentreringen krystalliserte produktet spontant. Blandingen ble fortynnet med vann til et volum på 250 ml og deretter omrørt i 12-18 timer ved 2 0-25 °C. Blandingen ble filtrert og produktkaken ble vasket med vann (15 0 ml). Produktet ble lufttørket og deretter tørket i vakuum (100 mBar, nitrogengjennomstrømning, 55 °C) til konstant vekt.
Utbytte: 2 9,5 g (76 % utbytte fra hydroksysulfon II) acetamidosulf onamid VI som et hvitt, krystallinsk fast
materiale.
HPLC: 95:5 trans/cis (metode beskrevet ovenfor)
<1>H NMR: (DMS0-de) 5 8,65 (br d, 1 H, J = 9,5 Hz), 8,60 (br d, 1 H, J = 9,5 Hz), 8,05 (br s, 4 H), 7,42 (s, 1 H),
7,31 (s, 1 H), 5,32-5,15 (m, 2 H), 4,10-3,80 (ra,
2 H) , 2,53-2,41 (m, 2 H) , 2,34-2,18 (m, 2 H) , 1,91
(s, 3 H), 1,87 (s, 3 H), 1,37 (d, 3 H, J = 7,0 Hz),
1,34 (d, 3 H, J = 7, 6 Hz) .
Mikro-
analyse: Anal. beregnet for C10H14O5N2S3: C 35,49; H 4,17;
N 8,28; S 28,42. Funnet: C 35,60; H 4,04; N 8,21;
S 28,40.
Trinn E: Reduksjon ved en prosedyre via boran dannet in situ
Til en mekanisk omrørt, avkjølt (0-5 °C) oppslemming av acetamidosulfonamid VI (29,5 g, 87,1 mol; 95:5 trans/cis) og natriumborhydrid (16,9 g, 447 mmol) i tørt THF (290 ml) ble det tilsatt ren bortrifluorideterat (8,13 M, 73 ml, 593 mmol)
i løpet av en 0,5 time under opprettholdelse av den interne temperatur under 5 °C. [Advarsel: Hydrogen dannes under reaksjonen når natriumborhydrid og/eller diboran reagerer med sulfonamidprotonene]. Etter at tilsetningen var fullført var blandingen omrørt i 5 timer ved 0-5 °C og deretter ved 30-35 °C i 12-18 timer eller inntil reaksjonen ble bedømt som fullstendig ved hjelp av HPLC.
Analyseprosedyre: En aliquot (0,1 ml) fortynnes til 50,0 ml med H20 og analyseres deretter ved hjelp av HPLC-metoden beskrevet i eksempel 3.
Retensj onst ider:
Reaksjonen ble betraktet som fullstendig når mindre enn 1 % av acetamidosulfonamid VI (mot aminosulfonamid VII-produktet) var gjenværende. Etter at reaksjonen var fullført ble reaksjonsblandingen langsomt tilsatt til en mekanisk om-rørt, forhåndsavkjølt (0-5 °C) løsning av 1 M vandig svovelsyre (400 ml) ved en slik hastighet at den indre temperatur ble opprettholdt under 2 0 °C. [Advarsel: Hydrogen dannes under bråkjølingen]. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 20-25 °C eller inntil dannelsen av hydrogen opphørte. Blandingen ble deretter konsentrert ved destillering (1 atmosfære) til et volum på 400 ml. Den resulterende vandige løsning ble avkjølt til 10 °C og pH ble forsiktig justert til 4-5 ved dråpevis tilsetning av 50 % vandig natriumhydroksid (ca. 3 7 ml, 0,7 mol) mens den interne temperatur ble opprettholdt under 20 °C. Etylacetat (600 ml) ble tilsatt og pH ble videre justert til 7,5-8,0 ved tilsetning av mettet, vandig natrium-bikarbonat (ca. 75 ml, 90 mmol). Blandingen ble filtrert for å fjerne det dannede natriumsulfat under den innledende pH-justering og filterkaken ble vasket med etylacetat (100 ml). Filtratet og vaskeløsningen ble kombinert og den resulterende blanding ble atskilt. Den vandige (nedre) fase ble ekstrahert med etylacetat (100 ml). De organiske lag ble kombinert og deretter vasket med saltløsning (100 ml) . Denne løsning som inneholdt det urensede aminsulfonamid VII-produkt (ca. 27,9 g) ble anvendt "som sådant" i det neste trinn.
HPLC: 95:5 trans/cis (metode beskrevet ovenfor).
Trinn F: Prosedyre for dannelse av maleatsalt
Etylacetatløsningen inneholdende aminosulfonamid VII (ca. 27,9 g, 86 mmol; 95:5 trans/cis) fra trinn 5 ble konsentrert ved destillering (1 atmosfære) til et volum på 70 ml. Aceton (250 ml) ble tilsatt og konsentreringen ble gjentatt til et volum på 70 ml. Operasjonen ble gjentatt og løsningen ble denne gang konsentrert til et volum på 160 ml. Maleinsyre (9,98 g, 86 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt inntil saltet krystalliserte og ble deretter omrørt i 12-18 timer ved 20-22 °C. Blandingen ble filtrert og produktkaken ble vasket med aceton (1 lagvolum). Produktet ble lufttørket og deretter tørket i vakuum (100 mBar, nitrogengjennomstrømning, 75 °C) til konstant vekt.
Utbytte: 33,0 g (92 %) maleatsalt VIII som et hvitt, krystallinsk fast materiale.
HPLC: 99:1 trans/cis (metode beskrevet ovenfor).
<X>H NMR: (DMSO-d6) 5 8,17 (br s, 2 H) , 7,81 (s, 1 H) , 6,05 (s,
2 H), 4,61 (br s, 1 H), 4,08-4,00 (m, 1 H), 3,24-3,14
(m, 1 H) , 3,06-2,93 (m, 1 H) , 2,7-2,45 (m, 2 H) , 1,39
(d, 3 H, J = 6,7 Hz), 1,20 (t, 3 H, J = 7,1 Hz).
Mikro-
analyse: Anal. beregnet for Ci4H2oN204S3: C 3 8,17; H 4,58;
N 6,39; S 21,83. Funnet: C 38,19; H 4,58; N 6,29;
S 21,60.
Trinn G: Prosedyre for dannelse av urenset hydrokloridsalt
Til en mekanisk omrørt blanding av etylacetat
(250 ml) og mettet, vandig bikarbonat (12 0 ml) ble maleatsalt VIII (33,0 g, 75 mmol; 99:1 trans/cis) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 2 0-25 °C inntil alt fast materiale var oppløst og de to faser ble klare. Blandingen ble tillatt å henstå og lagene skilte seg således. Den vandige (nedre) fase ble ekstrahert med etylacetat (50 ml). De organiske lag ble kombinert og deretter vasket med mettet, vandig natriumklorid (50 ml) . Til den godt omrørte etylacetatløsning ble det langsomt tilsatt konsentrert saltsyre (12 M, 6,25 ml, 75 mmol). Under tilsetningen krystalliserte produktet. Blandingen ble konsentrert i vakuum (200 mBar, 45 °C) . Under erstatning av etylacetat etter behov, inntil vanninnholdet i løsningen var mindre enn 0,1 mg/ml ved et volum på 150 ml. Blandingen ble avkjølt til 20-22 °C og deretter omrørt 12-18 timer ved denne temperatur. Blandingen ble filtrert og produktkaken ble vasket med etylacetat (2 x 25 ml). Produktet ble lufttørket og deretter tørket i vakuum (100 mBar, nitrogengjennomstrømning, 45-50 °C) til konstant vekt.
Utbytte: 2 6,4 g (98 % utbytte; 64 % totalt utbytte fra hydroksysulfon II) av det urensede aminosulfonamidhydrokloridsalt I som et hvitt, krystallinsk fast
materiale.
HPLC: > 99 % (ovenfor beskrevet HPLC-metode).
Trinn H: Rekrystalliseringsprosedyre
En mekanisk omrørt suspensjon av urenset aminosulfonamidhydrokloridsalt I (26,4 g, 73 mmol) i vann (70 ml) ble oppvarmet til 90-95 °C inntil alt det faste materiale var opp-løst. Til den varme løsning ble det tilsatt aktivert karbon (Darco KB, 0,26 g), og blandingen ble omrørt i 15 minutter ved 90-95 °C. Blandingen ble filtrert varm (80-90 °C) gjennom et godt vasket lag av filtreringsmiddel (SuperCel). Filterkaken ble vasket med kokende vann (9 ml). Filtratet og vaske-løsningen ble kombinert og produktet ble tillatt å krystalli-sere mens løsningen ble avkjølt til 60 °C under omrøring.
Blandingen ble omrørt i én time ved 60 °C eller inntil produktet var omdannet til den termodynamisk mer stabile hemihydrat-krystallform. Blandingen ble deretter langsomt avkjølt til 3 °C og deretter omrørt i én time ved denne temperatur. Blandingen ble filtrert kald ved anvendelse av morlutene for å skylle filterkaken. Produktet ble lufttørket og deretter tørket i vakuum (100 mBar, nitrogengjennomstrømning, 45-50 °C) til konstant vekt.
Utbytte: 24,2 g (92 %; 59 % totalt utbytte fra hydroksysulfon II) rent aminosulfonamidhydrokloridsalt I som et hvitt, krystallinsk fast materiale.
HPLC: 99,9 % areal% (254 nm)
99,6 vekt% mot en ekstern standard
> 99 % (4S,6S) som N-TFA-derivatet
Spesifikk
rotasjon: [a] 589 = -17 , 1 °C (x = 1,00, H20)
MP: 23 8 °C dekomp. (DSC, 2 °C/min rampe)
<X>H NMR: (DMSO-d6) 5 9,91 (br, s, 1 H) , 9,63 (br s, 1 H) , 8,21
(s, 2 H), 8,02 (s, 1 H), 4,68 (br s, 1 H), 4,37 (m, 2 H), 3,19 (br s, 1 H), 3,04 (br s, 1 H), 2,80 (d, 1 H), 2,55 (m, 1 H), 1,39 (d, 3 H), 1,29 (d, 3 H).
<13>C NMR: (DMSO-d6) 5 149,7 (s) , 141,9 (s) , 137,4 (s) , 130,7
(s), 51,6 (s), 49,2 (s), 40,8 (s), 30,7 (s), 11,1 (s) , 10, 0 (s) .
Mikro-
analyse: Anal. beregnet for Ci0H17N2O4S3Cl: C 33,2 8; H 4,75;
N 7,76; S 26,66; Cl 9,84. Funnet: C 33,33; H 4,70;
N 7,67; S 26,60; Cl 9,77.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med strukturformel I:
og dens hydrokloridsalt hvori chiralitet ved C-6 er fiksert og det trans-stereokjemiske forhold mellom C-4 og C-6 substituenter er bibeholdt, forbindelsen er krystallinsk og R og R<1> er like eller forskjellige og er Ci.-3-alkyl, karakterisert ved trinnene: A) behandling av en forbindelse med formel II:
med et nitril med formel RCN og en sterk syre, slik at mengden av tilstedeværende vann, avhengig av den anvendte syre, er fra ca. 0,5 til 10 vekt%, for å danne en forbindelse med strukturformel III: B) behandling av forbindelse III med klorsulfonsyre for å danne en forbindelse med strukturformel IV: C) behandling av forbindelse IV med tionylklorid for å danne en forbindelse med strukturformel V: D) behandling av forbindelse V med ammoniakk for å danne en forbindelse med strukturformel VI: E) behandling av forbindelse VI med natriumborhydrid og en sterk syre eller boran-tetrahydrofuran eller borandimetylsulfid, for å danne en forbindelse med strukturformel VII : F) isolering av forbindelse VII som maleatsaltet VIII; G) omdannelse av forbindelse VIII til hydrokloridsaltet av forbindelse I; og H) rensing av hydrokloridsaltet av forbindelse I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R og R<1> er metyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R er metyl og R<1> er n-propyl.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med strukturformel III:
hvori chiralitet ved C-6 er fiksert og det trans-stereokjetni-ske forhold mellom C-4 og C-6 substituenter er bibeholdt og R og R<1> er like eller forskjellige og er Ci-3-alkyl, karakterisert ved: behandling av en forbindelse med formel II:
med et nitril med formel RCN og en sterk mineralsyre, slik at mengden av tilstedeværende vann, avhengig av den anvendte syre, er fra 0,5 til 10 vekt%.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at R og R<1> er metyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at R er metyl og R<1> er n-propyl.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den sterke syre er konsentrert svovelsyre eller en blanding av konsentrert svovelsyre og rykende svovelsyre, metansulfonsyre, trifluoreddiksyre, bortrifluorideterat eller aluminiumklorid, og mengden av tilstedeværende vann er fra 1 til 2 vekt%.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med strukturformel I erholdes i krystallinsk form ved oppløsning av råproduktet med formel I i en vandig løsning ved en temperatur fra 90 til 95 °C, tilsetning av aktiverende karbon, omrøring av blandingen, filtrering av blandingen gjennom et lag av filtreringsmiddel, vasking av filterkaken med en varm, vandig løsning, kombinering av filtratet og filterkaken, krystallisering av forbindelsen med formel I når løsningen avkjøles til 1 til 5 °C, filtrering av blandingen og oppsamlig og tørking av produktkaken.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3552393A | 1993-03-22 | 1993-03-22 | |
US19588694A | 1994-02-10 | 1994-02-10 | |
PCT/US1994/002852 WO1994021645A1 (en) | 1993-03-22 | 1994-03-16 | ENANTIOSELECTIVE SYNTHESIS OF 5,6-DIHYDRO-(S)-4-(ETHYLAMINO)-(S)-6-METHYL-4H-THIENO[2,3-b]THIOPYRAN-2-SULFONAMIDE 7,7-DIOXIDE AND RELATED COMPOUNDS |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO953733D0 NO953733D0 (no) | 1995-09-21 |
NO953733L NO953733L (no) | 1995-09-21 |
NO313240B1 true NO313240B1 (no) | 2002-09-02 |
Family
ID=26712200
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19953733A NO313240B1 (no) | 1993-03-22 | 1995-09-21 | Enantioselektiv syntese av 5,6-dihydro-(S)-4-(etylamino)-(S)- 6-metyl-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioksid ogbeslektede forbindelser |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5688968A (no) |
EP (1) | EP0617037B1 (no) |
JP (1) | JP3273096B2 (no) |
KR (1) | KR0157162B1 (no) |
CN (1) | CN1046732C (no) |
AT (1) | ATE163291T1 (no) |
AU (1) | AU673409B2 (no) |
BR (1) | BR9406017A (no) |
CA (1) | CA2119218C (no) |
CY (1) | CY2108B1 (no) |
CZ (1) | CZ281390B6 (no) |
DE (1) | DE69408550T2 (no) |
DK (1) | DK0617037T3 (no) |
ES (1) | ES2112482T3 (no) |
FI (1) | FI107384B (no) |
GR (1) | GR3026178T3 (no) |
HK (1) | HK1009063A1 (no) |
HR (1) | HRP940182B1 (no) |
HU (1) | HU217363B (no) |
NO (1) | NO313240B1 (no) |
NZ (1) | NZ263092A (no) |
PL (1) | PL176373B1 (no) |
RO (1) | RO115264B1 (no) |
SI (1) | SI9420016B (no) |
SK (1) | SK280831B6 (no) |
TW (1) | TW265343B (no) |
UA (1) | UA41921C2 (no) |
WO (1) | WO1994021645A1 (no) |
YU (1) | YU48951B (no) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5760249A (en) * | 1995-08-29 | 1998-06-02 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of hydroxysulfone and related compounds |
ES2177415B1 (es) * | 2000-09-04 | 2004-10-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de 4-alquilamino-5, 6-dihidro-4h-tieno-(2,3b)-tiopiran-2-sulfonamida-7-dioxidos, e intermedios. |
ES2204306B1 (es) * | 2002-08-16 | 2005-08-01 | Ragactives, S.L. | Formas polimorficas de clorhidrato de dorzolamida, su obtencion y composiciones farmaceuticas que las contienen. |
AU2003242982A1 (en) * | 2003-04-07 | 2004-11-01 | Hetero Drugs Limited | A novel crystalline form of dorzolamide hydrochloride |
AU2005290855B2 (en) * | 2004-07-09 | 2010-08-19 | Fdc Ltd | An improved process for the preparation of 5,6 -dihydro -4H-4(S)-ethylamino-6(S)-methylthieno[2,3-b] thiopyran-2-sulfonamide- 7,7 -dioxide and its salt |
ES2253112B1 (es) * | 2004-11-05 | 2007-03-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de derivados de 4-(n-alquilamino)-5, 6-dihidro-4h-tieno-(2,3-b)-tiopirano. |
MX2007007923A (es) * | 2004-12-28 | 2007-11-14 | Usv Ltd | Procedimiento para preparar clorhidrato de 5,6-dihidro-4-(s)- (etilamino)-6-(s)metil-4h-tieno[2,3b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7- dioxido. |
US7109353B2 (en) | 2004-12-28 | 2006-09-19 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for preparing 5,6-dihydro-4-(S)-(ethylamino)-6-(S) methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulphonamide-7,7-dioxide HCl |
WO2006074230A2 (en) * | 2005-01-06 | 2006-07-13 | Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Method of making dorzolamide hydrochloride |
JP2008526780A (ja) * | 2005-01-18 | 2008-07-24 | テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ | ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質および結晶質の形態およびそれらを製造する方法 |
AU2008247144B2 (en) * | 2007-05-07 | 2013-02-28 | Cipla Limited | Process for preparing dorzolamide |
ES2543643T3 (es) | 2011-03-10 | 2015-08-20 | Zach System S.P.A. | Proceso de reducción asimétrica |
ITMI20121165A1 (it) * | 2012-07-03 | 2014-01-04 | Zach System Spa | Processo di riduzione asimmetrica |
EP3057427B1 (en) * | 2013-10-17 | 2018-07-18 | Dow AgroSciences LLC | Processes for the preparation of pesticidal compounds |
CA2925953C (en) * | 2013-10-17 | 2021-11-02 | Dow Agrosciences Llc | Processes for the preparation of pesticidal compounds |
CN103497202B (zh) * | 2013-10-23 | 2015-12-02 | 武汉武药科技有限公司 | 盐酸多佐胺中间体的合成方法 |
CN108822127B (zh) * | 2018-05-30 | 2020-05-15 | 沈阳药科大学 | 4-羟亚胺基噻吩并[2,3-b]噻喃-2-甲酰胺类化合物及其用途 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4863922A (en) * | 1984-12-12 | 1989-09-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use |
US4797413A (en) * | 1986-05-14 | 1989-01-10 | Merck & Co., Inc. | Thieno thiopyran sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and use |
US4968814A (en) * | 1990-04-18 | 1990-11-06 | Merck & Co., Inc. | (S)-Alkyl 3-(thien-2-ylthio)butyrate and analogs and synthesis thereof |
US5091409A (en) * | 1990-05-17 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | 4-alkylamino-6-(C3-5 -hydrocarbyl)thieno[2,3-B]thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxides |
-
1994
- 1994-03-15 TW TW083102219A patent/TW265343B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 NZ NZ263092A patent/NZ263092A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 SK SK1169-95A patent/SK280831B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 SI SI9420016A patent/SI9420016B/sl unknown
- 1994-03-16 UA UA95094239A patent/UA41921C2/uk unknown
- 1994-03-16 CZ CZ952418A patent/CZ281390B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 WO PCT/US1994/002852 patent/WO1994021645A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-16 CA CA002119218A patent/CA2119218C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-16 BR BR9406017A patent/BR9406017A/pt unknown
- 1994-03-16 RO RO95-01639A patent/RO115264B1/ro unknown
- 1994-03-16 PL PL94310633A patent/PL176373B1/pl unknown
- 1994-03-16 HU HU9502772A patent/HU217363B/hu unknown
- 1994-03-16 KR KR1019950703996A patent/KR0157162B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 CN CN94191502A patent/CN1046732C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 ES ES94301933T patent/ES2112482T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 DK DK94301933.1T patent/DK0617037T3/da active
- 1994-03-17 JP JP04730794A patent/JP3273096B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 DE DE69408550T patent/DE69408550T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-17 AT AT94301933T patent/ATE163291T1/de active
- 1994-03-17 EP EP94301933A patent/EP0617037B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 AU AU57871/94A patent/AU673409B2/en not_active Expired
- 1994-03-21 HR HR08/195,886A patent/HRP940182B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-21 YU YU13194A patent/YU48951B/sh unknown
-
1995
- 1995-01-06 US US08/369,557 patent/US5688968A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-20 FI FI954438A patent/FI107384B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-21 NO NO19953733A patent/NO313240B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-19 GR GR980400202T patent/GR3026178T3/el unknown
- 1998-07-23 CY CY9800020A patent/CY2108B1/xx unknown
- 1998-08-07 HK HK98109764A patent/HK1009063A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO313240B1 (no) | Enantioselektiv syntese av 5,6-dihydro-(S)-4-(etylamino)-(S)- 6-metyl-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioksid ogbeslektede forbindelser | |
EP0981529B1 (en) | A new process for the preparation of a pharmacologically active substance | |
US7629465B2 (en) | Industrial process for preparation of Clopidogrel hydrogen sulphate | |
US20090192210A1 (en) | Polymorphs of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide | |
EP0981525B1 (en) | (2-(2-thienyl)-ethylamino)-(2-halophenyl)-acetonitriles as intermediates and process for the preparation thereof | |
WO2007094006A1 (en) | Process for preparation of clopidogrel bisulfate form 1 | |
EP1656381B1 (en) | Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts | |
KR20090013794A (ko) | 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 다형태의 제조방법 | |
WO2005012300A1 (en) | A novel process for the manufacture of (+)-(s)-clopidogrel bisulfate form-i | |
NO317997B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av et naftyridinkarboksylsyrederivat (metansulfonat-sesquihydrat) | |
AU2009264395B2 (en) | Process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate crystalline form I | |
RU2114851C1 (ru) | Способ получения 7,7-диоксида 5,6-дигидро-(s)-4-(алкиламино)-(s)-6-алкил-4н-тиено(2,3-b)тиопиран-2- сульфонамида и 7,7-диоксида 5,6-дигидро-(s)-4-(ациламидо)-(s)-6-алкил-4н-тиено(2,3-b)тиопирана | |
CA2548507A1 (en) | A process for the resolution of nefopam | |
KR100834967B1 (ko) | 여액의 라세미화 반응에 의한 s-(+)-클로피도그렐의고수율 제조방법 | |
NO168580B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-methylen-furanethanaminer | |
JP2007516166A (ja) | 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法 | |
JPH04308556A (ja) | 光学活性なベンジルアルコール誘導体のラセミ化方法 | |
KR20070113197A (ko) | 5,6-디하이드로-4-(에스)-(에틸아미노)-6-(에스)메틸-4에이치-티에노[2,3비]티오피란-2-술폰아미드-7,7-디옥사이드염산의 제조 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |