KR0157162B1 - 5,6-디하이드로-(S)-4-(에틸아미노)-(S)-6-메틸-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드 7,7-디옥사이드 및 관련 화합물의 에난티오머 선택적 합성방법 - Google Patents

5,6-디하이드로-(S)-4-(에틸아미노)-(S)-6-메틸-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드 7,7-디옥사이드 및 관련 화합물의 에난티오머 선택적 합성방법

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KR0157162B1
KR0157162B1 KR1019950703996A KR19950703996A KR0157162B1 KR 0157162 B1 KR0157162 B1 KR 0157162B1 KR 1019950703996 A KR1019950703996 A KR 1019950703996A KR 19950703996 A KR19950703996 A KR 19950703996A KR 0157162 B1 KR0157162 B1 KR 0157162B1
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소하 폴
제이. 매스르 데이비드
제이. 블랙락 토마스
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멜빈 위노커
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Abstract

5,6-디하이드로-(S)-4-(에틸아미노)-(S)-6-메틸-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드 7,7-디옥사이드(도르졸라미드) 및 관련 화합물의 합성에서 주요 단계는 키랄성을 보존하면서 진행되려는 예기치 않은 경향을 지닌 리터 반응이다.

Description

[발명의 명칭]
5,6-디하이드로-(S)-4-(에틸아미노)-(S)-6-메틸-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드7,7-디옥사이드 및 관련 화합물의 에난티오머 선택적 합성방법
[발명의 배경]
녹내장의 발병 및 진전의 인자로서 생각되는 상승된 안내압(IOP) 또는 안구 고혈압을 조절하기 위한 현행 치료법은 통상적으로 4개의 범주에 속하는 다양한 국소 투여제: β-차단체, 교감신경흥분제, 부교감신경자극흥분제 및 콜린에스테라제 억제제를 사용하여 수행된다. 상기한 국소용 제제의 부작용이 그의 용도를 제한하고/하거나 적절히 IOP를 조절하지 못할 경우에 탄산 탈수효소 억제제(CAI)를 보조제로서 경구투여한다. 경구투여에 의해 활성인 CAI는 식욕불량, 위장장애 및 불규칙성 기능항진과 같은 심각한 부작용을 나타낼 수 있다. 그러므로 투여 경로 및 고유 표적 기관 특이성으로 인한 상기한 부작용을 나타내지 않는 국소 투여로 활성인 CAI에 대한 집중적이고 계속되는 연구가 진행되어 왔다. 이러한 연구 결과로 발드윈(Baldwin, 미합중국 특허 제4,797,413호) 등에 의해 하기 일반식
(여기서, R 및 R1은 저급 알킬이다) 부류의 화합물, 특히 도르졸라미드 (이때, R은 메틸이고, R1은 저급 메틸이다)가 발표되었다. 미합중국 특허 제4,749,413호에는 상승된 안내압의 치료에 유용한 신규한 방향족 설폰아미드 및 이의 조성물이 기술되어 있다. 리터(Ritter) 반응은 본 분야에 잘 공지되어 있고, 지방족 하이드록실을 니트릴 및 강산으로 처리하여 아미드를 형성시키는 것으로 이루어 진다.
이 반응은 -OH가 결합된 지점에서 카보늄 이온이 형성되는 단계를 거쳐 진행되므로, 상기 지점이 출발 물질에서 키랄중심일 경우 키랄성은 반응 도중에 상실되고 라세미 생성물이 수득된다. 본 발명에 따라, 리터 반응이 이용되어 순수한 에난티오머인 출발물질의 4-위치에 질소 작용기가 도입되며, 생성물에서도 예기치 않게 키랄성이 보존된다.
[발명의 요약]
본 발명은 도르졸라미드 유형의 화합물을 고수율 및 높은 에난티오머 순도로 합성하는 방법에 관한 것이다. 이 신규한 방법에서 중요 단계는 키랄성을 보존하면서 진행되려는 예기치 않고 전례없는 경향을 지닌 리터 반응이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규한 방법은 다음 반응도식 1에 나타낸 바와 같이 도식화할 수 있 다:
상기식에서, R 및 R1은 동일하거나 상이하고, C1-3알킬이다.
반응도식 Ⅰ의 단계 A는 약 10 내지 15배 몰 과량의 강산, 예를 들어 농축 황산 또는 농축 황산과 발연 황산의 혼합물을 구조식 RCN(여기서, R은 C1-3알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다)의 니트릴 중의 화합물(II)의 교반된 냉각 용액에 천천히 가함을 포함하는 리터 반응 또는 이의 변형법이다. 리터 반응중에 존재하는 물의 양은 최적의 키랄성 보존을 위해 중요하며, 이는 사용되는 산에 따라 변화된다(0.5 내지 10%). 시판용 황산은 지나치게 많은 양의 물을 시스템에 도입시킬 수 있고, 이 물은 발연 황산을 가함으로써 감소시킬 수 있다. 그러나, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산 또는 삼플루오르화 붕소 에테레이트와 같은 무수산은 반응물에 물의 첨가를 요한다. 약 -20 내지 약 0℃의 온도, 특히 약 -5℃가 만족스럽다. 산을 가한 후에, 반응이 약 12 내지 18시간내에 완료될 때까지 혼합물을 교반하면서 동시에 가온한다. 혼물을을 물에 가함으로써 반응을 켄칭시키고, 수산화 나트륨과 같은 염기를 가해 산을 중화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매로 추출한다.
단계 B는 화합물(III)을 약 0℃에서 온도가 약 20℃ 이하로 유지되도록 하는 속도로 냉각된 클로로설폰산 또는 발연 황산에 가함으로써 화합물(III)을 설포닐화시킴을 포함한다. 이어서, 생성된 혼합물을 반응이 약 10 내지 15시간 내에 완료될때까지 약 40 내지 60 ℃로 가열한다. 이 물질을 다음 단계에 직접 사용한다.
염소화 반응인 단계 C는 화합물(IV)의 냉각된 (15내지 25℃) 용액에 티오닐 클로라이드를 서서히 가한 후, 약 40 내지 60℃에서 약 4 내지 8시간 동안 가열함을 포함한다.
혼합물을 교반된 냉각수에 서서히 가함으로써 반응을 켄칭시킨 후, 여과에 의해 생성물을 모은다.
설폰아미드(V)를 형성시키기 위한 단계 D 또는 아미드화 반응은 화합물(V)를 약 0℃ 이하의 온도가 유지되도록 하는 속도로 THF중의 수성 암모니아의 냉각된 (-15 내지 0℃)용액에 서서히 가한 후, 약 0℃에서 약 0.5 내지 2시간 동안 교반시킴을 포함한다. 농축 황산을 사용하여 PH 3 내지 5로 조절하고, 유기층을 분리한 후, 물로 희석하고 농축시켜 결정화시킴으로써 생성물을 분리한다.
단계 E는 삼플루오르화 붕소 에테레이트 또는 염화알루미늄과 같은 루이스산 또는 메틴설폰산 또는 트리풀루오로 아세테이트산과 같은 무수 강산을 약 -5 내지 약 +5℃에서 무수 THF 중의 화합물(VI) 및 수소화붕소 나트룸의 교반된 슬러리에 서서히 가한 후, 약 -5 내지 +5℃에서 약 4 내지 6시간 동안, 이어서 약 25 내지 40℃에서 12내지 18시간 동안 교반함으로써 화합물(VI)의 아미드 카보닐을 환원시킴을 포함한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 냉각된 묽은산에 서서히 가한 후, 경우에 따라 표준 방법에 의해 분리한다. 본 분야의 숙련인은 이해하는 바와 같이, 상기한 무수 THF 중의 수소화 붕소 나트륨 및 삼플루오르화 붕소 에테레이트 또는 메탄설폰산과 같은 산과의 반응으로 화합물(VII)의 형성 공정에서 보란-테트라하이드로 푸란이 생성된다. 대안으로, 화합물(VII)은 산을 사용하지 않고 화합물(VI)를 보란-테트라하이드로푸란 또는 보란-디메틸 설파이드로 환원시킴으로써 형성될 수 있다.
말레에이트 염(VIII)은 표준 방법에 의해 형성되어, 조염산염(I)로 전환되고 재결정화되어 순수한 화합물(I)을 형성한다.
이 반응 단계는 하기의 실시예에 의해 예시되며, 여기서 R 및 R1은 모두 메틸이다.
본 발명의 신규한 방법의 생성물은 안구 고혈압의 치료시에 유용한 국소투여로 유효한 탄산 탈수효소 억제제이다. 이는 화합물 약 0.1 내지 15중량%를 포함하는 용액으로서 1회에 1 또는 2적씩, 1일 1 내지 4회 눈에 국소 투여한다.
[실시예 1]
[단계 A : 황산 리터 과정]
아세토니트릴(300ml) 중의 하이드록시설폰(II) (25.0g, 0.114mol; 98:2 트랜스/시스)의 기계적으로 교반된 냉각 (-5±5℃)된 용액에 내부 온도를 -5 ± 5℃로 유지시키면서 농축 황산(18M, 86ml,1.52mol)을 0.5시간 동안 서서히 가한다. 혼합물을 20±5℃로 가온하고, 이 온도에서 12 내지 18시간 동안 또는 HPLC에 의해 반응이 완료되었다고 판단될 때까지 교반한다.
분석 과정: 분취액(0.1ml)을 물을 사용하여 50.0ml로 희석한 후, 다음의 HPLC 방법으로 분석한다.
기 기 : 스펙트라 피직스(Spectra Physics) 8800
컬 럼 : 4.1 x 250mm 울트라스피어(Ultrasphere)C-8 (Altex Inc.)
용출제 A: H2O (0.1% V/V H3PO4)
용출제 B: MeCN
아이소크래틱(isocratic): 87:13 A:B 7분 동안, 이어서
구 배 : 87:13 내지 35:65 A:B 14분 동안
유 속 : 2.0ml/min
온 도 : 45℃
주입량 : 10.0μl
검 출 : UV (230nm)
체류시간 : 하이드록시설폰(III)(시스 이성체) 6.0분
하이드록시설폰(III)(트랜서 이성체) 6.6분
아세트아미도설폰(III)(시스 이 성체) 7.6분
아세트아미로설폰(III)(트랜스 이성체) 8.5분
1% 미만의 하이드록시설폰(II)(아세트아미드설폰(III) 생성물에 대해)이 잔류할 때 반응은 완료된 것으로 생각된다. 반응 종결시에 이세트아미도설폰(III) 생성물의 트랜스/시스비는 92.4:7.6 이다.
반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(1.7ℓ)와 물(800ml)의 기계적으로 교반된, 예비 냉각된(0 내지 5℃)켄치 혼합물에 서서히 가한다. 동시에 50%(w/w) 수성 수산화 나트륨(185ml)을 pH가 3 내지 5로 유지되고, 내부 온도가 25℃ 이하로 유지되도록 하는 속도로 켄치 혼합물에 가한다. 이어서, 추가의 수산화 나트륨을 가해 pH 를 7.0 내지 7.5로 추가로 조절하고, 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반한다.
혼합물을 여과하여 황산 나트륨을 제거하고, 여과 케이크를 에틸아세테이트(300ml)로 세척한다. 여액 및 케이크 세척액을 합하고, 혼합물을 분배시킨다. 수성(하부) 상을 에틸아세테이트로 1회 추출한다. 유기(상부) 상을 모으고, 진공(10mBar, 50℃)중에서 농축시켜 용적이 100ml가 되도록 한다.
헥산(300ml)을 서서히 가하고, 혼합물을 20 내지 22℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 생성물 케이크를 헥산(1베드 용적)으로 세척한다. 생성물을 공기 건조시키고, 진공(100mBar, 질소 스윕(sweep), 30 내지 35℃)하에서 건조시켜 일정한 중량이 되도록 한다.
수율 : 백색 고체로서의 조 아세트아미드설폰(III))31.0g(HPLC 중량% 순도를 기준으로 하였을 때 95%). 조 생성물은 또한 소량의 아세트아미드 및 나트룸 아세테이트를 함유한다.
HPLC : 93:7 트랜스/시스 (상기의 방법)
미량분석: C10H13NO3S2에 대한 원소분석
계산치: C, 46.32; H, 5.05; N, 5.40; S, 24.73.
실측치: C, 46.41; H, 4,94; N, 5.34; S, 24.55.
[단계 A(대안) : 황산/발연 황산 리터 과정]
아세트니트릴(50ml) 중의 하이드록시설폰(II)(10.0g,45.8mmol; 98:2 트랜스/시스)의 기계적으로 교반된 냉각된 (-5±5℃) 용액에 내부 온도를 10℃로 미만으로 유지시키면서 농축 황산(18M, 9.0ml, 162mol)을 서서히 가한 후, 30% 발연 황산(1.2ml)을 가한다. 혼합물을 15 내지 20℃에서 2시간 동안, 이어서 20 내지 22℃에서 3시간 동안 교반 시킨다[25℃ 이상의 온도에서 상당량의 아세트아미드가 형성된다]. 반응의 진행을 HPLC(실시예 1에 기술된 방법)로 조사한다. 1% 미만의 하이드록시설폰(II)(아세트아미도설폰(III) 생성물에 대해)이 잔류할 때 반응은 완료된 것으로 생각된다. 반응의 말기에 아세트 아미도설폰(III) 생성물의 트랜스/시스 비는 93.5:6.5이다.
반응이 완료된 후, 혼합물을 얼음(100g)에 붓고, 50% 수성 수산화나트륨(약 20ml)을 서서히 가해 혼합물의 pH를 3.5 내지 5.5로 조절한다. 혼함물을 에틸 아세테이트(2x100ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 염수(1x50ml)로 세척한다. 이어서 용액을 진공(100mBar, 35 내지 40℃)에서 농축시켜 용적이 20ml가 되게 한다. 에틸 아세테이트(100ml)를 가하고, 농축을 반복하여(최종 용적: 20ml) 아세토니트릴이 완전히 제거되도록 한다. 헥산(100ml)을 서서히 가하고, 혼합물을 20 내지 22℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 생성물 케이크를 헥산(1베드 용적)으로 세척한다. 생성물을 공기 건조시킨 후 진공(100mBar, 질소 스윕, 30 내지 35℃) 하에서 건조시켜 일정한 중량이 되도록 한다.
수율 : 백색 고체로서의 조 아세트아미도설픈(III) 11.5g(97%). 이 경우에 조 생성물은 아세트아미드 및 나트륨 아세테얘트를 함유하지 않는다.
1NMR : 일치함.
HPLC : 93.5:6.5 트랜스/시스 (상기 방법)
[단계 B : 설포닐화 과정]
기계적으로 교반된 냉각된 (0℃) 클로로설폰산(70ml, 1.05mol)에 내부 온도가 20℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 조 아세트아미도설폰아미드(III)(29.7g, 0.114mol; 93:7 트랜스/시스)을 부분씩 가한다. 암색 설포닐화 반응 혼합물을 12시간 동안, 또는 HPLC로 반응이 완료되었다고 판단될때까지 50℃로 가열한다[주: 반응동안 염화 수소(0.114mol)가 방출된다].
분석 과정: 분취액(0.1ml)을 H20를 사용하여 100.0ml로 희석한 후, 하기의 HPLC 법으로 분석한다.
기 기 : 스펙트라 피직스(Spectra Physics) 8800
컬 럼 : 4.1 x 250mm 울트라스피어(Ultrasphere)C-8 (Altex Inc.)
용출제 A: H20(0.1% v/v H3PO4)
용출제 B: MeCN
구 배 : 97:3 내지 35:65 A:B 25분 동안
유 속 : 2.0ml/min
온 도 : 45℃
주입량 : 10.0μl
검 출 : UV (230nm)
체류시간: 설폰산(IV)(시스/트랜스 이성체) 5.0분
아세트아미도설폰(III)(시스 이성체) 9.0
아세트아미도설폰(III)(트랜스 이성체) 10.0분
1% 미만의 아세트아미도설폰(III)(설폰산(IV) 생성물에 대하여)이 잔류할 때 설포닐화 반응은 완료된 것으로 생각한다.
[단계 C : 클로로설포닐화 과정]
단계 B 반응이 완료된 후, 혼합물을 20℃로 냉각시킨다. 이어서 염화수소(0.114mol) 및 이산화황(0.114mol) 방출을 조절하는 속도로 티오닐 클로라이드(70ml, 0.96mol)를 서서히 가한다. 첨가후에 혼합물을 6시간 동안 도는 HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 50℃ 가열한다.
분석 과정: 분취액(0.1ml)을 아세토니트릴을 사용하여 50.0ml로 희석한 후, 즉시 상기 HPLC 법으로 분석한다(설포닐 클로라이드(V) 생성물의 가수분해를 최소화하기 위해).
체류 시간 : 설폰산(IV)(시스/트랜스 이성체) 5.0분
설포닐 클로라이드(V)(시스/트랜스 이성체) 19분
설폰산(IV)1% 미만(설포닐 클로라이드(V) 생성물에 대해)이 잔류할 때 반응이 완료된 것으로 생각된다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 15 내지 20℃로 냉각시킨 후, 온도를 5℃ 미만으로 유지하도록 하는 속도로 0 내지 5℃로 예비 냉각된 격렬하게 교반된 물(1.4ℓ)에 서서히 계량하여 가한다[주: 설포닐 크로라이드(V) 생성물의 가수분해를 최소화하기 위해 내부 온도가 5℃ 이상으로 상승하지 않도록 해야한다]. 반응 혼합물 약 10%를 가한 후에, 켄치 혼합물을 -5±5℃로 추가로 냉각시킨다. 켄치중에, 상당량의 염산 및 아황산이 생성된다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과한 후, 생성물 케이크를 냉각(5℃) 수(1ℓ)로 세척한다. 케이크를 잘 흡인하여 가능한한 다량의 물이 제거되도록 한다.
수율 : 습윤 고체 (약 40중량%의 물) 로서의 조 설포닐 클로라이드(V) 68g(이를 다음 단계에 즉시 사용한다).
[단계 D : 아미드화 과정]
테트라하이드로푸란(THF, 300ml) 중의 농축된 수성 암모니아(15M,,43ml, 0.65mol)의 기계적으로 교반된 냉각 (-10±5℃)된 용액에 내부 온도가 0℃ 이하로 유지되도록 하는 속도로 조 설포닐 클로라이드(V)(습윤 68g, 약40.9g, 0.114mol)를 부분씩 가한다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 1시간 동안 또는 HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 0 내지 5℃에서 교반한다.
분석 과정: 분취액(0.1ml)을 아세토니트릴을 사용하여 50.0ml로 희석한 후, 실시예 3에 기술된 HPLC 법으로 즉시 분석한다(설포닐 클로라이드(V) 출발 물질의 가수분해를 최소화하기 위해).
체류시간: 아세트아미도설폰(VI)(시스 이성체) 9.0분
아세트아미도설폰아미드(VI)(트랜스 이성체) 10.0분
설포닐클로라이드(V)(시스/트랜스 이성체) 19분
설포닐클로라이드(V) 1% 미만(아세트아미도설폰아미드(VI) 생성물에 대해)이 잔류할 때 반응은 완료된 것으로 생각된다. 반응이 완료된 후에, 내부 온도를 20℃ 이하로 유지시키면서 농축 황산(18M, 약 12.2ml, 0.218mol)을 적가하여 혼합물의 PH를 3 내지 5로 조절한다. 혼합물을 정치시키고, 층을 분리시킨다. 수성(하부)상을 THF(70ml)로 추출한다.
2개의 유기층을 합한 후, 물(250ml)로 희석시킨다. 이어서 증류에 의해 용액을 농축시켜 용적이 125ml가 되도록 한다. 농축중에 생성물이 자발적으로 결정화된다. 슬러리를 물로 희석하여 용적이 250ml가 되도록 한 후, 혼합물을 20 내지 25℃에서 12 내지 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 생성물 케이크를 물(150ml)로 세척한다. 생성물을 공기 건조 시킨 후 진공 (100mBar, 질소 스윕, 55℃)하에서 건조시켜 일정한 중량이 되도록 한다.
수 율 : 백색 결정성 고체로서의 아세트아미도설폰아미드(VI)
29.5g(하이드록시설폰(II)로부터 수율 76%)
HPLC : 95:5 트랜스/시스 (상기 방법)
미량분석: C10H14O5N2S3에 대한 원소분석
계산치: C, 35.49; H, 4.17; N, 8.28; S, 28.42.
실측치: C, 35.60; H, 4,04; N, 8,21; S, 28.40.
[단계 E : 동일 반응계에서 생성된 보란을 통한 환원 과정]
무수 THF(290ml) 중의 아세트아미도설폰아미드(VI)(29.5g, 87.1mmol; 95/5 트랜스/시스) 및 수소화붕소 나트륨 (16.9g, 447mmol)의 기계적으로 교반된 냉각된(0 내지 5℃)슬러리의 내부 온도를 5℃ 이하로 유지지키면서 순수한 삼플루오르화 붕소 에테레이트(8.13M, 73ml, 593mmol)를 0.5시간 동안 가한다[주의: 수소화붕소 나트륨 및/또는 디보란이 설폰아미드 양성자와 반응하므로 반응 중에 수소가 생성된다]. 첨가가 완료된 후, 혼함물을 0 내지 5℃에서 5시간 동안, 이어서 30 내지 35℃에서 12 내지 18시간 동안, 또는 HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 혼합물을 교반한다.
분석 과정 : 분취액(0.1ml)을 H2O로 50.0ml가 되도록 희석시킨 후, 실시예 3에 기술된 HPLC법으로 분석한다.
체류 시간 : 아미노설폰아미드(VII)(시스 이성체) 4.5분
아미노설폰아미드(VII)(트랜스 이성체) 5.0분
아세트아미도설폰아미드(VI)(시스 이성체) 9.0분
아세트아미도설폰아미드(VI)(트랜스 이성체) 10.0분
아민-보란 착체 14 내지 20분
아세트아미도설폰아미드(VI) 1% 미만 (아미노설폰아미드(VII) 생성물에 대해)이 잔류할 때 반응은 완료된 것으로 생각된다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 내부 온도가 20℃ 이하로 유지되도록 하는 속도로 1M 수성 황산의 기계적으로 교반된 예비 냉각된(0 내지 5℃)용액 (400ml)에 서서히 가한다. [주의: 켄치 중에 수소가 생성된다]. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 2시간 동안 또는 수소 생성이 중지할 때까지 교반한다.
이어서, 혼합물을 증류(1atm)에 의해 농축시켜 용적이 400ml가 되도록 한다. 생성된 수용액을 10℃로 냉각시키고, 내부 온도를 20℃ 이하로 유지지키면서 50% 수성 수산화 나트륨(약 37ml, 0.7mol)을 적가하여 pH를 조심스럽게 4 내지 5로 조절한다. 에틸 아세테이트(600ml)를 가하고, 포화 수성 중탄산나트륨(약 75ml, 90mmol)을 가해 pH를 추가로 7.5 내지 8.0으로 조절한다. 혼합물을 여과하여 초기의 pH 조절중에 생성된 황산 나트룸을 제거하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트(100㎖)로 세척한다. 여액 및 케이크를 합하고, 생성된 혼합물을 분배한다. 수성(하부)상을 에틸 아세테이트(100ml)로 추출한다. 유기상을 합한 후, 염수(100ml)로 세척한다. 조 아미노설폰아미드(VII) 생성물(약 27.9g)을 함유하는 이 용액을 다음 단계에서 그대로 사용한다.
HPLC : 95:5 트랜스/시스 (상기의 방법)
[단계 F : 말레에이트 염 형성 과정]
단계 E로부터의 아미노설폰아미드(VII)(약 27.9g, 86mmol; 95:5 트랜스/시스)를 함유하는 에틸 아세테이트용액을 증류(1atm)에 의해 농축시켜 70ml의 용적이 되도록 한다. 아세톤(250ml)을 가하고, 농축을 반복하여 용적이 70ml가 되도록 한다. 이 조작을 반복하여 160ml의 용적으로 농축시킨다. 말레산(9.98g, 86mmol)을 가한다. 염이 결정화될 때까지 혼합물을 교반한 후, 20 내지 22℃에서 12 내지 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 생성물 케이크를 아세톤(1베드 용적)으로 세척한다. 생성물을 공기 건조시킨 후, 진공(100mBar, 질소 스윕, 75℃)하에서 건조시켜 일정한 중량이 되도록 한다.
수 율 : 백색 결정성 고체로서의 말레이에이트 염(VIII)33.0g, (92%).
HPLC : 99:1 트랜스/시스 (상기의 방법)
미량분석: C14H20N2O4S3에 대한 원소분석
계산치: C, 38.17; H, 4.58; N, 6.39; S, 21.83.
실측치: C, 38.19; H, 4,58; N, 6,29; S, 21.60.
[단계 G : 조 염산염 형성 과정]
에틸 아세테이트(250ml)와 포화 수성 중탄산 나트륨(120ml)의 기계적으로 교반된 혼합물에 말레에이트 염 (VIII)(33.0g, 75mmol; 99:1 트랜스/시스)을 가한다. 모든 고체가 용해되고 두 상이 분리될 때까지 20 내지 25℃에서 혼합물을 교반한다. 혼합물을 정치시켜 층을 분리시킨다. 수성(하부)상을 에틸 아세테이트(50ml)로 추출한다. 유기층을 합한 후, 포화 수성 염화 나트륨(50ml)으로 세척한다. 잘 교반된 에틸아세테이트 용액에 농축 염산(12M, 6.25ml, 75mmol)을 서서히 가한다. 첨가중에 생성물이 결정화된다. 용액의 함수량이 150ml의 용적에서 0.1mg/ml 미만이 될 때까지 혼합물을 진공(200mBar,45℃)하에서 농축시키고, 경우에 따라 에틸 아세테이트를 대체시킨다. 혼합물을 20 내지 22℃ 냉각시킨 후, 이 온도에서 12 내지 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 생성물 케이크를 에틸 아세테이트(2x25ml)로 세척한다. 생성물을 공기 건조시킨 후, 진공(100mBar, 질소 스윕, 45 내지 50℃)하에서 건조시켜 일정한 중량이 되도록 한다.
수 율 : 백색 결정성 고체로서의 조 아미노설폰아미드 염산염(I) 26.4g(수율 98%; 하이드록시설폰(II)로부터 전체 수율 64%)
HPLC : 99% 초과 (상기 HPLC 법)
[단계 H : 재결정화 과정]
물(70ml) 중의 조 아미노설폰아미드 염산염(I)(26.4g, 73mmol)의 기계적으로 교반된 현탁액을 모든 고체가 용해될 때까지 90 내지 95℃로 가열한다. 뜨거운 용액에 활성탄(Darco KB , 0.26g)을 가하고, 혼합물을 90 내지 95℃에서 15분 동안 교반한다. 혼합물을 여과 조제(SuperCel)의 잘 세척된 베드를 통해 고온(85 내지 90℃) 여과 시킨다. 여과 케이크를 비등수(9ml)로 세척한다. 여액 및 케이크 세척액을 합하고, 잘 교반된 용액을 60℃로 냉각시킴으로써 생성물이 결정화되도록 한다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 또는 생성물이 열역학적으로 더욱 안정한 반수화물 결정 형태로 전환될 때까지 교반한다. 이어서 혼합물을 3℃로 서서히 냉각시킨 후, 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 저온 여과시키고 모액을 사용하여 케이크를 세척한다. 생성물을 공기 건조시킨 후, 진공(100mBar, 질소 스윕, 45 내지 50℃)하에서 건조시켜 일정한 중량이 되도록 한다.
수율 : 백색 결정성 고체로서의 순수한 아미노설폰아미드 염산염(I) 24.2g(수율 92%; 하이드록시설폰(II)로부터의 전체 수율 59%).
HPLC : 99.9 면적% (254nm), 외부 표준에 대해 99.6 중량% ＞99%(4S,6S), N-TFA 유도체로서
고유 광회전도: [α]589=-17.10 (c=1.00,H2O)
MP : 238℃ 분해(DSC, 2℃/min 램프)
미량분석: C10H17N2O4S3Cl에 대한 원소분석
계산치: C, 33.28; H, 4.75; N, 7.76; S, 26.66; C1, 9.84.
실측치: C, 33.33; H, 4,70; N, 7,67; S, 26.60; C1, 9.77.

Claims (8)

  1. A) 하기 일반식(II)의 화합물을 일반식 RCN의 니트릴 및 강산으로, 존재하는 물의 양이 사용되는 산에 좌우되어 약 0.5 내지 약 10중량%가 되도록 처리하여 하기 일반식(III)의 화합물을 형성시키고, B) 화합물(III)을 클로로설폰산으로 처리하여 하기 일반식(IV)의 화합물을 형성시키고, C)화합물(IV)를 티오닐 클로라이드로 처리하여 하기 일반식(V)의 화합물을 형성시키고, D) 화합물(V)를 암모니아로 처리하여 하기 일반식(VI)의 화합물을 형성시키고, E) 화합물(VI)을 수소화붕소 나트륨 및 강산 또는 보란-테트라하이드로푸란 또는 보란-디메틸설파이드로 처리하여 하기 일반식(VII)의 화합물을 형성시키고, F) 화합물(VII)을 말레에이트 염(VIII)으로서 분리하고, G) 화합물(VIII)을 화합물(I)의 염산염으로 전환시키고, H) 화합물(I)의 염산염을 정제하는 단계를 포함하여, C-6에서의 키랄성이 고정되고, C-4와 C-6 치환체 사이의 트랜스-입체화학적 관계가 유지되며, 결정성인 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 염산염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R 및 R1은 동일하거나 상이하고, C1-3알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R 및 R1이 메틸인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R 이 메틸이고, R1이 n-프로필인 방법.
  4. 하기 일반식(II)의 화합물을 일반식 RCN의 니트릴 및 강한 무기산으로, 존재하는 물의 양이 사용되는 산에 좌우되어 약 0.5 내지 약 10중량%가 되도록 처리함을 포함하여, C-6에서 키랄성이 고정되며, C-4와 C-6 치환체 사이의 트랜스-입체 화학적 관계가 유지되는, 하기 일반식(III)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R 및 R1은 동일하거나 상이하고, C1-3알킬이다.
  5. 제4항에 있어서, R 및 R1이 메틸인 방법.
  6. 제4항에 있어서, R 이 메틸이고, R1이 n-프로필인 방법.
  7. 제1항에 있어서 강산이 농축 황산 또는 농축 황산과 발연 황산의 혼합물, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 삼플루오르화 붕소 에테레이트 또는 염화 알루미늄이고, 존재하는 물의 양이 약 1 내지 약 2중량%인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 조 화합물을 약 90 내지 약 95℃의 온도에서 수용액에 용해시키고, 활성탄을 가한 후. 혼합물을 교반하고, 혼합물을 여과조제의 베드를 통해 여과시키고, 여과 케이크를 고온 수용액으로 세척한 후, 여액과 케이크를 합하고, 용액을 약 1 내지 5℃로 냉각시킴으로써 일반식(I)의 화합물을 결정화시키고, 혼합물을 여과하고, 케이크를 모으고 케이크를 건조시킴으로써 일반식(I)의 화합물을 결정화시키는 방법.
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