KR20010075160A - 나프티리딘 카르복실산 유도체(메탄설포네이트세스퀴하이드레이트)의 제조 방법 - Google Patents
나프티리딘 카르복실산 유도체(메탄설포네이트세스퀴하이드레이트)의 제조 방법 Download PDFInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Abstract
본 발명은 직접적인 염 및 수화물 형성을 포함하는 메탄설포네이트 세스퀴하이드레이트의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 7-(3-아미노메틸-4-신-메톡시이미노피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 메탄설폰산을 하나 이상의 물과 혼화성인 보조용매(cosolvent) 및 물을 포함하는 용매중에서 반응시키는 단계, 및 생성된 고형 생성물을 분리하는 단계를 포함하여, 7-(3-아미노메틸-4-신-메톡시이미노피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 메탄설포네이트 세스퀴하이드레이트를 제조하는 방법이 제공된다.
Description
EP 688772호에는 화학식(I)의 항균 활성을 가진 무수 (R,S)-7-(3-아미노메틸 -4-메톡시이미노피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 포함하는, 신규의 나프티리딘 카르복실산 유도체가 개시되어 있다.
WO 98/42705호(본원의 우선일 이후에 공표)에는 (R,S)-7-(3-아미노메틸-4-신-메톡시이미노피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 메탄설포네이트 및 세스퀴하이드레이트("메탄설포네이트 세스퀴하이드레이트")를 포함하는 그의 수화물이 개시되어 있다. WO 98/42705호에는 상응하는 유리 염기를 디클로로메탄/에탄올중에서 메탄설폰산과 반응시킨 후 생성된 조염 무수물을 물:아세톤(10:7v/v) 또는 물:에탄올(1:2v/v)로부터 재결정화하는 것을 포함하는 메탄설포네이트 세스퀴하이드레이트의 제조 방법이 개시되어 있다. 이 두 단계 공정에 대한 전체적인 수율은 70 내지 80%이다. WO 98/42705호에 기재된 메탄설포네이트 세스퀴하이드레이트를 제조하는 대안적인 방법은 메탄설포네이트의 용매화물(에탄올 0.11%)을 높은 상대 습도(질소 > 93% 습도)에 노출시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 항균 활성을 가진 나프티리딘 카르복실산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 직접적인 염 및 수화물 형성을 포함하는 메탄설포네이트 세스퀴하이드레이트의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 7-(3-아미노메틸-4-신-메톡시이미노피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 메탄설폰산을 하나 이상의 물과 혼화성인 보조용매(cosolvent) 및 물을 포함하는 용매중에서 반응시키는 단계, 및 생성된 고형 생성물을 분리하는 단계를 포함하여, 7-(3-아미노메틸-4-신-메톡시이미노피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 메탄설포네이트 세스퀴하이드레이트를 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 방법에 사용되는 7-(3-아미노메틸-4-신-메톡시이미노피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산(이하 "유리 염기"로 지칭)은 EP 688772호에 기재된 바에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 물과 혼화성인 보조용매는 C1-8알코올, 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드를 포함한다. 물과 혼화성인 보조용매는 바람직하게는 C1-4알코올 또는 이의 혼합물, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 프로판올이며; 바람직한 C1-4알코올은 이소프로판올이다.
하나 이상의 물과 혼화성인 보조용매 및 물에 부가하여, 용매는 C1-4할로알칸과 같은 다른 성분을 함유할 수 있다. 그러나, 용매는 물과 혼화성인 보조용메 및 물을 주로 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법에 사용되는 물과 혼화성인 보조용매:물의 적당한 비는 10:1 내지 1:2v/v 범위의 비를 포함하며, 바람직한 비는 10:1 내지 1:1v/v이며, 보다 바람직하게는 2:1v/v의 물과 혼화성인 보조용매:물의 비가 사용된다.
유리 염기 대 용매간의 임의의 적당한 비가 사용될 수 있으며, 예컨대 1:100w/v 이하의 비, 특히 약 1:9w/v의 비가 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 0.7 내지 3몰 당량 초과의 메탄설폰산을 적당히 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0.7 내지 1.5당량, 보다 바람직하게는 0.9 내지 1.5당량, 특히 약 1.0당량의 메탄설폰산(유리 염기를 기준으로)을 사용할 수 있다.
유리 염기 및 메탄설폰산의 혼합물은 용해를 보조하기 위하여 용매중에서 가온될 수 있다. 냉각시 메탄설포네이트 세스퀴하이드레이트가 용액으로부터 결정화될 것이다. 결정화를 보조하기 위하여 용액이 소량의 고형 메탄설포네이트 세스퀴하이드레이트로 시딩(seeding)될 수 있다. 다형적으로 단일한(polymorphically pure) 메탄설포네이트 세스퀴하이드레이트를 수득하기 위해서는, 용액의 시딩이 결정화가 시작되기 전에 완료되는 것이 바람직하다. 결정화 용액의 시딩은 바람직하게는 25℃ 이상의 온도, 예컨대 약 30℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 방법은 라세미체 또는 한 에난티오머가 농후하거나 (enantiomerically enriched) 단일한 에난티오머(enantiomerically pure)인 유리 염기를 사용하여, 라세미체 메탄설포네이트 세스퀴하이드레이트 또는 한 에난티오머가 농후하거나 단일한 에난티오머의 메탄설포네이트 세스퀴하이드레이트를 제조하는데 사용될 수 있다. 한 에난티오머가 농후하거나 단일한 에난티오머의 유리 염기는 라세미체인 유리 염기의 분할에 의해, 예컨대 키랄 HPLC에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 직접적인 염형성이 합성의 한 단계를 제거하고 고순도의 메탄술포네이트 세스퀴하이드레이트를 고수율로 제공한다는 잇점을 가진다. 이러한 잇점은 개선된 처리량 및 제조중 노동력 및 재료 비용의 절감을 가져온다.
본 명세서에서 인용된 특허, 특허출원을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 모든 간행물은 각 간행물이 특정적 및 개별적으로 본원에서 참고문헌에 삽입되도록 지정된 것처럼 본원에 참고문헌으로 삽입된다.
본 발명의 하기 실시예에 의해 예증된다. 그러나, 본 실시예는 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로든 제한하는 것이 아니라 예시하기 위한 것으로 이해되어야한다.
실시예 1: 메탄설포네이트 세스퀴하이드레이트의 제조
이소프로판올(120ml) 및 물(60ml)중의 (R,S)-7-(3-아미노메틸-4-신-메톡시이미노피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산(20.00g, 51.4mmol)의 현탁액에 38 내지 40℃에서 메탄설폰산 (3.300ml, 50.9mmol)을 첨가하였다. 생성된 암갈색 용액을 15분간 교반한 후, 목탄(다코(Darco) G-60 6.00g)을 첨가하였다. 현탁액을 38 내지 40℃에서 4시간 동안 교반한 후에, 여과하였다. 여액을 30℃로 냉각시키고 (R,S)-7-(3-아미노메틸-4-신-메톡시이미노피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 메탄설포네이트 세스퀴하이드레이트 시드 결정 (15mg)을 첨가하였다. 15분내에 침전이 형성되기 시작하였다. 현탁액을 90분에 걸쳐 20 내지 23℃로 냉각시키고 36시간 동안 교반하였다. 슬러리를 0 내지 5℃로 60분간 냉각시킨 후, 여과하고 이소프로판올(50ml 및 44ml)로 세척하였다. 생성물을 30분간 흡인 건조시킨 다음 진공하에서 50 내지 55℃에서 더 건조시켰다. 건조된 생성물을 대기중에 18시간 동안 노출시켜 메탄설포네이트 세스퀴하이드레이트 21.29g(85%)을 HPLC에 의한 순도 >99.5%로 수득하였다.
메탄설포네이트 세스퀴하이드레이트의 X-선 회절 패턴은 하기와 같이 측정되었다:
| 회절계 타입 | PW1710 BASED |
| 튜브 애노드 | Cu |
| 발전기 전압[kV] | 40 |
| 발전기 전류[mA] | 30 |
| 파장 알파1[Å] | 1.54060 |
| 파장 알파2[Å] | 1.54439 |
| 강도비(알파1/알파2) | 0.500 |
| 분산 슬릿 | 자동 |
| 조사된 길이[㎜] | 12 |
| 수신 슬릿 | 0.1 |
| 스피너 | 온(on) |
| 단색화 장치 사용 | 사용 |
| 출발 각도[°2θ] | 3.500 |
| 종말 각도[°2θ] | 35.000 |
| 스텝 크기[°2θ] | 0.020 |
| 최대 강도 | 2970.250 |
| 스텝당 시간[s] | 2.300 |
| 스캔의 타입 | STEP |
| 최소 피이크 팁 폭 | 0.10 |
| 최대 피이크 팁 폭 | 1.00 |
| 피크 밑변 폭 | 2.00 |
| 최소 유의성 | 0.50 |
메탄설포네이트 세스퀴하이드레이트의 X-선 회절 패턴은 도 1에 도시된다. 화합물은 2θ= 8.2, 12.2 및 14.6°에서 특징적인 피이크를 나타낸다.
Claims (10)
- 7-(3-아미노메틸-4-신-메톡시이미노피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 메탄설폰산을 하나 이상의 물과 혼화성인 보조용매(cosolvent) 및 물을 포함하는 용매중에서 반응시키는 단계, 및 생성된 고형 생성물을 분리하는 단계를 포함하여, 7-(3-아미노메틸-4-신-메톡시이미노피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 메탄설포네이트 세스퀴하이드레이트를 제조하는 방법.
- 제 1항에 있어서 물과 혼화성인 보조용매가 C1-4알코올인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서 물과 혼화성인 보조용매가 이소프로판올인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 물과 혼화성인 보조용매:물의 비가 10:1 내지 1:2v/v의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 4항에 있어서, 물과 혼화성인 보조용매:물의 비가 2:1v/v인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 7-(3-아미노메틸-4-신-메톡시이미노피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산:용매의 비가 1:100w/v 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서, 메탄설폰산이 0.7 내지 1.5몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서, 결정화를 보조하기 위하여 재결정화 용액이 7-(3-아미노메틸-4-신-메톡시이미노피롤리딘-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 메탄설포네이트 세스퀴하이드레이트로 시딩되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8항에 있어서, 용액이 25℃ 이상의 온도에서 시딩되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 9항에 있어서, 용액이 약 30℃의 온도에서 시딩되는 것을 특징으로 하는 방법.
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