KR20020093090A - (5Ｒ)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4Ｈ-이미다조[4,5,1-ｉｊ]퀴놀린-2(1Ｈ)-티온 - Google Patents

(5Ｒ)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4Ｈ-이미다조[4,5,1-ｉｊ]퀴놀린-2(1Ｈ)-티온 Download PDF

Info

Publication number
KR20020093090A
KR20020093090A KR1020027014457A KR20027014457A KR20020093090A KR 20020093090 A KR20020093090 A KR 20020093090A KR 1020027014457 A KR1020027014457 A KR 1020027014457A KR 20027014457 A KR20027014457 A KR 20027014457A KR 20020093090 A KR20020093090 A KR 20020093090A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
imidazo
dihydro
methylamino
salt
quinoline
Prior art date
Application number
KR1020027014457A
Other languages
English (en)
Inventor
브래드 에이. 액커
리차드 에프. 하이어
앨란 큐. 진
말콤 더블류. 문
Original Assignee
파마시아 앤드 업존 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 파마시아 앤드 업존 캄파니 filed Critical 파마시아 앤드 업존 캄파니
Publication of KR20020093090A publication Critical patent/KR20020093090A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식의 신규 약제인 (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.

Description

(5Ｒ)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4Ｈ-이미다조[4,5,1-ｉｊ]퀴놀린-2(1Ｈ)-티온 {(5R)-(Methylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinoline-2(1H)-thione}
미국 특허 제5,273,975호에는 총칭적으로 (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온이 개시되어 있다. 이 화합물에 대한 예 또는 구체적인 언급은 전혀 없었다.
PCT/US00/00505호에는 (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (실시예 6) 및 (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 말레에이트 (실시예 7) 뿐만 아니라, 이들 화합물의 제조 방법에 개시되어 있다.
<발명의 요약>
본원은 하기 화학식의 (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 개시한다.
또한, 청구항 9에 기재한 바와 같은 제조 방법을 개시한다.
본 발명은 파킨슨병 및 다양한 성기능 장애의 치료에 유용한 신규 화합물에 관한 것이다.
미국 특허 제5,273,975호에는 총칭적으로 (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온이 개시되어 있다. 그러나, 이 화합물에 대한 예 또는 확인이 전혀 없다.
(5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 (VIII)은 바람직하게는 상응하는 비티오 유사체인 (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-(2H)-온 (VII)으로부터 제조된다. (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-(2H)-온 (VII)은 바람직하게는 제조예 1 및 실시예 1-6의 방법에 의해 제조된다 (반응식 A 참조).
(5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-(2H)-온 (VII)을 (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 (VIII)으로 변형시키는 방법에서, 출발 물질의 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 이용할 수 있다. 제약상 허용가능한 염에는 무기산염 및 유기산염 모두 포함된다. 제약상 허용가능한 염은 보다 수용성 및 보다 결정성인 화합물을 생산하기 때문에 상응하는 유리 아민에 비해 바람직하다. 제약상 허용가능한 염에는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, CH3-(CH2)n1-COOH 염 (식 중, n1은 0 내지 4임), HOOC-(CH2)n1-COOH 염 (식 중, n1은 상기 정의된 바와 같음), HOOC-CH=CH-COOH 염 및 Φ-COOH 염이 포함된다. 다른 허용가능한 염은 문헌 [Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986)]을 참조한다.
출발 물질이 (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-(2H)-온 (VII)의 유리 염기로 또는 제약상 허용가능한 염으로 사용되는지 여부에 상관없이, 생성물은 (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 (VIII)의 유리 염기 형태이다. 다음, (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 (VIII)의 유리 염기를 목적에 따라 상응하는 제약상 허용가능한 염 (IX)으로 전환시킨다.
(5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-(2H)-온 (VII)을 (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 (VIII)으로 변형시키는 바람직한 방법은 실시예 11에 설명되어 있다.
(5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 (VIII) 및 그의 제약상 허용가능한 염 (IX)은 미국 특허 제5,273,975호에 개시된 바와 같이 제약 제제로서 유용하다.
<정의 및 규정>
하기 정의 및 설명은 명세서 및 청구항을 비롯한 본원 전반에 걸쳐 사용된용어들에 대한 것이다.
<정의>
모든 온도는 섭씨 온도이다.
TLC는 박막 크로마토그래피를 나타낸다.
HPLC는 고압 액체 크로마토그래피를 나타낸다.
염수는 포화 염화나트륨 수용액을 나타낸다.
크로마토그래피 (컬럼 및 플래쉬 크로마토그래피)는 화합물의 정제/분리를 나타내며, (지지체, 용출액)으로서 표현된다. 적절한 분획을 수집하고 농축시켜 목적 화합물(들)을 수득하는 것을 이해한다.
IR은 적외 분광법을 나타낸다.
CMR은 C-13 자기 공명 분광법을 나타내고, 화학적 시프트는 TMS로부터의 다운필드 (ppm (δ))로 기록한다.
NMR은 핵 (양성자) 자기 공명 분광법을 나타내고, 화학적 시프트는 테트라메틸실란으로부터의 다운필드 (ppm (δ))로 기록한다.
-φ는 페닐 (C6H5)을 나타낸다.
[α]D 25은 25℃에서 나트륨 D 라인 (589A)에 대한 판 편광의 회전각 (특이적 광학 회전각)을 나타낸다.
MS는 m/e, m/z 또는 질량/전하 단위로 표현한 질량 분광법을 나타낸다.[M+H]+는 모원자 + 수소 원자의 양이온을 나타낸다. EI는 전자 충격을 나타낸다. CI는 화학적 이온화를 나타낸다. FAB는 고속 원자 포격을 나타낸다.
제약상 허용가능한이란 약리학적/독성학적 관점에서 환자에게 허용가능하고, 조성, 제형, 안정성, 환자 허용성 및 생활성과 관련한 물리적/화학적 관점에서 제약 화학자에게 허용가능한 특성 및(또는) 물질을 나타낸다.
용매쌍을 이용할 경우, 사용된 용매의 비율은 부피/부피 (v/v)이다.
용매중 고체의 용해도를 이용할 경우, 고체/용매의 비율은 질량/부피 (w/v)이다.
추가의 부연 설명없이도, 당업자라면 상기한 기재를 이용하여 본 발명을 충분한 정도로 실시할 수 있다고 믿는다. 하기 구체적인 실시예는 다양한 화합물의 제조 방법 및(또는) 본 발명의 다양한 방법의 수행 방법에 대해 기재하였고, 단지 설명을 위해 기재된 것이지 어떠한 방식으로도 상기한 기재들을 제한하지 않는다. 당업자라면 반응물로서 및 반응 조건 및 기술로서 주어진 절차로부터 적절한 변형을 즉시 인식할 것이다.
<제조예 1: (R)-나프록센 클로라이드>
R-나프록센 (문헌 [Can. J. Chem., 72(1), 142-5 (1994)]), 메틸렌 클로라이드 (3.33 kg) 및 DMF (8.2 ml)를 반응기에 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드 (191.8 g)을 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드를 첨가한 후, 슬러리를 5 내지 10℃에서 교반한 다음, 20 내지 25℃로 서서히 가온시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켜 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 분지된 옥탄을 상기 농축물에 첨가하고, 혼합물을 다시 농축하였다. 추가의 분지된 옥탄을 상기 농축물에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 교반하여 결정화시켰다. 결정 슬러리를 여과하고, 결정 케이크를 옥탄으로 세척하고, 20 내지 25℃에서 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
제1 수집물로부터의 여액을 농축시키고, 분지된 옥탄을 첨가하고, 혼합물을 냉각시키고, 교반하여 표제 화합물의 제2 수집물을 수득하였다. 슬러리를 여과하고, 결정 케이크를 분지된 옥탄으로 세척하고, 20 내지 25℃에서 건조시켰다.
<실시예 1: 1-벤질-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (II)>
DMF (10 ml)중 4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (문헌 [I, J. Heterocyclic Chem., 19, 837-49 (1982), 1.0 g, 5.8 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 반응 온도를 0℃로 유지시키면서 THF중 포타슘 t-부톡시드 (1.98 M, 3.2 ml, 6.3 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 다음, 반응 온도를 유지시키면서 벤질 브로마이드 (0.73 ml, 6.1 mmol)를 첨가하고, 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE)에 이어서 물로 수회 세척하였다. MTBE상을 감압하에 농축시켰다. 농축물을 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 0℃ MTBE로 2회 세척하였다. 생성물을 질소 퍼지를 이용한 감압하에 50℃에서 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 2: (5R,6R)-1-벤질-5-브로모-6-히드록시-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2 (1H)-온 (III)>
1-벤질-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (II, 실시예 1, 240 g), 아세토니트릴 (1.086 kg), 물 (227 ml) 및 불화붕산 (48.5％, 13.4 g)을 혼합하고, 0 내지 5℃로 냉각하였다. 디브로만주석 (163.5 g)을 아세토니트릴에 슬러리화시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 0 내지 5℃에서 약 3시간 동안 반응을 수행하였다. 반응 완료 후, 용기의 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서 메틸 t-부틸 에테르를 약 45분에 걸쳐 첨가하였다. 슬러리를 -10 내지 -15℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 생성물을 예냉된 메틸 t-부틸 에테르로 세척하고, 40℃ 질소로 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 3: (5S,6S)-1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-일 (2R)-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트 (IVA) 및 (5R,6R)-1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-일 (2R)-(6-메톡시-2-나프틸) 프로파노에이트 (IVB)>
(5R,6R)-1-벤질-5-브로모-6-히드록시-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (III, 실시예 2, 143 g), 메틸렌 클로라이드 (3,136 g), N-메틸 모르폴린 (100.2 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (497 mg)을 반응기에 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드 (694 ml)에 용해된 (R)-나프록센 클로라이드 (제조예 1, 118.5 g)을 반응기에 약 1시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 교반하여, 반응을 완료하였다. 필요에 따라 추가의 나프록센 클로라이드를 첨가하여 반응을 완료하였다. 물로 희석된 탄산칼륨 용액을 혼합물에 첨가하였다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합한 메틸렌 클로라이드상을 물로 세척하였다. 세척된 혼합물을 진공 증류에 의해 농축시키고, 용매를 에틸 아세테이트로 교환시켰다. 농축물을 -10℃로 냉각시키고, 교반하였다. 결정 슬러리를 여과하고, 결정 케이크를 예냉된 메틸 t-부틸 에테르로 세척하고, 50℃에서 건조시켜, 표제 화합물을 고체 형태로 수득하였다.
(5S,6S)-1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-일 (2R)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트 (IVA)
여액중의 목적하지 않은 이성질체인 (5R,6R)-1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-일 (2R)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트 (IVB)를 당업자에게 널리 공지된 방법으로 회수할 수 있다.
(5R,6R)-1-벤질-5-히드록시-6-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온
<실시예 4: (5R,6R)-1-벤질-5-히드록시-6-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (V)>
(5S,6S)-1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-6-일 (2R)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트 (IVA, 실시예 3, 110 g)을 아세토니트릴 (1,297 g)에 슬러리화시켰다. 수성 메틸아민 (40 중량％, 327 g)을 첨가한 후, 약 30℃에서 약 12시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 묽은 염산을 첨가하여 표제 화합물의 수용성염을 형성하였다. 부산물 (R-나프록센 메틸아미드 불순물)은 물에 불용성이었고, 에틸 아세테이트상에 잔류하였다. 목적 생성물의 손실량을 최소로 하면서 (나프록센 아세트아미드) 불순물의 보다 양호한 분리를 위해 추가로 추출 및 세척하였다. 다음, 수산화나트륨 용액을 수성상에 첨가하고, 표제 화합물의 염산염을 유리 염기로 전환시켰다. 유리 염기는 물에 덜 가용성이었고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성물 혼합물을 농축시키고, 용매를 에틸 아세테이트로 교환하여, 물을 제거하였다. 분지쇄 옥탄을 첨가하여 결정화시키고, 혼합물을 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 세척하고, 50℃에서 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 5: (7aS,8aR)-4-벤질-8-메틸-7,7a,8,8a-테트라히드로아지레노[2,3-c]이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-5(4H)-온 (VI)>
(5R,6R)-1-벤질-5-히드록시-6-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (V, 실시예 4, 70 g) 및 THF (1,389 g)을 농축시켜, 물에 대한 n-부틸리튬의 반응성으로 인한 주의를 위해 이를 증류 제거하였다. 혼합물을 약 -10℃로 냉각시키고, n-부틸리튬을 첨가하여, 발열 반응으로 n-부탄 부산물과 함께 출발 물질의 리튬염이 형성되었다. 벤젠술포닐 클로라이드를 서서히 첨가하여, 발열 반응으로 벤젠술포네이트를 형성하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 가온시켜, 반응을 완료하였다. 탄산칼륨 수용액을 첨가하여, 벤젠술폰산을 제거하고, 혼합물을 교반하여 결정화시켰다. 물을 첨가하여 결정화를 완료하고, 슬러리를 교반하고 냉각시키고 여과하였다. 결정 케이크를 물에 이어 분지쇄 옥탄으로 세척하고, 40 내지 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 6: (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (VII)>
(7aS,8aR)-4-벤질-8-메틸-7,7a,8,8a-테트라히드로아지레노[2,3-c]이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-5(4H)-온 (VI, 실시예 5, 40 g), t-아밀 알콜 (42.4 g) 및 무수 암모니아 (1,200 g)의 혼합물을 -33℃에서 리튬으로 처리하였다. 리튬 첨가 완료 후, 반응 혼합물이 황색 슬러리에서 진청색 혼합물로 변하였다. 진청색 혼합물을 30 내지 60분 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 응축기를 제거하여 냉각을 중지하고, 암모니아를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 다음, 이 혼합물을 건조물로 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 이는 단리하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다.
<실시예 7: (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-(1H)-티온 (VIII)>
피리딘 (300 mL)중 (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (VII, 실시예 6, 15.0 g, 73.8 mmol) 및 사인산십황화물 (36.1 g, 81.2 mmol)의 혼합물을 질소하에 125℃ 오일조에서 가열하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 피리딘을 감압하에 제거하였다. 수산화나트륨 (2.2N, 200 mL)을 첨가하고, 강력 반응시켰다. 추가의 수산화나트륨 (1N)을 용액이 형성될 때까지 첨가하였다. 용액을 염화나트륨으로 포화시키고, 메틸렌 클로라이드 (2.5 L, 일부씩)로 추출하였다. 유기상을 이산화규소 (40 g)상에 흡수시키고, 컬럼 크로마토그래피 (이산화규소, 225 g; 메탄올/메틸렌 클로라이드, 3.5-5.0/96.5-95)를 통해 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고 농축시켰다. 이 물질을 메탄올/에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 8: (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 말레에이트 (IX)>
최소량의 메탄올 (~1 mL)중 말레산 (0.317 g, 2.36 mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드중 (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 (VIII, 실시예 7, 0.493 g, 2.25 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 9: (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 말레에이트 (VII)>
(5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (VII, 실시예 6, 28.0 g)을 물에 용해시키고, 염산 첨가에 의해 pH를 10으로 조정하였다. 혼합물을 XAD-16 수지 컬럼에 일부씩 첨가하고, 먼저 물로 용출시키고 이어서 에탄올로 용출시켰다. 무기염이 컬럼으로부터 먼저 용출되었고, 목적 생성물은 에탄올에 의해 용출되었다. 컬럼으로부터의 에탄올 용출물을 말레산으로 처리하고, 물 수준을 에탄올의 공비 증류를 통해 저하시켰다. 침전된 생성물을 여과에 의해 단리하고, 에틸 아세테이트로 헹구고 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 10: (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드 (VIII)>
진한 염산 (425 ml)을 에탄올 (7.65 리터)중 (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 말레에이트 (VII, 실시예 9, 850 g)의 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 교반하고, 추가의 에탄올을 첨가하는 동안 농축시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 케이크를 에탄올로 세척하고 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 11: (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 말레에이트 (IX)>
피리딘중 (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드 (VIII, 실시예 10, 11.0 kg) 및 인산오황화물 (20.4 kg)의 용액을 반응이 완료될 때까지 환류시켰다. 수성 수산화칼륨을 이용하여 반응을 켄칭시켰다. 용액을 진공 증류하고, 물로 희석시켰다. 진한 염산을 첨가하여 pH를 10.0 내지 10.5로 낮추고, 약 70℃에서 용액을 n-부틸 알콜/에틸 아세테이트 (20/80)의 혼합물로 추출하였다. 유기 추출액을 메탄올을 첨가하는 동안 진공 증류시켰다. 슬러리를 메탄올중 말레산 (6.0 kg)의 용액과 혼합하였다. 용액을 여과에 의해 단리하고, 여액을 에탄올을 첨가하는 동안 진공 증류시켰다. 생성된 결정 생성물을 여과에 의해 단리하고, 케이크를 에탄올로 세척하고 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, CH3-(CH2)n1-COOH 염 (식 중, n1은 0 내지 4임), HOOC-(CH2)n1-COOH 염 (식 중, n1은 상기 정의된 바와 같음), HOOC-CH=CH-COOH 염 및 Φ-COOH 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
  5. (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 및 그의 제약상 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, CH3-(CH2)n1-COOH 염 (식 중, n1은 0 내지 4임), HOOC-(CH2)n1-COOH 염 (식 중, n1은 상기 정의된 바와 같음), HOOC-CH=CH-COOH 염 및 Φ-COOH 염으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  7. 제5항에 있어서, (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, (5R)-5-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온 말레에이트인 화합물.
  9. (1) (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 또는 그의 제약상 허용가능한 염과 사인산십황화물을 접촉시키는 단계, 및
    (2) 100℃ 초과로 가열하는 단계
    를 포함하는 (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-티온의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 약 125℃로 가열하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 용매가 피리딘인 방법.
  12. 제9항에 있어서, (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온이 유리 염기로서 존재하는 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, CH3-(CH2)n1-COOH 염 (식 중, n1은 0 내지 4임), HOOC-(CH2)n1-COOH 염 (식 중, n1은 상기 정의된 바와 같음), HOOC-CH=CH-COOH 염 및 Φ-COOH 염으로 구성된 군으로부터 선택된 방법.
  14. 제9항에 있어서, (5R)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온이 염산염으로서 존재하는 방법.
KR1020027014457A 2000-04-27 2001-04-19 (5Ｒ)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4Ｈ-이미다조[4,5,1-ｉｊ]퀴놀린-2(1Ｈ)-티온 KR20020093090A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19995400P 2000-04-27 2000-04-27
US60/199,954 2000-04-27
US23410100P 2000-09-21 2000-09-21
US60/234,101 2000-09-21
PCT/US2001/010814 WO2001083483A1 (en) 2000-04-27 2001-04-19 (5R)-(METHYLAMINO)-5,6-DIHYDRO-4H-IMIDAZO[4,5,1-ij]QUINOLINE-2(1H)-THIONE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020093090A true KR20020093090A (ko) 2002-12-12

Family

ID=26895318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027014457A KR20020093090A (ko) 2000-04-27 2001-04-19 (5Ｒ)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4Ｈ-이미다조[4,5,1-ｉｊ]퀴놀린-2(1Ｈ)-티온

Country Status (10)

Country Link
US (3) US20020137763A1 (ko)
JP (1) JP2003531907A (ko)
KR (1) KR20020093090A (ko)
CN (1) CN1420886A (ko)
AR (1) AR033520A1 (ko)
AU (1) AU2001255225A1 (ko)
BR (1) BR0110323A (ko)
CA (1) CA2404936A1 (ko)
PE (1) PE20011181A1 (ko)
WO (1) WO2001083483A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR031152A1 (es) 2000-10-31 2003-09-10 Upjohn Co Tratamientos nuevos para el sindrome de piernas inquietas
JP2006506360A (ja) * 2002-10-04 2006-02-23 ファルマシア・コーポレーション パーキンソン病の治療のための医薬組成物
JP2009501184A (ja) 2005-07-13 2009-01-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−ｈｔ６、５−ｈｔ２４としてのベンゾイミダゾール誘導体
CN111349094B (zh) * 2020-04-23 2021-02-02 杭州师范大学 一种6H-咪唑[4,5,1-ij]并喹诺酮及其合成方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4688195A (en) * 1983-01-28 1987-08-18 Texas Instruments Incorporated Natural-language interface generating system
US5083268A (en) * 1986-10-15 1992-01-21 Texas Instruments Incorporated System and method for parsing natural language by unifying lexical features of words
US4935514A (en) * 1989-06-06 1990-06-19 Ethyl Corporation Thiation process
US5273975A (en) * 1989-06-09 1993-12-28 The Upjohn Company Heterocyclic amines having central nervous system activity
DK0480939T3 (da) * 1989-06-09 1995-07-10 Upjohn Co Heterocycliske aminer med virkning på centralnervesystemet
US5237975A (en) * 1992-10-27 1993-08-24 Ford Motor Company Returnless fuel delivery system
JP3433804B2 (ja) * 1993-07-27 2003-08-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 中枢神経系活性を有する複素環アミン類
US6455564B1 (en) * 1999-01-06 2002-09-24 Pharmacia & Upjohn Company Method of treating sexual disturbances
US6448258B2 (en) * 2000-04-21 2002-09-10 Pharmacia & Upjohn Company Treating fibromyalgia and chronic fatigue syndrome

Also Published As

Publication number Publication date
US20040029909A1 (en) 2004-02-12
JP2003531907A (ja) 2003-10-28
AU2001255225A1 (en) 2001-11-12
US20020137763A1 (en) 2002-09-26
US20040266812A1 (en) 2004-12-30
BR0110323A (pt) 2003-01-07
WO2001083483A1 (en) 2001-11-08
AR033520A1 (es) 2003-12-26
PE20011181A1 (es) 2001-11-15
CA2404936A1 (en) 2001-11-08
CN1420886A (zh) 2003-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1546149B1 (en) Modified pictet-spengler reaction and products prepared therefrom
EP2066667B1 (en) Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives comprising optical resolution of an enamine
JPH0737460B2 (ja) ピラノインドリジン誘導体及びその製造法
US20040167157A1 (en) Process for preparation of amidine derivatives
PL177730B1 (pl) Pochodne galantaminy oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne galantaminy
ES2362660T3 (es) Cristalización de formas sólidas de sales de adición de clopidogrel.
WO2003101996A2 (en) Esters in position 20 of camptothecins
US10968228B2 (en) Methods of preparing substituted 12a,13-dihydro-6H-benzo[5,6][1,4]diazepino[1,2-a]indoles
US20090069306A1 (en) Process for producing highly pure midazolam and salts thereof
KR20020093090A (ko) (5Ｒ)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4Ｈ-이미다조[4,5,1-ｉｊ]퀴놀린-2(1Ｈ)-티온
US7745429B2 (en) Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation
NO317997B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av et naftyridinkarboksylsyrederivat (metansulfonat-sesquihydrat)
AU767089B2 (en) Process to prepare (5R)-(methylamino)-5,6-dihydro-4H- imidazo(4,5,1-ij)-quinolin-2(1H)-one
CN109516974B (zh) 取代嘧啶类pi3k抑制剂的制备方法
ZA200208181B (en) (5R)-(methylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinoline-2(1H)-thione.
JPH01224376A (ja) インドロ［３，２，１―ｄｅ］［１，４］オキサジノ［２，３，４―ｉｊ］［１，５］ナフチリジンの新誘導体、その製造法及び得られる新中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物
MXPA01007861A (en) Process to prepare (5r)-(methylamino)- 5,6-dihydro- 4h-imidazo[4,5,1-ij]- quinolin-2(1h)-one
EP0983270B1 (en) Process for preparing 6-o-monoesters of castanospermine
JPH0344073B2 (ko)
WO2011074017A1 (en) A novel process for the preparation of paliperidone
JPH0570458A (ja) ピロロキノリンキノン誘導体
JPH06157541A (ja) 新規なオキサゾピロロキノリン化合物
JPH06220063A (ja) 新規なオキサゾピロロキノリン化合物
WO2006018703A2 (en) Processes for preparation of narwedine and its use in the synthesis of galantamine
JPH1025293A (ja) 新規なイミダゾピロロキノリン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid