JPH1025293A - 新規なイミダゾピロロキノリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 生理活性に優れ、医薬品等に期待されるイミ
ダゾピロロキノリン化合物を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［ただし、Ｒは水素、カルバモイル基、フェニル基、４
−メチルフェニル基、炭素数１乃至４のアルキル基また
は水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基、メチルメ
ルカプト基、フェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、
メルカプト基、イミダゾリル基、アミノ基、グアニジノ
基、メトキシ基もしくはリン酸基で置換された炭素数１
乃至４のアルキル基を示す。また、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³のう
ち少なくとも一つがＮＨ−Ｒ¹（Ｒ¹はアルキル基、アリ
ル基またはベンジル基を示す）を、他がＯＨまたはＯＲ
²（Ｒ²はアルキル基、アリル基またはベンジル基を示
す）を示す］で示される新規なイミダゾピロロキノリン
誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野、従来の技術、発明が解決しよ
うとする課題】本発明は、新規なイミダゾピロロキノリ
ン化合物に関し、さらに詳細には無置換および５位置換
の７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−イミダゾ［４，
５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１，
３，９−トリカルボン酸（以下ＩＰＱ類と記すことがあ
る）のモノ、ジないしトリアミド化合物に関する。イミ
ダゾピロロキノリン化合物としては、今まで７，１０−
ジヒドロ−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］
ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９−トリカル
ボン酸のみが知られているが、その生理活性は、実用す
るにはまだ十分なものではない。そこで生理活性がより
すぐれているイミダゾピロロキノリン化合物の開発が望
まれていた。本発明の目的は、そのような生理活性が従
来のものよりもよりすぐれているイミダゾピロロキノリ
ン化合物を得ることである。

【０００２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、生理活性
の高いピロロキノリンキノン（以下ＰＱＱと記す）の誘
導体、特にＩＰＱ類について鋭意研究を重ねた過程にお
いてＩＰＱ類の三つのカルボン酸のうち少なくとも一つ
がアミド化された化合物が得られることを見い出し、本
発明を完成させた。すなわち、本発明は下記の一般式
（Ｉ）で示される、無置換および５位置換の７，１０−
ジヒドロ−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］
ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１，３，９，−トリカ
ルボン酸のモノ、ジないしトリアミド化合物に関する。
すなわち、本発明は一般式（Ｉ）

【０００３】

【化２】 ［ただし、Ｒは水素、カルバモイル基、フェニル基、４
−メチルフェニル基、炭素数１乃至４のアルキル基また
は水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基、メチルメ
ルカプト基、フェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、
メルカプト基、イミダゾリル基、アミノ基、グアニジノ
基、メトキシ基もしくはリン酸基で置換された炭素数１
乃至４のアルキル基を示す。また、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³のう
ち少なくとも一つがＮＨ−Ｒ¹（Ｒ¹はアルキル基、アリ
ル基またはベンジル基を示す）を、他がＯＨまたはＯＲ
²（Ｒ²はアルキル基、アリル基またはベンジル基を示
す）を示す］で表される新規なイミダゾピロロキノリン
化合物である。

【０００４】

【発明の実施の形態】本発明の新規なＩＰＱ類のアミド
化合物を製造する方法としては、種々のものが考えられ
るがＰＱＱあるいはＰＱＱエステル化合物と各種のアミ
ノ酸、およびアミンあるいはアンモニアと各種アルデヒ
ドから得られるＩＰＱ類、ＩＰＱエステル類を合成した
後、アミド化する方法がある。

【０００５】この場合、ＰＱＱと反応する化合物を種々
変えることにより各種のＩＰＱ類を合成し、それをアミ
ド化することにより一般式（Ｉ）のＲを種々変えたＩＰ
Ｑアミド化合物を合成することが出来る。つまりＰＱＱ
と反応する化合物として、メチルアミン、グリシン、ト
リプトファン、プロリン、あるいはアンモニアとホルム
アルデヒドを用いることによりＩＰＱアミド化合物（Ｒ
＝Ｈ）、アラニンを用いることによりメチルＩＰＱアミ
ド化合物（Ｒ＝ＣＨ₃）、セリンを用いることによりヒ
ドロキシメチルＩＰＱアミド化合物（Ｒ＝ＣＨ₂Ｏ
Ｈ）、バリンを用いることによりメチルエチルＩＰＱア
ミド化合物（Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ₃）₂）、ロイシンを用いる
ことにより２−メチルプロピルＩＰＱアミド化合物（Ｒ
＝ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂）、イソロイシンを用いること
により１−メチルプロピルＩＰＱアミド化合物（Ｒ＝Ｃ
Ｈ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃）、グルタミン酸を用いること
により２−カルボキシエチルＩＰＱアミド化合物（Ｒ＝
ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ）、リジンを用いることにより４−
ヒドロキシフェニルメチルＩＰＱアミド化合物

【０００６】

【化３】 、システインを用いることによりメルカプトメチルＩＰ
Ｑアミド化合物（Ｒ＝ＣＨ₂ＳＨ）、アスパラギン酸を
用いることによりカルボキシメチルＩＰＱアミド化合物
（Ｒ＝ＣＨ₂ＣＯＯＨ）、ヒスチジンを用いることによ
り４−イミダゾリルメチルＩＰＱアミド化合物

【０００７】

【化４】 、アルギニンを用いることにより３−グアニジノプロピ
ルＩＰＱアミド化合物

【０００８】

【化５】 、アスパラギンを用いることによりカルバモイルメチル
ＩＰＱアミド化合物（Ｒ＝ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂）、Ｏ−メチ
ルセリンを用いることによりメトキシメチルＩＰＱアミ
ド化合物（Ｒ＝ＣＨ₂ＯＣＨ₃）、Ｏ−ホスホリルセリン
を用いることによりホスホリロキシメチルＩＰＱアミド
化合物（Ｒ＝ＣＨ₂ＯＰＯ₃Ｈ₂）、セリンアミドを用い
ることによりカルバモイルＩＰＱアミド化合物（Ｒ＝Ｃ
ＯＮＨ₂）、アンモニアとアセトアルデヒドを用いるこ
とによりメチルＩＰＱアミド化合物（Ｒ＝ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃）、ホルムアルデヒドとブチルアルデヒドを用いる
ことによりプロピルＩＰＱアミド化合物（Ｒ＝ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₃）、アンモニアとベンズアルデヒドを用いるこ
とによりフェニルＩＰＱアミド化合物（Ｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）を
得ることが出来る。本発明に係わるＩＰＱアミド化合物
の具体例としては以下の化合物を挙げることができる。 化合物１：ＩＰＱ−１−アミルアミド（ＩＰＱ−１−Ａ
Ａ） １−Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル−３，９−ジカルボキ
シ−７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−イミダゾ［４，
５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物２：ＩＰＱ−１，３，９−トリアミルアミド（Ｉ
ＰＱ−１，３，９−ＴＡＡ） １，３，９−トリ（Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル）−
７，１０Ｈ−ジヒドロ−７−オキソ−イミダゾ［４，
５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物３：ＩＰＱ−１，３，９−トリベンジルアミド
（ＩＰＱ−１，３，９−ＴＢＡ） １，３，９−トリ（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−７，
１０−ジヒドロ−７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−
ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物４：ＩＰＱ−３，９−ジメチルエステル−１−ア
ミルアミド（ＩＰＱ−３，９−ＤＭＥ−１−ＡＡ） １−Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル−７，１０−ジヒドロ
−３，９−ジメトキシカルボニル−７−オキソ−イミダ
ゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物５：ＩＰＱ−９−メチルエステル−１−アミルア
ミド（ＩＰＱ−９−ＭＥ−ＡＡ） １−Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル−３−カルボキシ−
７，１０−ジヒドロ−９−メトキシカルボキニル−７−
オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３
−ｆ］キノリン

【０００９】上記化合物の製造法について以下に詳しく
述べる。化合物２ないし３のＩＰＱトリアミド化合物は
ＩＰＱを縮合剤を反応助剤としてアミンと反応させるこ
とによって合成することができる。この際の縮合剤とし
ては、２−ハロピリジニューム塩、カルボニルジイミダ
ゾ−ル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロ
ピルカルボジイミド、シアノ燐酸ジエチルエステル、ジ
フェニルホスホリルアジド、１−ヒドロキシベンズトリ
アゾール、２−メシチルスルホニルクロライド、４−ピ
ロリジンピリジン、Ｎ−トリフロロアセチルイミダゾー
ル、トリイソプロピルスルホニルクロライドなどを用い
ることができる。化合物４は、対応するＰＱＱのエステ
ル化合物をホルマリン／塩化アンモニウムで処理した
後、１０位カルボン酸を縮合剤を用いてアミンと反応さ
せることによって合成することができる。化合物１およ
び２は化合物４の加水分解によって合成することができ
る。ＩＰＱモノ、ジおよびトリアミド化合物の精製は、
適宜抽出、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー、逆
相クロマトグラフィー、ゲル濾過、濃縮、遠心、乾燥等
の操作を行うことによってこれを行うことが可能であ
る。ＩＰＱモノ、ジおよびトリ化合物の同定には、元素
分析、核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトルおよ
び紫外・可視吸収スペクトルなどの手段が用いられる。
また、ＩＰＱモノ、ジおよびトリアミド化合物の定量
は、高速液体クロマトグラフィーにより行なうことが出
来る。化合物の物性を以下の表１〜表３に示した。

【００１０】

【表１】 ^a) 測定中に分解が見られた。

【００１１】

【表２】

【００１２】

【表３】 ^a) 重ジメチルホルムアミドを溶媒にテトラメチルシランを内部標準とした。 ^b) 重ジメチルスルホキシドを溶媒にテトラメチルシランを内部標準とした。 ^c) 重クロロホルムを溶媒にテトラメチルシランを内部標準とした。

【００１３】

【実施例】本発明を実施例によりさらに具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 実施例１１，３，９−トリ（Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル）−
７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−イミダゾ［４，５，
１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（化合物２）
の製造 ＩＰＱ６８．２ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）とカルボニ
ルジイミダゾール６４８ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）を８
ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解させ、この溶液
を窒素気流下６５℃に７．５時間加熱した。２０℃にま
で冷却後、反応溶液に０．９２６ｍｌ（８．００ｍｍｏ
ｌ）のｎ−アミルアミンを添加した。反応混合物を２０
℃にて６０時間放置した後、３０ｍｌの２Ｎ塩酸に注ぎ
クロロホルム／四塩化炭素（６／４）の混合溶媒にて抽
出（３０ｍｌ×３）した。有機層を１Ｎ塩酸、蒸留水、
飽和炭酸ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残さをシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製した後、クロロホルム／
イソプロピルエーテルから再結晶し、４１．０ｍｇ（収
率 ３７．５％）の化合物２を橙色結晶として得た。

【００１４】実施例２１−Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル−７，１０−ジヒドロ
−３，９−ジメトキシカルボニル−７−オキソ−イミダ
ゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
（化合物４）の製造 以下のようにＰＱＱトリメチルエステル（ＰＱＱ−２，
７，９−ＴＭＥ）から４段階で合成した。 （１）７，９−ジカルボキシ−２−メトキシカルボニル
−４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン（ＰＱＱ−２−ＭＥ）の合成 ＰＱＱ−２，７，９−ＴＭＥ１５０ｍｇ（０．４０３ｍ
ｍｏｌ）を７５ｍｌのアセトニトリルと７５ｍＬの０．
１Ｍ炭酸カリウム水溶液との混合溶媒に溶かし、これを
２５℃にて４時間攪拌した。反応混合物を濃塩酸にてｐ
Ｈ１に調整し、酢酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた橙色固体をエ−テ
ルにて良く洗浄した。減圧乾燥後、９８ｍｇ（収率 ６
４％）のＰＱＱ−２−ＭＥを赤色結晶として得た。この
化合物の物性は以下のごとくであった。 1) 融点；＞３００℃（分解） 2) 紫外可視吸収スペクトル（メタノール中）；250, 2
78^sh, 323 (nm) 3) 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）；νmax ＝3448
^br,m, 1713^vs, 1683^s ,1653^s , 1503^m , 1278^s , 1257
^s , 1192^s (cm ^-1) 4) ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド溶
媒，テトラメチルシラン内部標準）；δ＝ 3.87(s, 3
H), 7.27(s, 1H), 8.61(s, 1H),13.49(s, 1H)ppm.

【００１５】（２）９−カルボキシ−２，７−ジメトキ
シカルボニル−４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（ＰＱＱ−２，７
−ＤＭＥ）の合成 ＰＱＱ−２−ＭＥ８５ｍｇ（０．２４７ｍｏｌ）を１５
ｍｌのメタノ−ルに溶かし、これに濃硫酸０．３ｍｌを
滴加し、この混合物を６０℃にて４時間加熱した。反応
終了後０．１Ｍ炭酸カリウムにてｐＨを５に調整し、酢
酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒を留去し得られた赤色固体をシリカゲルクロマトグラ
フィー（展開溶媒；酢酸エチル／酢酸＝２／１）にて精
製したのち、酢酸エチルから再結晶して ３６ｍｇ（収
率 ４１％）のＰＱＱ−２，７−ＤＭＥを赤色結晶とし
て得た。この化合物の物性は以下のごとくであった。 1) 融点；２４３〜２４４℃ 2) 紫外可視吸収スペクトル（メタノール中）；λ_max
＝258(ε＝23,500),279 ^sh, 354(ε＝12,600)(nm) 3) 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）；ν_max ＝3415
^br,m, 1728^vs, 1616^s ,1433 ^m , 1261^s , 1236^s (cm
^-1) 4) ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド溶
媒，テトラメチルシラン内部標準）；δ＝ 3.87(s, 3
H), 3.95(s, 3H), 7.27(s, 1H), 8.63(s, 1H),14.52(s,
1H)ppm.

【００１６】（３）１−カルボキシ−７，１０−ジヒド
ロ−３，９−ジメトキシカルボニル−７−オキソ−イミ
ダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリ
ン（ＩＰＱ−３，９−ＤＭＥ）の合成 ＰＱＱ−２，７−ＤＭＥ３６２ｍｇ（１．０１ｍｍｏ
ｌ）を９０ｍｌのジメチルホルムアミドと２００ｍｌの
メタノールに溶解し、これに３７％ホルマリン６６ｍｌ
と２０％塩化アンモニウム４０ｍｌを加えた。６０℃に
１９時間加熱した後、氷冷して析出する固体を濾別し、
０．１Ｎ塩酸で洗浄し減圧下乾燥し２８０ｍｇの粗固体
を得た。また、濾液から濃縮後酸性沈澱させ２７ｍｇの
粗固体を得た。固体を合わせてジメチルホルムアミドか
ら再結晶しＩＰＱ−３，９−ＤＭＥ２２１ｍｇ（収率
７１．８％）を橙色固体として得た。 1) 融点；＞２５０℃（ｄｅｃ） 2) 紫外可視吸収スペクトル（アセトニトリル中）；λ
_max ＝ 254, 278, 416 nm 3) 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）；ν_max ＝ 3234
^br,w, 1722^s , 1662^s ,1444 ^m , 1257^vs, 931 ^w , (cm
^-1) 4) ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭ
Ｓ）；δ＝ 3.95(s, 3H), 4.14(s, 3H), 7.41(d,J=2Hz,
1H), 8.62(s, 1H),9.29(s, 1H), 12.75(br,1H) ppm

【００１７】（４）１−Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル−
７，１０−ジヒドロ−３，９−ジメトキシカルボニル−
７−オキソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン（化合物４）の合成 ＩＰＱ−３，９−ＤＭＥ１００ｍｇ（０．２７２ｍｍｏ
ｌ）とカルボニルジイミダゾール４４２ｍｇ（２．７２
ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドに溶
解させ、この溶液を６５℃に２０時間加熱した。次に、
この反応溶液に氷冷しながら４７５ｍｇ（５．４５ｍｍ
ｏｌ）のｎ−アミルアミンを１ｍｌの乾燥ジメチルホル
ムアミドで希釈した溶液を滴下した。氷冷下２時間攪拌
した後、反応混合物を１００ｍｌの１Ｎ塩酸に注ぎクロ
ロホルムで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、水で洗浄後、
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さ
をシリカゲルクロマトグラフィー（展開剤；クロロホル
ム／メタノール＝９５／５）で精製後、クロロホルム／
メタノールから再結晶して８８．８ｍｇ（収率 ８４．
７％）の化合物４を橙色結晶として得た。

【００１８】実施例３１−Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル−３−カルボキシ−
７，１０−ジヒドロ−９−メトキシカルボニル−７−オ
キソ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−
ｆ］キノリン（化合物５）の製造 ７９．３ｍｇ（０．１８２ｍｍｏｌ）の化合物４を３０
ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させ、これに１９ｍ
ｌの０．１Ｍ炭酸カリウム水溶液を加えた。この溶液を
６０℃にて１時間攪拌した後、１Ｎ塩酸２０ｍｌを加え
た。析出する結晶を濾別し、蒸留水でよく洗浄後、減圧
下乾燥し、７３．６ｍｇ（収率 ９９．０％）の化合物
５を橙色結晶として得た。

【００１９】実施例４１−Ｎ−ｎ−アミルカルバモイル−３，９−ジカルボキ
シ−７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−イミダゾ［４，
５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（化合物
１）の製造 １８６ｍｇ（０．４３９ｍｍｏｌ）の化合物５を２０ｍ
ｌのジメチルホルムアミドと１５０ｍｌの０．１Ｍ炭酸
カリウム水溶液との混合溶媒に溶解させ、これを３０℃
にて７０時間攪拌した。反応混合物に６ｍｌの濃塩酸を
加え、析出した固体を遠心分離した後、ジメチルホルム
アミドから再結晶して１３９ｍｇ（収率７７．１％）の
化合物１を橙色結晶として得た。

【００２０】

【発明の効果】本発明の新規化合物は、新規なイミダゾ
ピロロキノリン化合物誘導体であり、生理活性物質とし
て医薬としての用途が期待される。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［ただし、Ｒは水素、カルバモイル基、フェニル基、４
   −メチルフェニル基、炭素数１乃至４のアルキル基また
   は水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基、メチルメ
   ルカプト基、フェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、
   メルカプト基、イミダゾリル基、アミノ基、グアニジノ
   基、メトキシ基もしくはリン酸基で置換された炭素数１
   乃至４のアルキル基を示す。また、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³のう
   ち少なくとも一つがＮＨ−Ｒ¹（Ｒ¹はアルキル基、アリ
   ル基またはベンジル基を示す）を、他がＯＨまたはＯＲ
   ²（Ｒ²はアルキル基、アリル基またはベンジル基を示
   す）を示す］で示される新規なイミダゾピロロキノリン
   化合物。