JP2001524477A

JP2001524477A - ８−メトキシ−キノロンカルボン酸の製造法

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Publication number: JP2001524477A
Application number: JP2000522098A
Authority: JP
Inventors: ゲーリング，ラインホルト; モールス，クラウス; ハイルマン，ベルナー; デイール，ヘルベルト
Original assignee: バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1997-11-24
Filing date: 1998-11-12
Publication date: 2001-12-04
Anticipated expiration: 2018-11-12
Also published as: HU228337B1; BG64532B1; ID26840A; CN1418879A; BRPI9814894B8; SV1998000139A; US7115744B2; CA2711645C; SI1034173T1; NO315748B1; NZ504657A; EE04281B1; HN1998000179A; CU22953A3; HK1034080A1; WO1999026940A2; NO20002637L; CA2711645A1; PL341088A1; CA2311540C

Abstract

(57)【要約】本発明は、高い抗バクテリア作用を有する抗生物質である８−メトキシ−キノロンカルボン酸の製造のための新規な方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は８−メトキシ−キノロンカルボン酸の製造法に関する。

【０００２】８−メトキシ−キノロンカルボン酸はグラム−陰性及びグラム−陽性バクテリ
アに対する有力な抗バクテリア作用を有する抗生物質である。かくして、例えば
、抗生物質である１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−
メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（ＩＮＮ：ガチフロキサシン（ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、ＥＰ−
Ａ−２３０２９５）及び１−シクロプロピル−７−［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸塩酸塩一水和物（Ｂａｙ
１２−８０３９、ＥＰ−Ａ−０３５０７３３）は８−位にメトキシ基を有
している。

【０００３】そのような有力な抗バクテリア性キノロンカルボン酸は、通常、複素単環式又
は複素多環式アミン基をキノロンカルボン酸の７−位に有している。この環状ア
ミン基は一般にそれぞれのアミンを用いる対応する７−ハロゲノ−キノロンカル
ボン酸の求核的置換により作られる。原則的には、７−位における環状アミン基
の導入の前もしくは後に８−アルコキシ基を導入することができる。かくして、
ＥＰ−Ａ−０３５０７３３は、その製造がＥＰ−Ａ−０２４１２０６（
製造６）に記載されている対応する８−メトキシ化合物から出発して対応するラ
セミアミンを用いる求核的置換により上記のＢａｙ１２−８０３９のラセミベ
タインを製造することを記載している。同様にして、８−メトキシ化合物から出
発してエナンチオマー的に純粋なアミンを用いる求核的置換によりＢａｙ１２
−８０３９のエナンチオマー的に純粋なベタインを製造することがＥＰ−Ａ−０
５５０９０３（実施例１９）に記載されている。しかしながら、そこに記載
されている合成経路は複雑な単離及びカラムクロマトグラフィーによる精製を必
要とし、それは工業的規模の場合には望ましくない。後者の方法はＥＰ−Ａ−０
５９１８０８（実施例Ｚ１９）でも用いられている。

【０００４】７−アミン−置換キノロンカルボン酸中への８−アルコキシ置換基の導入の別
の方法は、対応する７，８−ジハロゲノ出発材料の７−位に環状アミン置換基が
導入された後の８−アルコキシ置換にある。

【０００５】かくして、ＥＰ−Ａ−０１０６４８９は、７−位における複素環式置換基
の導入の後に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に、メタノール中で対応
する８−フルオロ化合物を反応させることにより８−メトキシ置換を行う経路を
記載している。しかしながら、７−［２−［（メチルアミノ）−メチル］−４−
チアゾール］化合物を用いるこの刊行物で行われている反応は、還流下で２４時
間を要し、従って工業的規模における反応に適していない。さらに、例えば上記
のＢａｙ１２−８０３９のようなある種のキノロンカルボン酸をこの経路で製
造することはできないことが観察され、それは還流下における２４時間という転
換の条件下で反応が起こらないからである。

【０００６】ＥＰ−Ａ−０２３０２９５は、同様に、アルカリ金属アルコキシドの存在
下に、メタノール中の８−ハロゲノ−７−モノシクロアミン誘導体から出発する
８−アルコキシ置換の経路を記載している。しかしながら、この刊行物の実施例
に記載されているナトリウムメトキシドの存在下における反応は、約１４０〜１
５０℃という非常に高い温度及び非常に長い反応時間を必要とし且つ反応は加圧
下における密閉容器中で行われる。しかしながら、この方法は、８−メトキシ−
キノロンカルボン酸の製造に一般的に適用はできない。かくして、上記のＢａｙ
１２−８０３９の製造へのこの方法の適用は、用いられる溶媒がＭｅＯＨであ
ると、７０時間後でも最終的生成物の生成に導かない。

【０００７】対応する８−フルオロ化合物とナトリウムメトキシドの反応をテトラヒドロフ
ラン中で行うと、完全な転換には非常に長い反応時間（＞２５時間）及び大過剰
のメトキシドが必要である。

【０００８】同じ様にして、ＥＰ−Ａ−０２３５７６２における８−アルコキシ誘導体
の製造は、８−ハロゲノ−７−モノシクロアミン誘導体をアルカリ金属アルコキ
シドと反応させることにより行われる。さらに、ＤＭＩのような溶媒中における
アルカリ金属アルコキシドの反応による（ＷＯ９３／２２３０８，Ｃｈｕｇａ
ｉ）、ＤＭＦもしくはＤＭＳＯ中でナトリウムメトキシドを用いる（ＥＰ−Ａ−
０３４２６７５，Ｃｈｕｇａｉ）、ベンジルアルコール／水素化ナトリウム
を用いる（ＲｅｓｅａｒｃｈＤｉｓｃｌｏｓｕｒｅＮｏ．２９１０９７，
１９８８）、ＤＭＦ中で８０℃において９時間、ナトリウムメトキシドを用いる
（ＪＰ０３００７２８３Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ）、メタノール及び塩基を用い
る（ＷＯ９０／０６３０５，Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）、ＤＭＦ中でＮａＨ／トリ
フルオロエタノールを用いる（ＷＯ９２／０９５７９）、メタノール中でナト
リウムメトキシドを用いる（ＪＰ−６２２５２７７２）、８０℃においてナト
リウムメトキシド／ＤＭＩを用いる（ＪＰ−０５１１７２３８，Ｃｈｕｇａｉ
）及びメタノール中におけるナトリウムメトキシドとの反応による（Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．３０，２１６３−２１６９）８−メトキシ−キノロンカルボン酸の
製造が記載されている。

【０００９】例えばＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中における８−ハロゲノ化合物と
アルカリ金属アルコキシドの反応が、一般に、アルカリ金属アルコキシドが過剰
に用いられると、事実上完全な転換に導くことは真実である。しかしながら、そ
のような溶媒からの８−アルコキシ−キノロンカルボン酸誘導体の塩の単離は複
雑であり、工業的規模で実現するのは事実上不可能である。

【００１０】従って、本発明の目的は、短い反応時間、大気圧下における操作、完全な転換
及び反応混合物の容易な仕上げ処理を可能にするキノロンカルボン酸の８−メト
キシ誘導体の製造法を開発することである。

【００１１】驚くべきことに、対応する８−ハロゲノ−キノロンカルボン酸誘導体を、溶媒
としての炭素数が４〜６の脂肪族もしくは環状脂肪族エーテルの存在下に、（Ｃ ₁ −Ｃ₃）−アルカノール又はベンジルアルコール及びナトリウムｔｅｒｔ−ブト
キシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−アミレ
ートもしくはカリウムｔｅｒｔ−アミレートと反応させることにより、上記の条
件を満たす方法で８−メトキシ−キノロンカルボン酸誘導体を得ることが可能で
ある。

【００１２】従って、本発明は、一般式

【００１３】

【化２１】

【００１４】［式中、Ｈａｌはフッ素又は塩素を示し、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₃−アルキル、ＦＣＨ₂−ＣＨ₂−、シクロプロピルを示すか、あるいはそれぞれ場合によってハロゲンにより単−ないし三置換されていることがで
きるフェニル又はシクロプロピルを示し、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₃−アルキル又はベンジルを示し、Ｒ³はＨ、ハロゲン、ＮＨ₂、ＣＨ₃を示し、Ｒ’及びＲ”は連結窒素原子と一緒になって、場合により環部分全体においてさ
らなる窒素、酸素もしくは硫黄複素原子を含有することができ且つ場合により置
換されていることができる単−もしくは二環式複素環を形成する］の８−ハロゲン−３−キノロンカルボン酸誘導体を、溶媒としての炭素数が４〜
６の脂肪族もしくは環状脂肪族エーテル中で、Ｃ₁−Ｃ₃−アルカノール又はベン
ジルアルコールの存在下に、

【００１５】

【化２２】

【００１６】［式中、Ｍはナトリウム又はカリウムを示す］と反応させることを特徴とする式

【００１７】

【化２３】

【００１８】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及び

【００１９】

【化２４】

【００２０】はそれぞれ上記で定義した通りである］の化合物の製造法を提供する。

【００２１】基

【００２２】

【化２５】

【００２３】は、場合により環部分全体においてさらなる窒素、酸素又は硫黄複素原子を含有
することができ且つ場合により置換されていることができる単−もしくは二環式
複素環を形成する。環メンバーＲ’及びＲ”は同一もしくは異なる環成分を示す
ことができる。キノロンカルボン酸骨格の７−位におけるそのような単−もしく
は二環式アミン基は、キノロンカルボン酸抗生物質の分野において原則として既
知である。例えば、特許公開ＥＰ−Ａ−０５２３５１２、ＥＰ−Ａ−０２
３０２９５、ＥＰ−Ａ−０７０５８２８、ＥＰ−Ａ−０５８９３１８
、ＥＰ−Ａ−０３５７０４７、ＥＰ−Ａ−０５８８１６６、ＧＢ−Ａ−
２２８９６７４、ＷＯ９２／０９５７９、ＪＰ−０３−００７２８３
、ＥＰ−Ａ−０２４１２０６、ＥＰ−Ａ−０３４２６７５、ＷＯ９３
／２２３０８及びＥＰ−Ａ−０３５０７３３を挙げることができる。

【００２４】これらの既知のアミン基の中で、

【００２５】

【化２６】

【００２６】は好ましくは

【００２７】

【化２７】

【００２８】を示す。

【００２９】特別に好ましくは、

【００３０】

【化２８】

【００３１】を示し、式中、Ｔは−Ｏ−又は−ＣＨ₂−を示し、Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅−オキソアルキル、−ＣＨ₂−ＣＯ−
Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁵、

【００３２】

【化２９】

【００３３】５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチル、−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＯ₂Ｒ⁵又は−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＮを示し、ここでＲ⁵は水素又はＣ₁−Ｃ₃−アルキルを示し、式（ａ）は立体異性体（ｂ）〜（ｅ）のいずれかの混合物を含む。

【００３４】

【化３０】

【００３５】のこれらの定義に対応するアミンはＥＰ−Ａ−０５５０９０３に記載されて
おり、対応する６，７，８−トリハロゲノ−キノロンカルボン酸とのそれらの反
応は本発明に従う方法の出発材料を生ずる。

【００３６】炭素数が４〜６の脂肪族もしくは環状脂肪族エーテルは好ましくはジメトキシ
エタン、ジオキサン及びテトラヒドロフランより成る群から選ばれる。

【００３７】テトラヒドロフランを用いて特に高い収率及び短い反応時間が達成される。

【００３８】本発明に従う方法において、Ｈａｌは好ましくはフッ素を示す。

【００３９】（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルカノールは好ましくはメタノールであり、すなわち該方法
は好ましくは８−メトキシ化合物の製造のために用いられる。

【００４０】Ｍは好ましくはカリウムであり、すなわち、該方法は好ましくはカリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−アミレートを用いて、特に好ましくは
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて行われる。

【００４１】式

【００４２】

【化３１】

【００４３】の化合物の１当量に基づいて、好ましくは１〜３、特に好ましくは１．１〜１．
３当量の（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルカノール又はベンジルアルコール及び２〜３、好ま
しくは２．１〜２．３当量の式

【００４４】

【化３２】

【００４５】の化合物が用いられる。

【００４６】反応は好ましくは大気圧において２０℃と溶媒の沸点の間で行われる。

【００４７】本発明の方法は式

【００４８】

【化３３】

【００４９】［式中、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₃−アルキル又はベンジルを示す］の化合物の製造に特に適している。

【００５０】この場合、

【００５１】

【化３４】

【００５２】を、好ましくは溶媒としての炭素数が４〜６の脂肪族もしくは環状脂肪族エーテ
ル中で、Ｃ₁−Ｃ₃−アルコール又はベンジルアルコールの存在下に、

【００５３】

【化３５】

【００５４】［式中、Ｍはナトリウム又はカリウムを示す］と反応させる。

【００５５】該方法は好ましくはジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン又は
これらの混合物中で行われる。

【００５６】特に好ましくは、該方法は溶媒としてのテトラヒドロフラン中で行われる。

【００５７】（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルカノールは好ましくはメタノールであり、すなわち、８−
メトキシ化合物が製造される（Ｂａｙ１２−８０３９）。

【００５８】Ｍは好ましくはカリウムである。

【００５９】式

【００６０】

【化３６】

【００６１】の化合物の１当量に基づいて、好ましくは１〜３、特に好ましくは１．１〜１．
３当量の（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルカノール又はベンジルアルコール及び２〜３、好ま
しくは２．１〜２．３当量の式

【００６２】

【化３７】

【００６３】の化合物が用いられる。

【００６４】該方法は好ましくは大気圧において２０℃と溶媒の沸点の間で行われる。

【００６５】本発明の方法は

【００６６】

【化３８】

【００６７】の製造に特に適している。

【００６８】この場合、

【００６９】

【化３９】

【００７０】を、溶媒としてのテトラヒドロフラン中でメタノール及び好ましくはカリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシドと反応させる。

【００７１】式

【００７２】

【化４０】

【００７３】の化合物の１当量に基づいて、好ましくは１〜３、特に好ましくは１．１〜１．
３当量のメタノール及び２〜３、好ましくは２．１〜２．３当量の式カリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシドが用いられ、反応は大気圧において２０℃と溶媒の沸点の間
で行われる。

【００７４】本発明に従う方法の特別な利点は、上記の化合物の製薬学的に許容され得る塩
、例えば塩酸塩の製造が、得られる反応混合物を希塩酸と混合することによるか
又は反応混合物を希塩酸に加え、塩、好ましくは塩酸塩を濾過により単離するこ
とにより、特に簡単な方法でうまくいくことにある。塩酸塩のこの直接の製造は
好ましくは次式：

【００７５】

【化４１】

【００７６】の化合物の製造に用いられる。

【００７７】本発明のさらに別の側面において、水又は水／（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルカノール混
合物からの再結晶により、驚くべきことに高純度で上記の化合物（Ｂａｙ１２
−８０３９、塩酸塩）を単離することができる。この方法で得られる化合物の純
度はすでに多くの製薬学的用途に十分である。再結晶は好ましくは水又は水／エ
タノール混合物から行われる。

【００７８】さらに驚くべきことに、得られる生成物を４０〜６０℃及び８０〜１２０ミリ
バールにおいて乾燥することにより、上記の塩酸塩からＤＥ−Ａ−１９５４
６２４９（ＥＰ−Ａ−０７８０３９０に対応する）に記載されているよう
な特定の結晶構造を有する式

【００７９】

【化４２】

【００８０】の特に安定な一水和物を工業的規模において簡単な方法で得ることができる。こ
の乾燥は特に好ましくは約５０℃及び約１００ミリバールで行われる。

【００８１】上記の定義において、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル又は−アルキル基は一般に例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルを示す。

【００８２】特に好ましくは、対応する脂肪族基において（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル及び（Ｃ ₁ −Ｃ₃）−アルキル基はメチルを示す。

【００８３】

【実施例】実施例１カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いる１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］
−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸塩酸塩の
製造用いられる量：５０．０ｇ（０．１２９モル）１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２
，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロキシ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸（Ｂａｙｚ７
９０６）（ＥＰ−Ａ−０５５０９０３の実施例１に従って製造した）２７０．０ｍｌＴＨＦ６．２ｍｌ（０．１５５モル）メタノール１５９．１ｇ（０．２８４モル）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（ＴＨＦ
中の２０％濃度）１２８ｍｌ水３８ｍｌ塩酸、濃３０ｍｌ水６０ｍｌエタノール１１０ｍｌエタノール３３０ｍｌ水３ｘ１５ｍｌエタノール手順：窒素下で、２７０ｍｌのＴＨＦ及び６．２ｍｌのメタノール中の５０．０ｇの
Ｂａｙｚ７９０６を、撹拌機及び温度計が取り付けられた１０００ｍｌの３
つ口フラスコに最初に入れた。混合物を加熱し、約６０℃からそれ以降に、１当
量に相当する８０ｍｌのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（ＴＨＦ中の２０％
濃度）を約５分間かけて加える。黄色の懸濁液が生じ、それはゆっくりともっと
粘性となり、それは最終的には白色である。混合物を還流下で１５分間撹拌する
。懸濁液は変化しない。還流下で、残りのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液を
５分間かけて加える。混合物を還流において２．５時間撹拌し、続いて室温に冷
却する。

【００８４】塩酸塩を沈殿させるために、撹拌機、積算回転計及びサーモスタットが取り付
けられたダブル−ジャケットフラスコに１２８ｍｌの水及び３８ｍｌの濃塩酸を
最初に入れる。冷却しながらそして５００ｒｐｍにおいて、上記で得られる反応
溶液を約２０〜２２℃において２時間かけて滴下する。約５０ｍｌを加えた後、
混合物に１２．５ｍｇのＢａｙ１２−８０３９を種晶添加（ｓｅｅｄｅｄ）す
る。滴下が完了した後、混合物を８℃で約３０分間撹拌する。溶液が形成される
。混合物を濾過し、フィルターケークを最初に３０ｍｌの水及び次いで６０ｍｌ
のエタノールを用いて洗浄する。沈殿する最終的生成物は非常に容易に濾過され
得、それを５０℃において減圧下で乾燥する。

【００８５】これは４７．１ｇの生成物を与える。精製及び一水和物生成精製のために、４６．６ｇの沈殿した生成物を還流下で１１０ｍｌのエタノー
ル／３３０ｍｌの水中に溶解し、混合物を２時間かけて２０〜２２℃に冷ます。
約５０℃において１２．５ｍｇのＢａｙ１２−８０３９を混合物に種晶添加す
る。種晶は溶解しない。混合物を２０〜２２℃においてさらに１時間撹拌し、濾
過し、フィルターケークを３ｘ１５ｍｌのエタノールで洗浄する。約５０℃及び
１００ミリバールの圧力における乾燥はＢａｙ１２−８０３９塩酸塩の一水和
物の限定された（ｄｅｆｉｎｅｄ）生成を生ずる。

【００８６】これは多くの薬理学的用途に十分な純度の３１．９ｇの黄色の結晶を与える。
実施例２カリウムｔｅｒｔ−アミレートを用いる１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］
−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル）−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸塩酸塩の
製造用いられる量：１０．０ｇ（２５．７ミリモル）Ｂａｙｚ７９０６，Ｐｔ．５０１７８１
５４ｍｌＴＨＦ１．２４ｍｌ（３０，８ミリモル）メタノール３５．６ｇ（５６，５ミリモル）カリウムｔｅｒｔ−アミレート溶液（ＴＨＦ
中の２０％濃度）２６．６ｍｌ水７．６ｍｌ塩酸、濃６．０ｍｌ水１２．０ｍｌエタノール手順：１０ｇのＢａｙｚ７９０６を最初に５４ｍｌのＴＨＦ及び１．２４ｍｌの
メタノール中に入れる。混合物を加熱し、１当量に相当する１７ｍｌのカリウム
ｔｅｒｔ−アミレート溶液（ＴＨＦ中の２０％濃度）を６０℃からそれ以降に約
５分間かけて加える。次いで混合物を還流下で３０分間撹拌する。残りのカリウ
ムｔｅｒｔ−アミレート溶液を還流下で５分間かけて加える。混合物を還流にお
いて２．５時間撹拌し、続いて室温に冷却する。塩酸塩を沈殿させるために、２
６．６ｍｌの水及び７．６ｍｌの塩酸（濃）を最初に装填する。５００ｒｐｍに
おいてそして冷却しながら、反応溶液を約２０〜２２℃において２時間かけて滴
下する。約９ｍｌを加えた後、混合物にＢａｙ１２−８０３９を種晶添加する
。滴下が完了した後、混合物を８℃で３０分間撹拌する。懸濁液が形成される。
懸濁液を濾過し、フィルターケークを最初に６ｍｌの水及び次いで１２ｍｌのエ
タノールで洗浄し、減圧下において５０℃で乾燥する。これは８．６ｇを与える
。

【００８７】実施例１の手順を用いて生成物を精製し、一水和物に転換することができる。比較実施例：（ＴＨＦ中におけるナトリウムメトキシドとのＢａｙｚ７９０６の反応）用いられる量：５０．０ｇ（０．１２９モル）Ｂａｙｚ７９０６１０４０ｍｌＴＨＦ１１６．１ｇ（０．６４５モル）ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中の
３０％濃度）４９ｍｌ塩酸、濃７７ｍｌＴＨＦ３８ｍｌ水３８５ｍｌ水２ｘ３８ｍｌ水２９７ｍｌメタノール２ｘ１０ｍｌメタノール６８ｍｌエタノール３４ｍｌ水２ｘ１０ｍｌエタノール手順：撹拌機及び温度計が取り付けられた２０００ｍｌの３つ口フラスコ中に１０４
０ｍｌのＴＨＦ中の５０．０ｇのＢａｙｚ７９０６及び１１６．１ｇのナト
リウムメトキシド溶液（メタノール中の３０％濃度）を最初に窒素下で入れる。
撹拌しながら混合物を加熱還流させ、反応の進行をＨＰＬＣにより監視する。（Ｂａｙｚ７９０６［出発材料］含有率：６時間の還流後＝５６．５％；３０時間の還流後＝１１．７％；７０時間の還流後＝１．４％）。

【００８８】７０時間の還流下における撹拌の後、混合物を１０〜１５℃に冷却し、濃塩酸
を用いてｐＨ６．８〜７．０に調整する（濃塩酸４８ｍｌの消費）。沈殿を吸引
濾過し、最初に７７ｍｌのＴＨＦ及び次いで３８ｍｌの水で洗浄する。

【００８９】湿った固体（１０８．２ｇ）を３８５ｍｌの水中に懸濁させ、２０〜２５℃で
３０分間撹拌し、吸引濾過し、３８ｍｌの水で２回洗浄する（劣った濾過性）。

【００９０】固体を減圧下に、５０℃において乾燥し（４０．４ｇ）、２９７ｍｌのメタノ
ール中に還流において溶解する。

【００９１】約１０℃に冷却した後、沈殿する結晶を吸引濾過し、各回１０ｍｌのメタノー
ルを用いて２回洗浄する。

【００９２】固体を減圧下に、５０℃において乾燥し（２１．１ｇ）、６８ｍｌのエタノー
ル及び３４ｍｌの水中に還流において溶解する。２０〜２５℃に冷却した後、混
合物を１時間撹拌し、沈殿する結晶を吸引濾過し、１０ｍｌのエタノールで２回
洗浄する。５０℃において減圧下で乾燥すると１６．２ｇのオレンジ色の結晶が
得られる。

【００９３】本発明に従う実施例と比較実施例の間の比較は、ＴＨＦ中におけるナトリウム
メトキシドとの反応が、７０時間の反応時間の後でも、より低い収率を与えるこ
とを示す。

【００９４】かくして本発明に従う方法は、特に工業的規模において、収率、反応時間及び
仕上げの点で多大な利点を与える。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 215/56 Ｃ０７Ｄ 215/56 // Ｃ０７Ｄ 401/04 401/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ハイルマン，ベルナードイツ連邦共和国デー−42327ブツペルタール・アムリングオーフエン21 (72)発明者デイール，ヘルベルトドイツ連邦共和国デー−51373レーフエルクーゼン・ガイベルシユトラーセ12 Ｆターム(参考） 4C031 PA03 4C063 AA01 BB02 CC14 CC34 DD03 DD10 DD14 4C065 AA04 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK01 PP12 QQ04 4C086 AA04 BC29 BC50 CB05 GA07 GA12

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】［式中、Ｈａｌはフッ素又は塩素を示し、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₃−アルキル、ＦＣＨ₂−ＣＨ₂−、シクロプロピルを示すか、あるいはそれぞれ場合によってハロゲンにより単−ないし三置換されていることがで
きるフェニル又はシクロプロピルを示し、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₃−アルキル又はベンジルを示し、Ｒ³はＨ、ハロゲン、ＮＨ₂、ＣＨ₃を示し、Ｒ’及びＲ”は連結窒素原子と一緒になって、場合により環部分全体においてさ
らなる窒素、酸素もしくは硫黄複素原子を含有することができ且つ場合により置
換されていることができる単−もしくは二環式複素環を形成する］の８−ハロゲン−３−キノロンカルボン酸誘導体を、溶媒としての炭素数が４〜
６の脂肪族もしくは環状脂肪族エーテル中で、Ｃ₁−Ｃ₃−アルカノール又はベン
ジルアルコールの存在下に、【化２】［式中、Ｍはナトリウム又はカリウムを示す］と反応させることを特徴とする一般式【化３】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及び【化４】はそれぞれ上記で定義した通りである］の３−キノロンカルボン酸誘導体の製造法。
【請求項２】溶媒をジメトキシエタン、ジオキサン及びテトラヒドロフラ
ンより成る群から選ぶことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】溶媒がテトラヒドロフランであることを特徴とする請求項２
に記載の方法。
【請求項４】Ｈａｌがフッ素を示すことを特徴とする請求項１〜３のいず
れかに記載の方法。
【請求項５】（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルカノールがメタノールであることを特徴
とする請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】Ｍがカリウムであることを特徴とする請求項１〜５のいずれ
かに記載の方法。
【請求項７】式【化５】の化合物の１当量に基づき、１〜３、好ましくは１．１〜１．３当量の（Ｃ₁− Ｃ₃）−アルカノール又はベンジルアルコール及び２〜３、好ましくは２．１〜２．３当量の式【化６】の化合物を用いることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】反応を大気圧において２０℃と溶媒の沸点の間で行うことを
特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】【化７】を示す請求項１〜８のいずれかに記載の３−キノロンカルボン酸誘導体の製造法
。
【請求項１０】【化８】［式中、Ｔは−Ｏ−又は−ＣＨ₂−を示し、Ｒ⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₅−オキソアルキル、−ＣＨ₂−ＣＯ−
Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁵、【化９】５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチル、−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＯ₂Ｒ⁵又は−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＮを示し、ここでＲ⁵は水素又はＣ₁−Ｃ₃−アルキルを示し、式（ａ）は立体異性体（ｂ）〜（ｅ）のいずれかの混合物を含む］を示す請求項１〜８のいずれかに記載の３−キノロンカルボン酸誘導体の製造法
。
【請求項１１】【化１０】を、溶媒としての炭素数が４〜６の脂肪族もしくは環状脂肪族エーテル中で、Ｃ ₁ −Ｃ₃−アルコール又はベンジルアルコールの存在下に、【化１１】［式中、Ｍはナトリウム又はカリウムを示す］と反応させることを特徴とする【化１２】［式中、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₃−アルキル又はベンジルを示す］の製造法。
【請求項１２】溶媒をジメトキシエタン、ジオキサン及びテトラヒドロフ
ランより成る群から選ぶことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】溶媒がテトラヒドロフランであることを特徴とする請求項
１１に記載の方法。
【請求項１４】（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルカノールがメタノールであることを特
徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】Ｍがカリウムであることを特徴とする請求項１１に記載の
方法。
【請求項１６】式【化１３】の化合物の１当量に基づき、１〜３、好ましくは１．１〜１．３当量の（Ｃ₁− Ｃ₃）−アルカノール又はベンジルアルコール及び２〜３、好ましくは２．１〜２．３当量の式【化１４】の化合物を用いることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】反応を大気圧において２０℃と溶媒の沸点の間で行うこと
を特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】【化１５】を、溶媒としてのテトラヒドロフラン中でメタノール及びカリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシドと反応させることを特徴とする【化１６】の製造のための請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】式【化１７】の化合物の１当量に基づいて、１〜３、好ましくは１．１〜１．３当量のメタノ
ール及び２〜３、好ましくは２．１〜２．３当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ドを用いることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】反応を大気圧において２０℃と溶媒の沸点の間で行うこと
を特徴とする請求項１８又は１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】反応の後に反応混合物を希塩酸と混合するか又は反応混合
物を希塩酸に加え、沈殿する塩酸塩を濾過により単離することを特徴とする請求
項１８〜２０のいずれかに記載の【化１８】の製造法。
【請求項２２】水又は水／Ｃ₁−Ｃ₃−アルカノール混合物からの再結晶に
よる、例えば請求項２１に従って得られる【化１９】の精製法。
【請求項２３】再結晶を水又は水／エタノール混合物から行う請求項２２
に記載の方法。
【請求項２４】請求項２２又は請求項２３に従って得られる生成物を４０
〜６０℃及び８０〜１２０ミリバールにおいて乾燥する【化２０】の製造法。
【請求項２５】乾燥を約５０℃及び約１００ミリバールにおいて行う請求
項２４に記載の方法。