NO315748B1 - Fremgangsmate for fremstilling av 8-metoksy-kinolonkarboksylsyrer - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av 8-metoksy-kinolonkarboksylsyrer Download PDFInfo
- Publication number
- NO315748B1 NO315748B1 NO20002637A NO20002637A NO315748B1 NO 315748 B1 NO315748 B1 NO 315748B1 NO 20002637 A NO20002637 A NO 20002637A NO 20002637 A NO20002637 A NO 20002637A NO 315748 B1 NO315748 B1 NO 315748B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- solvent
- equivalents
- formula
- reaction
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- ZOCSBJTWWJARJQ-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=C(C(O)=O)C(=O)NC2=C1C=CC=C2OC ZOCSBJTWWJARJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- -1 FCH2-CH2- Chemical group 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UBIKHJZIEKPIBU-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(=O)C(C(=O)O)N=C21 UBIKHJZIEKPIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N moxifloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RPHLUJOQGYWPIF-OAPXFOCYSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-3,4-dioxo-2h-quinoline-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2C(OC)=C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)C(F)=CC=2C(=O)C(=O)C(C(O)=O)N1C1CC1 RPHLUJOQGYWPIF-OAPXFOCYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical group C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av 8-metoksy-kinolonkarboksylsyrer.
8-metoksy-kinolonkarboksylsyrer er antibiotika med sterk antibakteriell virkning mot gramnegative og grampositive bakterier. Således har f.eks. antibiotikaene 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-metoksy-7-(3-metyl-1 -piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarbok-sylsyre (INN, Gatifloxacin, EP-A-230 295) og l-cyklopropyl-7-[S,S]-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l54-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid-monohydrat (Bay 12-8039, EP-A-0 350 733) en metoksygruppe i 8-posisjonen.
Slike i høy grad antibakterielt virksomme kinolonkarboksylsyrer har vanligvis en heteromonocyklisk eller heteropolycyklisk aminrest i 7-posisjonen av kinolonkarboksylsyren. Denne cykliske aminresten fremstilles generelt ved nukleofil substitusjon av den tilsvarende 7-halogen-kinolonkarboksylsyren med det tilsvarende aminet. Innførin-gen av 8-alkoksygruppen kan prinsipielt skje før innføringen av den cykliske aminresten i 7-posisjonen eller deretter. Således beskriver EP-A-0 350 733 fremstillingen av det racemiske betainet fra det ovenfor nevnte Bay 12-8039, som starter med den tilsvarende 8-metoksyforbindelsen, hvis fremstilling beskrives i EP-A-0 241 206 (preparat 6), ved nukleofil substitusjon med det tilsvarende racemiske amin. På samme måte beskrives fremstilling av det enantiomerrene betain av Bay 12-8039 som begynner med basis fra 8-metoksyforbindelsen ved nukleofil substitusjon med det enantiomerrene aminet i EP-A-0 550 903 (Eksempel 19). Likevel krever den der beskrevne fremstillingsveien en komplisert isolering og rensing ved hjelp av søylekromatografi som er uønsket for industriell målestokk. Sistnevnte vei anvendes også i EP-A-0 591 808 (Eksempel Z 19).
En annen vei for å innføre en 8-alkoksysubstituent i den 7-aminsubstituerte kinolon-kar-boksylsyren er 8-alkoksysubstitusjon etter hvilken man oppnådde den cykliske amin-substituenten i 7-posisjonen fra den tilsvarende 7,8-dihalogen-utgangsforbindelsen.
Således beskriver EP-A-0 106 489 veien til 8-metoksybustitusjon etter innføring av heterocyklyl-substituenten i 7-posisjonen ved omsetning av den tilsvarende 8-fluorforbindelsen i metanol i nærvær av kalium-tert.-butoksid. Likevel krever den der med 7-[2-[(metylamino)-metyl]-tiazol]-forbindelsen gjennomførte reaksjon 24 timer under til— bakestrømning og er dermed ikke egnet for en omsetning i industriell målestokk. Dess-uten viser det seg at disse kinolonkarboksylsyrer, som f.eks. det ovenfor beskrevne Bay 12-8039, ikke kan fremstilles ved denne veien ettersom ingen reaksjon finner sted under betingelsene til omsetningen under tilbakestrømning i 24 timer.
EP-A-02 30 295 beskriver likeledes veien til 8-alkoksy-substitusjonen med utgangs-punkt fra 8-halogen-7-monocykloaminderivater i metanol i nærvær av alkalimetallalkoholater. Likevel krever den der i eksemplene beskrevne omsetningen i nærvær av natriummetanolat, meget høye temperaturer på ca. 140 - 150°C og meget lange reaksjonstider og reaksjonen utføres i lukkede beholdere under trykk. Likevel kan denne fremgangsmåten ikke generelt anvendes for fremstilling av 8-metoksy-kinolonkarbok-sylsyre. Således fører anvendelsen av denne fremgangsmåten for fremstilling av det ovenfor nevnte Bay 12-8039; selv etter 70 timer, ikke til dannelse av endeproduktet når MeOH anvendes som oppløsningsmiddel.
Hvis omsetningen av den tilsvarende 8-fluorforbindelsen gjennomføres med natriummetanolat i tetrahydrofuran, er meget lange reaksjonstider (>24 timer) og et stort metan-olat-overskudd nødvendig for en fullstendig reaksjon.
På samme måte foregår fremstilling av 8-alkoksyderivatene i EP-A-0 235 762 ved reaksjon av 8-halogen-7-monocykloamin-derivatene med alkalimetallalkoholater. I tillegg beskrives fremstillingen av 8-metoksy-kinolonkarboksylsyrer ved omsetning av alkalimetallalkoholatene i oppløsningsmidler som DMI (WO 93/22308, Chugai), med natriummetanolat i DMF eller DMSO (EP-A-0 342 675, Chugai), med benzylalkohol/- natriumhydrid (Research Disclosure No. 291 097,1988), med natriummetanolat i DMF ved 80°C i 9 timer (JP 03007283 Yoshitomi), med metanol og en base (WO 90/06305, Dainippon), med NaH/trifluoretanol i DMF (WO 92/09579), med natriummetanolat i metanol (JP-62 252772), med natriummetanolat/DMI ved 80°C (Jp-05117 238, Chugai) såvel som omsetningen med natriummetanolat i metanol (J. Med. Chem. 30, 2163-2169).
På den ene siden fører omsetningen av 8-halogenforbindelsene med alkalimetallalkoholater i polare, aprotiske oppløsningsmidler som f.eks. DMF generelt til en praktisk fullstendig omsetning, hvis alkalimetallalkoholatet anvendes i overskudd, men på den andre siden er imidlertid isoleringen av salter til 8-alkoksy-kinolonkarboksylsyrer fra slike oppløsningsmidler komplisert og faktisk umulig å realisere i en industriell målestokk.
Det er derfor et formål for den foreliggende oppfinnelsen å utvikle en fremgangsmåte for fremstilling av 8-metoksyderivater av kinolonkarboksylsyrer som muliggjør korte reaksjonstider, drift under atmosfæretrykk, en fullstendig omsetning såvel som en enk-lere bearbeidelse av reaksjonsblandingen.
Overraskende er det mulig å oppnå 8-metoksy-kinolonkarboksylsyrederivater i en fremgangsmåte som etterkommer de ovenfor nevnte kravene, ved omsetning av de tilsvarende 8-halogen-kinolonkarboksylsyrederivater med (Ci-C3)-alkanoler eller benzylalkohol og natrium- eller kalium-tetr.-butylat eller natrium- eller kalium-tert.-amylat i nærvær av alifatiske eller cykloalifatiske etere med 4 til 6 karbonatomer som oppløsningsmiddel.
Gjenstand for oppfinnelsen er altså en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen
hvor
R' og R" sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en mono- eller bicyklisk heterocyklus som eventuelt kan inneholde ytterligere nitrogen-, oksygen- eller svovel-heteroatomer i alle ringdeler og som eventuelt kan være substituert,
hvori
R<1> representerer Ci-C3-alkyl, FCH2-CH2-, cyklopropyl, eller representerer fenyl
eller cyklopropyl som eventuelt er mono- til trisubstituert ved halogen,
R<2> representerer C i -C3-alkyl eller benzyl,
R<3> representerer H, halogen, NH2, CH3,
kjennetegnet ved at man omsetter på basis av 1 ekvivalent av 8-halogen-3-kinolonkarboksylsyrederivater med den generelle formelen
hvor
Hal representerer fluor eller klor og
R<1>, R<2>, R<3> og
har den ovenfor angitte betydningen, i en alifatisk eller cykloalifatisk eter med 4 til 6 karbonatomer som oppløsningsmiddel i nærvær av 1 til 3 ekvivalenter av C|-C3-alkanoler eller benzylalkohol, med 2 til 3 ekvivalenter av forbindelsen med formelen
hvori
M representerer natrium eller kalium.
Foretrukne trekk ved oppfinnelsen fremgår fra medfølgende krav 1-10, som er nærmere definert i den nedenfor viste beskrivelsen.
Gruppen
danner en mono- eller bicyklisk heterocyklus som eventuelt
kan inneholde ytterligere nitrogen-, oksygen- eller svovelheteroatomer i alle ringdeler og som eventuelt kan være substituert. Ringleddene R' og R" kan representere iden-tiske eller forskjellige ringkomponenter. Slike mono- eller bicykliske aminrester i 7-posisjonen til kinolonkarboksylsyreskjelettet er kjent prinsipielt i området av kinolon-
karboksylsyreantibiotika. Eksempelvis kan det nevnes patentpublikasj onene EP-A-0523 512, EP-A-0 230 295, EP-A-0 705 828, EP-A-0 589 318, EP-A-0 357 047, EP-A-0 588 166, GB-A-2 289 674, WO 92/09 579, JP-03-007 283, EP-A-0 241<*>206, EP-A-0 342 675, "O 93/22 308 og EP-A-0 350 733.
Blant disse kjente aminrestene representerer
fortrinnsvis
Meget spesielt foretrukket representerer
hvori
T representerer -O- eller -CH2- og
R<4> representerer hydrogen, C[-C3-alkyl, C2-C5-oksoalkyl, -CH2-CO-C6H5}
-CH2CH2C02R<S>,
5-metyl-2-okso-i,3-dioksol-4-yI-metyl, -CH=CH-C02R<5> eller
-CH2CH2-CN,
hvori
R<5> representerer hydrogen eller Ci-Cj-alkyl,
og formelen (a) omfatter hvilke som helst blandinger av stereoisomerene (b) til (e).
Aminer som tilsvarer disse definisjonene av
er beskrevet i EP-A-0 550
903 og deres omsetning med de tilsvarende 6,7,8-trihalogen-kinolon-karboksylsyrene fører til utgangsforbindelsene til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Den alifatiske eller cykloalifatiske eteren med 4 til 6 karbonatomer velges fortrinnsvis fra gruppen som består av dimetoksyetan, dioksan og tetrahydrofuran.
Spesielt høye utbytter og korte reaksjonstider oppnås med tetrahydrofuran.
I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen representerer Hal fortrinnsvis fluor.
(Ci-C3)-alkanolet er fortrinnsvis metanol, dvs. fremgangsmåten anvendes fortrinnsvis for fremstilling av 8-metoksyforbindelsen.
M er fortrinnsvis kalium, dvs. omsetningen foregår fortrinnsvis med kalium-tert.-butylat eller -amylat, spesielt foretrukket er kalium-tetr.-butylat.
Basert på 1 ekvivalent av forbindelsen med formel
anvendes fortrinnsvis 1,1 til 1,3 ekvivalenter av (Ci-C3)-alkanolet eller benzylalkoholen og fortrinnsvis 2,1 til 2,3 ekvivalenter av forbindelsen med formelen
Reaksjonen utføres fortrinnsvis mellom 20°C og kokepunktet til oppløsningsmidlet ved atmosfæretrykk.
Ytterligere er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen
hvori
R representerer C]-C3-alkyl eller benzyl, kjennetegnet ved at man omsetter
i en alifatisk eller cykloalifatisk eter med 4 til 6 karbonatomer som oppløsningsmiddel i nærvær av Ci-C3-alkoholer eller benzylalkohol med
hvori
M representerer natrium eller kalium.
Foretrukne trekk ved oppfinnelsen fremgår av medfølgende krav 12 - 25, og som beskrevet detaljert i den følgende beskrivelsen.
Fremgangsmåten gjennomføres fortrinnsvis i dimetoksyetan, dioksan, tetrahydrofuran eller blandinger derav.
Spesielt foretrukket gjennomføres fremgangsmåten i tetrahydrofuran som oppløsnings-middel.
(Ci-C3)-alkanolet er fortrinnsvis metanol, dvs. 8-metoksyforbindelsen fremstilles (Bay 12-8039).
M er fortrinnsvis kalium.
Basert på 1 ekvivalent av forbindelsen med formelen
anvendes fortrinnsvis 1 til 3, spesielt foretrukket 1,1 til 1,3 ekvivalenter av (Ci-Ca)-alka-nolet eller benzylalkoholen, og 2 til 3, fortrinnsvis 2,1 til 2,3 ekvivalenter av forbindelsen med formelen
Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis mellom 20°C og kokepunktet av oppløsningsmiddelet ved atmosfære trykk.
Fremgangsmåten til den foreliggende oppfinnelsen er spesielt egnet for fremstilling av Her omsetter man
med metanol og fortrinnsvis kalium-tert.-butylat i tetrahydrofuran som oppløsningsmid-del.
På basis av en ekvivalent av forbindelsen med formelen
anvendes fortrinnsvis 1 til 3, spesielt foretrukket 1,1 til 1,3 ekvivalenter metanol og 2 til 3, fortrinnsvis 2,1 til 2,3 ekvivalenter kalium-tert.-butylat og reaksjonen gjennomføres mellom 20°C og kokepunktet av oppløsningsmiddelet ved atmosfæretrykk.
En spesiell fordel med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er at fremstillingen av farmasøytisk akseptable salter til den ovenfor beskrevne forbindelsen, f.eks. hydroklori-der, virker spesielt enkelt ved blanding av den oppnådde reaksjonsblandingen med fortynnet saltsyre eller tilsats av reaksjonsblandingen til fortynnet saltsyre og isolasjon av saltet, fortrinnsvis av hydroklorid, ved filtrering. Denne øyeblikkelige fremstillingen av hydrokloridet anvendes fortrinnsvis for fremstilling av forbindelsen med den følgende formelen:
I et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelsen kan den ovenfor nevnte forbindelsen (Bay 12-8039, hydroklorid) isoleres overraskende i stor renhet ved rekrystallisering fra vann eller en vann/(Ci-C3)-alkanolblanding. Renheten av forbindelsen som oppnås på denne måten er allerede tilstrekkelig for mange farmasøytiske anvendelser. Fortrinnsvis utføres rekrystalliseringen fra vann eller en vann/etanolblanding.
Fra det tidligere omtalte hydrokloridet kan man ytterligere overraskende oppnå på en enkel måte i teknisk målestokk, et spesielt stabilt monohydrat med formelen
med en spesiell krystallstruktur som beskrevet i DE-A-I 95 46 249 (tilsvarende EP-A-0 780 390), ved tørking av det resulterende produktet ved 40 til 60°C og 80 til 120 mbar. Spesielt foretrukket utføres denne tørkingen ved ca. 50°C og ca. 100 mbar.
I de ovenfor nevnte definisjonene representerer (Ci-C3)-alkyl eller -alkylrester generelt, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl.
Spesielt foretrukket representerer (C|-C3)-alkyl og (Ci-C3)-alkylresten i den tilsvarende alifatiske resten metyl.
Eksempel 1
Fremstilling av 1 -cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-kinolonkarboksylsyre-hydroklrid ved anvendelse av kalium-tert.-butylat
Anvendte mengder:
Fremgangsmåte:
I en 1000 ml trehalskolbe med rører og termometer ble 50,0 g Bay z 7906 i 270 ml THF blandet med 6,2 ml metanol under nitrogen. Blandingen varmes opp og fra ca. 60°C tilsettes 80 ml kalium-tert.-butylat-løsning (20% i THF), tilsvarende 1 ekvivalent, i løpet av en periode på ca. 5 minutter. Det oppstår en gul suspensjon som blir langsomt mer viskøs og som til slutt er hvit. Blandingen røres under tilbakestrømning i 15 minutter. Suspensjonen viser ingen forandring. Under tilbakestrømning tilsettes den resterende kalium-tert.-butylatløsningen over en periode på 5 minutter. Blandingen røres ved til-bakestrømning i 2,5 timer og kjøles i det følgende ned til romtemperatur.
For å presipitere hydrokloridet blandes 128 ml vann og 38 ml konsentrert saltsyre i en dobbeltmantelkolbe med rører, omdreiningsteller og termostat. Med kjøling og ved 500 rpm tilsettes den oppnådde reaksjonsløsningen dråpevis over en periode på 2 timer ved ca. 20 til 22°C. Etter tilsetning av ca. 50 ml tilsettes 12,5 mg Bay 12-8039 til blandingen. Etter at tilsetningen er ferdig røres blandingen ved 8°C i ca. 30 minutter. En suspensjon dannes. Blandingen filtreres og vaskes først med 30 ml vann og deretter med 60 ml etanol. Det presipiterte sluttproduktet kan filtreres meget enkelt og tørkes ved 50°C i vakuum.
Man oppnår 47,1 g av produktet.
Rensing og monohydratdannelse
For rensing oppløser man 46,6 g av det presipiterte produktet under tilbakestrømning i 110 ml etanol/330 ml vann og blandingen blir avkjølt til 20 til 22°C i løpet av 2 timer. Ved ca. 50°C podes blandingen med 12,5 mg Bay 12-8039. Rimkrystallene går ikke i løsning. Blandingen røres ved 20 til 22°C i en ytterligere time og filtreres og vaskes med 3 x 15 ml etanol. Tørking ved ca. 50°C og 100 mbar trykk fører til definert dannelse av monohydratet av Bay 12-8039-hydroklorid.
Man oppnår 31,9 g gule krystaller med en renhet som er tilstrekkelig for flere farmakologiske anvendelser.
Eksempel 2
Fremstilling av 1 -cyklopropyl-7-([S,S,]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-metoksy-4-okso-3-chinolonkarboksylsyre-hydroklorid ved anvendelse av kalium-tert.-amylat
Anvendte mengder:
Fremgangsmåte:
10 g Bay z 7906 blandes med 54 ml THF og 1,24 ml metanol. Blandingen varmes opp og 17 ml kalium-tert.-amylat-løsning (20% i THF), tilsvarende 1 ekvivalent, tilsettes fra 60°C under en periode på ca. 5 minutter. Blandingen røres deretter under tilbakestrøm-ning i 30 minutter. Under tilbakestrømning tilsettes den resterende kalium-tert.-amylat-løsning i løpet av 5 minutter. Blandingen røres ved tilbakestrømning i 2,5 timer og kjø-les i det følgende til romtemperatur. For å presipitere hydrokloridet tilsettes 26,6 ml vann og 7,6 ml saltsyre (konsentrert). Ved 500 rpm og med kjøling tilsettes reaksjons-løsningen dråpevis over en periode på 2 timer ved ca. 20 til 22°C. Etter tilsetning av ca. 9 ml podes blandingen med Bay 12-8039. Etter at tilsetningen er fullstendig røres blandingen ved 8°C i 30 minutter. En suspensjon dannes. Suspensjonen filtreres og vaskes først med 6 ml vann og deretter med 12 ml etanol og tørkes ved 50°C i vakuum. Man oppnår 8,6 g.
Produktet kan renses og omdannes til monohydratet ved å anvende fremgangsmåten i Eksempel 1.
Sammenligningseksempel:
(Omsetning av Bay z 7906 i THF med natriummetylat)
Anvendte mengder:
Fremgangsmåte:
I en 2000 ml trehalskolbe med rører og termometer blandes 50,0 g Bay z 7906 i 1040 ml THF og 116,1 g natriummetylat-løsning (30% i metanol) under nitrogen. Blandingen oppvarmes ved omrøring til tilbakestrømning og reaksjonsforløpet overvåkes ved hjelp av HPLC.
(Bay z 7906 [Utgangsmaterialej-innhold:
etter 6t RF = 56,5%;
etter 30tRF=ll,7%
etter 70t RF =1,4%)
Etter 70 timers omrøring under tilbakestrømning kjøles blandingen ned til 10 - 15°C og pH innstilles med konsentrert saltsyre til mellom pH 6,8 og 7,0 (forbruk konsentrert saltsyre 48%). Presipitatet frafiltreres og vaskes først med 77 ml THF og deretter med 38 ml vann.
Det fuktige faste stoffet (108,2 g) suspenderes i 385 ml vann, røres ved 20 til 25°C i 30 minutter, frafiltreres og vaskes to ganger med 38 ml vann (dårlige filtreringsegenska-per).
Det faste stoffet tørkes i vakuum ved 50°C (40,4 g) og oppløses ved tilbakestrømning i 297 ml metanol.
Etter kjøling til ca. 10°C frafiltreres de presipiterte krystallene og vaskes to ganger hver gang med 10 ml metanol.
Faststoffet tørkes i vakuum ved 50°C (21,1 g) og oppløses under tilbakestrømning i 68 ml etanol og 34 ml vann. Etter kjøling til 20 til 25°C røres blandingen i 1 time og de presipiterte krystallene frafiltreres og vaskes to ganger med 10 ml etanol. Tørking i vakuum ved 50°C gir 16,2 g orange krystaller.
Sammenligning mellom eksemplene ifølge oppfinnelsen og sammenligningseksempelet viser at selv etter 70 timers reaksjonstid, gir reaksjon med natriummetylat i THF et la-vere utbytte.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gir herved, spesielt i industriell målestokk, enorme fordeler med hensyn til utbytte, reaksjonstid og bearbeiding.
Claims (25)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av 3-kinolonkarboksylsyrederivater med den generelle formelen
hvor R' og R" sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en mono- eller bicyklisk heterocyklus som eventuelt kan inneholde ytterligere nitrogen-, oksygen- eller svovel-heteroatomer i alle ringdeler og som eventuelt kan være substituert,
hvori
R<1> representerer Ci-C3-alkyl, FCH2-CH2-, cyklopropyl, eller representerer fenyl
eller cyklopropyl som eventuelt er mono- til trisubstituert ved halogen,
R<2> representerer C1 -C3-alkyI eller benzyl,
R<3> representerer H, halogen, NH2, CH3,
karakterisert ved at man omsetter på basis av 1 ekvivalent av 8-halogen-3-kinolonkarboksylsyrederivater med den generelle formelen
hvori
Hal representerer fluor eller klor og R<1>, R<2>, R<3> og
har den ovenfor angitte betydningen,
i en alifatisk eller cykloalifatisk eter med 4 til 6 karbonatomer som oppløsningsmiddel i nærvær av 1 til 3 ekvivalenter av Ci-C3-alkanoler eller benzylalkohol, med 2 til 3 ekvivalenter av forbindelsen med formelen
hvori
M representerer natrium eller kalium.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at oppløsningsmiddelet velges fra gruppen som består av dimetoksyetan, dioksan og tetrahydrofuran.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at oppløsningsmiddelet er tetrahydrofuran.
4.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at Hal representerer fluor.
5.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at (Ci-C3)-alkanolet er metanol.
6.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at Mer kalium.
7.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at man anvender på basis av en ekvivalent av forbindelsen med formelen
1,1 til 1,3 ekvivalenter av (Ci-C3)-alkanolet eller benzylalkoholen, og 2,1 til 2,3 ekvivalenter av forbindelsen med formelen
8.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at man gjennomfører reaksjonen mellom 20°C og koketemperaturen til oppløsningsmiddelet ved atmosfæretrykk.
9.
Fremgangsmåte for fremstilling av 3-kinolonkarboksylsyrederivater ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at
representerer 20
Cr..,
,—i /<->x ^ !:-N N- >—\ Nh / \ V-</> N\
yr v / en, v
H
HjN'- V-x h /\ /<*>V^N- 1 ,N' eller H-N <f yN_F.C <CH>a
10. 10.
Fremgangsmåte for fremstilling av 3-kinolonkarboksylsyrederivater ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at hvori
T representerer -0- eller -CH2- og
R<4> representerer hydrogen, Ci-C3-alkyl, C2-C5-oksoalkyl, -CH2-CO-CfiHs, -CH2CH2CO2R<5>,
5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl-metyl, -CH=CH-C02R<5> eller -CH2CH2-CN,
hvori
R<5> representerer hydrogen eller Ci-C3-alkyl,
og formelen (a) omfatter hvilke som helst blandinger av stereoisomerene (b) til (e).
11.
Fremgangsmåte for fremstilling av
hvori
R<2> representerer Ci-C3-alkyl eller benzyl, karakterisert ved at man omsetter i en alifatisk eller cykloalifatisk eter med 4 til 6 karbonatomer som oppløsningsmiddel i nærvær av C]-C3-alkoholer eller benzylalkohol med
hvori
M representerer natrium eller kalium.
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at oppløsningsmiddelet velges fra gruppen som består av dimetoksyetan, dioksan og tetrahydrofuran.
13.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at oppløsningsmiddelet er tetrahydrofuran.
14.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at (Ci-C3)-alkanolet er metanol.
15.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at M er kalium.
16.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at man anvender basert på 1 ekvivalent av oppfinnelsen med formelen 1 til 3, fortrinnsvis 1,1 til 1,3 ekvivalenter av (Ci-C3)-alkanolet eller benzylalkoholen og 2 til 3, fortrinnsvis 2,1 til 2,3 ekvivalenter av forbindelsen med formelen
17.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at man gjennomfører reaksjonen mellom 20°C og koketemperaturen til oppløsningsmiddelet ved atmosfæretrykk.
18.
Fremgangsmåte ifølge krav 11 for fremstilling av
karakterisert ved at man omsetter med metanol og kalium-tert.-butylat i tetrahydrofuran som oppløsningsmiddel.
19.
Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at man anvender på basis av en ekvivalent av forbindelsen med formelen 1 til 3, fortrinnsvis 1,1 til 1,3 ekvivalenter metanol og 2 til 3, fortrinnsvis 2,1 til 2,3 ekvivalenter kalium-tert.-butylat.
20.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 18 eller 19, karakterisert ved at man gjennomfører reaksjonen mellom 20°C og koketemperaturen til oppløsningsmiddelet ved atmosfæretrykk.
21.
Fremgangsmåte for fremstilling av
etter hvilket som helst av kravene 18 - 20, karakterisert v e d at man tilsetter etter omsetningen fortynnet saltsyre til reaksjonsblandingen
eller tilsetter reaksjonsblandingen til fortynnet saltsyre og det presipiterte hydrokloridet isoleres ved filtrering.
22.
Fremgangsmåte for rensing av
som oppnås, f.eks. ifølge krav 21, karakterisert ved at det gjennomføres ved rekrystallisering fra vann eller en vann/Ci-C3-alkanol-blanding.
23.
Fremgangsmåte ifølge krav 22, karakterisert ved at rekrystalliseringen utføres fra vann eller en vann/etanolblanding.
24.
Fremgangsmåte for fremstilling av
hvor produktet som oppnås ifølge krav 22 eller krav 23, tørkes ved 40 til 60°C og 80 til 120 mbar.
25.
Fremgangsmåte ifølge krav 24, karakterisert ved at tørking utføres ved ca. 50°C og ca. 100 mbar.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19751948A DE19751948A1 (de) | 1997-11-24 | 1997-11-24 | Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren |
| PCT/EP1998/007237 WO1999026940A2 (de) | 1997-11-24 | 1998-11-12 | Verfahren zur herstellung von 8-methoxy-chinoloncarbonsäuren |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20002637L NO20002637L (no) | 2000-05-23 |
| NO20002637D0 NO20002637D0 (no) | 2000-05-23 |
| NO315748B1 true NO315748B1 (no) | 2003-10-20 |
Family
ID=7849617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20002637A NO315748B1 (no) | 1997-11-24 | 2000-05-23 | Fremgangsmate for fremstilling av 8-metoksy-kinolonkarboksylsyrer |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6897315B2 (no) |
| EP (1) | EP1034173B1 (no) |
| JP (1) | JP4445667B2 (no) |
| KR (1) | KR100589549B1 (no) |
| CN (2) | CN1151151C (no) |
| AR (1) | AR016694A1 (no) |
| AT (1) | ATE294169T1 (no) |
| AU (1) | AU732977B2 (no) |
| BG (1) | BG64532B1 (no) |
| BR (1) | BRPI9814894B8 (no) |
| CA (2) | CA2311540C (no) |
| CO (1) | CO5011069A1 (no) |
| CU (1) | CU22953A3 (no) |
| CZ (1) | CZ297212B6 (no) |
| DE (2) | DE19751948A1 (no) |
| DK (1) | DK1034173T3 (no) |
| EE (1) | EE04281B1 (no) |
| ES (1) | ES2241185T3 (no) |
| HK (2) | HK1034080A1 (no) |
| HN (1) | HN1998000179A (no) |
| HR (1) | HRP20000332B1 (no) |
| HU (1) | HU228337B1 (no) |
| ID (1) | ID26840A (no) |
| IL (1) | IL135866A0 (no) |
| IN (1) | IN189753B (no) |
| MY (1) | MY129324A (no) |
| NO (1) | NO315748B1 (no) |
| NZ (1) | NZ504657A (no) |
| PE (1) | PE20000007A1 (no) |
| PL (1) | PL192461B1 (no) |
| PT (1) | PT1034173E (no) |
| RU (1) | RU2219175C2 (no) |
| SI (1) | SI1034173T1 (no) |
| SK (1) | SK285492B6 (no) |
| SV (1) | SV1998000139A (no) |
| TR (1) | TR200001472T2 (no) |
| TW (1) | TW513427B (no) |
| UA (1) | UA56286C2 (no) |
| UY (1) | UY25265A1 (no) |
| WO (1) | WO1999026940A2 (no) |
| ZA (1) | ZA9810669B (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6608078B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-08-19 | Wockhardt Limited | Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment |
| US7098219B2 (en) | 2000-08-01 | 2006-08-29 | Wockhart Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
| US6964966B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US6878713B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| WO2003099815A1 (en) | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
| US7230006B2 (en) * | 2003-04-09 | 2007-06-12 | Reddy's Laboratories Limited | Crystalline form III of anhydrous moxifloxacin hydrochloride and a process for preparation thereof |
| WO2005012285A1 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-10 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
| ATE366734T1 (de) | 2003-09-04 | 2007-08-15 | Wockhardt Ltd | Benzochinolizin-2-carbonsäureargininsalz- tetrahydrat |
| ITMI20032259A1 (it) * | 2003-11-20 | 2005-05-21 | Chemi Spa | Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione |
| US7759362B2 (en) * | 2004-04-21 | 2010-07-20 | Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences | Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof |
| WO2006134491A2 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-21 | Aurobindo Pharma Limited | New crystalline form of moxifloxacin hydrochloride and process for its preparation |
| ES2311391B1 (es) * | 2007-02-07 | 2009-12-22 | Quimica Sintetica, S.A. | Forma cristalina de moxifloxacino base. |
| EP2154137A1 (en) | 2008-08-04 | 2010-02-17 | Chemo Ibérica, S.A. | Crystalline form of moxifloxacin base |
| IT1393337B1 (it) | 2009-03-06 | 2012-04-20 | Italiana Sint Spa | Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina |
| IT1398952B1 (it) | 2010-03-19 | 2013-03-28 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Processo di preparazione della moxifloxacina e suoi sali |
| CN102030751B (zh) * | 2010-12-01 | 2012-11-21 | 上虞京新药业有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的结晶工艺 |
| CN104447742A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-03-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 一种喹诺酮衍生物的制备方法 |
| CN104370907A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-02-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 喹诺酮衍生物的制备方法 |
| CN104370906A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-02-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 氟喹诺酮衍生物的制备方法 |
| CN104447741A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-03-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 一种氟喹诺酮衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT77267B (en) * | 1982-09-07 | 1986-03-21 | Lilly Co Eli | Improved process for preparing novel octahydrobenz <f> isoquinolines or compounds relating thereto |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| JPH089597B2 (ja) * | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
| JPS62205060A (ja) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ８位置換キノロンカルボン酸誘導体 |
| DK164287A (da) * | 1986-03-31 | 1987-10-01 | Sankyo Co | Quinolin-3-carboxylsyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf og deres anvendelse |
| DE68920773T2 (de) | 1988-05-19 | 1995-05-18 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Chinoloncarbonsäure-Derivate. |
| DE3906365A1 (de) | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| CA1336090C (en) | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
| WO1990006305A1 (en) | 1988-12-09 | 1990-06-14 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolonecarboxylic acid derivatives, process for their preparation and medicinal composition containing same |
| JP2761566B2 (ja) | 1989-03-10 | 1998-06-04 | 吉富製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸化合物 |
| WO1992009579A1 (en) | 1990-11-30 | 1992-06-11 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Quinolonecarboxylic acid compound and its use |
| JPH05117238A (ja) | 1991-10-23 | 1993-05-14 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法及びその合成中間体 |
| TW209865B (no) | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
| AU4022593A (en) | 1992-04-28 | 1993-11-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for producing quinolonecarboxylic acid derivative |
| NO304832B1 (no) * | 1992-05-27 | 1999-02-22 | Ube Industries | Aminokinolonderivater samt middel mot HIV |
| DE4230804A1 (de) | 1992-09-15 | 1994-03-17 | Bayer Ag | 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate |
| DE4232172A1 (de) | 1992-09-25 | 1994-03-31 | Bayer Ag | 7-(Aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate |
| DE4234078A1 (de) * | 1992-10-09 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
| DE4234330A1 (de) * | 1992-10-12 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
| EP0677522A4 (en) * | 1992-12-28 | 1995-12-27 | Yoshitomi Pharmaceutical | 8-METHOXYQUINOLONECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE. |
| CA2114981A1 (en) * | 1993-02-09 | 1994-08-10 | Kazumi Ogata | Quinolonecarboxylic acid derivatives |
| WO1994025464A1 (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-10 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| US5631266A (en) * | 1993-04-26 | 1997-05-20 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| KR950018003A (ko) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법 |
| GB2289674A (en) | 1994-05-23 | 1995-11-29 | Pfizer | Antibacterial naphthyridine |
| DE4435479A1 (de) | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate |
| DE19546249A1 (de) | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| CA2245179A1 (en) * | 1996-01-31 | 1997-08-07 | Sankyo Company, Limited | Remedies or preventives for aids |
-
1997
- 1997-11-24 DE DE19751948A patent/DE19751948A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-11-12 DK DK98959874T patent/DK1034173T3/da active
- 1998-11-12 AU AU15619/99A patent/AU732977B2/en not_active Expired
- 1998-11-12 CA CA2311540A patent/CA2311540C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 EE EEP200000241A patent/EE04281B1/xx unknown
- 1998-11-12 ES ES98959874T patent/ES2241185T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 PL PL341088A patent/PL192461B1/pl unknown
- 1998-11-12 EP EP98959874A patent/EP1034173B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 ID IDW20000981A patent/ID26840A/id unknown
- 1998-11-12 KR KR1020007005597A patent/KR100589549B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 DE DE59812758T patent/DE59812758D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 PT PT98959874T patent/PT1034173E/pt unknown
- 1998-11-12 BR BRPI9814894-0 patent/BRPI9814894B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 SI SI9830772T patent/SI1034173T1/xx unknown
- 1998-11-12 HU HU0004337A patent/HU228337B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-11-12 AT AT98959874T patent/ATE294169T1/de active
- 1998-11-12 JP JP2000522098A patent/JP4445667B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 TR TR2000/01472T patent/TR200001472T2/xx unknown
- 1998-11-12 CZ CZ20001926A patent/CZ297212B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 NZ NZ504657A patent/NZ504657A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 WO PCT/EP1998/007237 patent/WO1999026940A2/de active IP Right Grant
- 1998-11-12 RU RU2000116546/04A patent/RU2219175C2/ru active
- 1998-11-12 CN CNB988114445A patent/CN1151151C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 CA CA2711645A patent/CA2711645C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 IL IL13586698A patent/IL135866A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 SK SK748-2000A patent/SK285492B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 IN IN3456DE1998 patent/IN189753B/en unknown
- 1998-11-20 MY MYPI98005283A patent/MY129324A/en unknown
- 1998-11-23 PE PE1998001139A patent/PE20000007A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 ZA ZA9810669A patent/ZA9810669B/xx unknown
- 1998-11-23 TW TW087119353A patent/TW513427B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-24 HN HN1998000179A patent/HN1998000179A/es unknown
- 1998-11-24 SV SV1998000139A patent/SV1998000139A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-24 AR ARP980105947A patent/AR016694A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-24 UY UY25265A patent/UY25265A1/es unknown
- 1998-11-24 CO CO98069225A patent/CO5011069A1/es unknown
- 1998-12-11 UA UA2000063686A patent/UA56286C2/uk unknown
-
2000
- 2000-05-22 BG BG104467A patent/BG64532B1/bg unknown
- 2000-05-23 HR HR20000332A patent/HRP20000332B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-23 NO NO20002637A patent/NO315748B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 CU CU20000115A patent/CU22953A3/es unknown
-
2001
- 2001-07-03 HK HK01104581A patent/HK1034080A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-04 CN CNB021319626A patent/CN1200938C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-03 US US10/406,129 patent/US6897315B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-18 HK HK03108394A patent/HK1056169A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-11 US US11/127,811 patent/US7115744B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7115744B2 (en) | Method for producing 8-methoxy-quinolinecarboxylic acids | |
| US4794185A (en) | Process for the preparation of imidazopyridines | |
| US5639886A (en) | One-pot process for the preparation of 3-quinolonecarboxylic acid derivatives | |
| CZ181197A3 (cs) | Způsob výroby 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-fenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-onu a meziprodukty pro tento způsob | |
| AU2015364537A1 (en) | Process for the preparation of a diarylthiohydantoin compound | |
| AU2018308038A1 (en) | Improved process for preparing aminopyrimidine derivatives | |
| US20230018429A1 (en) | Process for synthesis of (3-chloro-2-pyridyl)hydrazine | |
| US4650892A (en) | Process for the preparation of herbicidal sulfonamides | |
| KR20020041421A (ko) | 나프티리딘-3-카르복실산 유도체의 제조 방법 | |
| KR20020041423A (ko) | 나프티리딘-3-카르복실산 유도체의 제조를 위한 중간체 | |
| NO318065B1 (no) | Krystallmodifikasjon B av 8-cyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo(4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-quinolinkarboksylsyre | |
| KR20090116753A (ko) | 3-메틸-4-페닐이속사졸로〔3,4-ｄ〕피리다진-7(6Ｈ)-온의 신규한 제조 방법 | |
| JPS62215591A (ja) | ピリドベンズオキサジン誘導体の製造法およびその中間体 | |
| KR20080039979A (ko) | 1-치환-5-아실이미다졸 화합물의 제법 | |
| ES2685837T3 (es) | Proceso y productos intermedios para la síntesis de derivados de (3-alquil-5-piperidin-1-il-3,3a-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-amino | |
| MXPA00004917A (en) | Method for producing 8-methoxy-quinoline carboxylic acids | |
| JP2552101B2 (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法 | |
| Barrett et al. | Alkylation of 1-(N-(Hydroxymethyl)-N-methylamino)-4-quinolones. An Improved Preparation of Intermediates for Novel Potent Tricyclic Quinolone Antibacterial Agents. | |
| DK160503B (da) | Anhydrider af 6-fluor-7-chlor-1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre og borsyrer | |
| Oganisyan et al. | Condensed Pyridopyrimidines. 6. Synthesis of Novel Pyrano [3', 4': 6, 7] pyrido [2, 3-d] pyrimidines. | |
| JPS63130594A (ja) | ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸化合物及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE |
|
| MK1K | Patent expired |