UA56286C2 - Спосіб одержання похідних 8-метокси-3-хінолонкарбонової кислоти - Google Patents

Спосіб одержання похідних 8-метокси-3-хінолонкарбонової кислоти Download PDF

Info

Publication number
UA56286C2
UA56286C2 UA2000063686A UA00063686A UA56286C2 UA 56286 C2 UA56286 C2 UA 56286C2 UA 2000063686 A UA2000063686 A UA 2000063686A UA 00063686 A UA00063686 A UA 00063686A UA 56286 C2 UA56286 C2 UA 56286C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
differs
compound
solvent
carbon atoms
Prior art date
Application number
UA2000063686A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Райнхольд Герінг
Клаус Морс
Вернер ХАЙЛЬМАНН
Херберт Діль
Original Assignee
Байєр Акціенгезелльшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байєр Акціенгезелльшафт filed Critical Байєр Акціенгезелльшафт
Publication of UA56286C2 publication Critical patent/UA56286C2/uk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A01AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01NPRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Розглянутий винахід стосується способу одержання похідних 8-метокси-3-хінолонкарбонової кислоти, що являють собою антибіотики з високою антибактеріальною дією.

Description

Опис винаходу
Винахід стосується способу одержання 8-метокси-хінолон карбонових кислот. 2 8-метокси-хінолонкарбонові кислоти являють собою антибіотики з високою бактеріальною дією проти грам-негативних і грам-позитивних бактерій. в антибіотиках-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-8-метокси-7-(3-метил-1-піперазиніл)-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоті (ІММ, Гатіфлоксацин, європейська заявка на патент ЕР-А-230 295) і моногідраті гідрохлориду 1-циклопропіл-7-І5,51-2,8-діазабіцикло|4.3.0Інон-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-8-метокси-4-оксо-3-хінолон-карбонові 70 й кислоті (Вау 12-8039, європейська заявка на патент ЕР-А- 0 350 733) метокси-група знаходиться у 8-ому положенні.
Наведені вище хінолонкарбонові кислоти з високою антибактеріальною дією містять, як правило, залишок гетеромоноциклічного або гетерополіциклічного аміну у 7-ому положенні хінолонкарбонової кислоти. Цей циклічний залишок аміну одержують, як правило, шляхом нуклеофільного заміщення відповідної 12 7-галоген-хінолонкарбонової кислоти відповідним аміном. Введення у 8-е положення алкоксигрупи в принципі можливе до введення залишку циклічного аміну в 7-е положення або після цього. Так, в європейській заявці на патент ЕР-А-0 350 733 описано одержання рацемату бетаїну вищезгаданого Вау 12-8039, виходячи з відповідної 8-метоксисполуки, одержання якої описано в європейській заявці на патент ЕР-А-0 241 206 (препарат 6), шляхом нуклеофільного заміщення відповідним рацемічним аміном. Аналогічно описується одержання бетаїну Вау 2012-8039, що не містить енантіомерів, виходячи з 8-метоксисполуки шляхом нуклеофільного заміщення аміном, що не містить енантіомерів, у європейській заявці на патент ЕР-А-О 550 903 (приклад 19). Проте описаний спосіб одержання вимагає стадій, що дорого коштують, виділення і очищення з використанням колонкової хроматографії, що не бажана для використання в промисловому масштабі. Останній спосіб описаний також у європейській заявці на патент ЕР-А-0 591 808 (приклад 7 19). с
Інший спосіб введення 8-алкокси-замісника в 7-амінозаміщені хінолонкарбонові кислоти полягає у введенні Ге) 8-алкокси-замісника після введення замісника - циклічного аміну - у 7-е положення відповідної 7,8-дигалоген-заміщеної вихідної сполуки.
Так у європейській заявці на патент ЕР-А-О0 106 489 описаний спосіб одержання 8-метокси-заміщеного похідного після введення гетероциклічного замісника в 7-е положення шляхом проведення перетворення о відповідної 8-фторсполуки у метанолі в присутності трет.-бутилату калію. Проте, наведена там реакція з 7-| с 2-(Метиламіно)-метил|)-4-тіазоломі| вимагає 24 годин нагрівання із зворотним холодильником і тому не придатна для проведення в технічному масштабі. Крім цього ясно, що деякі хінолонкарбонові кислоти, як наприклад, с описану вище Вау 12-8039, не можна одержати таким способом, тому що за 24 години нагрівання із зворотним Ге) холодильником неможливо здійснити реакцію обміну або заміщення. 3о Спосіб одержання 8-алкоксизаміщених сполук із похідних 8-галощ-7-моноциклоаміну у метанолі в присутності о алкоголятів лужних металів описаний також у європейській заявці на патент ЕР-А-02 30 295. Описане в прикладах зазначеного патенту перетворення в присутності метилату натрію вимагає дуже високих температур - від 140 до 1507С і дуже тривалого часу реакції в закритих ємностях під тиском. Крім того, описаний спосіб « не можна широко використовувати для одержання 8-метокси-хінолонкарбонових кислот. Так, застосування цього З способу для одержання вищеописаного Вау 12-8039 за умови використання в якості розчинника метанолу не с призводить до одержання кінцевого продукту навіть після закінчення 70 годин.
Із» У випадку проведення реакції відповідного 8-фторпохідного з метилатом натрію у тетрагідрофурані для повного перетворення потрібно більше 24 годин і надлишок метилату.
Аналогічним способом відбувається одержання 8-алкоксипохідного відповідно до європейської заявки на 42 патент ЕР-А-0 235 762 шляхом обміну 8-галоїд-7-моноциклоамінопохідного з алкоголятами лужних металів. і-й Описано також одержання 8-метокси-хінолонкарбонових кислот шляхом реакції обміну з алкоголятами лужних
Ге») металів у таких розчинниках, як диметилізофталат (ОМІ) (міжнародна заявка УУО 93/22308, Спидаї), з метилатом натрію в диметилформа-міді (ОМЕ) або диметилсульфоксиді (ОМ5О) (європейська заявка на патент ЕР-А-0 342 о 675, Спидаї), з системою гідрид натрію / бензиловий спирт (Кезеагспй Оівзсіозиге Мо. 291 097, 1988), із о 20 метилатом натрію в диметилформаміді (ОМЕ) при температурі 807"С протягом 9 годин (японська заявка на патент Р 03007283 Уозпйоті), із метанолом і основою (міжнародна заявка УМО 90/06305 Оаїпірроп), із гідрид щи натрію/трифторетанолом у диметилформаміді (ОМЕ) (міжнародна заявка УУО 92/09579), із метилатом натрію в метанолі (японська заявка на патент )Р-62 252722), із системою метилат натрію/ диметилізофталат (ОМІ) при температурі 80"7С (японська заявка на патент УР- 05117 238, Спидаї), а також перетворення під дією метилату 22 натрію в метанолі (У. Мед. Спет. 30,2163-2169).
ГФ) Хоча заміщення 8-гало|дпохідного під дією алкоголятів лужних металів у випадку, якщо алкоголят лужного юю металу беруть у надлишку, у полярних, апротонних розчинниках, як наприклад, диметилформаміді (ОМЕ), призводить загалом практично до повного перетворення, процес виділення солей 8-алкокси-хінолонкарбонових кислот із таких розчинників трудомісткий, вимагає великих витрат і технічно утруднений для виконання. 60 Задачею даного винаходу є розробка способу одержання похідних 8-метокси- хінолонкарбонових кислот, що дозволяє скоротити час реакції, проводити роботу при атмосферному тиску, що забезпечує повне перетворення, а також просту підготовку реакційної суміші.
Випадково було виявлено, що можна одержати похідне 8-метокси-хінолонкарбонової кислоти способом, що відповідає, названим вище вимогам, шляхом обміну відповідного похідного 8-галоїд-хінолонкарбонової кислоти 65 із спиртами з 1-3 атомами вуглецю або бензиловим спиртом і трет.--бутилатом натрію або калію або трет.-амілатом натрію або калію в присутності аліфатичних або циклоаліфатичних ефірів із 4-6 атомами вуглецю в якості розчинника.
Предметом винаходу, таким чином, є спосіб одержання сполук формули
Во
Е соон ру . ! 7 М ще І 710 -ве ов: в в якій
К ОЇ К" разом з атомом азоту, із яким вони зв'язані, утворюють моно-або біциклічний гетероцикл, який за певних умов у всіх положеннях кільця може містити інші гетероатоми азоту, кисню або сірки і за певних умов 75 може бути заміщений, де
В - алкіл з 1-3 атомами вуглецю, ЕСНьЬ - СН», циклопропіл, за певних умов одноразово - триразове галогензаміщений феніл або циклопропіл,
В2 - алкіл з 1-3 атомами вуглецю або бензил,
ВЗ - Н, галоген, МН», СН», який відрізняється тим, що похідні 8-галоген-З-хінолонкарбонової кислоти загальної формули п о
Е соон с мк з-д На є в якій
Наї! - фтор або хлор і і-й вВ'в? ві со
В пд. с г -д Ге мають зазначені вище значення, ! шодо ю піддають реакції обміну із сполукою формули - сн, Й сн,
Мм-0-65-6 Мм-о-с-С,Н, їн ін 25 « 3. 20 або з с де а М - означає натрій або калій, "» в аліфатичному або циклоаліфатичному ефірі з 4-6 атомами вуглецю в якості розчинника в присутності спирту з 1-3 атомами вуглецю або бензилового спирту,
Група 1 ща (22) хви ко утворює моно- або біциклічний гетероцикл, який за певних умов у всіх положеннях кільця може містити інші бо 50 гетероатоми азоту, кисню або сірки і який за певних умов може бути заміщений. Ланки К' і К" можуть бути однаковими або різними складовими кільця. Такі моно- або біциклічні залишки аміну у 7-ому положенні основної 4) структури хінолонкарбонової кислоти відомі, в основному, для антибіотиків ряду хінолонкарбонової кислоти. Як приклад варто вказати на патентні публікації європейських заявок ЕР-А-О 523 512, ЕР-А-О 230 295, ЕР-А-0 705 828, ЕР-А-0 589318, ЕР-А-0 357 047, ЕР-А-0 588 166, патент Великобританії СВ-А-2 289 674, міжнародної заявки
МО 92/09 579, японської заявки ОР-03-007 283, європейських заявок ЕР-А-О 241 206, ЕР-А-0 342 675, о міжнародної заявки УУО 93/22 308 і європейської заявки ЕР-А-О 350 733.
Серед цих відомих залишків аміну ко пк.
Мод 60 в кращі наступні: б5 у нм М- снАМ М. с.ниМ М- НАМ М-
М / ХМ / Ху М / віх Й н-м К- - у / Мн
Н.М М. НнОо-Мм - сн, з к/ "рн, М
М се
М. м. ном н; М. продродноо І
НМ мА, Нм Е (Се) со н с
НА, со
М й м Н,.
В, - одет НІ м--. І) - Пе
Ес сн з З «
Найкращі для в
ШЕ с й з "» х п -8: наступні значення: 1
Ге») ко бо 42) (Ф. ко 60 65
М М М н н Дн чин
У ВМ т ВМ х (а) (5) (с) "У, М не Да одег не5 І 4 -
М т и т ( (є) с в' яких т означає -О- або -СН»о- і і)
ВЕ означає водень, алкіл з 1-3 атомами вуглецю, оксоалкіл з 2-5 атомами вуглецю, -СНАСО-СеНь, -СНСНСО, (Се) в'о-слте--сож ; со
Й сч
Б-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл-метил, -СНАСН-СОоВУ, або СНЬСНо-СМ де Ге
К5 означає водень або алкіл із 1-3 атомами вуглецю, і формула (а) включає будь-які суміші стереоізомерів 3о від (Б) до (е). Аміни, що відповідають цим визначенням о риь і / з-д" « описані в європейській заявці на патент ЕР-А-О5509036 і їх обмін із відповідними - с 6,7,8-тригалоген-хінолонкарбоновими кислотами призводить до одержання вихідних сполук для способу а розглянутого винаходу. "» Аліфатичні або циклоаліфатичні ефіри з 4-6 атомами вуглецю вибирають переважно з диметоксиетану, діоксану і тетрагідрофурану.
Найбільш високий вихід і короткий період реакції досягається з використанням тетрагідрофурану. 1 У даному способі На! переважно означає фтор. б» Серед спиртів з 1-3 атомами вуглецю перевага надається метанолу, тобто перевага надається способові, що застосовується для одержання 8-метокси-сполук. ко М переважно означає калій, тобто обмін відбувається краще з трет.-бутилатом або амілатом калію, найкраще со 50 з трет.-бутилатом калію.
На 1 еквівалент сполуки формули 4) І во
Е "сон мое м (Ф, пи Це з - На в краще використовувати від 1 до З, найкраще від 1,1 до 1,3 еквівалентів спирту з 1 -3 атомами вуглецю або во бензилового спирту, і від 2 до З, краще, від 2,1 до 2,3 еквівалентів сполуки формули ох ше
М-о-о-сн, М-о-е-соН; с сн
Н або ми бо Реакцію проводять переважно при температурі від 207"С до температури кипіння розчинника при нормальному тиску.
Спосіб даного винаходу найбільш придатний для одержання сполук формули в) еЕ соон
Н М М нн 2 в ов її А
Н де
КО - означає алкіл з 1-3 атомами вуглецю або бензил.
Переважно при цьому здійснюють обмін між сполукою формули
Ії о
ТЕ. соОон
Но А-« М
Н, е
М с
Н (8) і сполукою | сн, | сн, ій м-о-с-сн, м-о-с-с,Н, со
І | сч сна сн, . або (е)
Де Й Й ю
М означає натрій або калій, в аліфатичному або циклоаліфатичному ефірі з 4-6 атомами вуглецю в якості розчинника в присутності спирту з 1-3 атомами вуглецю або бензилового спирту,
Переважно процес ведуть у диметоксиетані, діоксані, тетрагідрофурані або в їх сумішах. «
Найкраще процес ведуть у тетрагідрофурані в якості розчинника. з
Серед спиртів з 1-3 атомами вуглецю перевага надається метанолу, тобто переважно одержують с . 8-метоксисполуку (Вау 12-8039). М переважно означає калій. и?» На 1 еквівалент сполуки формули
І |в) но ши соон сл Е.
Ф юну М х Е бо м с н переважно використовують від 1 до З, а краще, від 1,1 до 1,3 еквівалента спирту з 1 -3 атомами вуглецю або бензилового спирту, і від 2 до 3, переважно, від 2,1 до 2,3 еквівалента сполуки формули
Ф) СН» Сн, ко М-о-е-сн, М-о-о-с,Н; с сн. . во На або з
Реакцію проводять переважно при температурі від 207"С до температури кипіння розчинника при нормальному тиску.
Спосіб даного винаходу найбільш придатний для одержання сполук формули б5
- ке;
Е. сон | І
Н М М нн Б "М , осн, і н
І
Вау 12-8039 ( бетаїнова форма).
При цьому відбувається обмін між сполукою
Ії ів)
ТЕ, сон
Н А-« М н х з) - і метанолом і, переважно, трет.-бутилатом калію в тетрагідрофурані в якості розчинника.
На 1 еквівалент сполуки формули - Ге! се осв сон о
Н НН А-« М Ге) "м Е (ее) н с переважно, використовують від 1 до З, а краще від 1,1 до 1,3 еквівалентів метанолу, і від 2 до 3, ре) зв переважно, від 2,1 до 2,3 еквівалентів трет.-бутилату калію, і реакцію проводять, переважно, при температурі ю від 207С до температури кипіння розчинника при нормальному тиску.
Однією з основних переваг розглянутого способу є те, що одержання фармацевтичне прийнятних солей вищеописаних сполук, наприклад, гідрохлоридів, найбільш легко відбувається шляхом обробки отриманої реакційної суміші розведеною соляною кислотою або шляхом додавання реакційної суміші до розведеної « боляної кислоти і виділення солі, переважно, гідрохлориду, шляхом фільтрації. Це моментальне одержання з с гідрохлориду краще використовувати при одержанні сполуки наведеної нижче формули:
Кв! ц - » . - " й сОоОн ваг м. їж п й ї т "х НС х б» ще осн, і
Ге н о 50 Й (Вау 12-8039, гідрохлорид)
Ф Відповідно до даного винаходу можна виділити описану вище сполуку (Вау 12-8039, гідрохлорид) високої чистоти шляхом перекристалізації з води або водно-спиртової суміші з 1-3 атомами вуглецю. Чистота отриманої таким чином сполуки цілком достатня для використання у фармацевтичних цілях. Переважно перекристалізацію ов проводять із води або водно-етанольної суміші.
З описаного вище гідрохлориду можна далі одержати в технічному масштабі простим способом найбільш
Ф) стабільний моногідрат формули о й о є. ,сооНн н М м . . х НОЇ Хх Н.О
Ну осн, 2 65 Нн з визначеною кристалічною структурою, як описано в німецькій заявці на патент ЮОЕ-А-1 95 46 249 (відповідному європейському патенту - аналогу ЕР-А- 0 780 390) шляхом сушіння отриманого продукту при температурі від 40 до 60"С і тиску від 80 до 120мбар. Найкраще проводити сушіння при температурі 50"С і 10Омбар.
Алкіл з 1-3 атомами вуглецю або алкільні залишки у вищенаведених визначеннях означають, як правило, метил, етил, пропіл, ізопропіл.
Переважно, алкіл з 1-3 атомами вуглецю і алкільний залишок з 1-3 атомами вуглецю у відповідних аліфатичних залишках означає метил. 70 Приклад 1
Одержання гідрохлориду 1-циклопропіл-7-((8,81-2,8-діазабіцикло|4.3.О|нон-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-8-метокси-4-оксо-3-хінолонкарбоново ї кислоти з використанням трет.-бутилату калію. Використовувані кількості: 50,0г (0,129моль)1-циклопропіл-7-(І8,81-2,8-діазабіцикло|4.3.0) нон-8-іл)-6,8-дифтор-1,4-дигідрокси-4-оксо-3-хінолонкарбонової кислоти (Вау 72 7906) (отримано відповідно до приклада 1 ЕР-А-0 550 903). 270,О0мл тгФ б,2мл (0,155 ммоль) метанол 159,1г (0,284 ммоль) розчин трет.-бутилату калію ( 2095-ний у ТГФ) 128мл вода
Звмл соляна кислота, концентр.
ЗОмл вода бОмл етанол с 110мл етанол з ЗЗмМл вода (8)
З х 1Бмл етанол
Метод роботи: «со зо У 1000мл тригорлову колбу з мішалкою і термометром поміщають в атмосфері азоту 50,0г Вау 7 7906 у 27Омл ТГФ і б,2мл метанолу. Вміст підігрівають і починаючи приблизно з 607С приблизно за 5 хвилин подають 00 8Омл розчину трет.-бутилату калію (20956-ного в ТГФ), що відповідає 1 еквіваленту. Утворюється суспензія с жовтого кольору, яка поступово густішає, набуваючи білого кольору. Перемішують протягом 15 хвилин, нагріваючи із зворотним холодильником. При цьому суспензія не змінюється. У цих умовах протягом 5 хвилин |се)
З5 подають залишок трет.-бутилату калію. Перемішують протягом 2,5 годин, нагріваючи із зворотним ю холодильником, а потім охолоджують до кімнатної температури. Для осадження гідрохлориду необхідно мати 12в8мл води і Звмл концентрованої соляної кислоти в двостінній колбі (подвійний кожух) з мішалкою, лічильник числа оборотів і термостат. При 500 оборотах у хвилину при охолодженні протягом 2 годин при температурі від 20 до 227С по краплях подають отриманий вище реакційний розчин. Після подачі порядку 5Омл вносять затравку « 20 кристалізації у вигляді 12,5мг Вау 12-8039. Перемішують протягом приблизно 30 хвилин при температурі 87С. з с Утворюється суспензія, її відфільтровують і промивають ЗОмл води, а потім бОмл етанолу. Отриманий кінцевий продукт легко фільтрують і сушать у вакуумі при температурі 50"С. Одержують 47,1г продукту. :з» Очищення і утворення моногідрату
Для очищення розчиняють 46,бг отриманого продукту в 110мл етанолу/3ЗОмл води, нагріваючи із зворотним 45 ХопОДдИЛЬНИКОМ, і охолоджують протягом 2 годин до температури 20-22". При температурі приблизно 507С сл проводять затравлювання кристалізації з 12,5мг Вау 12-8039. Кристали не переходять у розчин. Перемішування продовжують ще протягом однієї години при температурі від 20 до 22"С, фільтрують і промивають З х 15мл (22) етанолу. Сушіння при температурі 507С і тиску 100мбар призводить до одержання моногідрату Вау г) 12-8039-гідрохлориду. 50 Одержують 31,9г кристалізату жовтого кольору, який має достатню для використання у фармакології чистоту. (о) Приклад 2
Ф Одержання гідрохлориду 1-циклопропт-7-(І8,8)-2,8-діазабіцикло|4.3.Ф|нон-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-8-метокси-4-оксо-3-хінолонкарбонової кислоти з використанням трет.-амілату калію. Використовувані кількості: 10,О0г (25,7ммоль) Вау 2 7906, РІ. 501781
ГФ) 54 мл тгФ ко 1,24мл (30,8ммоль) метанол
З5,6бг(56,5 ммоль) розчин трет.-амілату калію (2095-ний у ТГФ) 60 26,бмл вода 7, бмл соляна кислота, концентр. б, Омл вода 12,О0мл етанол
Метод роботи: бо 10г Вау 2 7906 поміщають у 54мл ТГФ і 1,24мл метанолу. Вміст підігрівають і, починаючи приблизно з 60"С,
приблизно за 5 хвилин подають 17мл розчину трет.-амілату калію (20905-ного в ТГФ), що відповідає 1 еквіваленту.
Перемішують протягом ЗО хвилин, нагріваючи із зворотним холодильником. У цих умовах за п'ять хвилин подають залишок розчину трет.-амілату калію. Перемішують протягом 2,5 годин, нагріваючи із зворотним Холодильником, а потім охолоджують до кімнатної температури. Для осадження гідрохлориду необхідно мати 26,бмл води і 7,бмл концентрованої соляної кислоти. При 500 оборотах у хвилину і охолодженні за 2 години при температурі від 20 до 227"С по краплях подають реакційний розчин. Після подачі порядку Умл вносять затравку кристалізації у вигляді Вау 12-8039. Після повної подачі реакційного розчину проводять протягом приблизно 30 хвилин перемішування при температурі 8"С. Утворюється суспензія, її відфільтровують, промивають бмл води, а 7/0 потім 12мл етанолу і сушать у вакуумі при температурі 50"С. Одержують 8,6г продукту.
Отриманий продукт за аналогією з прикладом 1 може бути очищений і переведений у моногідрат.
Порівняльний приклад: (обмін Вау 2 7906 у ТГФ із метилатом натрію)
Використовувані кількості: 5О,Ог (0,129моль) Вау 2 7906 1040мл тгФ 116,1г (0,645моль) РОЗЧИН метилату натрію ( 3095-ний у метанолі) д9мМмл соляна кислота, концентр. 7мл тгФ
ЗвмМл вода
ЗвбБмл вода 2хЗВмМл вода 297мМл метанол с 2х1б0мл метанол бвмл етанол о
ЗаАмМл вода 2х1б0мл етанол (Се) зо Метод роботи
У 2000мл тригорлову колбу з мішалкою і термометром поміщають в атмосфері азоту 50,0г Вау 7 7906 у со 1040мл ТГФ ії 116,1 г розчину метил ату натрію (3095о-ного в метанолі). Вміст нагрівають при перемішуванні із с зворотним холодильником і хід реакції контролюють за допомогою рідинної хроматографії високого тиску (НРІ С). со | ше о с, юю
Вміст ( Вау 7 7906 | вихідний матеріал): після б годин КЕ (нагрівання із зворотним холодильником) - 56,5 95 після 30 годин КЕ - 11,79 після 70 годин КЕ - 1,495). «
Після 70 годин перемішування із зворотним холодильником охолоджують до температури 10-1575 і 7 70 концентрованою соляною кислотою встановлюють величину рН 6,8-7,0 (витрати концентрованої соляної кислоти с 48 мл). Осад відсмоктують і промивають спочатку 77мл ТГФ, а потім Звмл води. з Вологу тверду речовину (108,2г) суспендують у З8бмл води, перемішують протягом 30 хвилин при температурі 20-25"С, відсмоктують і двічі промивають З8мл води (погане відсмоктування).
Тверду речовину (40,4г) після сушіння у вакуумі при температурі 50"С розчиняють у 297мл метанолу при 75 нагріванні із зворотним холодильником. Після охолодження до температури 10"С кристали, що випали в осад, і-й відсмоктують і двічі промивають 1Омл метанолу. (є) Тверду речовину (21,1г) після сушіння у вакуумі при температурі 50"С розчиняють у б8мл етанолу і З4мл води при нагріванні із зворотним холодильником. Після охолодження до температури 20-25"С продовжують о перемішування кристали, що випали в осад, відсмоктують і двічі промивають 1Омл етанолу. Після сушіння у (ее) 50 вакуумі при температурі 507"С одержують 16,2г кристалізату жовтогарячого кольору.
Порівняння прикладів розглянутого винаходу і порівняльного прикладу показує, що навіть після 70 годин
Фо реакції з метилатом натрію в ТГФ утворюється незначний вихід.
Таким чином спосіб розглянутого винаходу дає великі переваги в промисловому масштабі з точки зору ря виходу цільового продукту, умов проведення реакції і попередньої підготовки. о

Claims (22)

  1. Формула винаходу іме)
    г 1. Спосіб одержання похідних 8-метокси-3-хінолонкарбонової кислоти загальної формули (1): б5
    ЕЗ ;() Е сОоОон Й В г М й ра - Е" Ов ВІ в якій К Її К" разом з атомом азоту, із яким вони зв'язані, утворюють моно- або біциклічний гетероцикл, який може бути заміщеним у всіх положеннях кільця і може містити інші гетероатоми азоту, кисню або сірки, В! - алкіл з 1-3 атомами вуглецю, фторетил, циклопропіл, незаміщений або заміщений від одного до трьох 72 разів галогенами феніл і циклопропіл, В2 - метил, в3- водень, галоген, аміно, метил, який відрізняється тим, що похідні 8-галоген-3-хінолонкарбонової кислоти загальної формули (11): З ; (ІІ Е що Е СсОоОон сч В, г М М о Ц К - Е" На! т! в якій Наї - фтор або хлор, і Ге) в", ВЗ яви, мають наведені вище значення, г М- (ге) ' і Е" Кк с вводять у взаємодію з метанолом в середовищі розчинника, аліфатичного або циклоаліфатичного етеру з 4-6 атомами вуглецю, і в присутності алкоголяту формули (ІП): ІФ)
    СН. о (І ї З М- ГоВ - Го -Е" « СН з с де "» К" означає метил або етил, " М - натрій або калій.
  2. 2. Спосіб згідно з п. 1, який відрізняється тим, що як розчинник використовують сполуку, яку вибирають з групи, що містить диметоксіетан, діоксан і тетрагідрофуран.
    о
  3. 3. Спосіб згідно з п. 2, який відрізняється тим, що як розчинник використовують тетрагідрофуран. Ге»
  4. 4. Спосіб згідно з одним із пп. 1-3, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (ІЇ), в якій На! означає фтор.
    ю
  5. 5. Спосіб згідно з одним із пп. 1-4, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (І), в якій бо 020 М означає калій.
  6. 6. Спосіб згідно з одним із пп. 1-5, який відрізняється тим, що на 1 еквівалент сполуки формули (Ії) 0 використовують від 1 до 3, найкраще від 1,1 до 1,3, еквівалента метанолу і від 2 до 3, краще від 2,1 до 2,3, еквівалента сполуки формули (ІІ).
  7. 7. Спосіб згідно з одним із пп. 1-6, який відрізняється тим, що реакцію проводять при температурі від 207С до температури кипіння розчинника при атмосферному тиску. ГФ)
  8. 8. Спосіб одержання похідних 8-метокси-3-хінолонкарбонової кислоти по одному з пп. 1-7, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (ІІ), в якій фрагмент з ЯК ! М- во в означає б5
    КО ли ли ке н-М М- снА-М М- сн.-М М- ; кі чо м У- н-М М- Кл св і: 70 ) ) М- спа н-М М- вю-М М- чи, ни х СНа СН, Ще ооо М ко М мі Ж - на ча, ве те ся
    МН. сч к- ; НОМ Н або Но й (5) нн М що Щ ї Що (Се) Бас н со СНЬ се
  9. 9. Спосіб згідно з одним із пп. 1-7, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (ІІ), в якій (Се) фрагмент ою "ТЕ ЗК- у ра - Е" « ю означає З с ! ' ' - и М М с у нН н - у я Ф ВМ т ВМ т ВМ т м м Го М а (6) (в) (ее) 50 "У або , Ф М а Ся Н ен о ви т ва т т КІ м () (д) бо де т означає -О- або -СН»-, і ВЕ означає водень, алкіл з 1-3 атомами вуглецю, оксоалкіл з 2-5 атомами вуглецю, -СнНо-СО-СеНв, -СНоСНьСО»?, Кк с -п8БЕ-53Ш- - Ж 4:- яса КО ,
    Б-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл-метил, -сн-сСнН-сОв? або СНОСНо-СМ, де В? означає водень або алкіл з 1-3 атомами вуглецю, і формула (а) включає будь-які суміші стереоізомерів (6)-(д).
  10. 10. Спосіб згідно з п. 1, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (ІІ), в якій фрагмент В, г М- ' хі Е" Кк означає групу формули ; (6) Н Н ЕМ Т де Т означає -СН»е-, В" означає водень, В! означає циклопропіл, сч На! означає фтор, ВЗ означає водень. і)
  11. 11. Спосіб згідно з п. 10, який відрізняється тим, що як розчинник використовують тетрагідрофуран.
  12. 12. Спосіб згідно з п. 10, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (ІІ), в якій М означає калій. «о зо
  13. 13. Спосіб згідно з п. 10, який відрізняється тим, що на 1 еквівалент сполуки формули (ІЇ) використовують від 1 до 3, найкраще від 1,1 до 1,3, еквівалента метанолу і від 2 до З, краще від 2,1 до 2,3, еквівалента со сполуки формули (ІІ). с
  14. 14. Спосіб згідно з п. 10, який відрізняється тим, що реакцію проводять при температурі від 207С до температури кипіння розчинника при атмосферному тиску. ісе)
  15. 15. Спосіб згідно з п. 1, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (ІІ), в якій фрагмент ю В, г М- ' і Е" Кк « означає групу формули в с | (6) . и? Н Н 1 ЕМ Т Ф мч ко де о 20 Т означає -СН»е-, В" означає водень, с В! означає циклопропіл, На! означає фтор, ря ВЗ означає водень, яку вводять у взаємодію з метанолом і трет.-бутилатом калію в середовищі тетрагідрофурану як розчинника. ГФ)
  16. 16. Спосіб згідно з п. 15, який відрізняється тим, що на 1 еквівалент сполуки формули (ІЇ) використовують 7 від 1 до З, краще від 1,1 до 1,3, еквівалента метанолу і від 2 до З, краще від 2,1 до 2,3, еквівалента трет.-бутилату калію. во
  17. 17. Спосіб згідно з одним із пп. 15 або 16, який відрізняється тим, що реакцію проводять при температурі від 207С до температури кипіння розчинника при атмосферному тиску.
  18. 18. Спосіб згідно з одним із пп. 15-17, який відрізняється тим, що після завершення реакції реакційну суміш обробляють розведеною соляною кислотою або реакційну суміш додають до розведеної соляної кислоти і гідрохлорид, що випав в осад, відокремлюють за допомогою фільтрування. в
  19. 19. Спосіб згідно з одним з пп. 1-18, який відрізняється тим, що цільовий продукт піддають перекристалізації з води або водно-спиртової суміші, де спирт містить від 1 до З атомів вуглецю.
  20. 20. Спосіб згідно з п. 19, який відрізняється тим, що перекристалізацію проводять з води або водно-етанольної суміші.
  21. 21. Спосіб згідно з пп. 19 або 20, який відрізняється тим, що одержаний продукт висушують при температурі від 40 до 60"С і тиску від 80 до 120 мбар з одержанням гідрату гідрохлориду.
  22. 22. Спосіб згідно з п. 21, який відрізняється тим, що висушування проводять при температурі близько 50"С і тиску близько 100 мбар. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних /о0 Мікросхем", 2003, М 5, 15.05.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) (Се) со с (Се) ІС в) ші с ;» 1 (22) іме) о 50 42) Ф) іме) 60 б5
UA2000063686A 1997-11-24 1998-12-11 Спосіб одержання похідних 8-метокси-3-хінолонкарбонової кислоти UA56286C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19751948A DE19751948A1 (de) 1997-11-24 1997-11-24 Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
PCT/EP1998/007237 WO1999026940A2 (de) 1997-11-24 1998-11-12 Verfahren zur herstellung von 8-methoxy-chinoloncarbonsäuren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA56286C2 true UA56286C2 (uk) 2003-05-15

Family

ID=7849617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000063686A UA56286C2 (uk) 1997-11-24 1998-12-11 Спосіб одержання похідних 8-метокси-3-хінолонкарбонової кислоти

Country Status (41)

Country Link
US (2) US6897315B2 (uk)
EP (1) EP1034173B1 (uk)
JP (1) JP4445667B2 (uk)
KR (1) KR100589549B1 (uk)
CN (2) CN1151151C (uk)
AR (1) AR016694A1 (uk)
AT (1) ATE294169T1 (uk)
AU (1) AU732977B2 (uk)
BG (1) BG64532B1 (uk)
BR (1) BRPI9814894B8 (uk)
CA (2) CA2311540C (uk)
CO (1) CO5011069A1 (uk)
CU (1) CU22953A3 (uk)
CZ (1) CZ297212B6 (uk)
DE (2) DE19751948A1 (uk)
DK (1) DK1034173T3 (uk)
EE (1) EE04281B1 (uk)
ES (1) ES2241185T3 (uk)
HK (2) HK1034080A1 (uk)
HN (1) HN1998000179A (uk)
HR (1) HRP20000332B1 (uk)
HU (1) HU228337B1 (uk)
ID (1) ID26840A (uk)
IL (1) IL135866A0 (uk)
IN (1) IN189753B (uk)
MY (1) MY129324A (uk)
NO (1) NO315748B1 (uk)
NZ (1) NZ504657A (uk)
PE (1) PE20000007A1 (uk)
PL (1) PL192461B1 (uk)
PT (1) PT1034173E (uk)
RU (1) RU2219175C2 (uk)
SI (1) SI1034173T1 (uk)
SK (1) SK285492B6 (uk)
SV (1) SV1998000139A (uk)
TR (1) TR200001472T2 (uk)
TW (1) TW513427B (uk)
UA (1) UA56286C2 (uk)
UY (1) UY25265A1 (uk)
WO (1) WO1999026940A2 (uk)
ZA (1) ZA9810669B (uk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6608078B2 (en) 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6664267B1 (en) 2002-05-28 2003-12-16 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
ES2332367T5 (es) * 2003-04-09 2013-12-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Forma cristalina III de clorhidrato de moxifloxacina anhidro y su procedimiento de preparación
EP1651630A1 (en) * 2003-08-05 2006-05-03 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride
US7164023B2 (en) 2003-09-04 2007-01-16 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate
ITMI20032259A1 (it) * 2003-11-20 2005-05-21 Chemi Spa Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione
US7759362B2 (en) * 2004-04-21 2010-07-20 Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof
WO2006134491A2 (en) * 2005-06-14 2006-12-21 Aurobindo Pharma Limited New crystalline form of moxifloxacin hydrochloride and process for its preparation
ES2311391B1 (es) * 2007-02-07 2009-12-22 Quimica Sintetica, S.A. Forma cristalina de moxifloxacino base.
EP2154137A1 (en) 2008-08-04 2010-02-17 Chemo Ibérica, S.A. Crystalline form of moxifloxacin base
IT1393337B1 (it) 2009-03-06 2012-04-20 Italiana Sint Spa Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina
IT1398952B1 (it) * 2010-03-19 2013-03-28 F S I Fabbrica Italiana Sint Processo di preparazione della moxifloxacina e suoi sali
CN102030751B (zh) * 2010-12-01 2012-11-21 上虞京新药业有限公司 一种盐酸莫西沙星的结晶工艺
CN104447742A (zh) * 2014-11-17 2015-03-25 安徽美诺华药物化学有限公司 一种喹诺酮衍生物的制备方法
CN104370906A (zh) * 2014-11-17 2015-02-25 安徽美诺华药物化学有限公司 氟喹诺酮衍生物的制备方法
CN104370907A (zh) * 2014-11-17 2015-02-25 安徽美诺华药物化学有限公司 喹诺酮衍生物的制备方法
CN104447741A (zh) * 2014-11-17 2015-03-25 安徽美诺华药物化学有限公司 一种氟喹诺酮衍生物的制备方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT77267B (en) * 1982-09-07 1986-03-21 Lilly Co Eli Improved process for preparing novel octahydrobenz <f> isoquinolines or compounds relating thereto
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
JPH089597B2 (ja) * 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた8‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
JPS62205060A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 8位置換キノロンカルボン酸誘導体
FI871419A (fi) * 1986-03-31 1987-10-01 Sankyo Co Kinolin-3-karboxylsyraderivat, deras framstaellning och anvaendning.
EP0342675B1 (en) * 1988-05-19 1995-01-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel quinolonecarboxylic acid derivatives
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
CA1336090C (en) 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
WO1990006305A1 (en) 1988-12-09 1990-06-14 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolonecarboxylic acid derivatives, process for their preparation and medicinal composition containing same
JP2761566B2 (ja) 1989-03-10 1998-06-04 吉富製薬株式会社 ピリドンカルボン酸化合物
WO1992009579A1 (en) 1990-11-30 1992-06-11 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinolonecarboxylic acid compound and its use
JPH05117238A (ja) 1991-10-23 1993-05-14 Chugai Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体の製造方法及びその合成中間体
TW209865B (uk) * 1992-01-10 1993-07-21 Bayer Ag
WO1993022308A1 (en) 1992-04-28 1993-11-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for producing quinolonecarboxylic acid derivative
NO304832B1 (no) * 1992-05-27 1999-02-22 Ube Industries Aminokinolonderivater samt middel mot HIV
DE4230804A1 (de) 1992-09-15 1994-03-17 Bayer Ag 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate
DE4232172A1 (de) 1992-09-25 1994-03-31 Bayer Ag 7-(Aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
DE4234078A1 (de) * 1992-10-09 1994-04-14 Bayer Ag Chinoloncarbonsäuren
DE4234330A1 (de) 1992-10-12 1994-04-14 Bayer Ag Chinoloncarbonsäuren
WO1994014794A1 (en) * 1992-12-28 1994-07-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 8-methoxyquinolonecarboxylic acid derivative
CA2114981A1 (en) * 1993-02-09 1994-08-10 Kazumi Ogata Quinolonecarboxylic acid derivatives
AU4272793A (en) * 1993-04-24 1994-11-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
US5631266A (en) * 1993-04-26 1997-05-20 Korea Research Institute Of Chemical Technology Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
GB2289674A (en) 1994-05-23 1995-11-29 Pfizer Antibacterial naphthyridine
DE4435479A1 (de) 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
DE19546249A1 (de) * 1995-12-12 1997-06-19 Bayer Ag Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
AU713704B2 (en) * 1996-01-31 1999-12-09 Sankyo Company Limited Agents for the treatment and prevention of aids

Also Published As

Publication number Publication date
US20050209276A1 (en) 2005-09-22
HK1034080A1 (en) 2001-10-12
KR100589549B1 (ko) 2006-06-14
US6897315B2 (en) 2005-05-24
HU228337B1 (en) 2013-03-28
HUP0004337A3 (en) 2004-07-28
CA2711645C (en) 2016-04-26
JP2001524477A (ja) 2001-12-04
WO1999026940A2 (de) 1999-06-03
US7115744B2 (en) 2006-10-03
CU22953A3 (es) 2004-06-21
HRP20000332B1 (en) 2009-01-31
BG64532B1 (bg) 2005-06-30
EE04281B1 (et) 2004-04-15
CN1151151C (zh) 2004-05-26
BRPI9814894B1 (pt) 2011-10-18
IL135866A0 (en) 2001-05-20
EP1034173B1 (de) 2005-04-27
SI1034173T1 (en) 2005-10-31
CO5011069A1 (es) 2001-02-28
PL341088A1 (en) 2001-03-26
PT1034173E (pt) 2005-08-31
AR016694A1 (es) 2001-07-25
US20030208069A1 (en) 2003-11-06
MY129324A (en) 2007-03-30
IN189753B (uk) 2003-04-19
HRP20000332A2 (en) 2001-04-30
CA2711645A1 (en) 1999-06-03
CN1279683A (zh) 2001-01-10
CA2311540C (en) 2011-06-14
SK285492B6 (sk) 2007-02-01
NO20002637L (no) 2000-05-23
AU732977B2 (en) 2001-05-03
BRPI9814894A (pt) 2000-10-03
DK1034173T3 (da) 2005-07-25
CZ297212B6 (cs) 2006-10-11
DE19751948A1 (de) 1999-05-27
NO315748B1 (no) 2003-10-20
ATE294169T1 (de) 2005-05-15
ES2241185T3 (es) 2005-10-16
BRPI9814894B8 (pt) 2021-07-06
CZ20001926A3 (cs) 2000-11-15
CN1200938C (zh) 2005-05-11
NZ504657A (en) 2001-04-27
HUP0004337A2 (hu) 2001-10-28
WO1999026940A3 (de) 1999-08-12
SV1998000139A (es) 1999-04-13
ZA9810669B (en) 1999-05-26
TW513427B (en) 2002-12-11
KR20010032361A (ko) 2001-04-16
HN1998000179A (es) 1999-02-09
HK1056169A1 (en) 2004-02-06
EE200000241A (et) 2001-06-15
CA2311540A1 (en) 1999-06-03
EP1034173A2 (de) 2000-09-13
CN1418879A (zh) 2003-05-21
UY25265A1 (es) 1999-07-19
PE20000007A1 (es) 2000-03-05
RU2219175C2 (ru) 2003-12-20
SK7482000A3 (en) 2000-10-09
DE59812758D1 (de) 2005-06-02
ID26840A (id) 2001-02-15
TR200001472T2 (tr) 2002-06-21
BG104467A (en) 2001-08-31
NO20002637D0 (no) 2000-05-23
JP4445667B2 (ja) 2010-04-07
AU1561999A (en) 1999-06-15
PL192461B1 (pl) 2006-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA56286C2 (uk) Спосіб одержання похідних 8-метокси-3-хінолонкарбонової кислоти
SE440353B (sv) Kinolinkarboxylsyraderivat och sett for framstellning derav
KR910009330B1 (ko) 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
EP0690862B1 (en) Quinolone derivatives and processes for preparing the same
SK151494A3 (en) Single-vessel method of production of 3-quinolonecarboxylic acid derivatives
EP0226961A1 (en) 5-Amino and 5-hydroxy-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents
JP2012236841A (ja) 8−シアノ−1−シクロプロピル−7−(1s,6s−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−8−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の結晶変態b
CA1339373C (en) 6-7-disubstituted 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-c arboxylic acids
Göker et al. Synthesis and Antimicrobial Activity of Some New 2‐Phenyl‐N‐substituted Carboxamido‐1H‐benzimidazole Derivatives
JP2848538B2 (ja) 2環性アミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの中間体たる2環性アミン
EP2161270A1 (en) Gemifloxacin hydrates
KR100245982B1 (ko) 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체
KR970001159B1 (ko) 신규 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법
KR100227570B1 (ko) 항균작용을 갖는 새로운 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
JP2552101B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法
KR930006164B1 (ko) 신규한 퀴놀론화합물과 그 제조방법
MXPA00004917A (en) Method for producing 8-methoxy-quinoline carboxylic acids
KR950010079B1 (ko) 퀴놀론 유도체와 그의 제조방법
KR930006162B1 (ko) 신규한 퀴놀론 화합물
CZ264393A3 (en) Process for preparing 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-4- dihydroquinoline-3-carboxylic acid being substituted in position 1, novel intermediate of said process and process for preparing such intermediate
KR19980066915A (ko) 신규 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그 제조방법
JPH0532621A (ja) 環状アミンの光学分割法と該方法によつて得られた光学活性体
MXPA01005289A (en) Semi-hydrochloride of 8-cyan-1- cyclopropyl -7-(1s,6s-2 ,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluoro-1, 4-dihydro -4-oxo-3- quinoline carboxylic acid