UA56286C2 - Спосіб одержання похідних 8-метокси-3-хінолонкарбонової кислоти - Google Patents
Спосіб одержання похідних 8-метокси-3-хінолонкарбонової кислоти Download PDFInfo
- Publication number
- UA56286C2 UA56286C2 UA2000063686A UA00063686A UA56286C2 UA 56286 C2 UA56286 C2 UA 56286C2 UA 2000063686 A UA2000063686 A UA 2000063686A UA 00063686 A UA00063686 A UA 00063686A UA 56286 C2 UA56286 C2 UA 56286C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- differs
- compound
- solvent
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- RAZRTJLTLNPWKV-UHFFFAOYSA-N 8-methoxyquinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=C(C(O)=O)N=C2C(OC)=CC=CC2=C1 RAZRTJLTLNPWKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- -1 amino, methyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- RDVMFJRDNHJAMN-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3-oxo-2h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical class O=C1C(C(O)=O)N=C2C(OC)=CC=CC2=C1 RDVMFJRDNHJAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- ZOCSBJTWWJARJQ-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=C(C(O)=O)C(=O)NC2=C1C=CC=C2OC ZOCSBJTWWJARJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical class C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- VNGOYPQMJFJDLV-UHFFFAOYSA-N dimethyl benzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC)=C1 VNGOYPQMJFJDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HJBIXRKZHZQGKZ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 HJBIXRKZHZQGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBIKHJZIEKPIBU-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(=O)C(C(=O)O)N=C21 UBIKHJZIEKPIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical group C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Розглянутий винахід стосується способу одержання похідних 8-метокси-3-хінолонкарбонової кислоти, що являють собою антибіотики з високою антибактеріальною дією.
Description
Опис винаходу
Винахід стосується способу одержання 8-метокси-хінолон карбонових кислот. 2 8-метокси-хінолонкарбонові кислоти являють собою антибіотики з високою бактеріальною дією проти грам-негативних і грам-позитивних бактерій. в антибіотиках-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-8-метокси-7-(3-метил-1-піперазиніл)-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоті (ІММ, Гатіфлоксацин, європейська заявка на патент ЕР-А-230 295) і моногідраті гідрохлориду 1-циклопропіл-7-І5,51-2,8-діазабіцикло|4.3.0Інон-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-8-метокси-4-оксо-3-хінолон-карбонові 70 й кислоті (Вау 12-8039, європейська заявка на патент ЕР-А- 0 350 733) метокси-група знаходиться у 8-ому положенні.
Наведені вище хінолонкарбонові кислоти з високою антибактеріальною дією містять, як правило, залишок гетеромоноциклічного або гетерополіциклічного аміну у 7-ому положенні хінолонкарбонової кислоти. Цей циклічний залишок аміну одержують, як правило, шляхом нуклеофільного заміщення відповідної 12 7-галоген-хінолонкарбонової кислоти відповідним аміном. Введення у 8-е положення алкоксигрупи в принципі можливе до введення залишку циклічного аміну в 7-е положення або після цього. Так, в європейській заявці на патент ЕР-А-0 350 733 описано одержання рацемату бетаїну вищезгаданого Вау 12-8039, виходячи з відповідної 8-метоксисполуки, одержання якої описано в європейській заявці на патент ЕР-А-0 241 206 (препарат 6), шляхом нуклеофільного заміщення відповідним рацемічним аміном. Аналогічно описується одержання бетаїну Вау 2012-8039, що не містить енантіомерів, виходячи з 8-метоксисполуки шляхом нуклеофільного заміщення аміном, що не містить енантіомерів, у європейській заявці на патент ЕР-А-О 550 903 (приклад 19). Проте описаний спосіб одержання вимагає стадій, що дорого коштують, виділення і очищення з використанням колонкової хроматографії, що не бажана для використання в промисловому масштабі. Останній спосіб описаний також у європейській заявці на патент ЕР-А-0 591 808 (приклад 7 19). с
Інший спосіб введення 8-алкокси-замісника в 7-амінозаміщені хінолонкарбонові кислоти полягає у введенні Ге) 8-алкокси-замісника після введення замісника - циклічного аміну - у 7-е положення відповідної 7,8-дигалоген-заміщеної вихідної сполуки.
Так у європейській заявці на патент ЕР-А-О0 106 489 описаний спосіб одержання 8-метокси-заміщеного похідного після введення гетероциклічного замісника в 7-е положення шляхом проведення перетворення о відповідної 8-фторсполуки у метанолі в присутності трет.-бутилату калію. Проте, наведена там реакція з 7-| с 2-(Метиламіно)-метил|)-4-тіазоломі| вимагає 24 годин нагрівання із зворотним холодильником і тому не придатна для проведення в технічному масштабі. Крім цього ясно, що деякі хінолонкарбонові кислоти, як наприклад, с описану вище Вау 12-8039, не можна одержати таким способом, тому що за 24 години нагрівання із зворотним Ге) холодильником неможливо здійснити реакцію обміну або заміщення. 3о Спосіб одержання 8-алкоксизаміщених сполук із похідних 8-галощ-7-моноциклоаміну у метанолі в присутності о алкоголятів лужних металів описаний також у європейській заявці на патент ЕР-А-02 30 295. Описане в прикладах зазначеного патенту перетворення в присутності метилату натрію вимагає дуже високих температур - від 140 до 1507С і дуже тривалого часу реакції в закритих ємностях під тиском. Крім того, описаний спосіб « не можна широко використовувати для одержання 8-метокси-хінолонкарбонових кислот. Так, застосування цього З способу для одержання вищеописаного Вау 12-8039 за умови використання в якості розчинника метанолу не с призводить до одержання кінцевого продукту навіть після закінчення 70 годин.
Із» У випадку проведення реакції відповідного 8-фторпохідного з метилатом натрію у тетрагідрофурані для повного перетворення потрібно більше 24 годин і надлишок метилату.
Аналогічним способом відбувається одержання 8-алкоксипохідного відповідно до європейської заявки на 42 патент ЕР-А-0 235 762 шляхом обміну 8-галоїд-7-моноциклоамінопохідного з алкоголятами лужних металів. і-й Описано також одержання 8-метокси-хінолонкарбонових кислот шляхом реакції обміну з алкоголятами лужних
Ге») металів у таких розчинниках, як диметилізофталат (ОМІ) (міжнародна заявка УУО 93/22308, Спидаї), з метилатом натрію в диметилформа-міді (ОМЕ) або диметилсульфоксиді (ОМ5О) (європейська заявка на патент ЕР-А-0 342 о 675, Спидаї), з системою гідрид натрію / бензиловий спирт (Кезеагспй Оівзсіозиге Мо. 291 097, 1988), із о 20 метилатом натрію в диметилформаміді (ОМЕ) при температурі 807"С протягом 9 годин (японська заявка на патент Р 03007283 Уозпйоті), із метанолом і основою (міжнародна заявка УМО 90/06305 Оаїпірроп), із гідрид щи натрію/трифторетанолом у диметилформаміді (ОМЕ) (міжнародна заявка УУО 92/09579), із метилатом натрію в метанолі (японська заявка на патент )Р-62 252722), із системою метилат натрію/ диметилізофталат (ОМІ) при температурі 80"7С (японська заявка на патент УР- 05117 238, Спидаї), а також перетворення під дією метилату 22 натрію в метанолі (У. Мед. Спет. 30,2163-2169).
ГФ) Хоча заміщення 8-гало|дпохідного під дією алкоголятів лужних металів у випадку, якщо алкоголят лужного юю металу беруть у надлишку, у полярних, апротонних розчинниках, як наприклад, диметилформаміді (ОМЕ), призводить загалом практично до повного перетворення, процес виділення солей 8-алкокси-хінолонкарбонових кислот із таких розчинників трудомісткий, вимагає великих витрат і технічно утруднений для виконання. 60 Задачею даного винаходу є розробка способу одержання похідних 8-метокси- хінолонкарбонових кислот, що дозволяє скоротити час реакції, проводити роботу при атмосферному тиску, що забезпечує повне перетворення, а також просту підготовку реакційної суміші.
Випадково було виявлено, що можна одержати похідне 8-метокси-хінолонкарбонової кислоти способом, що відповідає, названим вище вимогам, шляхом обміну відповідного похідного 8-галоїд-хінолонкарбонової кислоти 65 із спиртами з 1-3 атомами вуглецю або бензиловим спиртом і трет.--бутилатом натрію або калію або трет.-амілатом натрію або калію в присутності аліфатичних або циклоаліфатичних ефірів із 4-6 атомами вуглецю в якості розчинника.
Предметом винаходу, таким чином, є спосіб одержання сполук формули
Во
Е соон ру . ! 7 М ще І 710 -ве ов: в в якій
К ОЇ К" разом з атомом азоту, із яким вони зв'язані, утворюють моно-або біциклічний гетероцикл, який за певних умов у всіх положеннях кільця може містити інші гетероатоми азоту, кисню або сірки і за певних умов 75 може бути заміщений, де
В - алкіл з 1-3 атомами вуглецю, ЕСНьЬ - СН», циклопропіл, за певних умов одноразово - триразове галогензаміщений феніл або циклопропіл,
В2 - алкіл з 1-3 атомами вуглецю або бензил,
ВЗ - Н, галоген, МН», СН», який відрізняється тим, що похідні 8-галоген-З-хінолонкарбонової кислоти загальної формули п о
Е соон с мк з-д На є в якій
Наї! - фтор або хлор і і-й вВ'в? ві со
В пд. с г -д Ге мають зазначені вище значення, ! шодо ю піддають реакції обміну із сполукою формули - сн, Й сн,
Мм-0-65-6 Мм-о-с-С,Н, їн ін 25 « 3. 20 або з с де а М - означає натрій або калій, "» в аліфатичному або циклоаліфатичному ефірі з 4-6 атомами вуглецю в якості розчинника в присутності спирту з 1-3 атомами вуглецю або бензилового спирту,
Група 1 ща (22) хви ко утворює моно- або біциклічний гетероцикл, який за певних умов у всіх положеннях кільця може містити інші бо 50 гетероатоми азоту, кисню або сірки і який за певних умов може бути заміщений. Ланки К' і К" можуть бути однаковими або різними складовими кільця. Такі моно- або біциклічні залишки аміну у 7-ому положенні основної 4) структури хінолонкарбонової кислоти відомі, в основному, для антибіотиків ряду хінолонкарбонової кислоти. Як приклад варто вказати на патентні публікації європейських заявок ЕР-А-О 523 512, ЕР-А-О 230 295, ЕР-А-0 705 828, ЕР-А-0 589318, ЕР-А-0 357 047, ЕР-А-0 588 166, патент Великобританії СВ-А-2 289 674, міжнародної заявки
МО 92/09 579, японської заявки ОР-03-007 283, європейських заявок ЕР-А-О 241 206, ЕР-А-0 342 675, о міжнародної заявки УУО 93/22 308 і європейської заявки ЕР-А-О 350 733.
Серед цих відомих залишків аміну ко пк.
Мод 60 в кращі наступні: б5 у нм М- снАМ М. с.ниМ М- НАМ М-
М / ХМ / Ху М / віх Й н-м К- - у / Мн
Н.М М. НнОо-Мм - сн, з к/ "рн, М
М се
М. м. ном н; М. продродноо І
НМ мА, Нм Е (Се) со н с
НА, со
М й м Н,.
В, - одет НІ м--. І) - Пе
Ес сн з З «
Найкращі для в
ШЕ с й з "» х п -8: наступні значення: 1
Ге») ко бо 42) (Ф. ко 60 65
М М М н н Дн чин
У ВМ т ВМ х (а) (5) (с) "У, М не Да одег не5 І 4 -
М т и т ( (є) с в' яких т означає -О- або -СН»о- і і)
ВЕ означає водень, алкіл з 1-3 атомами вуглецю, оксоалкіл з 2-5 атомами вуглецю, -СНАСО-СеНь, -СНСНСО, (Се) в'о-слте--сож ; со
Й сч
Б-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл-метил, -СНАСН-СОоВУ, або СНЬСНо-СМ де Ге
К5 означає водень або алкіл із 1-3 атомами вуглецю, і формула (а) включає будь-які суміші стереоізомерів 3о від (Б) до (е). Аміни, що відповідають цим визначенням о риь і / з-д" « описані в європейській заявці на патент ЕР-А-О5509036 і їх обмін із відповідними - с 6,7,8-тригалоген-хінолонкарбоновими кислотами призводить до одержання вихідних сполук для способу а розглянутого винаходу. "» Аліфатичні або циклоаліфатичні ефіри з 4-6 атомами вуглецю вибирають переважно з диметоксиетану, діоксану і тетрагідрофурану.
Найбільш високий вихід і короткий період реакції досягається з використанням тетрагідрофурану. 1 У даному способі На! переважно означає фтор. б» Серед спиртів з 1-3 атомами вуглецю перевага надається метанолу, тобто перевага надається способові, що застосовується для одержання 8-метокси-сполук. ко М переважно означає калій, тобто обмін відбувається краще з трет.-бутилатом або амілатом калію, найкраще со 50 з трет.-бутилатом калію.
На 1 еквівалент сполуки формули 4) І во
Е "сон мое м (Ф, пи Це з - На в краще використовувати від 1 до З, найкраще від 1,1 до 1,3 еквівалентів спирту з 1 -3 атомами вуглецю або во бензилового спирту, і від 2 до З, краще, від 2,1 до 2,3 еквівалентів сполуки формули ох ше
М-о-о-сн, М-о-е-соН; с сн
Н або ми бо Реакцію проводять переважно при температурі від 207"С до температури кипіння розчинника при нормальному тиску.
Спосіб даного винаходу найбільш придатний для одержання сполук формули в) еЕ соон
Н М М нн 2 в ов її А
Н де
КО - означає алкіл з 1-3 атомами вуглецю або бензил.
Переважно при цьому здійснюють обмін між сполукою формули
Ії о
ТЕ. соОон
Но А-« М
Н, е
М с
Н (8) і сполукою | сн, | сн, ій м-о-с-сн, м-о-с-с,Н, со
І | сч сна сн, . або (е)
Де Й Й ю
М означає натрій або калій, в аліфатичному або циклоаліфатичному ефірі з 4-6 атомами вуглецю в якості розчинника в присутності спирту з 1-3 атомами вуглецю або бензилового спирту,
Переважно процес ведуть у диметоксиетані, діоксані, тетрагідрофурані або в їх сумішах. «
Найкраще процес ведуть у тетрагідрофурані в якості розчинника. з
Серед спиртів з 1-3 атомами вуглецю перевага надається метанолу, тобто переважно одержують с . 8-метоксисполуку (Вау 12-8039). М переважно означає калій. и?» На 1 еквівалент сполуки формули
І |в) но ши соон сл Е.
Ф юну М х Е бо м с н переважно використовують від 1 до З, а краще, від 1,1 до 1,3 еквівалента спирту з 1 -3 атомами вуглецю або бензилового спирту, і від 2 до 3, переважно, від 2,1 до 2,3 еквівалента сполуки формули
Ф) СН» Сн, ко М-о-е-сн, М-о-о-с,Н; с сн. . во На або з
Реакцію проводять переважно при температурі від 207"С до температури кипіння розчинника при нормальному тиску.
Спосіб даного винаходу найбільш придатний для одержання сполук формули б5
- ке;
Е. сон | І
Н М М нн Б "М , осн, і н
І
Вау 12-8039 ( бетаїнова форма).
При цьому відбувається обмін між сполукою
Ії ів)
ТЕ, сон
Н А-« М н х з) - і метанолом і, переважно, трет.-бутилатом калію в тетрагідрофурані в якості розчинника.
На 1 еквівалент сполуки формули - Ге! се осв сон о
Н НН А-« М Ге) "м Е (ее) н с переважно, використовують від 1 до З, а краще від 1,1 до 1,3 еквівалентів метанолу, і від 2 до 3, ре) зв переважно, від 2,1 до 2,3 еквівалентів трет.-бутилату калію, і реакцію проводять, переважно, при температурі ю від 207С до температури кипіння розчинника при нормальному тиску.
Однією з основних переваг розглянутого способу є те, що одержання фармацевтичне прийнятних солей вищеописаних сполук, наприклад, гідрохлоридів, найбільш легко відбувається шляхом обробки отриманої реакційної суміші розведеною соляною кислотою або шляхом додавання реакційної суміші до розведеної « боляної кислоти і виділення солі, переважно, гідрохлориду, шляхом фільтрації. Це моментальне одержання з с гідрохлориду краще використовувати при одержанні сполуки наведеної нижче формули:
Кв! ц - » . - " й сОоОн ваг м. їж п й ї т "х НС х б» ще осн, і
Ге н о 50 Й (Вау 12-8039, гідрохлорид)
Ф Відповідно до даного винаходу можна виділити описану вище сполуку (Вау 12-8039, гідрохлорид) високої чистоти шляхом перекристалізації з води або водно-спиртової суміші з 1-3 атомами вуглецю. Чистота отриманої таким чином сполуки цілком достатня для використання у фармацевтичних цілях. Переважно перекристалізацію ов проводять із води або водно-етанольної суміші.
З описаного вище гідрохлориду можна далі одержати в технічному масштабі простим способом найбільш
Ф) стабільний моногідрат формули о й о є. ,сооНн н М м . . х НОЇ Хх Н.О
Ну осн, 2 65 Нн з визначеною кристалічною структурою, як описано в німецькій заявці на патент ЮОЕ-А-1 95 46 249 (відповідному європейському патенту - аналогу ЕР-А- 0 780 390) шляхом сушіння отриманого продукту при температурі від 40 до 60"С і тиску від 80 до 120мбар. Найкраще проводити сушіння при температурі 50"С і 10Омбар.
Алкіл з 1-3 атомами вуглецю або алкільні залишки у вищенаведених визначеннях означають, як правило, метил, етил, пропіл, ізопропіл.
Переважно, алкіл з 1-3 атомами вуглецю і алкільний залишок з 1-3 атомами вуглецю у відповідних аліфатичних залишках означає метил. 70 Приклад 1
Одержання гідрохлориду 1-циклопропіл-7-((8,81-2,8-діазабіцикло|4.3.О|нон-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-8-метокси-4-оксо-3-хінолонкарбоново ї кислоти з використанням трет.-бутилату калію. Використовувані кількості: 50,0г (0,129моль)1-циклопропіл-7-(І8,81-2,8-діазабіцикло|4.3.0) нон-8-іл)-6,8-дифтор-1,4-дигідрокси-4-оксо-3-хінолонкарбонової кислоти (Вау 72 7906) (отримано відповідно до приклада 1 ЕР-А-0 550 903). 270,О0мл тгФ б,2мл (0,155 ммоль) метанол 159,1г (0,284 ммоль) розчин трет.-бутилату калію ( 2095-ний у ТГФ) 128мл вода
Звмл соляна кислота, концентр.
ЗОмл вода бОмл етанол с 110мл етанол з ЗЗмМл вода (8)
З х 1Бмл етанол
Метод роботи: «со зо У 1000мл тригорлову колбу з мішалкою і термометром поміщають в атмосфері азоту 50,0г Вау 7 7906 у 27Омл ТГФ і б,2мл метанолу. Вміст підігрівають і починаючи приблизно з 607С приблизно за 5 хвилин подають 00 8Омл розчину трет.-бутилату калію (20956-ного в ТГФ), що відповідає 1 еквіваленту. Утворюється суспензія с жовтого кольору, яка поступово густішає, набуваючи білого кольору. Перемішують протягом 15 хвилин, нагріваючи із зворотним холодильником. При цьому суспензія не змінюється. У цих умовах протягом 5 хвилин |се)
З5 подають залишок трет.-бутилату калію. Перемішують протягом 2,5 годин, нагріваючи із зворотним ю холодильником, а потім охолоджують до кімнатної температури. Для осадження гідрохлориду необхідно мати 12в8мл води і Звмл концентрованої соляної кислоти в двостінній колбі (подвійний кожух) з мішалкою, лічильник числа оборотів і термостат. При 500 оборотах у хвилину при охолодженні протягом 2 годин при температурі від 20 до 227С по краплях подають отриманий вище реакційний розчин. Після подачі порядку 5Омл вносять затравку « 20 кристалізації у вигляді 12,5мг Вау 12-8039. Перемішують протягом приблизно 30 хвилин при температурі 87С. з с Утворюється суспензія, її відфільтровують і промивають ЗОмл води, а потім бОмл етанолу. Отриманий кінцевий продукт легко фільтрують і сушать у вакуумі при температурі 50"С. Одержують 47,1г продукту. :з» Очищення і утворення моногідрату
Для очищення розчиняють 46,бг отриманого продукту в 110мл етанолу/3ЗОмл води, нагріваючи із зворотним 45 ХопОДдИЛЬНИКОМ, і охолоджують протягом 2 годин до температури 20-22". При температурі приблизно 507С сл проводять затравлювання кристалізації з 12,5мг Вау 12-8039. Кристали не переходять у розчин. Перемішування продовжують ще протягом однієї години при температурі від 20 до 22"С, фільтрують і промивають З х 15мл (22) етанолу. Сушіння при температурі 507С і тиску 100мбар призводить до одержання моногідрату Вау г) 12-8039-гідрохлориду. 50 Одержують 31,9г кристалізату жовтого кольору, який має достатню для використання у фармакології чистоту. (о) Приклад 2
Ф Одержання гідрохлориду 1-циклопропт-7-(І8,8)-2,8-діазабіцикло|4.3.Ф|нон-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-8-метокси-4-оксо-3-хінолонкарбонової кислоти з використанням трет.-амілату калію. Використовувані кількості: 10,О0г (25,7ммоль) Вау 2 7906, РІ. 501781
ГФ) 54 мл тгФ ко 1,24мл (30,8ммоль) метанол
З5,6бг(56,5 ммоль) розчин трет.-амілату калію (2095-ний у ТГФ) 60 26,бмл вода 7, бмл соляна кислота, концентр. б, Омл вода 12,О0мл етанол
Метод роботи: бо 10г Вау 2 7906 поміщають у 54мл ТГФ і 1,24мл метанолу. Вміст підігрівають і, починаючи приблизно з 60"С,
приблизно за 5 хвилин подають 17мл розчину трет.-амілату калію (20905-ного в ТГФ), що відповідає 1 еквіваленту.
Перемішують протягом ЗО хвилин, нагріваючи із зворотним холодильником. У цих умовах за п'ять хвилин подають залишок розчину трет.-амілату калію. Перемішують протягом 2,5 годин, нагріваючи із зворотним Холодильником, а потім охолоджують до кімнатної температури. Для осадження гідрохлориду необхідно мати 26,бмл води і 7,бмл концентрованої соляної кислоти. При 500 оборотах у хвилину і охолодженні за 2 години при температурі від 20 до 227"С по краплях подають реакційний розчин. Після подачі порядку Умл вносять затравку кристалізації у вигляді Вау 12-8039. Після повної подачі реакційного розчину проводять протягом приблизно 30 хвилин перемішування при температурі 8"С. Утворюється суспензія, її відфільтровують, промивають бмл води, а 7/0 потім 12мл етанолу і сушать у вакуумі при температурі 50"С. Одержують 8,6г продукту.
Отриманий продукт за аналогією з прикладом 1 може бути очищений і переведений у моногідрат.
Порівняльний приклад: (обмін Вау 2 7906 у ТГФ із метилатом натрію)
Використовувані кількості: 5О,Ог (0,129моль) Вау 2 7906 1040мл тгФ 116,1г (0,645моль) РОЗЧИН метилату натрію ( 3095-ний у метанолі) д9мМмл соляна кислота, концентр. 7мл тгФ
ЗвмМл вода
ЗвбБмл вода 2хЗВмМл вода 297мМл метанол с 2х1б0мл метанол бвмл етанол о
ЗаАмМл вода 2х1б0мл етанол (Се) зо Метод роботи
У 2000мл тригорлову колбу з мішалкою і термометром поміщають в атмосфері азоту 50,0г Вау 7 7906 у со 1040мл ТГФ ії 116,1 г розчину метил ату натрію (3095о-ного в метанолі). Вміст нагрівають при перемішуванні із с зворотним холодильником і хід реакції контролюють за допомогою рідинної хроматографії високого тиску (НРІ С). со | ше о с, юю
Вміст ( Вау 7 7906 | вихідний матеріал): після б годин КЕ (нагрівання із зворотним холодильником) - 56,5 95 після 30 годин КЕ - 11,79 після 70 годин КЕ - 1,495). «
Після 70 годин перемішування із зворотним холодильником охолоджують до температури 10-1575 і 7 70 концентрованою соляною кислотою встановлюють величину рН 6,8-7,0 (витрати концентрованої соляної кислоти с 48 мл). Осад відсмоктують і промивають спочатку 77мл ТГФ, а потім Звмл води. з Вологу тверду речовину (108,2г) суспендують у З8бмл води, перемішують протягом 30 хвилин при температурі 20-25"С, відсмоктують і двічі промивають З8мл води (погане відсмоктування).
Тверду речовину (40,4г) після сушіння у вакуумі при температурі 50"С розчиняють у 297мл метанолу при 75 нагріванні із зворотним холодильником. Після охолодження до температури 10"С кристали, що випали в осад, і-й відсмоктують і двічі промивають 1Омл метанолу. (є) Тверду речовину (21,1г) після сушіння у вакуумі при температурі 50"С розчиняють у б8мл етанолу і З4мл води при нагріванні із зворотним холодильником. Після охолодження до температури 20-25"С продовжують о перемішування кристали, що випали в осад, відсмоктують і двічі промивають 1Омл етанолу. Після сушіння у (ее) 50 вакуумі при температурі 507"С одержують 16,2г кристалізату жовтогарячого кольору.
Порівняння прикладів розглянутого винаходу і порівняльного прикладу показує, що навіть після 70 годин
Фо реакції з метилатом натрію в ТГФ утворюється незначний вихід.
Таким чином спосіб розглянутого винаходу дає великі переваги в промисловому масштабі з точки зору ря виходу цільового продукту, умов проведення реакції і попередньої підготовки. о
Claims (22)
- Формула винаходу іме)г 1. Спосіб одержання похідних 8-метокси-3-хінолонкарбонової кислоти загальної формули (1): б5ЕЗ ;() Е сОоОон Й В г М й ра - Е" Ов ВІ в якій К Її К" разом з атомом азоту, із яким вони зв'язані, утворюють моно- або біциклічний гетероцикл, який може бути заміщеним у всіх положеннях кільця і може містити інші гетероатоми азоту, кисню або сірки, В! - алкіл з 1-3 атомами вуглецю, фторетил, циклопропіл, незаміщений або заміщений від одного до трьох 72 разів галогенами феніл і циклопропіл, В2 - метил, в3- водень, галоген, аміно, метил, який відрізняється тим, що похідні 8-галоген-3-хінолонкарбонової кислоти загальної формули (11): З ; (ІІ Е що Е СсОоОон сч В, г М М о Ц К - Е" На! т! в якій Наї - фтор або хлор, і Ге) в", ВЗ яви, мають наведені вище значення, г М- (ге) ' і Е" Кк с вводять у взаємодію з метанолом в середовищі розчинника, аліфатичного або циклоаліфатичного етеру з 4-6 атомами вуглецю, і в присутності алкоголяту формули (ІП): ІФ)СН. о (І ї З М- ГоВ - Го -Е" « СН з с де "» К" означає метил або етил, " М - натрій або калій.
- 2. Спосіб згідно з п. 1, який відрізняється тим, що як розчинник використовують сполуку, яку вибирають з групи, що містить диметоксіетан, діоксан і тетрагідрофуран.о
- 3. Спосіб згідно з п. 2, який відрізняється тим, що як розчинник використовують тетрагідрофуран. Ге»
- 4. Спосіб згідно з одним із пп. 1-3, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (ІЇ), в якій На! означає фтор.ю
- 5. Спосіб згідно з одним із пп. 1-4, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (І), в якій бо 020 М означає калій.
- 6. Спосіб згідно з одним із пп. 1-5, який відрізняється тим, що на 1 еквівалент сполуки формули (Ії) 0 використовують від 1 до 3, найкраще від 1,1 до 1,3, еквівалента метанолу і від 2 до 3, краще від 2,1 до 2,3, еквівалента сполуки формули (ІІ).
- 7. Спосіб згідно з одним із пп. 1-6, який відрізняється тим, що реакцію проводять при температурі від 207С до температури кипіння розчинника при атмосферному тиску. ГФ)
- 8. Спосіб одержання похідних 8-метокси-3-хінолонкарбонової кислоти по одному з пп. 1-7, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (ІІ), в якій фрагмент з ЯК ! М- во в означає б5КО ли ли ке н-М М- снА-М М- сн.-М М- ; кі чо м У- н-М М- Кл св і: 70 ) ) М- спа н-М М- вю-М М- чи, ни х СНа СН, Ще ооо М ко М мі Ж - на ча, ве те сяМН. сч к- ; НОМ Н або Но й (5) нн М що Щ ї Що (Се) Бас н со СНЬ се
- 9. Спосіб згідно з одним із пп. 1-7, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (ІІ), в якій (Се) фрагмент ою "ТЕ ЗК- у ра - Е" « ю означає З с ! ' ' - и М М с у нН н - у я Ф ВМ т ВМ т ВМ т м м Го М а (6) (в) (ее) 50 "У або , Ф М а Ся Н ен о ви т ва т т КІ м () (д) бо де т означає -О- або -СН»-, і ВЕ означає водень, алкіл з 1-3 атомами вуглецю, оксоалкіл з 2-5 атомами вуглецю, -СнНо-СО-СеНв, -СНоСНьСО»?, Кк с -п8БЕ-53Ш- - Ж 4:- яса КО ,Б-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл-метил, -сн-сСнН-сОв? або СНОСНо-СМ, де В? означає водень або алкіл з 1-3 атомами вуглецю, і формула (а) включає будь-які суміші стереоізомерів (6)-(д).
- 10. Спосіб згідно з п. 1, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (ІІ), в якій фрагмент В, г М- ' хі Е" Кк означає групу формули ; (6) Н Н ЕМ Т де Т означає -СН»е-, В" означає водень, В! означає циклопропіл, сч На! означає фтор, ВЗ означає водень. і)
- 11. Спосіб згідно з п. 10, який відрізняється тим, що як розчинник використовують тетрагідрофуран.
- 12. Спосіб згідно з п. 10, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (ІІ), в якій М означає калій. «о зо
- 13. Спосіб згідно з п. 10, який відрізняється тим, що на 1 еквівалент сполуки формули (ІЇ) використовують від 1 до 3, найкраще від 1,1 до 1,3, еквівалента метанолу і від 2 до З, краще від 2,1 до 2,3, еквівалента со сполуки формули (ІІ). с
- 14. Спосіб згідно з п. 10, який відрізняється тим, що реакцію проводять при температурі від 207С до температури кипіння розчинника при атмосферному тиску. ісе)
- 15. Спосіб згідно з п. 1, який відрізняється тим, що використовують сполуку формули (ІІ), в якій фрагмент ю В, г М- ' і Е" Кк « означає групу формули в с | (6) . и? Н Н 1 ЕМ Т Ф мч ко де о 20 Т означає -СН»е-, В" означає водень, с В! означає циклопропіл, На! означає фтор, ря ВЗ означає водень, яку вводять у взаємодію з метанолом і трет.-бутилатом калію в середовищі тетрагідрофурану як розчинника. ГФ)
- 16. Спосіб згідно з п. 15, який відрізняється тим, що на 1 еквівалент сполуки формули (ІЇ) використовують 7 від 1 до З, краще від 1,1 до 1,3, еквівалента метанолу і від 2 до З, краще від 2,1 до 2,3, еквівалента трет.-бутилату калію. во
- 17. Спосіб згідно з одним із пп. 15 або 16, який відрізняється тим, що реакцію проводять при температурі від 207С до температури кипіння розчинника при атмосферному тиску.
- 18. Спосіб згідно з одним із пп. 15-17, який відрізняється тим, що після завершення реакції реакційну суміш обробляють розведеною соляною кислотою або реакційну суміш додають до розведеної соляної кислоти і гідрохлорид, що випав в осад, відокремлюють за допомогою фільтрування. в
- 19. Спосіб згідно з одним з пп. 1-18, який відрізняється тим, що цільовий продукт піддають перекристалізації з води або водно-спиртової суміші, де спирт містить від 1 до З атомів вуглецю.
- 20. Спосіб згідно з п. 19, який відрізняється тим, що перекристалізацію проводять з води або водно-етанольної суміші.
- 21. Спосіб згідно з пп. 19 або 20, який відрізняється тим, що одержаний продукт висушують при температурі від 40 до 60"С і тиску від 80 до 120 мбар з одержанням гідрату гідрохлориду.
- 22. Спосіб згідно з п. 21, який відрізняється тим, що висушування проводять при температурі близько 50"С і тиску близько 100 мбар. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних /о0 Мікросхем", 2003, М 5, 15.05.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) (Се) со с (Се) ІС в) ші с ;» 1 (22) іме) о 50 42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19751948A DE19751948A1 (de) | 1997-11-24 | 1997-11-24 | Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren |
| PCT/EP1998/007237 WO1999026940A2 (de) | 1997-11-24 | 1998-11-12 | Verfahren zur herstellung von 8-methoxy-chinoloncarbonsäuren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA56286C2 true UA56286C2 (uk) | 2003-05-15 |
Family
ID=7849617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000063686A UA56286C2 (uk) | 1997-11-24 | 1998-12-11 | Спосіб одержання похідних 8-метокси-3-хінолонкарбонової кислоти |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6897315B2 (uk) |
| EP (1) | EP1034173B1 (uk) |
| JP (1) | JP4445667B2 (uk) |
| KR (1) | KR100589549B1 (uk) |
| CN (2) | CN1151151C (uk) |
| AR (1) | AR016694A1 (uk) |
| AT (1) | ATE294169T1 (uk) |
| AU (1) | AU732977B2 (uk) |
| BG (1) | BG64532B1 (uk) |
| BR (1) | BRPI9814894B8 (uk) |
| CA (2) | CA2311540C (uk) |
| CO (1) | CO5011069A1 (uk) |
| CU (1) | CU22953A3 (uk) |
| CZ (1) | CZ297212B6 (uk) |
| DE (2) | DE19751948A1 (uk) |
| DK (1) | DK1034173T3 (uk) |
| EE (1) | EE04281B1 (uk) |
| ES (1) | ES2241185T3 (uk) |
| HK (2) | HK1034080A1 (uk) |
| HN (1) | HN1998000179A (uk) |
| HR (1) | HRP20000332B1 (uk) |
| HU (1) | HU228337B1 (uk) |
| ID (1) | ID26840A (uk) |
| IL (1) | IL135866A0 (uk) |
| IN (1) | IN189753B (uk) |
| MY (1) | MY129324A (uk) |
| NO (1) | NO315748B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ504657A (uk) |
| PE (1) | PE20000007A1 (uk) |
| PL (1) | PL192461B1 (uk) |
| PT (1) | PT1034173E (uk) |
| RU (1) | RU2219175C2 (uk) |
| SI (1) | SI1034173T1 (uk) |
| SK (1) | SK285492B6 (uk) |
| SV (1) | SV1998000139A (uk) |
| TR (1) | TR200001472T2 (uk) |
| TW (1) | TW513427B (uk) |
| UA (1) | UA56286C2 (uk) |
| UY (1) | UY25265A1 (uk) |
| WO (1) | WO1999026940A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA9810669B (uk) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6608078B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-08-19 | Wockhardt Limited | Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment |
| US7098219B2 (en) | 2000-08-01 | 2006-08-29 | Wockhart Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
| US6878713B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US6964966B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| WO2003099815A1 (en) | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
| CA2521398C (en) * | 2003-04-09 | 2011-03-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | A crystalline form iii of anhydrous moxifloxacin hydrochloride and a process for preparation thereof |
| EP1651630A1 (en) * | 2003-08-05 | 2006-05-03 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
| PL214849B1 (pl) | 2003-09-04 | 2013-09-30 | Wockhardt Ltd | Tetrahydrat soli kwasu benzochinolizyno-2-karboksylowego z arginina, sposób jego wytwarzania, kompozycja zawierajaca przedmiotowy tetrahydrat soli oraz jego zastosowanie |
| ITMI20032259A1 (it) * | 2003-11-20 | 2005-05-21 | Chemi Spa | Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione |
| US7759362B2 (en) * | 2004-04-21 | 2010-07-20 | Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences | Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof |
| WO2006134491A2 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-21 | Aurobindo Pharma Limited | New crystalline form of moxifloxacin hydrochloride and process for its preparation |
| ES2311391B1 (es) * | 2007-02-07 | 2009-12-22 | Quimica Sintetica, S.A. | Forma cristalina de moxifloxacino base. |
| EP2154137A1 (en) | 2008-08-04 | 2010-02-17 | Chemo Ibérica, S.A. | Crystalline form of moxifloxacin base |
| IT1393337B1 (it) | 2009-03-06 | 2012-04-20 | Italiana Sint Spa | Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina |
| IT1398952B1 (it) * | 2010-03-19 | 2013-03-28 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Processo di preparazione della moxifloxacina e suoi sali |
| CN102030751B (zh) * | 2010-12-01 | 2012-11-21 | 上虞京新药业有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的结晶工艺 |
| CN104370907A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-02-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 喹诺酮衍生物的制备方法 |
| CN104447741A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-03-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 一种氟喹诺酮衍生物的制备方法 |
| CN104447742A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-03-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 一种喹诺酮衍生物的制备方法 |
| CN104370906A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-02-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 氟喹诺酮衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT77267B (en) * | 1982-09-07 | 1986-03-21 | Lilly Co Eli | Improved process for preparing novel octahydrobenz <f> isoquinolines or compounds relating thereto |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| JPH089597B2 (ja) * | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
| JPS62205060A (ja) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ８位置換キノロンカルボン酸誘導体 |
| NO871333L (no) * | 1986-03-31 | 1987-10-01 | Sankyo Co | Kinolin-3-karboksylsyrederivater, fremgangsmaate til fremstilling og anvendelse derav. |
| DE68920773T2 (de) * | 1988-05-19 | 1995-05-18 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Chinoloncarbonsäure-Derivate. |
| DE3906365A1 (de) | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| CA1336090C (en) | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
| AU4638889A (en) | 1988-12-09 | 1990-06-26 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Quinolonecarboxylic acid derivatives, process for their preparation and medicinal composition containing same |
| JP2761566B2 (ja) | 1989-03-10 | 1998-06-04 | 吉富製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸化合物 |
| WO1992009579A1 (en) | 1990-11-30 | 1992-06-11 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Quinolonecarboxylic acid compound and its use |
| JPH05117238A (ja) | 1991-10-23 | 1993-05-14 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法及びその合成中間体 |
| TW209865B (uk) * | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
| AU4022593A (en) | 1992-04-28 | 1993-11-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for producing quinolonecarboxylic acid derivative |
| NO304832B1 (no) * | 1992-05-27 | 1999-02-22 | Ube Industries | Aminokinolonderivater samt middel mot HIV |
| DE4230804A1 (de) | 1992-09-15 | 1994-03-17 | Bayer Ag | 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate |
| DE4232172A1 (de) | 1992-09-25 | 1994-03-31 | Bayer Ag | 7-(Aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate |
| DE4234078A1 (de) | 1992-10-09 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
| DE4234330A1 (de) | 1992-10-12 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
| EP0677522A4 (en) * | 1992-12-28 | 1995-12-27 | Yoshitomi Pharmaceutical | 8-METHOXYQUINOLONECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE. |
| CA2114981A1 (en) * | 1993-02-09 | 1994-08-10 | Kazumi Ogata | Quinolonecarboxylic acid derivatives |
| WO1994025464A1 (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-10 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| US5631266A (en) * | 1993-04-26 | 1997-05-20 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| KR950018003A (ko) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법 |
| GB2289674A (en) | 1994-05-23 | 1995-11-29 | Pfizer | Antibacterial naphthyridine |
| DE4435479A1 (de) | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate |
| DE19546249A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| CA2245179A1 (en) * | 1996-01-31 | 1997-08-07 | Sankyo Company, Limited | Remedies or preventives for aids |
-
1997
- 1997-11-24 DE DE19751948A patent/DE19751948A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-11-12 SK SK748-2000A patent/SK285492B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 CN CNB988114445A patent/CN1151151C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 KR KR1020007005597A patent/KR100589549B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 HU HU0004337A patent/HU228337B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-11-12 CZ CZ20001926A patent/CZ297212B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 CA CA2311540A patent/CA2311540C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 TR TR2000/01472T patent/TR200001472T2/xx unknown
- 1998-11-12 SI SI9830772T patent/SI1034173T1/xx unknown
- 1998-11-12 BR BRPI9814894-0 patent/BRPI9814894B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 JP JP2000522098A patent/JP4445667B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 ES ES98959874T patent/ES2241185T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 IL IL13586698A patent/IL135866A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 EE EEP200000241A patent/EE04281B1/xx unknown
- 1998-11-12 NZ NZ504657A patent/NZ504657A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 WO PCT/EP1998/007237 patent/WO1999026940A2/de active IP Right Grant
- 1998-11-12 CA CA2711645A patent/CA2711645C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 DK DK98959874T patent/DK1034173T3/da active
- 1998-11-12 DE DE59812758T patent/DE59812758D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 PT PT98959874T patent/PT1034173E/pt unknown
- 1998-11-12 AU AU15619/99A patent/AU732977B2/en not_active Expired
- 1998-11-12 RU RU2000116546/04A patent/RU2219175C2/ru active
- 1998-11-12 ID IDW20000981A patent/ID26840A/id unknown
- 1998-11-12 EP EP98959874A patent/EP1034173B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 PL PL341088A patent/PL192461B1/pl unknown
- 1998-11-12 AT AT98959874T patent/ATE294169T1/de active
- 1998-11-18 IN IN3456DE1998 patent/IN189753B/en unknown
- 1998-11-20 MY MYPI98005283A patent/MY129324A/en unknown
- 1998-11-23 TW TW087119353A patent/TW513427B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 PE PE1998001139A patent/PE20000007A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 ZA ZA9810669A patent/ZA9810669B/xx unknown
- 1998-11-24 CO CO98069225A patent/CO5011069A1/es unknown
- 1998-11-24 UY UY25265A patent/UY25265A1/es unknown
- 1998-11-24 HN HN1998000179A patent/HN1998000179A/es unknown
- 1998-11-24 AR ARP980105947A patent/AR016694A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-24 SV SV1998000139A patent/SV1998000139A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-11 UA UA2000063686A patent/UA56286C2/uk unknown
-
2000
- 2000-05-22 BG BG104467A patent/BG64532B1/bg unknown
- 2000-05-23 HR HR20000332A patent/HRP20000332B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-23 NO NO20002637A patent/NO315748B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 CU CU20000115A patent/CU22953A3/es unknown
-
2001
- 2001-07-03 HK HK01104581A patent/HK1034080A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-04 CN CNB021319626A patent/CN1200938C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-03 US US10/406,129 patent/US6897315B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-18 HK HK03108394A patent/HK1056169A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-11 US US11/127,811 patent/US7115744B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA56286C2 (uk) | Спосіб одержання похідних 8-метокси-3-хінолонкарбонової кислоти | |
| SE440353B (sv) | Kinolinkarboxylsyraderivat och sett for framstellning derav | |
| KR910009330B1 (ko) | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 | |
| EP0690862B1 (en) | Quinolone derivatives and processes for preparing the same | |
| SK151494A3 (en) | Single-vessel method of production of 3-quinolonecarboxylic acid derivatives | |
| EP0226961A1 (en) | 5-Amino and 5-hydroxy-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents | |
| JP2012236841A (ja) | ８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（１ｓ，６ｓ−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の結晶変態ｂ | |
| CA1339373C (en) | 6-7-disubstituted 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-c arboxylic acids | |
| Göker et al. | Synthesis and Antimicrobial Activity of Some New 2‐Phenyl‐N‐substituted Carboxamido‐1H‐benzimidazole Derivatives | |
| JP2848538B2 (ja) | ２環性アミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの中間体たる２環性アミン | |
| EP2161270A1 (en) | Gemifloxacin hydrates | |
| KR100245982B1 (ko) | 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체 | |
| KR970001159B1 (ko) | 신규 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| KR100227570B1 (ko) | 항균작용을 갖는 새로운 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 | |
| JP2552101B2 (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法 | |
| KR930006164B1 (ko) | 신규한 퀴놀론화합물과 그 제조방법 | |
| MXPA00004917A (en) | Method for producing 8-methoxy-quinoline carboxylic acids | |
| KR950010079B1 (ko) | 퀴놀론 유도체와 그의 제조방법 | |
| KR960001720B1 (ko) | 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체 | |
| KR930006162B1 (ko) | 신규한 퀴놀론 화합물 | |
| CZ264393A3 (en) | Process for preparing 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-4- dihydroquinoline-3-carboxylic acid being substituted in position 1, novel intermediate of said process and process for preparing such intermediate | |
| KR19980066915A (ko) | 신규 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그 제조방법 | |
| JPH0532621A (ja) | 環状アミンの光学分割法と該方法によつて得られた光学活性体 | |
| MXPA01005289A (en) | Semi-hydrochloride of 8-cyan-1- cyclopropyl -7-(1s,6s-2 ,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluoro-1, 4-dihydro -4-oxo-3- quinoline carboxylic acid |