CZ20001926A3

CZ20001926A3 - Způsob výroby derivátů kyselin 3-chinolonkarboxylových

Info

Publication number: CZ20001926A3
Application number: CZ20001926A
Authority: CZ
Inventors: Reinhold Gehring; Klaus Mohrs; Werner Heilmann; Herbert Diehl
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-11-24
Filing date: 1998-11-12
Publication date: 2000-11-15
Also published as: DK1034173T3; ES2241185T3; PE20000007A1; JP2001524477A; PL341088A1; SV1998000139A; US20050209276A1; US7115744B2; SK285492B6; SI1034173T1; US20030208069A1; SK7482000A3; JP4445667B2; HRP20000332A2; CA2311540C; ID26840A; CN1151151C; BG104467A; EP1034173B1; WO1999026940A2

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby derivátů kyselin 3-chinolonkarboxylových.

Dosavadní stav techniky

Kyseliny 8-methoxy-chinolonkarboxylové představují antibiotika s vysokým antibakteriálním účinkem proti gramnegativním a gram-positivním bakteriím. Například antibiotika kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7- (3-methyl-l-piperazinyl) -4-oxo’-3-chinolinkarboxylová (INN, gatifloxacin, EP-A-230 295) a hydrochlorid-monohydrát kyseliny l-cyklopropyl-7-[S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonL ,

-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-chinolonkarboxylové (Bay,) 12-8039, EP-A-350 733) mají v poloze 8 methoxy skupinu,__________________________ ___________________________________________________. ...._____________________- Takové antibakteriálně vysoce účinné chinolonkarboxylové kyseliny mají zpravidla heteromonocyklický nebo heteropolycyklický aminový zbytek v poloze 7 chinolonkarboxylové kyseliny. Tento cyklický aminový zbytek se všeobecně vyrobí nukleofilní substitucí odpovídající 7-halogen-chinolonkarboxylové kyseliny s odpovídajícím aminem. Zavedení 8-alkoxyskupiny se může principielně provést před zavedením cyklického aminového zbytku v poloze 7 nebo potom.. Tak popisuje EP-A-0 350 733 výrobu racemického betainu výše uvažovaného bay 12-8039 , vycházející z odpovídající 8-methoxysloučeniny, jejíž výroba je popsaná v EP-A-0 241 206

• ·*· (preparát 6), nukleofilní substitucí s odpovídajícím racemickým aminem. Analogická je výroba enantiomerně čistého betainu bay 12-8039 , vycházející z 8-methoxysloučeniny nukleofilní substitucí s enantiomerně čistým aminem, popsaná v EP-A-0 550 903 (příklad 19). Zde popsaná výárobní cesta však vyžaduje nákladnou isolaci a čištění sloupcovou chromatograf ií, což je v technickém měřítku nežádoucí. Poslední cestou je postupováno také podle EP-A-0 591 808 (příklad 19).

Jinou cestou je zavedení 8-alkoxysubstituentu do 7-aminsubstituované chinolonkarboxylové kyseliny, která spočívá v 8-alkoxysubstituci, aby se získal cyklický aminový substituent v poloze 7 z odpovídající 7,8-dihalogenové •výchozí sloučeniny.

EP-A-0 106 489 popisuje cestu 8-methoxysubstituce po zavedení heterocyklylového substituentu do polohy 7 reakcí odpovídající 8-fluorsloučeniny v methylalkoholu za přítomnosti terč.-butoxidu draselného. Reakce, prováděná zde se 7-[2-()[(methylamino)-methyl]-4-thiazol]-sloučeninou však vyžaduje—2-4--hod-řn- pod zpětným chladičem^- aTím’’jé~Á:edy'Ú:ě^_- akce v průmyslovém měřítku nevhodná. Kromě toho se ukázalo, že určité chinolonkarboxylové kyseliny, jako je výše uváděná bay 12-8039 , není možné tímto způsobem vyrobit, neboř za podmínek reakce za varu pod zpětným chladičem k reakci nedojde.

Cesta 8-alkoxy-substituce, vycházející z 8-halogen-7-monocykloaminových derivátů v methylalkoholu za přítomnosti alkoholátů alkalických kovů, je popsána také v EP-A-0 230 295 . Zde v příkladech popisovaná reakce však vyžaduje velmi vysoké teploty asi 140 až 150 °C a velmi

I '9 9 9 99 9 9 · 9 99

9 · 9 9 9 · »999999 9 999 99 9

9 9 9 9 999*

9 9 j» 99 999 99 *9 dlouhé reakční doby a reakce se provádí za tlaku v uzavřené nádobě. Tento způsob však není všeobecně použitelný pro výrobu 8-methoxy-chinolonkarboxylových kyselin. Když se jako rozpouštědlo použije methylalkohol, tak nevede použití tohoto způsobu ani po 70 hodinách ke tvorbě výše popsané bay 12-8039 jako konečného produktu.

Když se provádí reakce odpovídající 8-íluorsloučeniny s methanolátem sodným v tetrahydrofuranu, tak jsou nutné pro úplnou reakci velmi dlouhé reakční doby (> 24 hodin) a velký přebytek methanolátu.

Podobným způsobem se provádí výroba 8-alkoxyderivátů podle EP-A-0 235 762 reakcí derivátů 8-halogen-7-monocykloaminu s alkoholáty alkalických kovů. Dále jé popsána výroba 8-methoxy-chinolonkarboxylových kyselin reakcí alkoholátů alkalických kov v rozpouštědlech, jako je DMI (VO 93/22308, Cugai) , s methanolátem sodným v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu (EP-A-0 342 675, Chugai) , s benzylalkoholem/hydridem sodným (Researcc Disclosure No. 291 097, 1988) , s methanolátem sodným v dimethylformamidu při teplotě 80 °C po dobu 9 hodin (JP 03007283YoshiLomi), s methylalkoholem a basí (VO 90/06305, Dainippon) , s hydridem sodným a trifluorethanolem v methanolátu sidném a DMI při 80 °C (J. Med. Chem. 30, 2163-2169).

Reakce 8-halogensloučenin s alkoholáty alkalických kovů v polárních aprotických rozpouštědlech, jako je napříklasd dimethylformamidd, vede sice obvykle k prakticky úplným reakcím, pokud se použijealkoholát v přebytku, isolace solí 8-chinolonkarboxylových kyselin je však z takovýchto rozpouštědel nákladná a technicky špatně realisovatelná.

Η • · • · fc (t • · V * · · 9 · 9 9 • fc* · · ··· · · « «

4fc · · · · · fc · · · fc · · « ^— · . · 9 9 fc · · fc fc • fcfcfc · 9 9 9 9· 99 · ·

Úkolem předloženého vynálezu tedy je vypracování způsobu výroby 8-methoxyderivátů chinolonkarboxylových kyselin, který by umožňoval krátké reakční doby, práci za atmosférického tlaku, úplné proběhnutí reakce a lehké zpracování reakční směsi.

Podstata vynálezu

Překvapivě se ukázalo, že je možno získat deriváty kyseliny 8-methoxy-chinolonkarboxylové způsobem, který vyhovuje výše uvedeným požadavkům, reakcí odpovídajících derivátů kyseliny 8-halogen-chinolonkarboxylové s alkanoly s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkoholem a terč.-butylátem sodným nebo draselným nebo terč.-amylátem sodným nebo draselným za přítomnosti alifatických nebo cykloalifatických etherů se 4 až 6 uhlíkovými atomy.

Předmětem předloženého vynálezu tedy je způsob výroby derivátů kyseliny 3-chinolonkarboxylové obecného vzorce I

R’ a R’’ ve kterém tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, monocyklický nebo bicyklický heterocyklus,

9 9 9 9 9999 99 9'9 »99 · · · 9 ««· • 9 9 9 ···· · · · « « 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 999* »9 9 9 9 «9 999 9 9 99

R^J který může ve všech částech kruhu obsahovat další atomy dusíku, kyslíku nebo síry a který může být popřípadě substituovaný, značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, skupinu FCH2-CH₂-, cyklopřopylovou skupinu, popřípadě halogenem jednou až třikrát substituovanou fenylovou nebo cyklopropylov propyrovou skupinu,

R značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu a

R značí vodíkový atom, atom halogenu, aminoskupinu nebo methylovou skupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat derivát kyseliny 8-halogen-3-chinolonkarboxylové, obecného vzorce II

COOH (II) ve kterém

Hal značí atom fluoru nebo chloru a

-R'

Ί O 2

R , R , a< N—_mají výše uvedený význam, 'R

9 9 9 9 · · · · · β 9 · · · · · · a ' · 9 i « *99999 * 9 9 9 9 9 9 · · · · 9 9'9 9

9999 9 99 9 99 99 9 9 v alifatickém nebo cykloalifatickém etheru se 4 až 6 uhlíkovými atomy jako rozpouštědle za přítomnosti alkanolů s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkoholu se sloučeninami vzorců

CH,

I

M-O-C-CH,

I

CH,

I ³

M-O-C-C₂H_s ch₃ přičemž značí sodík nebo draslík.

Skupina

'--R tvoří monocyklický nebo bicyklický heterocyklus, který popřípadě'může obsahovat ve všech částech kruhu další heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík nebo síru a popřípadě může být substituovaný. Členy kruhu’ R’ a R’’ zde mohou představovat stejné nebo různé ^_soúcás't“T~kruKul Takovéto nónoeyklickč nebo bicyklickě aminové zbytky v popoze 7 základního skeletu ehinolonkarboxylové kyseliny jsou v oblasti antibiotik na basi chinolonkarboxylových kyselin v zásadě známé. Například je zde možno poukázat na patentové publikace EP-A-0 523 512, EP-A0 230 295, EP-A-0 705 828, EP-A-0 589 318, EP-A-0 357 047, EP-A-0 588 166, GB-A-2 289 674, VO 92/09 579, JP-03-007 283, EP-A-0 241 206, EP-A-0 342 675, VO 93/22 308 a EP-A-0 350 733.

hodně

Z těchto známých aminových zbytků značí • N \ / '-R výΦ φ φφφφ • φ φ φ φφφφ φ · φ' φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ· · φ ·φ φ φ φ φ tí «6

'-R

Φ* ·· . ·· .

• ···

4

přičemž v těchto zbytcích

T značí skupinu -0- nebo -CH2 a

R⁴ značí vodíkový a Lom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, oxoalkylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy, skupinu -CH2-CO-C6H5 , -CH2CH2CO2R⁵ nebo R⁵O2C-CH=C-CO₂R⁵ , 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methylovou skupinu, skupinum -CH=CH-CO₂R^ nebo

-CH₂CH₂-CN , přičemž v >

R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, β β • Φ« Φ • · · ·

5· a vzorec (a) (e) .

• Φ · · Φ · Φ φ · · • · '· .♦ ιφ · ·

4 ί· · · '· ί.Φ -φ -φ '· Φ ♦ · ¹ φ φ' «'♦ Γ· • Φ · · Φ · · ’♦ • Φ ΦΦΦ ·« «φ zahrnuje libovolné směsi stereoisomerů (b) až

Aminy, odpovídající těmto definicím 'N—

Ή jsou popsané v EP-A-0 550 903 a jejich reakce s odpovídajícími 6,7,8-trihalogen-chinolonkarboxylovými kyselinami vede k odpovídajícím výchozím sloučeninám způsobu podle předloženého vynálezu.

Alifatické nebo cykloalifatické ethery se 4 až 6 uhlíkovými atomy jsou zvolené výhodně z dimethoxyethanu, dioxanu a tetrahydrofuranu.

Obzvláště vysokých výtěžků a krátkých reakčních dob se dosáhne s tetrahydrofuranem.

Při způsobu podle předloženého vynálezu značí Hal výhodně fluor.

____________ Alkanoi s 1 až 3 uhlíkovými atomy značí výhodně methylalkohol, to znamená, že způsob podle předloženého vynálezu vede výhodně k 8-methoxysloučenině.

M značí výhodně draslík, to znamená že se reakce podle předloženého vynálezu provádí výhodně s terč.-butylátem nebo terč.-amylátem draselným, výhodně s terč.-butylátem draselným.

Vztaženo na jeden ekvivalent sloučeniny obecného vzorce II · 4 «

44 • 4 4 4 4 z

COOH se použije výhodně 1 až 3 , obzvláště výhodně 1,1 až 1.3 ekvivalentu, alkanolu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkoholu a 2 aš 3 , výhodně 2,1 až 2,3 ekvivalentu sloučeniny obecného vzorce

ChL

I

M-O-C-CH, I ³CH, něbo

CH I ³

M-O-C-C„H, CH,

2’ '5

Reakce se výhodně provádí při teplotě v rozmezí ‘20 °C až teplota varu rozpouštědla za normálního tlaku.

Způsob podle předloženého vynálezu je obzvláště vhodný pro výrobu sloučenin obecného -vzorce------- -—...............--------— O

H

COOH ve kterém '9 ·· 9999 99 99 ♦ 99 · ·'· .· 9 >· 9 • · ! · 9 '9999 9 9 V* '·' • 9·'·· ,* · 9 9 9 9 9 9 9

9 · · · 9 9 9 9

999 9 > 9 9 .9 9 9 9 9 9 9

R² značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu.

Výhodně se při tom nechá reagovat sloučenina vzorce

COOH v alifatickém nebo cykloalifatickém etheru se 4' až 6 uhlíkovými atomy jako rozpouštědle za přítomnosti alkoholů s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkoholu se sloučeninami

CH, ³

M-O-C-CH,

CH₃

CH,

I nebo M-O-C-C₂H₅ch₃

- přičemž — -------...... . -----... .... ----------------_;. ----- ----M značí sodík nebo draslík.

Způsob se výhodně provádí v dimethoxyethanu, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo v jejich směsích.

Obzvláště výhodně se způsob podle předloženého vynálezu provádí v tetrahydrofuranu jako rozpouštědle.

Jako výhodný alkanol s 1 až 3 uhlíkovými atomy je možno uvést methylalkohol, to znamená, že se vyrobí 8-met99 9999 • 9 9 '9 9 <9 · ·

9 ·Λ 9 • 9' 9' 9 ,9 ·9Ϊ9 >

·♦ ·9 9 ''9 |· ν· 9 9 '9' *99 99 99 hoxysloučenina (bay 12-8039).

Μ značí výhodně draslík.

Výhodně se použije, sloučeniny vzorce vztaženo na j eden ekvivalent

COOH až š , obzvláště výhodně 1,1 až 1,3 ekvivalentu alkanolu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkoholu a 2 až 3, výhodně 2,1 až 2,3 ekvivalentu sloučeniny vzorce

CH,

I ³

M-O-C-CH,

I

CH .‘3,

CH,

I ³ nebo M-O-C-C,H, I ^{1 2}

................. ch₃ ve kterém má M výše uvedený význam.

způsob se výhodně provádí při teplotě v rozmezí 20 °C až teplota varu použitého rozpouštědla při normálním tlaku.

Způsob podle předloženého vynálezu je obzvláště vhodný pro výrobu sloučeniny vzorce • · · « ' · ι4 • · ·Φ · .· '4 ' • ΦΦΦ * • 4 , Φ · ΦΦ · Φ · Φ • ·(· > ·<♦ Φ • 4'4·· · ·£· · • '· Φ · <· Φ C Φ

Φ Φ · · · Φ^:Φ ·

Φ Φ ιΦ Φ · Φ Φ Φ ·

betainu).

sloučenina

Bay 12-8039 (forma

Při tom se nechá reagovat vzorce

s methylalkoholem a výhodně terč.-butylátem trahydrofuranu jako rozpouštědle.

- v · teVztaženo na jeden ekvivalent sloučeniny vzorce

H • · \0 0 » 0 ·· ···· ♦ ·· · · (· >·'·/· · '·!··'· > ···· ,· · · 0 • 0 '· .0

0 0 0 00 · ► 0 0 '0

0 0«

1.1 až 1,3

2.1 až 2,3 se použije výhodně 1 až 3 , obzvláště výhodně ekvivalentu methylalkoholu a 2 až 3 , výhodně ekvivalentu terč.-butylátu draselného a reakce se provádí při teplotě v rozmezí 20 °C až teplota varu rozpouštědla za normálního tlaku.

Obzvláštní výhoda způsobu podle předloženého vynálezu spočívá v tom, že je umožněna výroba farmaceuticky přijatelných solí výše popsaných sloučenin, například hydrochloridů, obzvláště lehce smísením získaného reakčního produktu se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou nebo přídavkem reakční směsi ke zředěné kyselině chlorovodíkové a isolací soli, výhodně hydrochloridů, filtrací. Tato okamžitá výroba hydrochloridu se výhodně používá pro výrobu sloučeniny vzorce

(Bay 12-8039, hydrochlorid).

podle dalšího aspektu předloženého vynálezu je možno isolovat výše popsanou sloučeninu (Bay 12-8039, hydrochlorid) překvapivě ve vysoké čistotě rekrystalisací z vody nebo ze směsi voda/alkanol s 1 až 3 uhlíkovými atomy. Čistota takto získané sloučeniny je pro mnohá farmaceutická použití již dostatečná. Výhodně se provádí rekrystalisace z vody nebo ze směsi vody a ethylalkoholu.

• ··'· • · · ·<· • · I • · 'β'β «

Z výše popsaného hydrochloridu je možno dále překvapivě jednoduchým způsobem získat v technickém měřítku obzvláště stabilní monohydrát vzorce

COOH x HCIxH₂O s určitou krystalovou strukturou, která je popsaná v DE-A-1 95 46 249 (odpovídající EP-A-0 780 390) , usušením získaného produktu při teplotě v rozmezí 40 až 60 °C a tlaku 8 až 12 kPa. Obzvláště výhodně se toto sušení provádí při .teplotě asi 50 °C a za tlaku asi 10 kPa.

Alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě alkylové zbytky ve výše uvedených definicích, představují všeobecně- methylovou, ethylovou, propylovóu nebo isopropylovou skupinu.

Obzvláště výhodně představuje alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy a alkylový zbytek s 1 až 3 uhlíkovými atomy v odpovídajících alifatických zbytcích methylovou skupinu.

• · » 9 9 <

• «· 1 • 9 9 <

» · · <

ββ φ,« ·* · ······ · · · · · '· <·\· .· · i··.'·:·¹· ··<····· > · • · '· · Φ · '··«<· φ ee ,ββ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Výroba hydrochloridu kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolonkarboxylové za použití terč.-butylátu draselného

Použitá množství ;

50,0 g (0,129 mol) kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydroxy-4-oxo-3-chinolonkarboxylové (Bay z 7906)(vyrobená podle př. 1

EP-A-0 550 903)

270,0 ml tetrahydrofuranu

6,2 ml (0,155 mol) methylalkoholu

159,1 g (0,284 mol) roztoku terč.-butylátu draselného (20% v tetrahydrofuranu

128 ml vody m l koncentrované kyseliny -chlorovodíkové ------ 30 ml vody 60 ml ethylalkoholu 110 ml ethylalkoholu 330 ml vody x 15 ml ethylalkoholu.

Pracovní postup :

Ve tříhrdlé baňce o objemu 1000 ml, opatřené míchadlem a teploměrem, se pod dusíkovou atmosférou předloží 50,0 g Bay z 7906 ve 270 ml tetrahydrofuranu a 6,2 ml methylal17 » ···· ftft ·· • ♦ ftftftft • ftftft -ft · · e • · · · ftft · '· · · ·· ft · » ·· ft ftft ftlft kóholu. Směs se zahřívá a od teplotuy asi 60 °C se nechá po dobu přibližně 5 minut přitékat 80 ml roztoku terc.-butylátu draselného (20% v tetrahydrofuranu), což odpovídá jednomu ekvivalentu. Vznikne žlutá suspense, která pomalu houstne a nakonec je bílá. Tato se míchá po dobu 15 minut za varu pod zpětným chladičem, přičemž nedojde k žádné změně suspense. Pod zpětným chladičem se potom přidá zbylý roztok terč.-butylátu draselného, míchá se po dobu 2,5 hodin za varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu místnosti.

Pro vysrážení hydrochloridu se předloží 128 ml vody a 38 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové do dvouplášíové baňky s míchadlem, měřidlem otáček a termostatem. Při .500 otáčkách za minutu a za chlazení se v průběhu 2 hodin při teplotě 20 až 22 °C přikape výše získaný reakční roztok. Po přídavku asi 50 mlse směs zaočkuje 12,5 mg Bay 12-8039. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá ještě po dobu asi 30 minut při teplotě 8 °C , přičemž se tvoří suspense. Tato se přefiltruje a promyje se nejprve 30 ml vody a potom 60 ml ethylalkoholu. Vysrážený konečný

- - produkt je velmi dobře fi 1trovate1ný a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C .

Získá se takto 47,1 % produktu.

Čištění a tvorba monohydrátu :

Pro čištění se 46,6 g vysráženého produktu rozpustí ve 110 ml ethylalkoholu a 330 ml vody za varu pod zpětným chladičem a nechá se v průběhu dvou hodin ochladit na teplotu 20 až 22 °C . Při teplotě asi 50 °C se zaočkuje 12,5 mg Bay 12-8039. očkovací krystaly nepřejdou do roztoku.

·»·· ·· « ·*

9 9 9 9 9 · · · · · ·· • 99·· · '· 9

9 9 9

9999 · 99 ·99 •9 99

9 β • · · • · ·

9 9 eβ ς® míchá se další hodinu při teplotě 20 až 22 °C , přefiltruje se a promyje se 3 x 15 ml ethylalkoholu. Sušení se provádí při asi 50 °C a za tlaku 10 kPa , což vede k definované tvorbě monohydrátu Bay 12-8039-hydrochloridu.

Získá se takto 31,9 g žluté krystalické látky, která má pro mnoho farmakologických použití dostatečnou čistotu.

Příklad 2

Výroba hydrochloridu kyseliny l-cyklopropyl-7([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)- 6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolonkarboxylové za použití terč.-amylátu draselného

Použitá nožství .

10,0 g (25,7 mmol) Bay z 7906, Pt. 501781 ml tetrahydrofuranu

1,24 ml (30,8 mmol) methylalkoholu.

35.6 g (56,5 mmol) roztoku terč.-amylátu draselného (20%

-------- ' ....... ........ v tetrahydrofuranu)

26.6 ml vody

7.6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové

6,0 ml vody

12,0 ml ethylalkoholu.

Pracovní postup :

g Bay z 7906 se předloží do 54 ml tetrahydrofuranu a 1,24 ml methylalkoholu, zahřeje se a od teploty 60 °C se po dobu asi 5 minut přidává 17 ml roztoku terč.-amylátu draselného (20% v tetrahydrofuranu) , což odpovídá jednomu ·· * »44 4

4 ’4 ·

4444 4 4

V* 444 4 4 4 *«' • » * t 4 4 « ··· · 44 4 • · 4 4 4 4 • · · 4 · ·

4 4 6 4 4« £ tg ekvivalentu. Tato směs se míchá po dobu 30 minut za varu pod zpětným chladičem. Pod zpětným chladičem se potom přidá v průběhu 5 minut zbylý roztok terč.-amylátu draselného, míchá se po dobu 2,5 hodin za varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu místnosti. Pro vysrážení hydrochloridu se předloží 26,6 ml vody a 7,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Při 500 otáčkách za minutu a za chlazení se v průběhu 2 hodin při teplotě 20 až 22 °C přikape výše získaný reakční roztok. Po přídavku asi 9 ml se směs zaočkuje Bay 12-8039. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá ještě po dobu asi 30 minut při teplotě 8 °C, přičemž se tvoří suspense. Tato se přefiltruje a promyje se nejprve 6 ml vody a potom 12 ml ethylalkoholu. Vysrážený konečný se suší ve vakuu, přičemž se zíká 8,6 g tohoto produktu.

Získaný produkt se čistí analogicky jako je popsáno v příkladě 1 a převede se na monohydrát..

Příklad 3 (srovnávací)

Reakce Bay ž 7906 v tetrahydrofuranu s methylátem sodným)

Použitá nožství :

50,0 g (0,129 mol) Bay z 7906

1040 ml tetrahydrofuranu .

116,1 g (0,645 mol) roztoku methylátu sodného (30% v methylalkoholu) ml kyseliny chlorovodíkové koncentrované ml tetrahydrofuranu ml vody

385 ml vody t

• ·· · χ 38 ml vody

297 ml methylalkoholu 2 x 10 ml methylalkoholu 68 ml ethylalkoholu 34 ml vody x 10 ml ethylalkoholu.

Do tříhrdlé baňky o objemu 2000.ml s míchadlem a teploměrem se pod dusíkovou atmosférou předloží 50,0 g Bay z 7906 v 1040 ml tetrahydrofuranu a 116,1 g roztoku ethylátu sodného (30% v methylalkoholu). Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem a průběh reakce se sleduje pomocí HPLC.

Obsah Bay z 7906 [výchozí materiál]

PO	6 h	RF = 56m5 %
PO	30 h	RF = 11,7 %
PO	70 h	RF = 1,4 % .
	Po	' 70 hodinách míchání za varu	pod	zpětným
se	reakční směs ochladí na teplotu 10	v az	15 °C a

se upraví pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 6,8 až 7,0 (spotřeba koncentrované kyseliny chlorovodíkové 48 ml) . Vytvořená sraženina se odsaje a nejprve se promyje 77 ml tetrahydrofuranu a potom 38 ml vody.

Vlhká pevná látka (108,2 g) se suspenduje ve 385 ml vody, míchá se po dobu 30 minut při teplotě 20 až 25 °C , odsaje se a dvakrát se promyje 38 ml vody (špatné odsávání) .

Pevná látka, vysušená při teplotě 50 °C za vakua, se rozpustí ve 297 ml methylalkoholu za varu pod zpětným chladičem.

Po ochlazení na teplotu asi 10 °C se vysrážené krystaly odsají a dvakrát se promyjí vždy 10 ml methylalkoholu.

Pevná látka (21,1 g) , vysušená ve vakuu při teplotě 50 °C , se za varu pod zpětným chladičem rozpustí v 68 ml ethylalkoholu a 34 ml vody. Po ochlazení na teplotu 20 až 25 °C se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny, vysrážené krystaly se odsají a dvakrát se promyjí vždy 10 ml ethylalkoholu. Po vysušení při teplotě 50 °C ve vakuu se získá 16,2 g oranžového krystalisátu.

Srovnání mezi příklady podle předloženého vynálezu a srovnávacím příkladem ukazuje, že i po sedmdesátihodinové reakční době při reakci s methylátem sodným v tetrahydrofuranu se dosáhne pouze nepatrných výtěžků.

Způsob podle předloženého vynálezu poskytuje tedy obzvláště v průmyslovém měřítku enormní výhody se zřetelem na výtěžky, reakční dobu a zpracování.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby derivátů kyseliny 3-chinolonkarboxylové obecného vzorce I

COOH (I) ve kterém

R’ a R’’ tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, monocyklický nebo bicyklický heterocyklus, který může ve všech částech kruhu obsahovat další atomy dusíku, kyslíku nebo síry a který může být popřípadě substituovaný,

R¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, skupinu FCH2-CH₂-, cyklopropylovou skupinu, popřípadě halogenem jednou až třikrát substituovanou fenylovou nebo cyklopropylovou skupinu,

R značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu a β

R ‘ značí vodíkový atom, atom halogenu, aminoskupinu nebo methylovou skupinu,

Lč - • · · vyznačující se tím, že se nechá reagovat derivát kyseliny 8-halogen-3-chinolonkarboxylové obecného vzorce II

COOH (II) ve kterém

Hal značí atom fluoru nebo chloru a

R¹, R², R³ a ~-R maj í výše uvedený význam, v alifatickém nebo cykloalifatickém etheru se 4 až 6 uhlí kovými atomy jako rozpouštědle za přítomnosti alkanolů s až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkoholu se sloučeninami vzorců ch₃ ch₃ m-o-c-ch, _nebo M-O.C-C,H₅

CH, CH, přičemž

M značí sodík nebo draslík.
2. Způsob podle nároku 1 , • ·' • · vyznačující se tím,že se použije rozpouštědlo, zvolené ze skupiny zahrnující dimethoxyethan, dioxan a tetrahydrofuran.
3. Způsob podle nároku 2 ,

vyznačuj ící tetrahydrofuran. s e tím, že rozpouštědlem je 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3 , vyznačuj ící s e tím, že Hal značí atom fluoru.
5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4 , vyznačující se tím, že alkanol s 1 až 3 uhlíkovými atomy je methanol.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5 , vyznačující se tím, že M je draslík.
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6 , vyznačující se tím, že se vztaženo na jeden ekvivalent sloučeniny obecného vzorce II

COOH použije 1 až 3 , výhodně 1,1 až 1,3 ekvivalentu alkanolu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkoholu a 2 aš 3 , výhodně 2,1 až 2,3 ekvivalentu sloučeniny obecného vzorce

9 9 9 9.9 9 9

99 999 β β 09

CH,

I ³

M-O-C-CH, I ³CH, nebo

CH,

I ³

M-O-C-Č,H,

I 2 5 CH,
8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7 , vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí 20 °C až teplota varu rozpouštědla za normálního tlaku.
9. Způsob podle některého z nároků 1 vyznačující se t í m , že výchozích' látek vyrobí deriváty kyseliny lově obecného vzorce I , ve kterém až 8 , se z odpovídajících 3-chinolonkarboxy-

F • 4
10. Způsob podle některého z nároků 1 až 8 , vyznačuj tet se tím, že se z odpovídajících výchozích látek vyrobí deriváty kyseliny 3-chinolonkarboxylové obecného vzorce I , ve kterém přičemž v těchto zbytcích

í.

·· · T značí skupinu -O- nebo -CH2 a

R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, oxoalkylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy, skupinu -CH₂-CO-C₆H₅ , -C^CH^CC^R⁵ nebo R^O2C-CH=C-CO2R^ , 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methylovou skupinu, skupinum -CH=CH-CO2R^ nebo

-CH₉CH₂-CN , přičemž

R⁵ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, a vzorec (a) (e) .

zahrnuje libovolné směsi stereoisomerů (b) až ve kterém

R značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, vyznačuj ící s e t í m , že se nechá reagovat

00 00· • · 0 0 0 0 • · · · '

0 0

0 0 · 0 0 sloučenina vzorce

COOH v alifatickém nebo cykloalifatickém etheru se 4 až 6 uhlíkovými atomy jako rozpouštědle za přítomnosti alkoholů s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo henzylalkoholu se sloučeninou vzorce

CH, CH.,

I ³ I ³

M-O-C-CH, M-O-C-C_oH.

I ³ nebo - I ² ch₃ ch₃ přičemž

M ·- značí sod í k nebo draslík. ....... '

12. Způsob podle nároku 11 , vyznačující se tím, že se použije rozpouštědlo, zvolené ze skupiny zahrnující dimethoxyethan, dioxan a tetrahydrofuran.

13. Způsob podle nároku 11 , vyznačuj ící se tím,že rozpouštědlem je tetrahydrofuran.

14. Způsob podle nároku 11 ,

0#

9< 99 » 9 /9 1

1 ·ί· « » 9 1'9 4 » 9 9 I vyznačující se tím uhlíkovými atomy je methanol.

že alkanol s

1 až 3

15. Způsob podle nároku 11 , vyznačující se tím že M je draslík.

16. Způsob podle nárok 11 , vyznačující se tím, že se vztaženo na jeden ekvivalent sloučeniny vzorce

COOH použije 1 až 3 , výhodně 1,1 až 1,3 ekvivalentu alkanolu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkoholu a 2 aš 3 , výhodně 2,1 až 2,3 ekvivalentu sloučeniny obecného vzorce

Cl-L

I ³

M-O-C-CH, nebo CH₃

CH,

I ³

M-O-C-C_nH I ²CH,

17. Způsob podle nároku 11 , vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí 20 °C až teplota varu rozpouštědla za normálního tlaku.

18.

Způsob podle nároku
11 pro výrobu sloučenin vzorce ·· · ·· ···· • · · · · · · »« · vyznačuj ící sloučenina vzorce tím, že se nechá reagovat s methylalkoholem a terč.-butylátem draselným v tetrahydrofuranu jako rozpouštědle.

19,. Způsob podle nároku 18 , vyznačující se tím, že se vztaženo na jeden ekvivalent sloučeniny vzorce

COOH

H ·· 9 ,9 · · · · · • 4 · • 4 ···

..4 4 · · použije 1 až 3 , výhodně 1,1 až 1,3 ekvivalentu methylalkoholu a 2 až 3 , výhodně 2,1 až 2,3 ekvivalentu terc.butylátru draselného.

20. Způsob podle některého vyznačující se při teplotě v rozmezí 20 °C normálního tlaku.

z nároků 18 a 19 , tím, že se reakce provádí

Q. teplota varu rozpouštědla za podle některého z nároků 18 až 21 , v y z n a č u j í c í ~ Š ě t í ut , že se po reakci reakční směs smísí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou nebo se reakční směs přidá ke zředěné kyselině chlorovodíkové a vysrážený hydrochlorid se isoluje filtrací.

22. Způsob čištění sloučeniny vzorce

COOH

X HC1

H ·· · ·· ···· ·· ·· • · · · · « 0 • · <«« · * · 0 * · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 získané například podle nároku 21 , vyznačující se tím, že se provádí krystalisací z vody nebo ze směsi vody a alkanolu s 1 až 3 uhlíkovými atomy.

23. Způsob podle nároku 22 , νν·7ΤΊίΐΛπτ£ί^-ί ť i provádí z vody nebo ze směsi vody m , ze se krystalisace a ethylalkoholu.

vyznačující se tím, že se produkt, získaný podle nároku 22 nebo 23 , suší při teplotě v rozmezí 40 až 60 °C a za tlaku 8 až 12 kPa.

25. Způsob podle nároku 24 , vyznačující se tím, že se sušení provádí při teplotě asi 50 °C a za tlaku asi 10 kPa.