CZ20001926A3 - Způsob výroby derivátů kyselin 3-chinolonkarboxylových - Google Patents
Způsob výroby derivátů kyselin 3-chinolonkarboxylových Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001926A3 CZ20001926A3 CZ20001926A CZ20001926A CZ20001926A3 CZ 20001926 A3 CZ20001926 A3 CZ 20001926A3 CZ 20001926 A CZ20001926 A CZ 20001926A CZ 20001926 A CZ20001926 A CZ 20001926A CZ 20001926 A3 CZ20001926 A3 CZ 20001926A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- process according
- solvent
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- UBIKHJZIEKPIBU-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(=O)C(C(=O)O)N=C21 UBIKHJZIEKPIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 13
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 10
- -1 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl Chemical group 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- RAZRTJLTLNPWKV-UHFFFAOYSA-N 8-methoxyquinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=C(C(O)=O)N=C2C(OC)=CC=CC2=C1 RAZRTJLTLNPWKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N moxifloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [K+].CCC(C)(C)[O-] ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- ZOCSBJTWWJARJQ-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=C(C(O)=O)C(=O)NC2=C1C=CC=C2OC ZOCSBJTWWJARJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNXRHQZTQKKGO-FXSGNONSSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-3,4-dioxo-2h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C(OC)=C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)C(F)=CC=2C(=O)C(=O)C(C(O)=O)N1C1CC1 LXNXRHQZTQKKGO-FXSGNONSSA-N 0.000 description 1
- WOJLYAQIHYYJSM-UHFFFAOYSA-N 8-oxo-7H-quinoline-2-carboxylic acid Chemical class C(=O)(O)C1=NC=2C(CC=CC=2C=C1)=O WOJLYAQIHYYJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby derivátů kyselin 3-chinolonkarboxylových.
Dosavadní stav techniky
Kyseliny 8-methoxy-chinolonkarboxylové představují antibiotika s vysokým antibakteriálním účinkem proti gramnegativním a gram-positivním bakteriím. Například antibiotika kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7- (3-methyl-l-piperazinyl) -4-oxo’-3-chinolinkarboxylová (INN, gatifloxacin, EP-A-230 295) a hydrochlorid-monohydrát kyseliny l-cyklopropyl-7-[S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonL ,
-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-chinolonkarboxylové (Bay,) 12-8039, EP-A-350 733) mají v poloze 8 methoxy skupinu,__________________________ ___________________________________________________. ...._____________________- Takové antibakteriálně vysoce účinné chinolonkarboxylové kyseliny mají zpravidla heteromonocyklický nebo heteropolycyklický aminový zbytek v poloze 7 chinolonkarboxylové kyseliny. Tento cyklický aminový zbytek se všeobecně vyrobí nukleofilní substitucí odpovídající 7-halogen-chinolonkarboxylové kyseliny s odpovídajícím aminem. Zavedení 8-alkoxyskupiny se může principielně provést před zavedením cyklického aminového zbytku v poloze 7 nebo potom.. Tak popisuje EP-A-0 350 733 výrobu racemického betainu výše uvažovaného bay 12-8039 , vycházející z odpovídající 8-methoxysloučeniny, jejíž výroba je popsaná v EP-A-0 241 206
• ·*· (preparát 6), nukleofilní substitucí s odpovídajícím racemickým aminem. Analogická je výroba enantiomerně čistého betainu bay 12-8039 , vycházející z 8-methoxysloučeniny nukleofilní substitucí s enantiomerně čistým aminem, popsaná v EP-A-0 550 903 (příklad 19). Zde popsaná výárobní cesta však vyžaduje nákladnou isolaci a čištění sloupcovou chromatograf ií, což je v technickém měřítku nežádoucí. Poslední cestou je postupováno také podle EP-A-0 591 808 (příklad 19).
Jinou cestou je zavedení 8-alkoxysubstituentu do 7-aminsubstituované chinolonkarboxylové kyseliny, která spočívá v 8-alkoxysubstituci, aby se získal cyklický aminový substituent v poloze 7 z odpovídající 7,8-dihalogenové •výchozí sloučeniny.
EP-A-0 106 489 popisuje cestu 8-methoxysubstituce po zavedení heterocyklylového substituentu do polohy 7 reakcí odpovídající 8-fluorsloučeniny v methylalkoholu za přítomnosti terč.-butoxidu draselného. Reakce, prováděná zde se 7-[2-()[(methylamino)-methyl]-4-thiazol]-sloučeninou však vyžaduje—2-4--hod-řn- pod zpětným chladičem- aTím’’jé~Á:edy'Ú:ě_- akce v průmyslovém měřítku nevhodná. Kromě toho se ukázalo, že určité chinolonkarboxylové kyseliny, jako je výše uváděná bay 12-8039 , není možné tímto způsobem vyrobit, neboř za podmínek reakce za varu pod zpětným chladičem k reakci nedojde.
Cesta 8-alkoxy-substituce, vycházející z 8-halogen-7-monocykloaminových derivátů v methylalkoholu za přítomnosti alkoholátů alkalických kovů, je popsána také v EP-A-0 230 295 . Zde v příkladech popisovaná reakce však vyžaduje velmi vysoké teploty asi 140 až 150 °C a velmi
I '9 9 9 99 9 9 · 9 99
9 · 9 9 9 · »999999 9 999 99 9
9 9 9 9 999*
9 9 j» 99 999 99 *9 dlouhé reakční doby a reakce se provádí za tlaku v uzavřené nádobě. Tento způsob však není všeobecně použitelný pro výrobu 8-methoxy-chinolonkarboxylových kyselin. Když se jako rozpouštědlo použije methylalkohol, tak nevede použití tohoto způsobu ani po 70 hodinách ke tvorbě výše popsané bay 12-8039 jako konečného produktu.
Když se provádí reakce odpovídající 8-íluorsloučeniny s methanolátem sodným v tetrahydrofuranu, tak jsou nutné pro úplnou reakci velmi dlouhé reakční doby (> 24 hodin) a velký přebytek methanolátu.
Podobným způsobem se provádí výroba 8-alkoxyderivátů podle EP-A-0 235 762 reakcí derivátů 8-halogen-7-monocykloaminu s alkoholáty alkalických kovů. Dále jé popsána výroba 8-methoxy-chinolonkarboxylových kyselin reakcí alkoholátů alkalických kov v rozpouštědlech, jako je DMI (VO 93/22308, Cugai) , s methanolátem sodným v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu (EP-A-0 342 675, Chugai) , s benzylalkoholem/hydridem sodným (Researcc Disclosure No. 291 097, 1988) , s methanolátem sodným v dimethylformamidu při teplotě 80 °C po dobu 9 hodin (JP 03007283YoshiLomi), s methylalkoholem a basí (VO 90/06305, Dainippon) , s hydridem sodným a trifluorethanolem v methanolátu sidném a DMI při 80 °C (J. Med. Chem. 30, 2163-2169).
Reakce 8-halogensloučenin s alkoholáty alkalických kovů v polárních aprotických rozpouštědlech, jako je napříklasd dimethylformamidd, vede sice obvykle k prakticky úplným reakcím, pokud se použijealkoholát v přebytku, isolace solí 8-chinolonkarboxylových kyselin je však z takovýchto rozpouštědel nákladná a technicky špatně realisovatelná.
Η • · • · fc (t • · V * · · 9 · 9 9 • fc* · · ··· · · « «
4fc · · · · · fc · · · fc · · « — · . · 9 9 fc · · fc fc • fcfcfc · 9 9 9 9· 99 · ·
Úkolem předloženého vynálezu tedy je vypracování způsobu výroby 8-methoxyderivátů chinolonkarboxylových kyselin, který by umožňoval krátké reakční doby, práci za atmosférického tlaku, úplné proběhnutí reakce a lehké zpracování reakční směsi.
Podstata vynálezu
Překvapivě se ukázalo, že je možno získat deriváty kyseliny 8-methoxy-chinolonkarboxylové způsobem, který vyhovuje výše uvedeným požadavkům, reakcí odpovídajících derivátů kyseliny 8-halogen-chinolonkarboxylové s alkanoly s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkoholem a terč.-butylátem sodným nebo draselným nebo terč.-amylátem sodným nebo draselným za přítomnosti alifatických nebo cykloalifatických etherů se 4 až 6 uhlíkovými atomy.
Předmětem předloženého vynálezu tedy je způsob výroby derivátů kyseliny 3-chinolonkarboxylové obecného vzorce I
R’ a R’’ ve kterém tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, monocyklický nebo bicyklický heterocyklus,
9 9 9 9 9999 99 9'9 »99 · · · 9 ««· • 9 9 9 ···· · · · « « 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 999* »9 9 9 9 «9 999 9 9 99
RJ který může ve všech částech kruhu obsahovat další atomy dusíku, kyslíku nebo síry a který může být popřípadě substituovaný, značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, skupinu FCH2-CH2-, cyklopřopylovou skupinu, popřípadě halogenem jednou až třikrát substituovanou fenylovou nebo cyklopropylov propyrovou skupinu,
R značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu a
R značí vodíkový atom, atom halogenu, aminoskupinu nebo methylovou skupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat derivát kyseliny 8-halogen-3-chinolonkarboxylové, obecného vzorce II
COOH (II) ve kterém
Hal značí atom fluoru nebo chloru a
-R'
Ί O 2
R , R , a< N—mají výše uvedený význam, 'R
9 9 9 9 · · · · · β 9 · · · · · · a ' · 9 i « *99999 * 9 9 9 9 9 9 · · · · 9 9'9 9
9999 9 99 9 99 99 9 9 v alifatickém nebo cykloalifatickém etheru se 4 až 6 uhlíkovými atomy jako rozpouštědle za přítomnosti alkanolů s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkoholu se sloučeninami vzorců
CH,
I
M-O-C-CH,
I
CH,
CH,
I 3
M-O-C-C2Hs ch3 přičemž značí sodík nebo draslík.
Skupina
'--R tvoří monocyklický nebo bicyklický heterocyklus, který popřípadě'může obsahovat ve všech částech kruhu další heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík nebo síru a popřípadě může být substituovaný. Členy kruhu’ R’ a R’’ zde mohou představovat stejné nebo různé _soúcás't“T~kruKul Takovéto nónoeyklickč nebo bicyklickě aminové zbytky v popoze 7 základního skeletu ehinolonkarboxylové kyseliny jsou v oblasti antibiotik na basi chinolonkarboxylových kyselin v zásadě známé. Například je zde možno poukázat na patentové publikace EP-A-0 523 512, EP-A0 230 295, EP-A-0 705 828, EP-A-0 589 318, EP-A-0 357 047, EP-A-0 588 166, GB-A-2 289 674, VO 92/09 579, JP-03-007 283, EP-A-0 241 206, EP-A-0 342 675, VO 93/22 308 a EP-A-0 350 733.
hodně
Z těchto známých aminových zbytků značí • N \ / '-R výΦ φ φφφφ • φ φ φ φφφφ φ · φ' φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ· · φ ·φ φ φ φ φ tí «6
'-R
Φ* ·· . ·· .
• ···
4
přičemž v těchto zbytcích
T značí skupinu -0- nebo -CH2 a
R4 značí vodíkový a Lom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, oxoalkylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy, skupinu -CH2-CO-C6H5 , -CH2CH2CO2R5 nebo R5O2C-CH=C-CO2R5 , 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methylovou skupinu, skupinum -CH=CH-CO2R^ nebo
-CH2CH2-CN , přičemž v >
R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, β β • Φ« Φ • · · ·
5· a vzorec (a) (e) .
• Φ · · Φ · Φ φ · · • · '· .♦ ιφ · ·
4 ί· · · '· ί.Φ -φ -φ '· Φ ♦ · 1 φ φ' «'♦ Γ· • Φ · · Φ · · ’♦ • Φ ΦΦΦ ·« «φ zahrnuje libovolné směsi stereoisomerů (b) až
Aminy, odpovídající těmto definicím 'N—
Ή jsou popsané v EP-A-0 550 903 a jejich reakce s odpovídajícími 6,7,8-trihalogen-chinolonkarboxylovými kyselinami vede k odpovídajícím výchozím sloučeninám způsobu podle předloženého vynálezu.
Alifatické nebo cykloalifatické ethery se 4 až 6 uhlíkovými atomy jsou zvolené výhodně z dimethoxyethanu, dioxanu a tetrahydrofuranu.
Obzvláště vysokých výtěžků a krátkých reakčních dob se dosáhne s tetrahydrofuranem.
Při způsobu podle předloženého vynálezu značí Hal výhodně fluor.
____________ Alkanoi s 1 až 3 uhlíkovými atomy značí výhodně methylalkohol, to znamená, že způsob podle předloženého vynálezu vede výhodně k 8-methoxysloučenině.
M značí výhodně draslík, to znamená že se reakce podle předloženého vynálezu provádí výhodně s terč.-butylátem nebo terč.-amylátem draselným, výhodně s terč.-butylátem draselným.
Vztaženo na jeden ekvivalent sloučeniny obecného vzorce II · 4 «
44 • 4 4 4 4 z
COOH se použije výhodně 1 až 3 , obzvláště výhodně 1,1 až 1.3 ekvivalentu, alkanolu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkoholu a 2 aš 3 , výhodně 2,1 až 2,3 ekvivalentu sloučeniny obecného vzorce
ChL
I
M-O-C-CH, I 3 CH, něbo
CH I 3
M-O-C-C„H, CH,
2’ '5
Reakce se výhodně provádí při teplotě v rozmezí ‘20 °C až teplota varu rozpouštědla za normálního tlaku.
Způsob podle předloženého vynálezu je obzvláště vhodný pro výrobu sloučenin obecného -vzorce------- -—...............--------— O
H
COOH ve kterém '9 ·· 9999 99 99 ♦ 99 · ·'· .· 9 >· 9 • · ! · 9 '9999 9 9 V* '·' • 9·'·· ,* · 9 9 9 9 9 9 9
9 · · · 9 9 9 9
999 9 > 9 9 .9 9 9 9 9 9 9
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu.
Výhodně se při tom nechá reagovat sloučenina vzorce
COOH v alifatickém nebo cykloalifatickém etheru se 4' až 6 uhlíkovými atomy jako rozpouštědle za přítomnosti alkoholů s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkoholu se sloučeninami
CH, 3
M-O-C-CH,
CH3
CH,
I nebo M-O-C-C2H5 ch3
- přičemž — -------...... . -----... .... ----------------;. ----- ----M značí sodík nebo draslík.
Způsob se výhodně provádí v dimethoxyethanu, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo v jejich směsích.
Obzvláště výhodně se způsob podle předloženého vynálezu provádí v tetrahydrofuranu jako rozpouštědle.
Jako výhodný alkanol s 1 až 3 uhlíkovými atomy je možno uvést methylalkohol, to znamená, že se vyrobí 8-met99 9999 • 9 9 '9 9 <9 · ·
9 ·Λ 9 • 9' 9' 9 ,9 ·9Ϊ9 >
·♦ ·9 9 ''9 |· ν· 9 9 '9' *99 99 99 hoxysloučenina (bay 12-8039).
Μ značí výhodně draslík.
Výhodně se použije, sloučeniny vzorce vztaženo na j eden ekvivalent
COOH až š , obzvláště výhodně 1,1 až 1,3 ekvivalentu alkanolu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkoholu a 2 až 3, výhodně 2,1 až 2,3 ekvivalentu sloučeniny vzorce
CH,
I 3
M-O-C-CH,
I
CH .‘3,
CH,
I 3 nebo M-O-C-C,H, I 1 2
................. ch3 ve kterém má M výše uvedený význam.
způsob se výhodně provádí při teplotě v rozmezí 20 °C až teplota varu použitého rozpouštědla při normálním tlaku.
Způsob podle předloženého vynálezu je obzvláště vhodný pro výrobu sloučeniny vzorce • · · « ' · ι4 • · ·Φ · .· '4 ' • ΦΦΦ * • 4 , Φ · ΦΦ · Φ · Φ • ·(· > ·<♦ Φ • 4'4·· · ·£· · • '· Φ · <· Φ C Φ
Φ Φ · · · Φ:Φ ·
Φ Φ ιΦ Φ · Φ Φ Φ ·
betainu).
sloučenina
Bay 12-8039 (forma
Při tom se nechá reagovat vzorce
s methylalkoholem a výhodně terč.-butylátem trahydrofuranu jako rozpouštědle.
- v · teVztaženo na jeden ekvivalent sloučeniny vzorce
H • · \0 0 » 0 ·· ···· ♦ ·· · · (· >·'·/· · '·!··'· > ···· ,· · · 0 • 0 '· .0
0 0 0 00 · ► 0 0 '0
0 0«
1.1 až 1,3
2.1 až 2,3 se použije výhodně 1 až 3 , obzvláště výhodně ekvivalentu methylalkoholu a 2 až 3 , výhodně ekvivalentu terč.-butylátu draselného a reakce se provádí při teplotě v rozmezí 20 °C až teplota varu rozpouštědla za normálního tlaku.
Obzvláštní výhoda způsobu podle předloženého vynálezu spočívá v tom, že je umožněna výroba farmaceuticky přijatelných solí výše popsaných sloučenin, například hydrochloridů, obzvláště lehce smísením získaného reakčního produktu se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou nebo přídavkem reakční směsi ke zředěné kyselině chlorovodíkové a isolací soli, výhodně hydrochloridů, filtrací. Tato okamžitá výroba hydrochloridu se výhodně používá pro výrobu sloučeniny vzorce
(Bay 12-8039, hydrochlorid).
podle dalšího aspektu předloženého vynálezu je možno isolovat výše popsanou sloučeninu (Bay 12-8039, hydrochlorid) překvapivě ve vysoké čistotě rekrystalisací z vody nebo ze směsi voda/alkanol s 1 až 3 uhlíkovými atomy. Čistota takto získané sloučeniny je pro mnohá farmaceutická použití již dostatečná. Výhodně se provádí rekrystalisace z vody nebo ze směsi vody a ethylalkoholu.
• ··'· • · · ·<· • · I • · 'β'β «
Z výše popsaného hydrochloridu je možno dále překvapivě jednoduchým způsobem získat v technickém měřítku obzvláště stabilní monohydrát vzorce
COOH x HCIxH2O s určitou krystalovou strukturou, která je popsaná v DE-A-1 95 46 249 (odpovídající EP-A-0 780 390) , usušením získaného produktu při teplotě v rozmezí 40 až 60 °C a tlaku 8 až 12 kPa. Obzvláště výhodně se toto sušení provádí při .teplotě asi 50 °C a za tlaku asi 10 kPa.
Alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě alkylové zbytky ve výše uvedených definicích, představují všeobecně- methylovou, ethylovou, propylovóu nebo isopropylovou skupinu.
Obzvláště výhodně představuje alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy a alkylový zbytek s 1 až 3 uhlíkovými atomy v odpovídajících alifatických zbytcích methylovou skupinu.
• · » 9 9 <
• «· 1 • 9 9 <
» · · <
ββ φ,« ·* · ······ · · · · · '· <·\· .· · i··.'·:·1· ··<····· > · • · '· · Φ · '··«<· φ ee ,ββ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba hydrochloridu kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolonkarboxylové za použití terč.-butylátu draselného
Použitá množství ;
50,0 g (0,129 mol) kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydroxy-4-oxo-3-chinolonkarboxylové (Bay z 7906)(vyrobená podle př. 1
EP-A-0 550 903)
270,0 ml tetrahydrofuranu
6,2 ml (0,155 mol) methylalkoholu
159,1 g (0,284 mol) roztoku terč.-butylátu draselného (20% v tetrahydrofuranu
128 ml vody m l koncentrované kyseliny -chlorovodíkové ------ 30 ml vody 60 ml ethylalkoholu 110 ml ethylalkoholu 330 ml vody x 15 ml ethylalkoholu.
Pracovní postup :
Ve tříhrdlé baňce o objemu 1000 ml, opatřené míchadlem a teploměrem, se pod dusíkovou atmosférou předloží 50,0 g Bay z 7906 ve 270 ml tetrahydrofuranu a 6,2 ml methylal17 » ···· ftft ·· • ♦ ftftftft • ftftft -ft · · e • · · · ftft · '· · · ·· ft · » ·· ft ftft ftlft kóholu. Směs se zahřívá a od teplotuy asi 60 °C se nechá po dobu přibližně 5 minut přitékat 80 ml roztoku terc.-butylátu draselného (20% v tetrahydrofuranu), což odpovídá jednomu ekvivalentu. Vznikne žlutá suspense, která pomalu houstne a nakonec je bílá. Tato se míchá po dobu 15 minut za varu pod zpětným chladičem, přičemž nedojde k žádné změně suspense. Pod zpětným chladičem se potom přidá zbylý roztok terč.-butylátu draselného, míchá se po dobu 2,5 hodin za varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu místnosti.
Pro vysrážení hydrochloridu se předloží 128 ml vody a 38 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové do dvouplášíové baňky s míchadlem, měřidlem otáček a termostatem. Při .500 otáčkách za minutu a za chlazení se v průběhu 2 hodin při teplotě 20 až 22 °C přikape výše získaný reakční roztok. Po přídavku asi 50 mlse směs zaočkuje 12,5 mg Bay 12-8039. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá ještě po dobu asi 30 minut při teplotě 8 °C , přičemž se tvoří suspense. Tato se přefiltruje a promyje se nejprve 30 ml vody a potom 60 ml ethylalkoholu. Vysrážený konečný
- - produkt je velmi dobře fi 1trovate1ný a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C .
Získá se takto 47,1 % produktu.
Čištění a tvorba monohydrátu :
Pro čištění se 46,6 g vysráženého produktu rozpustí ve 110 ml ethylalkoholu a 330 ml vody za varu pod zpětným chladičem a nechá se v průběhu dvou hodin ochladit na teplotu 20 až 22 °C . Při teplotě asi 50 °C se zaočkuje 12,5 mg Bay 12-8039. očkovací krystaly nepřejdou do roztoku.
·»·· ·· « ·*
9 9 9 9 9 · · · · · ·· • 99·· · '· 9
9 9 9
9999 · 99 ·99 •9 99
9 β • · · • · ·
9 9 eβ ς® míchá se další hodinu při teplotě 20 až 22 °C , přefiltruje se a promyje se 3 x 15 ml ethylalkoholu. Sušení se provádí při asi 50 °C a za tlaku 10 kPa , což vede k definované tvorbě monohydrátu Bay 12-8039-hydrochloridu.
Získá se takto 31,9 g žluté krystalické látky, která má pro mnoho farmakologických použití dostatečnou čistotu.
Příklad 2
Výroba hydrochloridu kyseliny l-cyklopropyl-7([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)- 6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolonkarboxylové za použití terč.-amylátu draselného
Použitá nožství .
10,0 g (25,7 mmol) Bay z 7906, Pt. 501781 ml tetrahydrofuranu
1,24 ml (30,8 mmol) methylalkoholu.
35.6 g (56,5 mmol) roztoku terč.-amylátu draselného (20%
-------- ' ....... ........ v tetrahydrofuranu)
26.6 ml vody
7.6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové
6,0 ml vody
12,0 ml ethylalkoholu.
Pracovní postup :
g Bay z 7906 se předloží do 54 ml tetrahydrofuranu a 1,24 ml methylalkoholu, zahřeje se a od teploty 60 °C se po dobu asi 5 minut přidává 17 ml roztoku terč.-amylátu draselného (20% v tetrahydrofuranu) , což odpovídá jednomu ·· * »44 4
4 ’4 ·
4444 4 4
V* 444 4 4 4 *«' • » * t 4 4 « ··· · 44 4 • · 4 4 4 4 • · · 4 · ·
4 4 6 4 4« £ tg ekvivalentu. Tato směs se míchá po dobu 30 minut za varu pod zpětným chladičem. Pod zpětným chladičem se potom přidá v průběhu 5 minut zbylý roztok terč.-amylátu draselného, míchá se po dobu 2,5 hodin za varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu místnosti. Pro vysrážení hydrochloridu se předloží 26,6 ml vody a 7,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Při 500 otáčkách za minutu a za chlazení se v průběhu 2 hodin při teplotě 20 až 22 °C přikape výše získaný reakční roztok. Po přídavku asi 9 ml se směs zaočkuje Bay 12-8039. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá ještě po dobu asi 30 minut při teplotě 8 °C, přičemž se tvoří suspense. Tato se přefiltruje a promyje se nejprve 6 ml vody a potom 12 ml ethylalkoholu. Vysrážený konečný se suší ve vakuu, přičemž se zíká 8,6 g tohoto produktu.
Získaný produkt se čistí analogicky jako je popsáno v příkladě 1 a převede se na monohydrát..
Příklad 3 (srovnávací)
Reakce Bay ž 7906 v tetrahydrofuranu s methylátem sodným)
Použitá nožství :
50,0 g (0,129 mol) Bay z 7906
1040 ml tetrahydrofuranu .
116,1 g (0,645 mol) roztoku methylátu sodného (30% v methylalkoholu) ml kyseliny chlorovodíkové koncentrované ml tetrahydrofuranu ml vody
385 ml vody t
• ·· · χ 38 ml vody
297 ml methylalkoholu 2 x 10 ml methylalkoholu 68 ml ethylalkoholu 34 ml vody x 10 ml ethylalkoholu.
Do tříhrdlé baňky o objemu 2000.ml s míchadlem a teploměrem se pod dusíkovou atmosférou předloží 50,0 g Bay z 7906 v 1040 ml tetrahydrofuranu a 116,1 g roztoku ethylátu sodného (30% v methylalkoholu). Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem a průběh reakce se sleduje pomocí HPLC.
Obsah Bay z 7906 [výchozí materiál]
| PO | 6 h | RF = 56m5 % | ||
| PO | 30 h | RF = 11,7 % | ||
| PO | 70 h | RF = 1,4 % . | ||
| Po | ' 70 hodinách míchání za varu | pod | zpětným | |
| se | reakční směs ochladí na teplotu 10 | v az | 15 °C a |
se upraví pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 6,8 až 7,0 (spotřeba koncentrované kyseliny chlorovodíkové 48 ml) . Vytvořená sraženina se odsaje a nejprve se promyje 77 ml tetrahydrofuranu a potom 38 ml vody.
Vlhká pevná látka (108,2 g) se suspenduje ve 385 ml vody, míchá se po dobu 30 minut při teplotě 20 až 25 °C , odsaje se a dvakrát se promyje 38 ml vody (špatné odsávání) .
Pevná látka, vysušená při teplotě 50 °C za vakua, se rozpustí ve 297 ml methylalkoholu za varu pod zpětným chladičem.
Po ochlazení na teplotu asi 10 °C se vysrážené krystaly odsají a dvakrát se promyjí vždy 10 ml methylalkoholu.
Pevná látka (21,1 g) , vysušená ve vakuu při teplotě 50 °C , se za varu pod zpětným chladičem rozpustí v 68 ml ethylalkoholu a 34 ml vody. Po ochlazení na teplotu 20 až 25 °C se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny, vysrážené krystaly se odsají a dvakrát se promyjí vždy 10 ml ethylalkoholu. Po vysušení při teplotě 50 °C ve vakuu se získá 16,2 g oranžového krystalisátu.
Srovnání mezi příklady podle předloženého vynálezu a srovnávacím příkladem ukazuje, že i po sedmdesátihodinové reakční době při reakci s methylátem sodným v tetrahydrofuranu se dosáhne pouze nepatrných výtěžků.
Způsob podle předloženého vynálezu poskytuje tedy obzvláště v průmyslovém měřítku enormní výhody se zřetelem na výtěžky, reakční dobu a zpracování.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby derivátů kyseliny 3-chinolonkarboxylové obecného vzorce ICOOH (I) ve kterémR’ a R’’ tvoří společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, monocyklický nebo bicyklický heterocyklus, který může ve všech částech kruhu obsahovat další atomy dusíku, kyslíku nebo síry a který může být popřípadě substituovaný,R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, skupinu FCH2-CH2-, cyklopropylovou skupinu, popřípadě halogenem jednou až třikrát substituovanou fenylovou nebo cyklopropylovou skupinu,R značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu a βR ‘ značí vodíkový atom, atom halogenu, aminoskupinu nebo methylovou skupinu,Lč - • · · vyznačující se tím, že se nechá reagovat derivát kyseliny 8-halogen-3-chinolonkarboxylové obecného vzorce IICOOH (II) ve kterémHal značí atom fluoru nebo chloru aR1, R2, R3 a ~-R maj í výše uvedený význam, v alifatickém nebo cykloalifatickém etheru se 4 až 6 uhlí kovými atomy jako rozpouštědle za přítomnosti alkanolů s až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkoholu se sloučeninami vzorců ch3 ch3 m-o-c-ch, nebo M-O.C-C,H5CH, CH, přičemžM značí sodík nebo draslík.
- 2. Způsob podle nároku 1 , • ·' • · vyznačující se tím,že se použije rozpouštědlo, zvolené ze skupiny zahrnující dimethoxyethan, dioxan a tetrahydrofuran.
- 3. Způsob podle nároku 2 ,
vyznačuj ící tetrahydrofuran. s e tím, že rozpouštědlem je 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3 , vyznačuj ící s e tím, že Hal značí atom fluoru. - 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4 , vyznačující se tím, že alkanol s 1 až 3 uhlíkovými atomy je methanol.
- 6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5 , vyznačující se tím, že M je draslík.
- 7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6 , vyznačující se tím, že se vztaženo na jeden ekvivalent sloučeniny obecného vzorce IICOOH použije 1 až 3 , výhodně 1,1 až 1,3 ekvivalentu alkanolu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkoholu a 2 aš 3 , výhodně 2,1 až 2,3 ekvivalentu sloučeniny obecného vzorce9 9 9 9.9 9 999 999 β β 09CH,I 3M-O-C-CH, I 3 CH, neboCH,I 3M-O-C-Č,H,I 2 5 CH,
- 8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7 , vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí 20 °C až teplota varu rozpouštědla za normálního tlaku.
- 9. Způsob podle některého z nároků 1 vyznačující se t í m , že výchozích' látek vyrobí deriváty kyseliny lově obecného vzorce I , ve kterém až 8 , se z odpovídajících 3-chinolonkarboxy-F • 4
- 10. Způsob podle některého z nároků 1 až 8 , vyznačuj tet se tím, že se z odpovídajících výchozích látek vyrobí deriváty kyseliny 3-chinolonkarboxylové obecného vzorce I , ve kterém přičemž v těchto zbytcíchí.·· · T značí skupinu -O- nebo -CH2 aR značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, oxoalkylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy, skupinu -CH2-CO-C6H5 , -C^CH^CC^R5 nebo R^O2C-CH=C-CO2R^ , 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methylovou skupinu, skupinum -CH=CH-CO2R^ nebo-CH9CH2-CN , přičemžR5 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, a vzorec (a) (e) .zahrnuje libovolné směsi stereoisomerů (b) až ve kterémR značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, vyznačuj ící s e t í m , že se nechá reagovat00 00· • · 0 0 0 0 • · · · '0 00 0 · 0 0 sloučenina vzorceCOOH v alifatickém nebo cykloalifatickém etheru se 4 až 6 uhlíkovými atomy jako rozpouštědle za přítomnosti alkoholů s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo henzylalkoholu se sloučeninou vzorceCH, CH.,I 3 I 3M-O-C-CH, M-O-C-CoH.I 3 nebo - I 2 ch3 ch3 přičemžM ·- značí sod í k nebo draslík. ....... '12. Způsob podle nároku 11 , vyznačující se tím, že se použije rozpouštědlo, zvolené ze skupiny zahrnující dimethoxyethan, dioxan a tetrahydrofuran.13. Způsob podle nároku 11 , vyznačuj ící se tím,že rozpouštědlem je tetrahydrofuran.14. Způsob podle nároku 11 ,0#9< 99 » 9 /9 11 ·ί· « » 9 1'9 4 » 9 9 I vyznačující se tím uhlíkovými atomy je methanol.že alkanol s1 až 315. Způsob podle nároku 11 , vyznačující se tím že M je draslík.16. Způsob podle nárok 11 , vyznačující se tím, že se vztaženo na jeden ekvivalent sloučeniny vzorceCOOH použije 1 až 3 , výhodně 1,1 až 1,3 ekvivalentu alkanolu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo benzylalkoholu a 2 aš 3 , výhodně 2,1 až 2,3 ekvivalentu sloučeniny obecného vzorceCl-LI 3M-O-C-CH, nebo CH3CH,I 3M-O-C-CnH I 2 CH,17. Způsob podle nároku 11 , vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí 20 °C až teplota varu rozpouštědla za normálního tlaku.18.Způsob podle nároku
- 11 pro výrobu sloučenin vzorce ·· · ·· ···· • · · · · · · »« · vyznačuj ící sloučenina vzorce tím, že se nechá reagovat s methylalkoholem a terč.-butylátem draselným v tetrahydrofuranu jako rozpouštědle.19,. Způsob podle nároku 18 , vyznačující se tím, že se vztaženo na jeden ekvivalent sloučeniny vzorceCOOHH ·· 9 ,9 · · · · · • 4 · • 4 ···..4 4 · · použije 1 až 3 , výhodně 1,1 až 1,3 ekvivalentu methylalkoholu a 2 až 3 , výhodně 2,1 až 2,3 ekvivalentu terc.butylátru draselného.20. Způsob podle některého vyznačující se při teplotě v rozmezí 20 °C normálního tlaku.z nároků 18 a 19 , tím, že se reakce provádíQ. teplota varu rozpouštědla za podle některého z nároků 18 až 21 , v y z n a č u j í c í ~ Š ě t í ut , že se po reakci reakční směs smísí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou nebo se reakční směs přidá ke zředěné kyselině chlorovodíkové a vysrážený hydrochlorid se isoluje filtrací.22. Způsob čištění sloučeniny vzorceCOOHX HC1H ·· · ·· ···· ·· ·· • · · · · « 0 • · <«« · * · 0 * · 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 získané například podle nároku 21 , vyznačující se tím, že se provádí krystalisací z vody nebo ze směsi vody a alkanolu s 1 až 3 uhlíkovými atomy.23. Způsob podle nároku 22 , νν·7ΤΊίΐΛπτ£ί^-ί ť i provádí z vody nebo ze směsi vody m , ze se krystalisace a ethylalkoholu.vyznačující se tím, že se produkt, získaný podle nároku 22 nebo 23 , suší při teplotě v rozmezí 40 až 60 °C a za tlaku 8 až 12 kPa.25. Způsob podle nároku 24 , vyznačující se tím, že se sušení provádí při teplotě asi 50 °C a za tlaku asi 10 kPa.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19751948A DE19751948A1 (de) | 1997-11-24 | 1997-11-24 | Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001926A3 true CZ20001926A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ297212B6 CZ297212B6 (cs) | 2006-10-11 |
Family
ID=7849617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001926A CZ297212B6 (cs) | 1997-11-24 | 1998-11-12 | Zpusob výroby derivátu kyselin 3-chinolonkarboxylových |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6897315B2 (cs) |
| EP (1) | EP1034173B1 (cs) |
| JP (1) | JP4445667B2 (cs) |
| KR (1) | KR100589549B1 (cs) |
| CN (2) | CN1151151C (cs) |
| AR (1) | AR016694A1 (cs) |
| AT (1) | ATE294169T1 (cs) |
| AU (1) | AU732977B2 (cs) |
| BG (1) | BG64532B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI9814894B8 (cs) |
| CA (2) | CA2711645C (cs) |
| CO (1) | CO5011069A1 (cs) |
| CU (1) | CU22953A3 (cs) |
| CZ (1) | CZ297212B6 (cs) |
| DE (2) | DE19751948A1 (cs) |
| DK (1) | DK1034173T3 (cs) |
| EE (1) | EE04281B1 (cs) |
| ES (1) | ES2241185T3 (cs) |
| HN (1) | HN1998000179A (cs) |
| HR (1) | HRP20000332B1 (cs) |
| HU (1) | HU228337B1 (cs) |
| ID (1) | ID26840A (cs) |
| IL (1) | IL135866A0 (cs) |
| IN (1) | IN189753B (cs) |
| MY (1) | MY129324A (cs) |
| NO (1) | NO315748B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ504657A (cs) |
| PE (1) | PE20000007A1 (cs) |
| PL (1) | PL192461B1 (cs) |
| PT (1) | PT1034173E (cs) |
| RU (1) | RU2219175C2 (cs) |
| SI (1) | SI1034173T1 (cs) |
| SK (1) | SK285492B6 (cs) |
| SV (1) | SV1998000139A (cs) |
| TR (1) | TR200001472T2 (cs) |
| TW (1) | TW513427B (cs) |
| UA (1) | UA56286C2 (cs) |
| UY (1) | UY25265A1 (cs) |
| WO (1) | WO1999026940A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA9810669B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6608078B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-08-19 | Wockhardt Limited | Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment |
| US7098219B2 (en) | 2000-08-01 | 2006-08-29 | Wockhart Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
| US6878713B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US6964966B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| WO2003099815A1 (en) | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
| CA2521398C (en) * | 2003-04-09 | 2011-03-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | A crystalline form iii of anhydrous moxifloxacin hydrochloride and a process for preparation thereof |
| US20060264635A1 (en) * | 2003-08-05 | 2006-11-23 | Chava Satyanarayana | Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
| DE60314920T2 (de) | 2003-09-04 | 2008-03-13 | Wockhardt Ltd. | Benzochinolizin-2-carbonsäureargininsalz- tetrahydrat |
| ITMI20032259A1 (it) * | 2003-11-20 | 2005-05-21 | Chemi Spa | Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione |
| US7759362B2 (en) * | 2004-04-21 | 2010-07-20 | Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences | Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof |
| WO2006134491A2 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-21 | Aurobindo Pharma Limited | New crystalline form of moxifloxacin hydrochloride and process for its preparation |
| ES2311391B1 (es) * | 2007-02-07 | 2009-12-22 | Quimica Sintetica, S.A. | Forma cristalina de moxifloxacino base. |
| EP2154137A1 (en) | 2008-08-04 | 2010-02-17 | Chemo Ibérica, S.A. | Crystalline form of moxifloxacin base |
| IT1393337B1 (it) | 2009-03-06 | 2012-04-20 | Italiana Sint Spa | Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina |
| IT1398952B1 (it) * | 2010-03-19 | 2013-03-28 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Processo di preparazione della moxifloxacina e suoi sali |
| CN102030751B (zh) * | 2010-12-01 | 2012-11-21 | 上虞京新药业有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的结晶工艺 |
| CN104370907A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-02-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 喹诺酮衍生物的制备方法 |
| CN104447741A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-03-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 一种氟喹诺酮衍生物的制备方法 |
| CN104370906A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-02-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 氟喹诺酮衍生物的制备方法 |
| CN104447742A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-03-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 一种喹诺酮衍生物的制备方法 |
| CN111771895B (zh) * | 2020-08-03 | 2025-04-25 | 广西田园生化股份有限公司 | 喹诺酮类化合物在防治植物细菌性病害柑橘溃疡病上的新用途 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT77267B (en) * | 1982-09-07 | 1986-03-21 | Lilly Co Eli | Improved process for preparing novel octahydrobenz <f> isoquinolines or compounds relating thereto |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| JPH089597B2 (ja) * | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
| JPS62205060A (ja) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ８位置換キノロンカルボン酸誘導体 |
| DK164287A (da) * | 1986-03-31 | 1987-10-01 | Sankyo Co | Quinolin-3-carboxylsyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf og deres anvendelse |
| HU200175B (en) * | 1987-06-24 | 1990-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing quinolinecarboxylic acid derivatives |
| ATE117685T1 (de) | 1988-05-19 | 1995-02-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Chinoloncarbonsäure-derivate. |
| DE3906365A1 (de) | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| CA1336090C (en) | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
| WO1990006305A1 (en) | 1988-12-09 | 1990-06-14 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolonecarboxylic acid derivatives, process for their preparation and medicinal composition containing same |
| JP2761566B2 (ja) | 1989-03-10 | 1998-06-04 | 吉富製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸化合物 |
| WO1992009579A1 (en) | 1990-11-30 | 1992-06-11 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Quinolonecarboxylic acid compound and its use |
| JPH05117238A (ja) | 1991-10-23 | 1993-05-14 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法及びその合成中間体 |
| TW209865B (cs) | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
| AU4022593A (en) | 1992-04-28 | 1993-11-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for producing quinolonecarboxylic acid derivative |
| NO304832B1 (no) * | 1992-05-27 | 1999-02-22 | Ube Industries | Aminokinolonderivater samt middel mot HIV |
| DE4230804A1 (de) | 1992-09-15 | 1994-03-17 | Bayer Ag | 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate |
| DE4232172A1 (de) | 1992-09-25 | 1994-03-31 | Bayer Ag | 7-(Aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate |
| DE4234078A1 (de) * | 1992-10-09 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
| DE4234330A1 (de) * | 1992-10-12 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
| EP0677522A4 (en) * | 1992-12-28 | 1995-12-27 | Yoshitomi Pharmaceutical | 8-METHOXYCHINOLONE CARBONIC ACID DERIVATIVES. |
| CA2114981A1 (en) * | 1993-02-09 | 1994-08-10 | Kazumi Ogata | Quinolonecarboxylic acid derivatives |
| AU4272793A (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| US5631266A (en) * | 1993-04-26 | 1997-05-20 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| KR950018003A (ko) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법 |
| GB2289674A (en) | 1994-05-23 | 1995-11-29 | Pfizer | Antibacterial naphthyridine |
| DE4435479A1 (de) | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate |
| DE19546249A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| CN1214632A (zh) * | 1996-01-31 | 1999-04-21 | 三共株式会社 | 艾滋病治疗剂或预防剂 |
-
1997
- 1997-11-24 DE DE19751948A patent/DE19751948A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-11-12 DK DK98959874T patent/DK1034173T3/da active
- 1998-11-12 HR HR20000332A patent/HRP20000332B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 EE EEP200000241A patent/EE04281B1/xx unknown
- 1998-11-12 AU AU15619/99A patent/AU732977B2/en not_active Expired
- 1998-11-12 KR KR1020007005597A patent/KR100589549B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 TR TR2000/01472T patent/TR200001472T2/xx unknown
- 1998-11-12 JP JP2000522098A patent/JP4445667B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 CZ CZ20001926A patent/CZ297212B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 WO PCT/EP1998/007237 patent/WO1999026940A2/de active IP Right Grant
- 1998-11-12 CN CNB988114445A patent/CN1151151C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 PL PL341088A patent/PL192461B1/pl unknown
- 1998-11-12 CA CA2711645A patent/CA2711645C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 AT AT98959874T patent/ATE294169T1/de active
- 1998-11-12 HU HU0004337A patent/HU228337B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-11-12 DE DE59812758T patent/DE59812758D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 NZ NZ504657A patent/NZ504657A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 CA CA2311540A patent/CA2311540C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 RU RU2000116546/04A patent/RU2219175C2/ru active
- 1998-11-12 BR BRPI9814894 patent/BRPI9814894B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 PT PT98959874T patent/PT1034173E/pt unknown
- 1998-11-12 ES ES98959874T patent/ES2241185T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 ID IDW20000981A patent/ID26840A/id unknown
- 1998-11-12 EP EP98959874A patent/EP1034173B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 SK SK748-2000A patent/SK285492B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 SI SI9830772T patent/SI1034173T1/xx unknown
- 1998-11-12 IL IL13586698A patent/IL135866A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 IN IN3456DE1998 patent/IN189753B/en unknown
- 1998-11-20 MY MYPI98005283A patent/MY129324A/en unknown
- 1998-11-23 TW TW087119353A patent/TW513427B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 ZA ZA9810669A patent/ZA9810669B/xx unknown
- 1998-11-23 PE PE1998001139A patent/PE20000007A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-24 HN HN1998000179A patent/HN1998000179A/es unknown
- 1998-11-24 CO CO98069225A patent/CO5011069A1/es unknown
- 1998-11-24 SV SV1998000139A patent/SV1998000139A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-24 UY UY25265A patent/UY25265A1/es unknown
- 1998-11-24 AR ARP980105947A patent/AR016694A1/es active IP Right Grant
- 1998-12-11 UA UA2000063686A patent/UA56286C2/uk unknown
-
2000
- 2000-05-22 BG BG104467A patent/BG64532B1/bg unknown
- 2000-05-23 NO NO20002637A patent/NO315748B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 CU CU20000115A patent/CU22953A3/es unknown
-
2002
- 2002-09-04 CN CNB021319626A patent/CN1200938C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-03 US US10/406,129 patent/US6897315B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-05-11 US US11/127,811 patent/US7115744B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20001926A3 (cs) | Způsob výroby derivátů kyselin 3-chinolonkarboxylových | |
| KR910009330B1 (ko) | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 | |
| EP0690862B1 (en) | Quinolone derivatives and processes for preparing the same | |
| CZ10094A3 (en) | Derivatives of quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids | |
| EP3045461A1 (en) | Processes for preparing dolutegravir and analogues thereof | |
| HUT56366A (en) | Process for producing diazobicycloamine derivatives | |
| EP0364943B1 (en) | Benzoheterocyclic compounds | |
| JP2666320B2 (ja) | 抗菌化合物 | |
| MXPA00004917A (en) | Method for producing 8-methoxy-quinoline carboxylic acids | |
| EP0675880B1 (en) | Quinoline disulfides as intermediates | |
| KR100227570B1 (ko) | 항균작용을 갖는 새로운 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 | |
| KR950010079B1 (ko) | 퀴놀론 유도체와 그의 제조방법 | |
| KR970001162B1 (ko) | 7-디하이드로피롤로피리미딘 라디칼을 갖는 신규 퀴놀린 카복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| KR940002954B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산 유도체와 그 제조방법 | |
| JP2621204B2 (ja) | 抗菌化合物 | |
| KR0139261B1 (ko) | 피리돈 카르복실산 항균체 및 이의 제조방법 | |
| RO137326A2 (ro) | Agenţi antimicrobieni cu structură chinolonică | |
| EP0551518A1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivative | |
| JPH0616678A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体 | |
| JPH08826B2 (ja) | 新規キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
| JPH08253480A (ja) | １，６−ナフチリドンカルボン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20181112 |