JPH08826B2 - 新規キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 - Google Patents
新規キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法Info
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- JPH08826B2 JPH08826B2 JP5105540A JP10554093A JPH08826B2 JP H08826 B2 JPH08826 B2 JP H08826B2 JP 5105540 A JP5105540 A JP 5105540A JP 10554093 A JP10554093 A JP 10554093A JP H08826 B2 JPH08826 B2 JP H08826B2
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- JP
- Japan
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- general formula
- diazabicyclo
- oxo
- cyclopropyl
- ene
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【0001】本発明は広範囲な抗菌活性のある新規なキ
ノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法に関するもの
である。今まで公知の多数のキノロンカルボン酸系の抗
菌剤等はグラム陰性菌には概ね優れた抗菌力を発揮する
が、グラム陽性菌に対してはグラム陰性菌に比べて抗菌
力が劣る問題点があった。
ノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法に関するもの
である。今まで公知の多数のキノロンカルボン酸系の抗
菌剤等はグラム陰性菌には概ね優れた抗菌力を発揮する
が、グラム陽性菌に対してはグラム陰性菌に比べて抗菌
力が劣る問題点があった。
【0002】ここに本発明者らは上記の問題点を解決す
る為、鋭意研究した結果、キノロン核の7−位置に次の
一般式(A)で表される基のあるキノロンカルボン酸誘
導体がグラム陰性菌は勿論、グラム陽性菌とメチシリン
耐性菌株にまでも非常に優れた抗菌活性を表すことを見
出し、本発明を完成した:
る為、鋭意研究した結果、キノロン核の7−位置に次の
一般式(A)で表される基のあるキノロンカルボン酸誘
導体がグラム陰性菌は勿論、グラム陽性菌とメチシリン
耐性菌株にまでも非常に優れた抗菌活性を表すことを見
出し、本発明を完成した:
【化15】 〔式中、R1 ,R2 、及びR3 は同一であっても異なっ
ていてもよく、各々水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、またはアミノまたは水酸基が置換された低級ア
ルキル基であり、R4 は水素原子、低級アルキル基、ベ
ンジル基、t−ブトキシカルボニル基またはエトキシカ
ルボニル基である〕。
ていてもよく、各々水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、またはアミノまたは水酸基が置換された低級ア
ルキル基であり、R4 は水素原子、低級アルキル基、ベ
ンジル基、t−ブトキシカルボニル基またはエトキシカ
ルボニル基である〕。
【0003】従って、本発明の目的は多様な菌に対して
広い抗菌活性を持つ新規なキノロンカルボン酸誘導体を
提供するものであり、しかもその製造方法を提供するも
のである。また本発明の目的は上記の製造方法に役立つ
中間体等を提供するにある。以下、本発明を詳細に説明
すると次の通りである。
広い抗菌活性を持つ新規なキノロンカルボン酸誘導体を
提供するものであり、しかもその製造方法を提供するも
のである。また本発明の目的は上記の製造方法に役立つ
中間体等を提供するにある。以下、本発明を詳細に説明
すると次の通りである。
【0004】本発明は次の一般式(I)で表される新規
なキノロンカルボン酸誘導体と薬剤学的に許容可能なそ
の塩を提供するものである:
なキノロンカルボン酸誘導体と薬剤学的に許容可能なそ
の塩を提供するものである:
【化16】 〔式中、R1 ,R2 、及びR3 は同一であっても異なっ
ていてもよく、各々水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、またはアミノまたは水酸基が置換された低級ア
ルキル基であり、R4 は水素原子、低級アルキル基、ベ
ンジル基、t−ブトキシカルボニル基またはエトキシカ
ルボニル基であり、R5 は水素原子、塩素原子、メチル
基、またはアミノ基であり、R6 は低級アルキル基、ま
たはハロゲン原子に置換されるか、または置換されない
シクロプロピルまたはフェニル基であり、Xは窒素原
子、または低級アルキル基、低級アルキルオキシ基また
はハロゲン原子に置換されるか、または置換されないメ
チン基である〕。
ていてもよく、各々水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、またはアミノまたは水酸基が置換された低級ア
ルキル基であり、R4 は水素原子、低級アルキル基、ベ
ンジル基、t−ブトキシカルボニル基またはエトキシカ
ルボニル基であり、R5 は水素原子、塩素原子、メチル
基、またはアミノ基であり、R6 は低級アルキル基、ま
たはハロゲン原子に置換されるか、または置換されない
シクロプロピルまたはフェニル基であり、Xは窒素原
子、または低級アルキル基、低級アルキルオキシ基また
はハロゲン原子に置換されるか、または置換されないメ
チン基である〕。
【0005】本発明において、低級アルキル基とは、メ
チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル等を含む直鎖ま
たは分肢鎖のC1-4 アルキル基を意味し、かつハロゲン
原子は塩素、臭素、弗素または沃素原子を意味する。
チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル等を含む直鎖ま
たは分肢鎖のC1-4 アルキル基を意味し、かつハロゲン
原子は塩素、臭素、弗素または沃素原子を意味する。
【0006】上記の定義のような本発明の化合物中、特
に広い抗菌スペクトルと優れた抗菌力とを示すのは1−
シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−〔(2,8
−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8
−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3
−カルボン酸;1−シクロプロピル−6−フルオロ−8
−クロロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.3.
0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4−ジヒドロ
キノリン−4−オキソ−3−カルボン酸;1−(2−フ
ルオロシクロプロピル)−6−フルオロ−8−クロロ−
7−〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−
5−エン)−8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−
4−オキソ−3−カルボン酸;1−シクロプロピル−
5,8−ジクロロ−6−フルオロ−7−〔(2,8−ジ
アザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イ
ル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カ
ルボン酸;1−シクロプロピル−5−アミノ−6,8−
ジフルオロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.
3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4−ジヒ
ドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸;1−シク
ロプロピル−6,8−ジクロロ−7−〔(2−メチル−
2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン
−2−メチル)−8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリ
ン−4−オキソ−3−カルボン酸;1−(2−フルオロ
シクロプロピル)−5,8−ジクロロ−6−フルオロ−
7−〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−
5−エン)−8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−
4−オキソ−3−カルボン酸及び1−シクロプロピル−
6−フルオロ−8−メトキシ−7−〔(2,8−ジアザ
ビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕
−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボ
ン酸等である。
に広い抗菌スペクトルと優れた抗菌力とを示すのは1−
シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−〔(2,8
−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8
−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3
−カルボン酸;1−シクロプロピル−6−フルオロ−8
−クロロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.3.
0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4−ジヒドロ
キノリン−4−オキソ−3−カルボン酸;1−(2−フ
ルオロシクロプロピル)−6−フルオロ−8−クロロ−
7−〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−
5−エン)−8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−
4−オキソ−3−カルボン酸;1−シクロプロピル−
5,8−ジクロロ−6−フルオロ−7−〔(2,8−ジ
アザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イ
ル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カ
ルボン酸;1−シクロプロピル−5−アミノ−6,8−
ジフルオロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.
3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4−ジヒ
ドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸;1−シク
ロプロピル−6,8−ジクロロ−7−〔(2−メチル−
2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン
−2−メチル)−8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリ
ン−4−オキソ−3−カルボン酸;1−(2−フルオロ
シクロプロピル)−5,8−ジクロロ−6−フルオロ−
7−〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−
5−エン)−8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−
4−オキソ−3−カルボン酸及び1−シクロプロピル−
6−フルオロ−8−メトキシ−7−〔(2,8−ジアザ
ビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕
−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボ
ン酸等である。
【0007】上記の化合物中、特に好ましい化合物は1
−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−〔(2,
8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−
8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−
3−カルボン酸;1−シクロプロピル−6−フルオロ−
8−クロロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.
3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4−ジヒ
ドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸;1−シク
ロプロピル−5,8−ジクロロ−6−フルオロ−7−
〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−
エン)−8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−
オキソ−3−カルボン酸;1−シクロプロピル−5−ア
ミノ−6,8−ジフルオロ−7−〔(2,8−ジアザビ
シクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−
1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン
酸;1−(2−フルオロシクロプロピル)−6−フルオ
ロ−8−クロロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4
−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸;及
び1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−
7−〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−
5−エン)−8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−
4−オキソ−3−カルボン酸等である。
−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−〔(2,
8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−
8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−
3−カルボン酸;1−シクロプロピル−6−フルオロ−
8−クロロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.
3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4−ジヒ
ドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸;1−シク
ロプロピル−5,8−ジクロロ−6−フルオロ−7−
〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−
エン)−8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−
オキソ−3−カルボン酸;1−シクロプロピル−5−ア
ミノ−6,8−ジフルオロ−7−〔(2,8−ジアザビ
シクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−
1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン
酸;1−(2−フルオロシクロプロピル)−6−フルオ
ロ−8−クロロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4
−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸;及
び1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−
7−〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−
5−エン)−8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−
4−オキソ−3−カルボン酸等である。
【0008】本発明による上記の一般式(I)のキノロ
ンカルボン酸誘導体は次の方法(イ)及び(ロ)により
製造できる。方法(イ) :
ンカルボン酸誘導体は次の方法(イ)及び(ロ)により
製造できる。方法(イ) :
【化17】 〔式中、R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R6 及びXは
上記の定義の通りであり、Yはハロゲン原子、メシル基
またはトシル基である〕。
上記の定義の通りであり、Yはハロゲン原子、メシル基
またはトシル基である〕。
【0009】上記の方法(イ)によると、本発明の一般
式(I)の化合物は上記の一般式(II)の化合物と上記
の一般式(III )の化合物とを反応させることによって
製造できる。この際、反応溶媒としてはアセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピ
リジン、水、アルコールまたはそれらの混合物が適当
で、かつ好ましくは炭酸カルシウムまたは炭酸カリウム
のような無機塩基やジアザビシクロ〔5.4.0〕ウン
デク−7−エン(DBU)またはトリエチルアミンのよ
うな有機塩基の存在下に反応させる。反応温度は一般的
に20ないし200℃、好ましくは60ないし130℃
とし、反応時間は1ないし24時間が適当である。
式(I)の化合物は上記の一般式(II)の化合物と上記
の一般式(III )の化合物とを反応させることによって
製造できる。この際、反応溶媒としてはアセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピ
リジン、水、アルコールまたはそれらの混合物が適当
で、かつ好ましくは炭酸カルシウムまたは炭酸カリウム
のような無機塩基やジアザビシクロ〔5.4.0〕ウン
デク−7−エン(DBU)またはトリエチルアミンのよ
うな有機塩基の存在下に反応させる。反応温度は一般的
に20ないし200℃、好ましくは60ないし130℃
とし、反応時間は1ないし24時間が適当である。
【0010】方法(ロ):
【化18】 〔式中、R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R6 ,X及び
Yは上記の定義の通りであり、Rは水素原子または低級
アルキル基である〕。
Yは上記の定義の通りであり、Rは水素原子または低級
アルキル基である〕。
【0011】一方、方法(ロ)は四つ段階の反応により
成り、各段階別で説明すると次の通りである。段階(1) 上記の一般式(II)の化合物と上記の一般式(IV)の化
合物とを反応させて上記の一般式(V)の化合物を得
る。この際、反応溶媒としてはアセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アルコール、
テトラヒドロフランまたはそれらの混合物が適当で、か
つ水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムのような無機
塩基やジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−7−エ
ンまたはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下に
反応させる方が好ましい。また、反応温度は0℃ないし
溶媒の沸点とする方がよい。
成り、各段階別で説明すると次の通りである。段階(1) 上記の一般式(II)の化合物と上記の一般式(IV)の化
合物とを反応させて上記の一般式(V)の化合物を得
る。この際、反応溶媒としてはアセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アルコール、
テトラヒドロフランまたはそれらの混合物が適当で、か
つ水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムのような無機
塩基やジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−7−エ
ンまたはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下に
反応させる方が好ましい。また、反応温度は0℃ないし
溶媒の沸点とする方がよい。
【0012】段階(2) 上記の段階(1)から得られた一般式(V)の化合物を
エチルオルトホルメート及び酢酸無水物と共に加熱還流
させた後、上記の一般式(VI)のアミンと縮合反応させ
て上記の一般式(VII )の化合物を得る。この際、縮合
反応はエタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン、
1,4−ジオキサンまたはそれらの混合物を反応溶媒と
して0ないし50℃の温度条件で実施する方が好まし
い。
エチルオルトホルメート及び酢酸無水物と共に加熱還流
させた後、上記の一般式(VI)のアミンと縮合反応させ
て上記の一般式(VII )の化合物を得る。この際、縮合
反応はエタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン、
1,4−ジオキサンまたはそれらの混合物を反応溶媒と
して0ないし50℃の温度条件で実施する方が好まし
い。
【0013】段階(3) 上記の段階(2)から得られた一般式(VII )の化合物
を環化反応させて上記の一般式(VIII)の化合物を得
る。この際、環化反応はアセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン
またはそれらの混合物を反応溶媒として、好ましくは水
素化ナトリウム、水素化カリウム、フルオロ化ナトリウ
ムまたはフルオロ化カリウムのような無機塩基やトリエ
チルアミンまたはピリジンのような有機塩基の存在下に
0℃ないし溶媒の沸点で実施する方が好ましい。
を環化反応させて上記の一般式(VIII)の化合物を得
る。この際、環化反応はアセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン
またはそれらの混合物を反応溶媒として、好ましくは水
素化ナトリウム、水素化カリウム、フルオロ化ナトリウ
ムまたはフルオロ化カリウムのような無機塩基やトリエ
チルアミンまたはピリジンのような有機塩基の存在下に
0℃ないし溶媒の沸点で実施する方が好ましい。
【0014】段階(4) 最後に、上記の段階(3)から得られた一般式(VIII)
の化合物を加水分解して目的とする一般式(I)の化合
物を得る。この際、加水分解は酸または塩基で処理する
等の通常的な方法によって成就できる。上記の製造方法
(ロ)から得られる中間体等、即ち一般式(V),(VI
I ),(VIII)の化合物等は新規な化合物であり、これ
らも本発明の範囲に含まれる。
の化合物を加水分解して目的とする一般式(I)の化合
物を得る。この際、加水分解は酸または塩基で処理する
等の通常的な方法によって成就できる。上記の製造方法
(ロ)から得られる中間体等、即ち一般式(V),(VI
I ),(VIII)の化合物等は新規な化合物であり、これ
らも本発明の範囲に含まれる。
【0015】上記の方法(イ)及び(ロ)において、出
発物質として使用された化合物等は商品化されたものを
購入して使用するか、または公知の文献に従って製造し
て使用できる。たとえ、一般式(III )の化合物は文献
〔J.Med.Chem.,31,503(198
8)〕;及び〔Drug of the Futur
e,14,931(1989)〕により、一般式(IV)
の化合物は文献〔Chem.Pharm.Bull.,
38,2472(1989)〕により製造できる。
発物質として使用された化合物等は商品化されたものを
購入して使用するか、または公知の文献に従って製造し
て使用できる。たとえ、一般式(III )の化合物は文献
〔J.Med.Chem.,31,503(198
8)〕;及び〔Drug of the Futur
e,14,931(1989)〕により、一般式(IV)
の化合物は文献〔Chem.Pharm.Bull.,
38,2472(1989)〕により製造できる。
【0016】上記の一般式(I)の化合物は通常的に方
法により、その薬剤学的に許容可能な塩に転換させるこ
とができる。たとえ、塩酸、硫酸または燐酸のような無
機酸やメタンスルホン酸、乳酸、蓚酸または酢酸のよう
な有機酸との塩に転換させることができ、かつナトリウ
ムまたはカリウムのようなアルカリ金属の塩に転換させ
ることができる。以下、本発明を実施例に通じてより具
体的に説明する。下記の実施例は本発明を例示するもの
として、本発明の範囲を限定するのではない。
法により、その薬剤学的に許容可能な塩に転換させるこ
とができる。たとえ、塩酸、硫酸または燐酸のような無
機酸やメタンスルホン酸、乳酸、蓚酸または酢酸のよう
な有機酸との塩に転換させることができ、かつナトリウ
ムまたはカリウムのようなアルカリ金属の塩に転換させ
ることができる。以下、本発明を実施例に通じてより具
体的に説明する。下記の実施例は本発明を例示するもの
として、本発明の範囲を限定するのではない。
【0017】
実施例1:1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
7−〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−
5−エン)−8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−
4−オキソ−3−カルボン酸の製造 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,
4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸
1.43gと2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノ
ン−5−エン・二塩酸塩0.96gとをアセトニトリル
10mlに懸濁させ、ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウン
デク−7−エン(DBU)3mlを加えて60℃で4時間
加熱した。反応液を室温まで冷却させた後、生成された
白色固体を濾過してから冷却させたアセトニトリルで2
回洗浄した後、乾燥させて目的化合物1.8gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.15 (4H, m), 2.10 (1H, m),
2.30 (1H, m),2.95 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.60 (1H,
m),3.85 (1H, m), 4.00 (3H, m), 5.66 (1H, m),7.80
(1H, d), 8.65 (1H, s)
7−〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−
5−エン)−8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−
4−オキソ−3−カルボン酸の製造 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,
4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸
1.43gと2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノ
ン−5−エン・二塩酸塩0.96gとをアセトニトリル
10mlに懸濁させ、ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウン
デク−7−エン(DBU)3mlを加えて60℃で4時間
加熱した。反応液を室温まで冷却させた後、生成された
白色固体を濾過してから冷却させたアセトニトリルで2
回洗浄した後、乾燥させて目的化合物1.8gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.15 (4H, m), 2.10 (1H, m),
2.30 (1H, m),2.95 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.60 (1H,
m),3.85 (1H, m), 4.00 (3H, m), 5.66 (1H, m),7.80
(1H, d), 8.65 (1H, s)
【0018】実施例2:1−シクロプロピル−6−フル
オロ−8−クロロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4
−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸の製
造 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−クロロ
−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボ
ン酸1.50gと2,8−ジアザビシクロ〔4.3.
0〕ノン−5−エン・二塩酸塩0.97gとをジメチル
ホルムアミド(DMF)10mlに溶解させ、ピリジン4
mlを加えた後、100℃で6時間反応させた。40℃以
下の沸点を持つ溶媒を減圧蒸発機で除去した後、残留物
を水で洗浄し、次いで冷却させたアセトニトリルで洗浄
した後、乾燥させて白色固体の目的化合物1.2gを得
た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.20 (4H, m), 2.10 (1H, m),
2.30 (1H, m),2.65〜4.15 (7H, m), 4.95 (1H, m), 5.1
0 (1H, m),5.60 (1H, m), 7.56 (1H, d), 8.61 (1H, s)
オロ−8−クロロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4
−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸の製
造 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−クロロ
−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボ
ン酸1.50gと2,8−ジアザビシクロ〔4.3.
0〕ノン−5−エン・二塩酸塩0.97gとをジメチル
ホルムアミド(DMF)10mlに溶解させ、ピリジン4
mlを加えた後、100℃で6時間反応させた。40℃以
下の沸点を持つ溶媒を減圧蒸発機で除去した後、残留物
を水で洗浄し、次いで冷却させたアセトニトリルで洗浄
した後、乾燥させて白色固体の目的化合物1.2gを得
た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.20 (4H, m), 2.10 (1H, m),
2.30 (1H, m),2.65〜4.15 (7H, m), 4.95 (1H, m), 5.1
0 (1H, m),5.60 (1H, m), 7.56 (1H, d), 8.61 (1H, s)
【0019】実施例3:1−シクロプロピル−6−フル
オロ−8−メトキシ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4
−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸の製
造 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メトキ
シ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カル
ボン酸1.47gと2,8−ジアザビシクロ〔4.3.
0〕ノン−5−エン・二塩酸塩0.97gとを上記の実
施例1と同様の方法で反応させて目的化合物1.31g
を得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.16 (4H, m), 2.11 (1H, m),
2.70〜4.16 (7H, m),4.02 (3H, s), 4.65 (1H, d), 5.7
0 (1H, s),7.84 (1H, d), 8.80 (1H, s)
オロ−8−メトキシ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4
−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸の製
造 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メトキ
シ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カル
ボン酸1.47gと2,8−ジアザビシクロ〔4.3.
0〕ノン−5−エン・二塩酸塩0.97gとを上記の実
施例1と同様の方法で反応させて目的化合物1.31g
を得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.16 (4H, m), 2.11 (1H, m),
2.70〜4.16 (7H, m),4.02 (3H, s), 4.65 (1H, d), 5.7
0 (1H, s),7.84 (1H, d), 8.80 (1H, s)
【0020】実施例4:1−シクロプロピル−6−フル
オロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕
ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4−ジヒドロキノ
リン−4−オキソ−3−カルボン酸の製造 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸1.32
gと2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−
エン・二塩酸塩0.97gとを上記の実施例1と同様の
方法で反応させて目的化合物1.56gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.15 (4H, m), 2.23 (1H, m),
2.32 (1H, m),2.95 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.60 (1H,
m),3.81 (1H, m), 4.0 (3H, m), 4.65 (1H, d),5.75
(1H, s), 6.99 (1H, d), 7.82 (1H, d),8.60 (1H, s)
オロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕
ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4−ジヒドロキノ
リン−4−オキソ−3−カルボン酸の製造 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸1.32
gと2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−
エン・二塩酸塩0.97gとを上記の実施例1と同様の
方法で反応させて目的化合物1.56gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.15 (4H, m), 2.23 (1H, m),
2.32 (1H, m),2.95 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.60 (1H,
m),3.81 (1H, m), 4.0 (3H, m), 4.65 (1H, d),5.75
(1H, s), 6.99 (1H, d), 7.82 (1H, d),8.60 (1H, s)
【0021】実施例5:1−シクロプロピル−6−フル
オロ−8−メチル−7−〔(2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4
−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸の製
造 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メチル
−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボ
ン酸1.40gと2,8−ジアザビシクロ〔4.3.
0〕ノン−5−エン・二塩酸塩0.97gとをアセトニ
トリル15mlに懸濁させ、加熱しながら1,8−ジアザ
ビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−7−エン(DBU)
4gを加え、10時間還流加熱した。反応溶媒を減圧蒸
発させてから残った残留物を水に懸濁させて攪拌した
後、濾過した。次に、得られた固体を重炭酸ナトリウム
水溶液で処理して溶解し、10%塩酸で酸性化した。生
成された固体を濾過し、減圧乾燥させて白色固体の目的
化合物0.87gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.15 (4H, m), 2.10 (1H, m),
2.30 (3H, s),2.70〜4.16 (7H, m), 4.95 (1H, m), 5.1
0 (1H, m),5.62 (1H, m), 7.61 (1H, d), 8.61 (1H, s)
オロ−8−メチル−7−〔(2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4
−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸の製
造 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メチル
−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボ
ン酸1.40gと2,8−ジアザビシクロ〔4.3.
0〕ノン−5−エン・二塩酸塩0.97gとをアセトニ
トリル15mlに懸濁させ、加熱しながら1,8−ジアザ
ビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−7−エン(DBU)
4gを加え、10時間還流加熱した。反応溶媒を減圧蒸
発させてから残った残留物を水に懸濁させて攪拌した
後、濾過した。次に、得られた固体を重炭酸ナトリウム
水溶液で処理して溶解し、10%塩酸で酸性化した。生
成された固体を濾過し、減圧乾燥させて白色固体の目的
化合物0.87gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.15 (4H, m), 2.10 (1H, m),
2.30 (3H, s),2.70〜4.16 (7H, m), 4.95 (1H, m), 5.1
0 (1H, m),5.62 (1H, m), 7.61 (1H, d), 8.61 (1H, s)
【0022】実施例6:1−シクロプロピル−5−アミ
ノ−6,8−ジフルオロ−7−〔(2,8−ジアザビシ
クロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−
1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン
酸の製造 1−シクロプロピル−5−アミノ−6,7,8−トリフ
ルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−
カルボン酸1.50gと2,8−ジアザビシクロ〔4.
3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩0.98gとを上記
の実施例1と同様の方法で反応させて目的化合物1.6
0gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.15 (4H, m), 2.12 (1H, m),
2.30 (1H, m),2.95 (1H, m), 3.25〜4.0 (6H, m), 4.65
(1H, d),5.75 (1H, s), 8.92 (1H, s)
ノ−6,8−ジフルオロ−7−〔(2,8−ジアザビシ
クロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−
1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン
酸の製造 1−シクロプロピル−5−アミノ−6,7,8−トリフ
ルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−
カルボン酸1.50gと2,8−ジアザビシクロ〔4.
3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩0.98gとを上記
の実施例1と同様の方法で反応させて目的化合物1.6
0gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.15 (4H, m), 2.12 (1H, m),
2.30 (1H, m),2.95 (1H, m), 3.25〜4.0 (6H, m), 4.65
(1H, d),5.75 (1H, s), 8.92 (1H, s)
【0023】実施例7:1−シクロプロピル−6−フル
オロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕
ノン−5−エン)−8−イル〕−4−オキソ−1,8−
ナフチリジン−3−カルボン酸の製造 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−4−オキソ
−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸1.41gと
2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン
・二塩酸塩0.97gとを上記の実施例1と同様の方法
で反応させて目的化合物1.87gを得た。1 H−NMR (CDCL3+d6−DMSO、δ):1.15 (4H, m), 2.23
(1H, m),2.32 (1H, m), 2.95 (1H, m),3.25 (1H, m),
3.60 (1H, m),3.81 (1H, m), 4.0 (3H, m), 4.65 (1H,
d),5.75 (1H, s), 7.99 (1H, d), 8.71 (1H, s)
オロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕
ノン−5−エン)−8−イル〕−4−オキソ−1,8−
ナフチリジン−3−カルボン酸の製造 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−4−オキソ
−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸1.41gと
2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン
・二塩酸塩0.97gとを上記の実施例1と同様の方法
で反応させて目的化合物1.87gを得た。1 H−NMR (CDCL3+d6−DMSO、δ):1.15 (4H, m), 2.23
(1H, m),2.32 (1H, m), 2.95 (1H, m),3.25 (1H, m),
3.60 (1H, m),3.81 (1H, m), 4.0 (3H, m), 4.65 (1H,
d),5.75 (1H, s), 7.99 (1H, d), 8.71 (1H, s)
【0024】実施例8:1−エチル−6−フルオロ−7
−〔(2,8−ジアザビシクロ〔3.4.0〕ノン−5
−エン)−8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4
−オキソ−3−カルボン酸の製造 1−エチル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロキ
ノリン−4−オキソ−3−カルボン酸1.26gと2,
8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン・二
塩酸塩0.98gを上記の実施例1と同様の方法で反応
させて目的化合物1.43gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.26 (3H, t), 2.12 (1H, m),
2.30〜4.15 (10H, m),4.95 (1H, m), 4.0 (2H, m), 5.1
0 (1H, m),5.60 (1H, m), 7.01 (1H, d), 7.51 (1H,
d),8.68 (1H, s)
−〔(2,8−ジアザビシクロ〔3.4.0〕ノン−5
−エン)−8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4
−オキソ−3−カルボン酸の製造 1−エチル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロキ
ノリン−4−オキソ−3−カルボン酸1.26gと2,
8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン・二
塩酸塩0.98gを上記の実施例1と同様の方法で反応
させて目的化合物1.43gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.26 (3H, t), 2.12 (1H, m),
2.30〜4.15 (10H, m),4.95 (1H, m), 4.0 (2H, m), 5.1
0 (1H, m),5.60 (1H, m), 7.01 (1H, d), 7.51 (1H,
d),8.68 (1H, s)
【0025】実施例9:1−(2,4−ジフルオロフェ
ニル)−6−フルオロ−7−〔(2,8−ジアザビシク
ロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−4−
オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸の製造 1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフル
オロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボ
ン酸1.20gと2,8−ジアザビシクロ〔4.3.
0〕ノン−5−エン・二塩酸塩0.65gとを上記の実
施例2と同様の方法で反応させて目的化合物1.31g
を得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.17 (4H, m), 2.12 (1H, m),
2.29 (1H, m),2.36 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.60 (1H,
m),3.39 (1H, m), 4.0 (3H, m), 4.71 (1H, d),5.75
(1H, s), 7.45 (1H, m), 7.73 (1H, m),7.94 (1H, m),
7.95 (1H, d), 8.80 (1H, s)
ニル)−6−フルオロ−7−〔(2,8−ジアザビシク
ロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−4−
オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸の製造 1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフル
オロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボ
ン酸1.20gと2,8−ジアザビシクロ〔4.3.
0〕ノン−5−エン・二塩酸塩0.65gとを上記の実
施例2と同様の方法で反応させて目的化合物1.31g
を得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.17 (4H, m), 2.12 (1H, m),
2.29 (1H, m),2.36 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.60 (1H,
m),3.39 (1H, m), 4.0 (3H, m), 4.71 (1H, d),5.75
(1H, s), 7.45 (1H, m), 7.73 (1H, m),7.94 (1H, m),
7.95 (1H, d), 8.80 (1H, s)
【0026】実施例10:1−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−7−〔(2−メチル−2,8−ジアザビ
シクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−
1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン
酸の製造 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,
4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸
1.42gと2−メチル−2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩1.05gと
を上記の実施例1と同様の方法で反応させて目的化合物
1.96gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.15 (4H, m), 2.10〜4.15 (12
H, m), 4.95 (1H, m),5.10 (1H, m), 7.78 (1H, d), 8.
71 (1H, s)
−ジフルオロ−7−〔(2−メチル−2,8−ジアザビ
シクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−
1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン
酸の製造 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,
4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸
1.42gと2−メチル−2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩1.05gと
を上記の実施例1と同様の方法で反応させて目的化合物
1.96gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.15 (4H, m), 2.10〜4.15 (12
H, m), 4.95 (1H, m),5.10 (1H, m), 7.78 (1H, d), 8.
71 (1H, s)
【0027】実施例11:1−シクロプロピル−6−フ
ルオロ−8−クロロ−7−〔(2−メチル−2,8−ジ
アザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イ
ル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カ
ルボン酸の製造 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−クロロ
−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボ
ン酸1.50gと2−メチル−2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩1.04gと
を上記の実施例1と同様の方法で反応させて目的化合物
1.96gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.08 (4H, m), 2.10〜2.30 (5
H, m), 2.95 (1H, m),3.25 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.
85 (1H, m),4.0 (3H, m), 4.65 (1H, d), 7.54 (1H,
d),8.64 (1H, s)
ルオロ−8−クロロ−7−〔(2−メチル−2,8−ジ
アザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イ
ル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カ
ルボン酸の製造 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−クロロ
−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボ
ン酸1.50gと2−メチル−2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩1.04gと
を上記の実施例1と同様の方法で反応させて目的化合物
1.96gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.08 (4H, m), 2.10〜2.30 (5
H, m), 2.95 (1H, m),3.25 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.
85 (1H, m),4.0 (3H, m), 4.65 (1H, d), 7.54 (1H,
d),8.64 (1H, s)
【0028】実施例12:1−シクロプロピル−6−フ
ルオロ−8−メトキシ−7−〔(2−メチル−2,8−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−
イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−
カルボン酸の製造 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メトキ
シ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カル
ボン酸1.48gと2−メチル−2,8−ジアザビシク
ロ〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩1.04g
とを上記の実施例1と同様の方法で反応させて目的化合
物2.16gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.15 (4H, m), 2.11 (1H, m),
2.30 (1H, m),2.95 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.60 (1H,
m),3.85 (1H, m), 4.0 (3H, m), 4.10 (3H, s),4.65
(1H, d), 7.86 (1H, d), 8.84 (1H, s)
ルオロ−8−メトキシ−7−〔(2−メチル−2,8−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−
イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−
カルボン酸の製造 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メトキ
シ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カル
ボン酸1.48gと2−メチル−2,8−ジアザビシク
ロ〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩1.04g
とを上記の実施例1と同様の方法で反応させて目的化合
物2.16gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.15 (4H, m), 2.11 (1H, m),
2.30 (1H, m),2.95 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.60 (1H,
m),3.85 (1H, m), 4.0 (3H, m), 4.10 (3H, s),4.65
(1H, d), 7.86 (1H, d), 8.84 (1H, s)
【0029】実施例13:1−シクロプロピル−5−ア
ミノ−6,8−ジフルオロ−7−〔(2−メチル−2,
8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−
8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−
3−カルボン酸の製造 1−シクロプロピル−5−アミノ−6,7,8−トリフ
ルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−
カルボン酸1.50gと2−メチル−2,8−ジアザビ
シクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩1.0
4gとを上記の実施例1と同様の方法で反応させて目的
化合物2.06gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.15 (4H, m), 2.12〜2.30 (5
H, m), 2.95 (1H, m),3.25〜4.0 (6H, m), 4.68 (1H,
d), 8.94 (1H, s)
ミノ−6,8−ジフルオロ−7−〔(2−メチル−2,
8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−
8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−
3−カルボン酸の製造 1−シクロプロピル−5−アミノ−6,7,8−トリフ
ルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−
カルボン酸1.50gと2−メチル−2,8−ジアザビ
シクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩1.0
4gとを上記の実施例1と同様の方法で反応させて目的
化合物2.06gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.15 (4H, m), 2.12〜2.30 (5
H, m), 2.95 (1H, m),3.25〜4.0 (6H, m), 4.68 (1H,
d), 8.94 (1H, s)
【0030】実施例14:1−シクロプロピル−6−フ
ルオロ−7−〔(2−メチル−2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,8
−ジヒドロナフチリジン−3−カルボン酸の製造 1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−クロロ−1,
8−ジヒドロナフチリジン−3−カルボン酸1.41g
と2−メチル−2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕
ノン−5−エン・二塩酸塩1.04gとを上記の実施例
1と同様の方法で反応させて目的化合物1.91gを得
た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.15 (4H, m), 2.12〜2.30 (5
H, m), 2.95 (1H, m),3.25〜4.0 (6H, m), 4.68 (1H,
d), 7.85 (1H, d),8.68 (1H, s)
ルオロ−7−〔(2−メチル−2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,8
−ジヒドロナフチリジン−3−カルボン酸の製造 1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−クロロ−1,
8−ジヒドロナフチリジン−3−カルボン酸1.41g
と2−メチル−2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕
ノン−5−エン・二塩酸塩1.04gとを上記の実施例
1と同様の方法で反応させて目的化合物1.91gを得
た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.15 (4H, m), 2.12〜2.30 (5
H, m), 2.95 (1H, m),3.25〜4.0 (6H, m), 4.68 (1H,
d), 7.85 (1H, d),8.68 (1H, s)
【0031】実施例15:1−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−7−〔(3−メチル−2,8−ジアザビ
シクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−
1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン
酸の製造 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,
4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸
1.41gと3−メチル−2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩1.04gと
を上記の実施例1と同様の方法で反応させて目的化合物
2.20gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.15〜1.27 (7H, m), 2.16〜2.
36 (2H, m),2.95 (1H, m), 3.25〜4.10 (6H, m), 5.52
(1H, m),7.78 (1H, d), 8.76 (1H, s)
−ジフルオロ−7−〔(3−メチル−2,8−ジアザビ
シクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−
1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン
酸の製造 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,
4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸
1.41gと3−メチル−2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩1.04gと
を上記の実施例1と同様の方法で反応させて目的化合物
2.20gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.15〜1.27 (7H, m), 2.16〜2.
36 (2H, m),2.95 (1H, m), 3.25〜4.10 (6H, m), 5.52
(1H, m),7.78 (1H, d), 8.76 (1H, s)
【0032】実施例16:1−シクロプロピル−6−フ
ルオロ−8−クロロ−7−〔(3−メチル−2,8−ジ
アザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イ
ル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カ
ルボン酸の製造 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−クロロ
−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボ
ン酸1.50gと3−メチル−2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩1.04gと
を上記の実施例1と同様の方法で反応させて目的化合物
1.83gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.16〜1.22 (4H, m), 2.08〜4.
16 (9H, m),4.95 (1H, m), 5.49 (1H, m), 7.81 (1H,
d),8.78 (1H, s)
ルオロ−8−クロロ−7−〔(3−メチル−2,8−ジ
アザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イ
ル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カ
ルボン酸の製造 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−クロロ
−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボ
ン酸1.50gと3−メチル−2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩1.04gと
を上記の実施例1と同様の方法で反応させて目的化合物
1.83gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.16〜1.22 (4H, m), 2.08〜4.
16 (9H, m),4.95 (1H, m), 5.49 (1H, m), 7.81 (1H,
d),8.78 (1H, s)
【0033】実施例17:1−シクロプロピル−6−フ
ルオロ−8−メトキシ−7−〔(3−メチル−2,8−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−
イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−
カルボン酸の製造 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メトキ
シ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カル
ボン酸1.48gと3−メチル−2,8−ジアザビシク
ロ〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩1.04g
とを上記の実施例1と同様の方法で反応させて目的化合
物1.91gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.16〜1.25 (4H, m), 2.10〜4.
16 (9H, m),4.05 (3H, s), 4.95 (1H, m), 5.49 (1H,
m),7.89 (1H, d), 8.81 (1H, s)
ルオロ−8−メトキシ−7−〔(3−メチル−2,8−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−
イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−
カルボン酸の製造 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メトキ
シ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カル
ボン酸1.48gと3−メチル−2,8−ジアザビシク
ロ〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩1.04g
とを上記の実施例1と同様の方法で反応させて目的化合
物1.91gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.16〜1.25 (4H, m), 2.10〜4.
16 (9H, m),4.05 (3H, s), 4.95 (1H, m), 5.49 (1H,
m),7.89 (1H, d), 8.81 (1H, s)
【0034】実施例18:1−シクロプロピル−5−ア
ミノ−6,8−ジフルオロ−7−〔(3−メチル−2,
8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−
8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−
3−カルボン酸の製造 1−シクロプロピル−5−アミノ−6,7,8−トリフ
ルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−
カルボン酸1.50gと3−メチル−2,8−ジアザビ
シクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩1.0
4gとを上記の実施例1と同様の方法で反応させて目的
化合物1.68gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.14〜1.21 (7H, m), 2.10〜4.
10 (9H, m),4.95 (1H, m), 5.56 (1H, m), 8.76 (1H,
s).
ミノ−6,8−ジフルオロ−7−〔(3−メチル−2,
8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−
8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−
3−カルボン酸の製造 1−シクロプロピル−5−アミノ−6,7,8−トリフ
ルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−
カルボン酸1.50gと3−メチル−2,8−ジアザビ
シクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩1.0
4gとを上記の実施例1と同様の方法で反応させて目的
化合物1.68gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.14〜1.21 (7H, m), 2.10〜4.
10 (9H, m),4.95 (1H, m), 5.56 (1H, m), 8.76 (1H,
s).
【0035】実施例19:1−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−7−〔(5−メチル−2,8−ジアザビ
シクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−
1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン
酸の製造 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,
4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸
1.42gと5−メチル−2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩1.04gと
を上記の実施例1と同様の方法で反応させて目的化合物
1.69gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.15 (4H, m), 2.23〜2.35 (5
H, m), 2.95 (1H, m),3.25 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.
81 (1H, m),4.0 (3H, m), 4.65 (1H, d), 5.75 (1H,
s),7.80 (1H, d), 8.71 (1H, s)
−ジフルオロ−7−〔(5−メチル−2,8−ジアザビ
シクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−
1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン
酸の製造 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,
4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸
1.42gと5−メチル−2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩1.04gと
を上記の実施例1と同様の方法で反応させて目的化合物
1.69gを得た。1 H−NMR (CDCL3、δ):1.15 (4H, m), 2.23〜2.35 (5
H, m), 2.95 (1H, m),3.25 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.
81 (1H, m),4.0 (3H, m), 4.65 (1H, d), 5.75 (1H,
s),7.80 (1H, d), 8.71 (1H, s)
【0036】実施例20:1−シクロプロピル−6−フ
ルオロ−8−クロロ−7−〔(4−メチル−2,8−ジ
アザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イ
ル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カ
ルボン酸の製造 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−クロロ
−1,4ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン
酸1.50gと5−メチル−2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩1.04gと
を上記の実施例1と同様の方法で反応させて目的化合物
1.87gを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ):1.14 (4H, m), 2.10〜4.12 (12
H, m), 4.95 (1H, m),5.10 (1H, m), 5.62 (1H, m), 7.
81 (1H, d),8.81 (1H, s)
ルオロ−8−クロロ−7−〔(4−メチル−2,8−ジ
アザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イ
ル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カ
ルボン酸の製造 1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−クロロ
−1,4ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン
酸1.50gと5−メチル−2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩1.04gと
を上記の実施例1と同様の方法で反応させて目的化合物
1.87gを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ):1.14 (4H, m), 2.10〜4.12 (12
H, m), 4.95 (1H, m),5.10 (1H, m), 5.62 (1H, m), 7.
81 (1H, d),8.81 (1H, s)
【0037】実施例21:1−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.
3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4−ジヒ
ドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸塩酸塩の製
造 上記の実施例1から得た1−シクロプロピル−6,8−
ジフルオロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.
3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4−ジヒ
ドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸0.388
gを塩化水素気体が飽和されたメタンオルに入れてから
1時間攪拌した。生成された固体を濾過し、冷却させた
メタンオルで1回洗浄した後、乾燥させて薄い黄色固体
の目的化合物0.403gを得た。1 H−NMR(d6−DMSO、δ):1.16 (4H, m), 2.21〜4.06
(9H, m), 4.65 (1H, d),5.75 (1H, s), 7.81 (1H, d),
8.81 (1H, s)
−ジフルオロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.
3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4−ジヒ
ドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸塩酸塩の製
造 上記の実施例1から得た1−シクロプロピル−6,8−
ジフルオロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.
3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4−ジヒ
ドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸0.388
gを塩化水素気体が飽和されたメタンオルに入れてから
1時間攪拌した。生成された固体を濾過し、冷却させた
メタンオルで1回洗浄した後、乾燥させて薄い黄色固体
の目的化合物0.403gを得た。1 H−NMR(d6−DMSO、δ):1.16 (4H, m), 2.21〜4.06
(9H, m), 4.65 (1H, d),5.75 (1H, s), 7.81 (1H, d),
8.81 (1H, s)
【0038】実施例22:1−シクロプロピル−6−フ
ルオロ−8−クロロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4
−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸の乳
酸塩の製造 上記の実施例2から得た1−シクロプロピル−6−フル
オロ−8−クロロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4
−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸0.
404gをクロロホルム−メタンオル(5:1)の混合
溶媒5mlに溶解させて乳酸0.09gを加えた後、4時
間攪拌した。反応溶液を減圧蒸発させ、アセトニトリル
で2回洗浄した後、減圧乾燥させて目的化合物を0.4
0g得た。1 H−NMR (CD3OD、δ):1.14 (4H, m), 2.20〜4.06 (11
H, m), 4.65 (1H, d),5.75 (1H, s), 7.81 (1H, d), 8.
81 (1H, s)
ルオロ−8−クロロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4
−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸の乳
酸塩の製造 上記の実施例2から得た1−シクロプロピル−6−フル
オロ−8−クロロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4
−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸0.
404gをクロロホルム−メタンオル(5:1)の混合
溶媒5mlに溶解させて乳酸0.09gを加えた後、4時
間攪拌した。反応溶液を減圧蒸発させ、アセトニトリル
で2回洗浄した後、減圧乾燥させて目的化合物を0.4
0g得た。1 H−NMR (CD3OD、δ):1.14 (4H, m), 2.20〜4.06 (11
H, m), 4.65 (1H, d),5.75 (1H, s), 7.81 (1H, d), 8.
81 (1H, s)
【0039】実施例23:1−シクロプロピル−6−フ
ルオロ−8−メトキシ−7−〔(5−メチル−2,8−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−
イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−
カルボン酸の製造 段階(1) :エチル{2.5−ジフルオロ−3−メトキ
シ−4〔(5−メチル−2,8−ジアザビシクロ〔4.
3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕}ベンゾイルア
セテートの製造 エチル(2,4,5−トリフルオロ−3−メトキシ)ベ
ンゾイルアセテート1.06gと5−メチル−2,8−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン0.91
g及び炭酸カルシウム1gをアセトニトリル10mlに添
加し、60℃で6時間加熱した。溶媒を減圧蒸発させ、
その残留物をエチルアセテートに懸濁させた後、水で洗
浄し、また溶媒を減圧蒸発させた。その残留物をヘキサ
ン−エチルアセテート(3:1)でシリカゲルカルラム
クロマトグラピし、目的化合物1.36gを得た。
ルオロ−8−メトキシ−7−〔(5−メチル−2,8−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−
イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−
カルボン酸の製造 段階(1) :エチル{2.5−ジフルオロ−3−メトキ
シ−4〔(5−メチル−2,8−ジアザビシクロ〔4.
3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕}ベンゾイルア
セテートの製造 エチル(2,4,5−トリフルオロ−3−メトキシ)ベ
ンゾイルアセテート1.06gと5−メチル−2,8−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン0.91
g及び炭酸カルシウム1gをアセトニトリル10mlに添
加し、60℃で6時間加熱した。溶媒を減圧蒸発させ、
その残留物をエチルアセテートに懸濁させた後、水で洗
浄し、また溶媒を減圧蒸発させた。その残留物をヘキサ
ン−エチルアセテート(3:1)でシリカゲルカルラム
クロマトグラピし、目的化合物1.36gを得た。
【0040】段階(2)及び(3):1−シクロプロピ
ル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−〔(5−メチル
−2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エ
ン)−8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オ
キソ−3−カルボン酸エチルエステールの製造。 上記の段階1から得られたベンゾイルアセテート誘導体
1.16gを酢酸無水物10mlに溶解させ、トリエチル
カルボネート2gを加えて1時間加熱した。反応液を室
温で冷却させた後、氷水100mlに注いでエチルアセテ
ートで反応生成物を抽出した後、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、減圧蒸発させた。その残留物をエタノールに溶
解させ、シクロプロピルアミン0.51gを加えた後、
室温で3時間攪拌した。次に、反応液を減圧蒸発させ、
残留物をジメチルスルホキシド5mlに溶解させ、フルオ
ロ化カルシウム0.96gを加え、60℃で1時間加熱
した。反応液を氷水50mlに注ぎ、エチルアセテートで
反応生成物を抽出した後、抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧蒸発させた。その残留物をヘキサン−エ
チルアセテート(5:1)でシリカゲルカルラムクロマ
トグラピして目的化合物0.78gを得た。
ル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−〔(5−メチル
−2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エ
ン)−8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オ
キソ−3−カルボン酸エチルエステールの製造。 上記の段階1から得られたベンゾイルアセテート誘導体
1.16gを酢酸無水物10mlに溶解させ、トリエチル
カルボネート2gを加えて1時間加熱した。反応液を室
温で冷却させた後、氷水100mlに注いでエチルアセテ
ートで反応生成物を抽出した後、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、減圧蒸発させた。その残留物をエタノールに溶
解させ、シクロプロピルアミン0.51gを加えた後、
室温で3時間攪拌した。次に、反応液を減圧蒸発させ、
残留物をジメチルスルホキシド5mlに溶解させ、フルオ
ロ化カルシウム0.96gを加え、60℃で1時間加熱
した。反応液を氷水50mlに注ぎ、エチルアセテートで
反応生成物を抽出した後、抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧蒸発させた。その残留物をヘキサン−エ
チルアセテート(5:1)でシリカゲルカルラムクロマ
トグラピして目的化合物0.78gを得た。
【0041】段階(4):1−シクロプロピル−6−フ
ルオロ−8−メトキシ−7−〔(5−メチル−2,8−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−
イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−
カルボン酸の製造 上記の段階2及び3から得られたエステール誘導体0.
71gを6N−塩酸10mlに懸濁させてから8時間加熱
還流した。溶媒を減圧蒸発させ、その残留物を飽和炭酸
ナトリウム水溶液で処理し、不溶性物質を除去した後、
水溶液をエチルアセテートで2回洗浄した。この水溶液
を2N塩酸でpH3に調整し、氷湯煎で冷却させて得られ
た百色固体を濾過し、減圧乾燥させて目的化合物0.4
6gを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ):1.16 (4H, m), 2.11 (1H, m),
2.70〜4.16 (10H, m),4.02 (3H, s), 4.65 (1H, d), 5.
70 (1H, d),7.84 (1H, d), 8.80 (1H, s)
ルオロ−8−メトキシ−7−〔(5−メチル−2,8−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−
イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−
カルボン酸の製造 上記の段階2及び3から得られたエステール誘導体0.
71gを6N−塩酸10mlに懸濁させてから8時間加熱
還流した。溶媒を減圧蒸発させ、その残留物を飽和炭酸
ナトリウム水溶液で処理し、不溶性物質を除去した後、
水溶液をエチルアセテートで2回洗浄した。この水溶液
を2N塩酸でpH3に調整し、氷湯煎で冷却させて得られ
た百色固体を濾過し、減圧乾燥させて目的化合物0.4
6gを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ):1.16 (4H, m), 2.11 (1H, m),
2.70〜4.16 (10H, m),4.02 (3H, s), 4.65 (1H, d), 5.
70 (1H, d),7.84 (1H, d), 8.80 (1H, s)
【0042】実施例24:1−シクロプロピル−5−メ
チル−6−フルオロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン)8−イル〕−1,4−
ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸の製造 1−シクロプロピル−5−メチル−6,7−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボ
ン酸32gと2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノ
ン−5−エン・二塩酸塩1.04gとを上記の実施例1
と同様の方法で処理し、目的化合物1.67gを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ):1.14 (4H, m), 2.10〜2.30 (5
H, m),2.65〜4.15 (7H, m), 4.95 (1H, m), 5.60 (1H,
m),7.71 (1H, d), 8.69 (1H, s)
チル−6−フルオロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン)8−イル〕−1,4−
ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸の製造 1−シクロプロピル−5−メチル−6,7−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボ
ン酸32gと2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノ
ン−5−エン・二塩酸塩1.04gとを上記の実施例1
と同様の方法で処理し、目的化合物1.67gを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ):1.14 (4H, m), 2.10〜2.30 (5
H, m),2.65〜4.15 (7H, m), 4.95 (1H, m), 5.60 (1H,
m),7.71 (1H, d), 8.69 (1H, s)
【0043】実施例25:1−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−7−〔(3−ヒドロキシメチル−2,8
−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8
−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3
−カルボン酸の製造 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,
4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸
1.43gと3−ヒドロキシメチル−2,8−ジアザビ
シクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩1.1
3gを上記の実施例1と同様の方法で反応させて目的化
合物1.38gを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ):1.15 (4H, m), 2.10〜2.30 (2
H, m),2.76〜3.25 (5H, m), 4.0 (3H, m), 5.62 (1H,
m),7.82 (1H, d), 8.67 (1H, s)
−ジフルオロ−7−〔(3−ヒドロキシメチル−2,8
−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8
−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3
−カルボン酸の製造 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,
4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸
1.43gと3−ヒドロキシメチル−2,8−ジアザビ
シクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩1.1
3gを上記の実施例1と同様の方法で反応させて目的化
合物1.38gを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ):1.15 (4H, m), 2.10〜2.30 (2
H, m),2.76〜3.25 (5H, m), 4.0 (3H, m), 5.62 (1H,
m),7.82 (1H, d), 8.67 (1H, s)
【0044】実施例26:1−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−7−〔(3−アミノメチル−2,8−ジ
アザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イ
ル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カ
ルボン酸の製造 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,
4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸
1.43gと3−アミノメチル−2,8−ジアザビシク
ロ〔4.3.0〕ノン−5−エン・1.20gとを上記
の実施例1と同様の方法で反応させて目的化合物1.5
2gを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ):1.14 (4H, m), 2.14〜2.31 (2
H, m),2.76〜3.18 (7H, m), 4.0 (1H, m), 5.61 (1H,
m),7.80 (1H, d), 8.71 (1H, s)
−ジフルオロ−7−〔(3−アミノメチル−2,8−ジ
アザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イ
ル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カ
ルボン酸の製造 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,
4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸
1.43gと3−アミノメチル−2,8−ジアザビシク
ロ〔4.3.0〕ノン−5−エン・1.20gとを上記
の実施例1と同様の方法で反応させて目的化合物1.5
2gを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ):1.14 (4H, m), 2.14〜2.31 (2
H, m),2.76〜3.18 (7H, m), 4.0 (1H, m), 5.61 (1H,
m),7.80 (1H, d), 8.71 (1H, s)
【0045】実施例27:1−シクロプロピル−5−ア
ミノ−7−〔(5−フルオロ−2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ
−3−カルボン酸の製造 1−シクロプロピル−5−アミノ−6,7,8−トリフ
ルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−
カルボン酸1.49gと5−フルオロ−2,8−ジアザ
ビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩1.
06gとを上記の実施例1と同様の方法で反応させて目
的化合物1.87gを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ):1.14 (4H, m), 2.10〜2.30 (2
H, m),2.95〜3.25 (4H, m), 3.90〜4.00 (4H, m),8.71
(1H, s)
ミノ−7−〔(5−フルオロ−2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ
−3−カルボン酸の製造 1−シクロプロピル−5−アミノ−6,7,8−トリフ
ルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−
カルボン酸1.49gと5−フルオロ−2,8−ジアザ
ビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩1.
06gとを上記の実施例1と同様の方法で反応させて目
的化合物1.87gを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ):1.14 (4H, m), 2.10〜2.30 (2
H, m),2.95〜3.25 (4H, m), 3.90〜4.00 (4H, m),8.71
(1H, s)
【0046】実施例28:1−シクロプロピル−5,8
−ジクロロ−6−フルオロ−7−〔(2,8−ジアザビ
シクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−
1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン
酸の製造 1−シクロプロピル−5,8−ジクロロ−6,7−ジフ
ルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−
カルボン酸1.67gと2,8−ジアザビシクロ〔4.
3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩0.98gとを上記
の実施例1と同様の方法で反応させて目的化合物1.4
2gを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ):1.15 (4H, m), 2.10 (1H, m),
2.30 (1H, m),2.91〜3.25 (4H, m), 3.90 (1H, m), 4.0
0 (3H, m),5.60 (1H, m), 8.65 (1H, s)
−ジクロロ−6−フルオロ−7−〔(2,8−ジアザビ
シクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−
1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン
酸の製造 1−シクロプロピル−5,8−ジクロロ−6,7−ジフ
ルオロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−
カルボン酸1.67gと2,8−ジアザビシクロ〔4.
3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩0.98gとを上記
の実施例1と同様の方法で反応させて目的化合物1.4
2gを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ):1.15 (4H, m), 2.10 (1H, m),
2.30 (1H, m),2.91〜3.25 (4H, m), 3.90 (1H, m), 4.0
0 (3H, m),5.60 (1H, m), 8.65 (1H, s)
【0047】実施例29:1−(2−フルオロシクロプ
ロピル)−6−フルオロ−8−クロロ−7−〔(2,8
−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8
−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3
−カルボン酸の製造 1−(2−フルオロシクロプロピル)−6,7−ジフル
オロ−8−クロロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オ
キソ−3−カルボン酸1.58gと2,8−ジアザビシ
クロ〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩0.98
gとを上記の実施例1と同様の方法で反応させて目的化
合物1.21gを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ):1.18 (2H, m), 2.12 (1H, m),
2.30 (1H, m),2.95 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.90〜4.0
0 (7H, m),5.62 (1H, m), 8.72 (1H, s)
ロピル)−6−フルオロ−8−クロロ−7−〔(2,8
−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8
−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3
−カルボン酸の製造 1−(2−フルオロシクロプロピル)−6,7−ジフル
オロ−8−クロロ−1,4−ジヒドロキノリン−4−オ
キソ−3−カルボン酸1.58gと2,8−ジアザビシ
クロ〔4.3.0〕ノン−5−エン・二塩酸塩0.98
gとを上記の実施例1と同様の方法で反応させて目的化
合物1.21gを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ):1.18 (2H, m), 2.12 (1H, m),
2.30 (1H, m),2.95 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.90〜4.0
0 (7H, m),5.62 (1H, m), 8.72 (1H, s)
【0048】1)2,8−ジアザビシクロ〔4.3.
0〕ノン−5−エン・二塩酸塩の製造 (1)1−ベンジル−3−カルボエトキシ−4−ベンジ
ルアミノピロリジンの製造 1−ベンジル−3−カルボエトキシ−4−ピロリドン2
4.7gとベンジルアミン10.7gとをベンゼン10
0mlに入れてディンスターク(Dean Stark)
蒸留装置で脱水した後、残っているベンゼンを蒸発さ
せ、残渣と少量のメチルオレンジをTHF 200mlに
溶解させ、塩化水素が飽和されたメタノール溶液を溶液
のpHが4程度となるようにしてからナトリウムボロシア
ノヒドリド7gを入れた。反応溶液のピンク色が無くな
らないうちに塩化水素が飽和されたメタノール溶液を滴
下しながらよく攪拌した。反応液を15%水酸化ナトリ
ウム溶液で塩基性化した後、エテルを加えて水溶液層を
除去し、無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥させた
後、減圧蒸発してシリカゲルカルラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:エチルアセテート(v/v)5:1)し
て目的化合物24g(71%)を得た。1 H−NMR (CDCl3、δ):1.27 (3H, t), 2.6〜3.0 (5H,
m), 3.57 (1H, m),3.63 (2H, d), 3.80 (2H, s), 4.18
(2H, q),7.31 (10H, m)
0〕ノン−5−エン・二塩酸塩の製造 (1)1−ベンジル−3−カルボエトキシ−4−ベンジ
ルアミノピロリジンの製造 1−ベンジル−3−カルボエトキシ−4−ピロリドン2
4.7gとベンジルアミン10.7gとをベンゼン10
0mlに入れてディンスターク(Dean Stark)
蒸留装置で脱水した後、残っているベンゼンを蒸発さ
せ、残渣と少量のメチルオレンジをTHF 200mlに
溶解させ、塩化水素が飽和されたメタノール溶液を溶液
のpHが4程度となるようにしてからナトリウムボロシア
ノヒドリド7gを入れた。反応溶液のピンク色が無くな
らないうちに塩化水素が飽和されたメタノール溶液を滴
下しながらよく攪拌した。反応液を15%水酸化ナトリ
ウム溶液で塩基性化した後、エテルを加えて水溶液層を
除去し、無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥させた
後、減圧蒸発してシリカゲルカルラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:エチルアセテート(v/v)5:1)し
て目的化合物24g(71%)を得た。1 H−NMR (CDCl3、δ):1.27 (3H, t), 2.6〜3.0 (5H,
m), 3.57 (1H, m),3.63 (2H, d), 3.80 (2H, s), 4.18
(2H, q),7.31 (10H, m)
【0049】(2)N,N′−ジベンジル−2,8−ジ
アザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エンの製造 1−ベンジル−3−カルボエトキシ−4−ベンジルアミ
ノピロリジン33.8gとエチルアクリレート50mlを
エタノール100mlに入れてから3日間還流攪拌した
後、減圧蒸発機でエチルアクリレートとエタノールとを
除去した。残渣をトルエン100mlに溶解させた後、混
合物を氷湯煎で冷却させ、カリウムt−ブトクサイド8
gを加えて室温で一夜攪拌した。反応溶液に水100ml
を加えてよく攪拌した後、水溶液層を分離して濃い硫酸
で中和させた。水溶液をエチルアセテートで3回抽出し
て溶媒を減圧蒸発させた後、残渣に濃い塩酸100mlを
加えてから4時間還流攪拌した。反応溶液を減圧蒸発機
で50mlで濃縮した後、1N NaOH水溶液で中和さ
せ、エチルアセテートで2回抽出した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して溶媒を減圧蒸発させ、シリカゲルカ
ルラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテー
ト(v/v)3:1)して目的化合物17.1g(5
3.4%)を得た。1 H−NMR (CDCl3、δ): 2.3〜3.0 (9H, m), 3.20 〜3.
70 (2H, ABq),3.50 (2H, s), 3.40 (1H, q), 7.15 (10
H, m)
アザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エンの製造 1−ベンジル−3−カルボエトキシ−4−ベンジルアミ
ノピロリジン33.8gとエチルアクリレート50mlを
エタノール100mlに入れてから3日間還流攪拌した
後、減圧蒸発機でエチルアクリレートとエタノールとを
除去した。残渣をトルエン100mlに溶解させた後、混
合物を氷湯煎で冷却させ、カリウムt−ブトクサイド8
gを加えて室温で一夜攪拌した。反応溶液に水100ml
を加えてよく攪拌した後、水溶液層を分離して濃い硫酸
で中和させた。水溶液をエチルアセテートで3回抽出し
て溶媒を減圧蒸発させた後、残渣に濃い塩酸100mlを
加えてから4時間還流攪拌した。反応溶液を減圧蒸発機
で50mlで濃縮した後、1N NaOH水溶液で中和さ
せ、エチルアセテートで2回抽出した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して溶媒を減圧蒸発させ、シリカゲルカ
ルラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテー
ト(v/v)3:1)して目的化合物17.1g(5
3.4%)を得た。1 H−NMR (CDCl3、δ): 2.3〜3.0 (9H, m), 3.20 〜3.
70 (2H, ABq),3.50 (2H, s), 3.40 (1H, q), 7.15 (10
H, m)
【0050】(3)N,N′−ジベンジル−2,8−ジ
アザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−オルの製造 N,N′−ジベンジル−2,8−ジアザビシクロ〔4.
3.0〕ノン−5−オン32.0gをエタノール100
mlに溶解させた溶液をNaBH4 4.0gが懸濁され
たエタノール100mlにゆっくり滴下した。室温で3時
間攪拌してから15% NaOH 20mlで処理した
後、濾過した。残液を減圧蒸発し、エチルアセテートで
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸発
して薄い黄色のシロップ状の目的化合物を定量的に得
た。1 H−NMR (CDCl3、δ):1.60〜3.00 (11H, m), 3.20〜
3.60 (3H, m),3.70 (2H, d), 3.90 (1H, m), 7.30 (10
H, m)
アザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−オルの製造 N,N′−ジベンジル−2,8−ジアザビシクロ〔4.
3.0〕ノン−5−オン32.0gをエタノール100
mlに溶解させた溶液をNaBH4 4.0gが懸濁され
たエタノール100mlにゆっくり滴下した。室温で3時
間攪拌してから15% NaOH 20mlで処理した
後、濾過した。残液を減圧蒸発し、エチルアセテートで
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸発
して薄い黄色のシロップ状の目的化合物を定量的に得
た。1 H−NMR (CDCl3、δ):1.60〜3.00 (11H, m), 3.20〜
3.60 (3H, m),3.70 (2H, d), 3.90 (1H, m), 7.30 (10
H, m)
【0051】(4)N,N′−ジ−t−ブトキシカルボ
ニル−2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5
−オルの製造 N,N′−ジベンジル−2,8−ジアザビシクロ〔4.
3.0〕ノン−5−オル32.2gを10%のPd/C
3gと共に蟻酸10mlが入れているメタノール250
mlに入れて水素気体(初期圧60psi )を注入した。反
応が済んだらセライト(celite)を通じて濾過
し、飽和重炭酸ナトリウムで中性化させ、ジ−t−ブト
キシカルボネート40gを入れて14時間攪拌した。反
応溶液を減圧蒸発させ、残渣をシリカゲルカルラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート(v/
v)5:1)して目的化合物30.78g(90%)を
得た。 1 H−NMR (CDCl3、δ):1.50 (8H, s), 1.70〜2.00 (2
H, m), 2.20 (1H, m),2.50 (1H, m), 2.80〜4.10 (7H,
m), 4.60 (1H, m)
ニル−2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5
−オルの製造 N,N′−ジベンジル−2,8−ジアザビシクロ〔4.
3.0〕ノン−5−オル32.2gを10%のPd/C
3gと共に蟻酸10mlが入れているメタノール250
mlに入れて水素気体(初期圧60psi )を注入した。反
応が済んだらセライト(celite)を通じて濾過
し、飽和重炭酸ナトリウムで中性化させ、ジ−t−ブト
キシカルボネート40gを入れて14時間攪拌した。反
応溶液を減圧蒸発させ、残渣をシリカゲルカルラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート(v/
v)5:1)して目的化合物30.78g(90%)を
得た。 1 H−NMR (CDCl3、δ):1.50 (8H, s), 1.70〜2.00 (2
H, m), 2.20 (1H, m),2.50 (1H, m), 2.80〜4.10 (7H,
m), 4.60 (1H, m)
【0052】(5)N,N′−ジ−t−ブトキシカルボ
ニル−2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5
−エンの製造 N,N′−ジ−t−ブトキシカルボニル−2,8−ジア
ザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−オル17.1g及
びトリエチルアミン7mlを塩化メチレン100mlに溶解
させ、この溶液を氷湯煎で冷却させた後、メタンスルホ
ニルクロライド4.2mlを滴下し、室温で10時間攪拌
した後、反応液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して減圧蒸発した。残渣をジメチルスルホキシ
ド(DMSO)50mlに溶解させ、DBU 10mlを加
えた後、反応液を100℃で10時間攪拌した。反応液
を氷−水200mlに注いでエチルアセテートで3回抽出
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エチルアセテー
ト層を減圧蒸発させ、シリカゲルカルラムクロマトグラ
フィー(核酸:エチルアセタート(v/v 6:1))
して目的化合物9.8g(61%)を得た。1 H−NMR (CDCl3、δ):1.46 (18H, s), 2.10 (1H, m),
2.70〜4.20 (7H, m),5.30 (1H, m), 5.80 (1H, m)
ニル−2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5
−エンの製造 N,N′−ジ−t−ブトキシカルボニル−2,8−ジア
ザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−オル17.1g及
びトリエチルアミン7mlを塩化メチレン100mlに溶解
させ、この溶液を氷湯煎で冷却させた後、メタンスルホ
ニルクロライド4.2mlを滴下し、室温で10時間攪拌
した後、反応液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して減圧蒸発した。残渣をジメチルスルホキシ
ド(DMSO)50mlに溶解させ、DBU 10mlを加
えた後、反応液を100℃で10時間攪拌した。反応液
を氷−水200mlに注いでエチルアセテートで3回抽出
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。エチルアセテー
ト層を減圧蒸発させ、シリカゲルカルラムクロマトグラ
フィー(核酸:エチルアセタート(v/v 6:1))
して目的化合物9.8g(61%)を得た。1 H−NMR (CDCl3、δ):1.46 (18H, s), 2.10 (1H, m),
2.70〜4.20 (7H, m),5.30 (1H, m), 5.80 (1H, m)
【0053】(6)2,8−ジアザビシクロ〔4.3.
0〕ノン−5−エン・二塩酸塩の製造 N,N′−ジ−t−カルボニル−2,8−ジアザビシク
ロ〔4.3.0〕ノン−5−エン9.72gを3N塩酸
−メタノール30mlに入れて室温で4時間攪拌した後、
減圧蒸発させて目的化合物5.85gを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ):2.10 (1H, m), 2.70〜4.20 (7
H, m), 5.10 (1H, m),5.60 (1H, m)
0〕ノン−5−エン・二塩酸塩の製造 N,N′−ジ−t−カルボニル−2,8−ジアザビシク
ロ〔4.3.0〕ノン−5−エン9.72gを3N塩酸
−メタノール30mlに入れて室温で4時間攪拌した後、
減圧蒸発させて目的化合物5.85gを得た。1 H−NMR (CDCl3、δ):2.10 (1H, m), 2.70〜4.20 (7
H, m), 5.10 (1H, m),5.60 (1H, m)
【0054】試験管内抗菌力試験 上記の実施例等により製造された本発明に従うキノロン
系誘導体等の抗菌作用をムラ−ヒントンアガー(Mul
ler−Hinton agar)を使用して2倍数ア
ガー稀釈による寒天培地稀釈法(Hoechst 34
5)に基づき最小成長阻害濃度(MIC、μg/ml)を
測定した。その結果を次の表1及び2並びに表3及び4
に表される。この際、菌の接種は約107 菌体形成単位
/mlを含め、菌の成長はシフロフロキサシン、オフロキ
サシン、スパフロキサシンを対照物質で使用して37℃
で約18時間経った後、観察した。試験菌株はフェッキ
スト(Hoechst)標準菌株を使用した。
系誘導体等の抗菌作用をムラ−ヒントンアガー(Mul
ler−Hinton agar)を使用して2倍数ア
ガー稀釈による寒天培地稀釈法(Hoechst 34
5)に基づき最小成長阻害濃度(MIC、μg/ml)を
測定した。その結果を次の表1及び2並びに表3及び4
に表される。この際、菌の接種は約107 菌体形成単位
/mlを含め、菌の成長はシフロフロキサシン、オフロキ
サシン、スパフロキサシンを対照物質で使用して37℃
で約18時間経った後、観察した。試験菌株はフェッキ
スト(Hoechst)標準菌株を使用した。
【0055】
【表1】
【0056】
【表2】 A:実施例1の化合物 B:実施例2の化合物 C:実施例21の化合物 D:オフロキサシン E:シフロフロキサシン F:スパフロキサシン
【0057】
【表3】
【0058】
【表4】 A:実施例1の化合物 B:実施例2の化合物 D:オフロキサシン E:シフロフロキサシン
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 471:00) (72)発明者 キム ムーン ホワン 大韓民国,ダエジョン 305−333,ユーゼ オン−ク,アヨン−ドン,99,ハンビット アパート 138−1203 (72)発明者 リー タエ スク 大韓民国,ダエジョン 302−181,ソウ− ク,ガヤン−ドン,26−1,サムチャン アパート 1−203 (72)発明者 ナン コウン ソー 大韓民国,ダエジョン 305−333,ユーゼ オン−ク,アヨン−ドン,99,ハンビット アパート 120−306
Claims (7)
- 【請求項1】 下記一般式(I): 【化1】 〔式中、 R1 ,R2 及びR3 は同一であっても異なっていてもよ
く、各々水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ま
たはアミノまたは水酸基で置換された低級アルキル基で
あり、 R4 は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、t−ブ
トキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基であ
り、 R5 は水素原子、塩素原子、メチル基、またはアミノ基
であり、 R6 は低級アルキル基、またはハロゲン原子に置換され
るか、または置換されないシクロプロピルまたはフェニ
ル基であり、 Xは窒素原子、または低級アルキル基、低級アルキルオ
キシまたはハロゲン原子に置換されるか、または置換さ
れないメチン基である〕で表わされるキノロンカルボン
酸及びその医薬的に許容できる塩。 - 【請求項2】 下記一般式(I): 【化2】 〔式中、R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R6 及びXは
上記の通りである〕で表わされるキノロンカルボン酸誘
導体の製造方法であって、下記一般式(II): 【化3】 〔式中、R1 ,R2 ,R3 及びR4 は上記の通りであ
る〕で表わされる化合物と、下記一般式(III ): 【化4】 〔式中、R5 ,R6 、及びXは上記の通りであり、そし
てYはハロゲン原子、メシル基又はトシル基である〕で
表わされる化合物とを縮合反応せしめることを含んで成
る方法。 - 【請求項3】 下記一般式(I): 【化5】 〔式中、R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R6 及びXは
上記の通りである〕で表わされるキノロンカルボン酸誘
導体の製造方法であって、 (1)下記一般式(II): 【化6】 〔式中、R1 ,R2 ,R3 、及びR4 は上記の通りであ
る〕で表わされる化合物と、下記一般式(IV): 【化7】 〔式中、R5 ,X、及びYは上記の通りである〕で表わ
される化合物とを反応せしめ、下記一般式(V): 【化8】 〔式中、R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 及びXは上記の
通りであり、そしてRは水素原子又は低級アルキル基で
ある〕で表わされる化合物を得; (2)上記の段階(1)から得られた一般式(V)の化
合物をエチルオルトホルメート及び酢酸無水物と共に加
熱還流し; (3)上記の段階(1)から得られた一般式(V)の化
合物を、下記一般式(VI): 【化9】 〔式中、R6 は上記の通りである〕で表わされる化合物
とを縮合反応せしめ、下記一般式(VII ): 【化10】 〔式中、R,R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R6 、及
びXは上記の通りである〕で表わされる化合物を得; (4)上記段階(3)から得られた一般式(VII )の化
合物を環化反応せしめ、下記一般式(VIII): 【化11】 〔式中、R,R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R6 及び
Xは上記の通りである〕で表わされる化合物を得; (5)上記段階(4)から得られた一般式(VIII)の化
合物を加水分解することを含んで成る方法。 - 【請求項4】 下記一般式(V): 【化12】 〔式中、R,R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 及びXは上
記の通りである〕で表わされる化合物。 - 【請求項5】 下記一般式(VII ): 【化13】 〔式中、R,R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R6 及び
Xは上記の通りである〕で表わされる化合物。 - 【請求項6】 下記一般式(VIII): 【化14】 〔式中、R,R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R6 及び
Xは上記の通りである〕で表わされる化合物。 - 【請求項7】 前記一般式(I)の化合物が、次の化合
物:1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−
〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−
エン)−8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−
オキソ−3−カルボン酸;1−シクロプロピル−6−フ
ルオロ−8−クロロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4
−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン酸;1
−(2−フルオロシクロプロピル)−6−フルオロ−8
−クロロ−7−〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.3.
0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−1,4−ジヒドロ
キノリン−4−オキソ−3−カルボン酸;1−シクロプ
ロピル−5,8−ジクロロ−6−フルオロ−7−
〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−
エン)−8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−
オキソ−3−カルボン酸;1−シクロプロピル−5−ア
ミノ−6,8−ジフルオロ−7−〔(2,8−ジアザビ
シクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イル〕−
1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カルボン
酸;1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ
−7−〔(2,8−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン
−5−エン)−8−イル〕−1,4−ジヒドロキノリン
−4−オキソ−3−カルボン酸;1−シクロプロピル−
6,8−ジクロロ−7−〔(2−メチル−2,8−ジア
ザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イ
ル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カ
ルボン酸及び1−(2−フルオロシクロプロピル)−
5,8−ジクロロ−6−フルオロ−7−〔(2,8−ジ
アザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン)−8−イ
ル〕−1,4−ジヒドロキノリン−4−オキソ−3−カ
ルボン酸の1つである請求項1記載の化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5105540A JPH08826B2 (ja) | 1993-05-06 | 1993-05-06 | 新規キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5105540A JPH08826B2 (ja) | 1993-05-06 | 1993-05-06 | 新規キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06312986A JPH06312986A (ja) | 1994-11-08 |
JPH08826B2 true JPH08826B2 (ja) | 1996-01-10 |
Family
ID=14410427
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5105540A Expired - Fee Related JPH08826B2 (ja) | 1993-05-06 | 1993-05-06 | 新規キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH08826B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4616770B2 (ja) * | 2003-06-19 | 2011-01-19 | 第一三共株式会社 | 選択的なアミノ置換基導入法 |
-
1993
- 1993-05-06 JP JP5105540A patent/JPH08826B2/ja not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Publication date |
---|---|
JPH06312986A (ja) | 1994-11-08 |
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