NO170335B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazabicykloalkyl-kinolon-karboksylsyrer - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazabicykloalkyl-kinolon-karboksylsyrer Download PDF

Info

Publication number
NO170335B
NO170335B NO863718A NO863718A NO170335B NO 170335 B NO170335 B NO 170335B NO 863718 A NO863718 A NO 863718A NO 863718 A NO863718 A NO 863718A NO 170335 B NO170335 B NO 170335B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
methyl
oxo
dihydro
Prior art date
Application number
NO863718A
Other languages
English (en)
Other versions
NO170335C (no
NO863718L (no
NO863718D0 (no
Inventor
Martin Raymond Jefson
Paul Robert Mcguirk
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO863718D0 publication Critical patent/NO863718D0/no
Publication of NO863718L publication Critical patent/NO863718L/no
Publication of NO170335B publication Critical patent/NO170335B/no
Publication of NO170335C publication Critical patent/NO170335C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder fremstilling av sub-stituerte brokondenserte diazabicykloalkyl-kinolon-karboksylsyrer og syrederivater derav, som kan anvendes i antibakterielle preparater.
Siden introduksjonen av nalidixinsyre, 1,4-dihydro-l-etyl-4-okso-7-metyl-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, i 1963, er det publisert et stort antall patenter og vitenskapelige arbeider om forbindelser med en beslektet struktur.
Australsk patent nr. 107300 beskriver eksempelvis forbindelser med formelen:
hvor X kan være CF eller CH, R kan være lavere alkyl og Z kan være en heterocyklisk gruppe, som for eksempel 1-pyrrolidinyl eller en spirogruppe, som for eksempel 2,7-diazaspiro[4,4]non-2-yl.
Japansk patent nr. 056219 beskriver norfloxacin, 1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-piperaz ino-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre, Europeisk patentpublikasjon 78362 beskriver ciprofloxacin, 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-6-fluor-7-piperazinokinolin-3-karboksylsyre og Europeisk patentpublikasjon 47005 beskriver lignende piperazinokinoliner hvor en tredje ring forbinder karbonet i stillingene l.og 7 i kinolongruppen. Diazabicykloalkan-hydrokinolin og benzoksazin-karboksylsyrer er beskrevet i Japanske patentpublikasjoner 59219293, 59204194, 59204195, 59137481, 60023381 og 60023382.
De ovenstående referansene beskriver alle antibakteriell aktivitet for forbindelsene.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles terapeutisk aktive forbindelser med formel I:
eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, hvor a) R<1> er hydrogen, et farmasøytisk godtagbart kation eller (C1-C6)alkyl; A er CH, CF eller CC1; Y er N-metylamino, p-fluorfenyl, p-hydroksyfenyl eller p-aminofenyl; og R<2> er en broholdig diazabicykloalkyl-substituent valgt fra 1. formel a
hvor Q er H eller C-^-2 alkyl, n er 2 og 1 er 1,
2. formel c
hvor Q er H eller C1_3 alkyl, og r er 1, eller 3. formel e
hvor s er 0,
b) R<1> er hydrogen, et farmasøytisk godtagbart kation eller (C!-C6)alkyl;
A er CH eller CF;
Y er (C1-C3)alkyl, (C1-C3)halogenalkyl, cyklopropyl eller vinyl; eller
A er karbon og danner sammen med Y og det karbon og nitrogen som A-og Y er festet til, en 6-leddet ring som inneholder 0, og til hvilken det er festet metyl; og R<2> har
1. den ovenfor angitte formel e hvor s er 0,
2. den ovenfor angitte formel e hvor s er 1,
3. den ovenfor angitte formel a hvor Q er H eller Ci|__3 alkyl, og m er 2 og n er 2, 4. den ovenfor angitte formel a hvor Q er H eller alkyl, og m er 1 og n er 3,
5. formel d
eller
6. formel b
hvor Q er H eller Ci_ 3 alkyl; eller
c) R<1> er hydrogen, et farmasøytisk godtagbart kation eller (Ci-C6)alkyl;
A er CH;
Y er (C1-C3)alkyl eller cyklopropyl; og
R<2> har
1. den ovenfor angitte formel a hvor Q er metyl,
m er 1 og n er 2,
2. den ovenfor angitte formel c hvor Q er H og r er 1 (IS,4S) , 3. den ovenfor angitte formel c hvor Q er metyl og r er 1 (IS ,4S) , eller 4. den ovenfor angitte formel c hvor Q er H og r er 2. Når A er karbon og A og Y sammen med henholdsvis det karbon og det nitrogen som de er festet til, danner en 6-leddet ring som kan inneholde oksygen, og til hvilken det er festet metyl, kan oksygenet være tilstede i en hvilken som helst tilgjengelig stilling i ringen men er fortrinnsvis festet til A. De tricykliske forbindelsene med formel I har fortrinnsvis formelen:
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvor R<1> er hydrogen eller et farmasøytisk godtagbart kation, som for eksempel natrium eller kalium.
En spesielt foretrukket forbindelse er
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-metyl-3,8-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre.
De forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan ha chirale sentre i betraktning av de brokondenserte strukturene som resulterer i dannelse av stereoisomerer. Forbindelser (I) hvor R2 er c har et chiralt senter ved karbonatomet i broen alfa til nitrogenatomet. Forbindelser (I) hvor R2 er d har et chiralt senter ved det karbonatomet som er alfa til det nitrogenatomet som forbinder R2 med kinolongruppen. Disse stereoisomerene kan betegnes med henvisning til R- og S-rotasjon ifølge standard nomenklatur. Oppfinnelsen omfatter fremstillingen av racemiske blandinger og optiske isomerer.
Forbindelsene med formel I fremstilles ved å omsette en forbindelse med formelen II:
med en forbindelse med formel R<2>H eller derivater derav, hvor R<1>, R<2>, A og Y er som definert ovenfor i forbindelse med formel I under hensyntagen til betydningene av R 1, Y og A, og Hal er halogen som for eksempel fluor, klor eller brom.
Reaksjonen kan utføres med eller uten et løsningsmiddel, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, og i en tid som er tilstrekkelig til i det vesentlige å fullføre reaksjonen. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en syreakseptor, som for eksempel en uorganisk eller organisk base, for eksempel et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller -bikarbonat eller et tertiært amin, som for eksempel trietylamin, pyridin eller pikolin.
Løsningsmidlene for denne reaksjonen er løsningsmidler som er ikke-reaktive under reaksjonsbetingelsene, som for eksempel acetonitril, tetrahydrofuran, etanol, kloroform, dimetylsulfoksyd (DMSO), dimetylformamid, pyridin, vann eller blandinger derav.
Reaksjonstemperaturene varierer vanligvis fra ca. 20 til ca. 150°C.
Startmaterialene med formel II er kjent på fagområdet, for eksempel som beskrevet i Australsk patent 107300 og US-patenter 4.382.892 og 4.416.884.
Startmaterialene med formel R<2>H har følgende mere spesielle formler:
hvor Q, m, n, r og s er som definert ovenfor.
Forbindelsene med formlene III til VII er enten kjente eller kan fremstilles ved hjelp av metoder som er analoge med de som er beskrevet på fagområdet fra kjente startmaterialer.
Forbindelser (III) hvor n er 2 og m er 1, er beskrevet i GB-patent nr. 937.183.
Forbindelser (III) hvor n er 3 og m er 1, er beskrevet i J. Amer. Chem. Soc., 75, 975 (1953).
Forbindelse (III) hvor m og n er 2 og Q er metyl, fremstilles fra kommersielt tilgjengelig tropinon 23. som angitt i Reaksjonsskjema I. Tropinon omsettes med hydroksylamin i natriumbikarbonat for å danne det tilsvarende oksimet som omarrangeres med varm svovelsyre til laktam 24 og reduseres med LiAlH4 i THF ved tilbakeløpstemperatur for å danne 25.
Reaksjonsskjema II viser fremstillingen av et derivat av forbindelse (III) hvor m og n begge er 2. Den kjente forbindelse 26, 2,6-cykloheptadienon, J. Org. Chem. , 44., 4285
(1979), omsettes med benzylamin for å fremstille det brokondenserte bicykliske ketonet 27.. Standard Beckmann-omarrangementet via oksimet i varm svovelsyre resulterer i laktam 28. som reduseres med LiAlH4 i THF til 9-benzyl-3,9-diazabicyklo[4.2 . l]nonan .29. Ved reaksjon med forbindelse (II) og debenzylering som beskrevet ovenfor dannes forbindelse (I) hvor R2 oppnås fra forbindelse (III) hvor m og n begge er 2 og Q er hydrogen.
Forbindelse (IV) hvor Q er metyl, kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjema III. Laktam 28 fra Skjema II metyleres med metyljodid og natriumhydrid i DMF for å danne N-metyl-laktam 30 som reduseres med LiAlH4 i THF ved tilbakeløps-temperatur og debenzyleres som beskrevet foran for å danne 3-metyl-3,9-diazabicyklo[4.2.1]nonan.
Forbindelse 29. kan omsettes med etylklorformiat til det tilsvarende karbamat, benzylgruppen fjernes ved katalytisk hydrogenering og den resulterende forbindelse omsettes med forbindelse (II). Forbindelse (I) kan dannes ved hydrolyse, hvor R<2> oppnås fra forbindelse (III) hvor m og n begge er 2 og Q er hydrogen.
Forbindelser (V) hvor r er 1 og Q er hydrogen kan fremstilles som beskrevet i US-patent nr. 3.947.445 og J.Org. Chem., 31, 1059 (1966). Forbindelser (I) hvor R2 er oppnådd fra forbindelse (V) hvor r er 1 og Q er metyl, kan fremstilles ved standard metylering med maursyre og paraformaldehyd (Eschweiler-Clark) av tilsvarende forbindelser (I) hvor Q er hydrogen.
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser (V) hvor r er 2 og Q er hydrogen eller metyl, er beskrevet i Heterocyclic Chem., 11, 449 (1974).
Forbindelse (VI), 1,4-diazabicyklo[3.3.l]nonan, fremstilles fra den kjente forbindelsen nipecotinsyre-etylester 40. Det sekundære aminet alkyleres med bromeddik-syreetylester til 41. Dietylesteren behandles med kalium-t-butoksyd i toluen for å gi keton 42 som omdannes til oksim 43. som beskrevet foran ved behandling med hydroksylamin i vandig natriumbikarbonat. Oksimet omarrangeres i varm svovelsyre til laktam 44. Reduksjon med LiAlH4 fører til forbindelse VI.
Forbindelse (VII) hvor s er 0, 1,4-diazabicyklo-[3.2.2]nonan, er beskrevet i Org. Syn., Coll. vol. V, 989
(1973) og Zh. Org. Khim., 1 (7), 1336 (1965).
Forbindelser (I) hvor Q er (C1-C3)alkyl kan fremstilles ved å anvende det ønskede alkylamin i stedet for metylamin eller det ønskede aldehyd i stedet for formaldehyd i de ovenfor beskrevne reaksjonene.
De farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssaltene av forbindelser (I) fremstilles på konvensjonell måte ved å behandle en løsning eller suspensjon av den frie basen (I) med ca. 1 kjemisk ekvivalent av en farmasøytisk godtagbar syre. Konvensjonelle konsentrerings- og omkrystallisasjonsteknikker anvendes for isolering av saltene. Illustrerende for egnede syrer er eddik-, melke-, rav-, malein-, vin-, sitron-, glukon-, ascorbin-, benzo-, metansulfon-, kanel-, fumar-, fosfon-, salt-, hydrobrom-, hydrojod-, sulfamin- og sulfonsyre.
De farmasøytisk godtagbare, kationiske saltene av forbindelser (I), kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle metoder fra de tilsvarende syrene, for eksempel ved reaksjon med ca. 1 ekvimolar mengde av en base. Disse kationiske saltene øker ikke forbindelsenes toksisitet ovenfor dyreorganismer. Eksempler på egnede kationiske salter er salter av alkalimetaller, som for eksempel natrium eller kalium, jordalkalimetaller, som for eksempel magnesium eller kalsium og ammonium eller organiske aminer, som for eksempel dietanolamin eller N-metylglukamin.
Den antibakterielle aktiviteten for forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan påvises ved testing ifølge repetér-teknikken til Steers, som er en standard in vitro bakterie-test metode beskrevet av E. Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
l- etyl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 7-( 8- metyl- 3, 8-diazabicyklo r 3. 2. 1] okt- 3- yl)- 4- okso- 3- kinolin- karboksvlsyre (I (c) : Y = etyl; R<1> = H; A = CH; R<2>= a; n = 2; m = 1, Q = metyl)
En omrørt suspensjon av l-etyl-6,7-difluor-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolin-karboksylsyre (3,0 g, 11,9 mmol) og 8-metyl-3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktan-dihydroklorid (4,5 g, 22,7 mmol) i 15 ml tørr pyridin under N2 ble behandlet med 1,8-diazabicyklo-
[5.4.0]undek-7-en (7,0 g, 4,6 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 3 timer. Det oppsto en løsning som ble avkjølt til romtemperatur og helt i 50 ml vann. Den vandige løsningen ble vasket 5 ganger med 100 ml kloroform. Det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over (Na2S0J , filtrert og konsentrert i vakuum. De resulterende faststoffene ble vasket med dietyleter, oppløst i vann ved pH = 1 med IN saltsyre og vasket med kloroform. Det vandige sjiktet ble nøytralisert med mettet, vandig natriumbikarbonat og produktet ble ekstrahert med kloroform (5 x 100 ml). Kloroformsjiktet ble tørket over Na2SO<>, filtrert og konsentrert til ca. 25 ml kloroform. Det ene produktet ble utfelt som et hvitt faststoff med 75 ml dietyleter. Faststoffet ble oppsamlet ved sugfiltrering og vasket med dietyleter for å gi 2,77 g (65% utbytte) av tittelforbindelsen, smeltepunkt 244-245°C.
Eksempel 2
l- metyl- 6- fluor- 1, 4- dihvdro- 7-( 8- metvl- 3, 8- diazabicvklo [ 3. 2. 11okt- 3- yl)- 4- okso- 3- kinolin- karboksvlsyre (I (c) : Y = CH3; R<1> = H; A = CH; R2 = a; n = 2; m = 1, Q = CH3)
Tittelforbindelsen (68% utbytte) ble fremstilt ifølge Eksempel 1 ved å omsette l-metyl-6,7-difluor-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre med 8-metyl-3,8-diazabicyklo-[3.2.1]oktan-dihydroklorid, smp. 251-252°C.
Eksempel 3
1- p- fluorfenvl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 7- f 8- metyl- 3. 8-diazabicyklor3. 2. 1] okt- 3- yl)- 4- okso- 3- kinolin- karboksylsyre (I (a): Y = p-fluorfenyl; R<1> = H; A = CH; R2 = a; n = 2; m = 1, Q = CH3)
En omrørt suspensjon av 1-p-fluorfenyl-6,7-difluor-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolin-karboksylsyre (319 mg, 1,0 mmol) og 8-metyl-3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktan-dihydroklorid (400 mg, 2,02 mmol) i 8 ml tørt pyridin under N2 ble behandlet med 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (609 mg, 4,00 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 3 timer, avkjølt til romtemperatur og helt i 25 ml vann. Det vandige sjiktet ble ekstrahert 5 ganger med 75 ml kloroform. Kloroformsjiktet ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum. Det resulterende faststoffet ble vasket flere ganger med dietyleter og behandlet med IN HC1 inntil pH var 1. Det vann-uløselige hydrokloridsaltet ble filtrert og lufttørket. Omkrystallisasjon fra acetonitril ga 150 mg (35% utbytte) av et hvitt faststoff, smp. 319-320°C (med spaltning).
Eksempel 4
l- etvl- 6- fluor- 1, 4- dihvdro- 7-( 1, 4- diazabicyklo\ 3. 2. 21non- 4-vl)- 4- okso- 3- kinolin- karboksylsyre
(I (b)l: Y = etyl; R<1> = H; A = CH; R<2> = e; s = 0)
En omrørt suspensjon av l-etyl-6,7-difluor-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolin-karboksylsyre (76 mg, 0,302 mmol) og 1,4-diazabicyklo[3.2.2]nonan (95 mg, 0,754 mmol) i 3 ml tørt pyridin under N2 ble oppvarmet til 90°C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 50 ml vann. Den vandige løsningen ble ekstrahert 2 ganger med 50 ml kloroform. De kombinerte organiske sjiktene ble så vasket 2 ganger med vann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum. Faststoffet ble utgnidd flere ganger med dietyleter og filtrert for å gi (27 mg, 25% utbytte) av et blekgult faststoff, smp. 223-225°C.
Eksempel 5
l- etvl- 6- fluor- 1. 4- dihvdro- 7-( 9- metvl- 3, 9-diazabicyklor4. 2. 11non- 3- yl)- 4- okso- 3- kinolin- karboksvlsvre (I (b)3: Y = etyl; R1 = H; A = CH; R<2> = a; n = m = 2; Q = CH3)
En suspensjon av l-etyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre (578 mg, 2,28 mmol) i 20 ml tørt pyridin under N2 ble behandlet med 9-metyl-3,9-diazabicyklo[4.2.1]nonan (800 mg, 5,71 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 90°c i 3 timer, avkjølt til romtemperatur og helt i 200 ml vann. Den vandige løsningen ble ekstrahert 3 ganger med 100 ml kloroform. De kombinerte kloroformekstraktene ble vasket 2 ganger med 150 ml IN saltsyre. De vandige ekstraktene ble vasket 1 gang med 3 00 ml kloroform og så ble pH justert til 6,8 med 6N NaOH. Den vandige løsningen ble ekstrahert 3 ganger med 200 ml kloroform. De endelige kloroformekstraktene ble tørket over Na2S0A, filtrert og konsentrert for å gi et blekgult faststoff. Dette materialet ble vasket med dietyleter og etylacetat i et volumforhold på 1:1 for å gi 453 mg (53% utbytte) av et blekgult faststoff, smp. 187-188°C.
Eksempel 6
l- etvl- 6, 8- dif luor- 1, 4- dihydro- 7- ( 1. 4- diazabicyklo r 3 . 2. 2 ] non-4- yl)- 4- okso- 3- kinolin- karboksvlsvre
(I (b)l: Y = etyl; R<1> = H; A = CF; R2 = d; s = 0; Q = H)
A. 3-okso-l,4-diazabicyklo[3.2.2]nonan
Kinuklidon.HCl (200 g, 1,24 mol) ble oppløst i konsentrert svovelsyre (500 ml) og avkjølt til 0-5°C i et meget stort is-vannbad. NaN3 (200 g, 3,07 mol) ble tilsatt i små porsjoner i løpet av 2 timer. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 4 timer. Reaksjonsblåndingen ble så langsomt og omsorgsfullt fortynnet med 1 liter vann og langsomt tilsatt en løsning av natriumhydroksyd (900 g, 22,5 mol) i 1,5 liter vann. Etter tilsetningen var pH i reaksjonsblandingen ca. 13,5. Det resulterende natriumsulfatet ble filtrert og så vasket med 2 liter kloroform. Den vandige supernatanten ble ekstrahert med 3 ganger 2 liter kloroform. De kombinerte ekstraktene ble tørket med magnesiumsulfat og konsentrert for å gi 94,9 g av en fast rest. Denne resten ble kromatografert (2,0 kg Si02; 9:1 kloroform:metanol) for å gi 13,59 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 210-211°C, utbytte 7,8%.
I tillegg ble 42,9 g av et biprodukt identifisert som 2-(3,4-dehydropiperidin-l-yl)-acetamid isolert som hvite plater, smp. 121-122°C, utbytte 24,7%.
B. 1,4-diazabicyklo[3.2.2]nonan
Litiumaluminiumhydrid (2,0 g, 51,4 mmol) ble oppslemmet i 250 ml tørt tetrahydrofuran og 3-okso-l,4-diazabicyklo[3.2.2]-nonan (3,6 g, 25,7 mmol) ble tilsatt omsorgsfullt som et faststoff i 1 porsjon ved romtemperatur. Den resulterende blandingen ble så oppvarmet til forsiktig tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og langsomt tilsatt 2,5 ml vann. Saltene ble filtrert og vasket flere ganger med i alt 1 liter dietyleter. Disse vaskingene og supernatanten ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for å gi 2,09 g (64,5%) av tittelforbindelsen som en blekgul olje.
NMR (<13>C; 63 MHz, CDC13) : 59,11, 47,97, 46,67, 43,67, 29,43. C. 6,7,8-trifluor-l-etyl-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre (271 mg, 1,0 mmol) ble oppløst i 5 ml tørt pyridin og oppvarmet til 90°C. 1,4-diazabicyklo[3.2.2]nonan (315 mg, 2,5 mmol) i 1 ml tørt pyridin ble tilsatt og den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 90°C i 2,5 timer. Løsningen ble så avkjølt til 10°C, hvilket resulterte i dannelse av et bunnfall som ble filtrert og vasket flere ganger med etylacetat og tørket under vakuum for å gi 103 mg (27%) av tittelforbindelsen som et kremfarvet faststoff med smp. 261-263°C.
Eksempel 7
1-( 2- fluoretvl)- 6- fluor- 1. 4- dihvdro- 7-( 1. 4-diazabicyklof3. 2. 2] non- 4- vl)- 4- okso- 3- kinolin- karboksvlsvre (I (b)l: Y = 2-fluoretyl; R<1> = H; a = CH; R<2> = e; s = 0; Q = H)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 50,1% utbytte ifølge Eksempel 6 ved å omsette 6,7-difluor-1-(2-fluoretyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre med 1,4-diazabicyklo[3.2.2]nonan, smp. 256-258°C.
Eksempel 8
l- vinvl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 7-( 1 . 4- diazabicyklo r 3. 2. 21non- 4-yl)- 4- okso- 3- kinolin- karboksylsyre
(I (b)l: Y = vinyl; R<1> = H; A = CH; R<2> = e; s = 0; Q = H)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 49,6% utbytte ifølge
Eksempel 6 ved å omsette 6,7-difluor-l-vinyl-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre med 1,4-diazabicyklo[3.2.2]nonan, smp. 255-257°C.
Eksempel 9
1-( 4- fluorfenyl)- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 7-( 1, 4-diazabicvklo r 3. 2. 21non- 4- yl)- 4- okso- 3- kinolin- karboksvlsyre (I (a): Y = 4-fluorfenyl; R<1> = H; A = CH; R<2>= e; s = 0; Q = H)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 68% utbytte ifølge Eksempel 6 ved å omsette 6,7-difluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre med 1,4-diazabicyklo-[3.2.2]nonan, smp. 320°C.
NMR: (CDC13 og DMS0-d6, 250 MHz) : 8,60 (1H, s) ; 7,98 (1H, d, J=13Hz); 7,54 (2H, m); 7,41 (2H, m); 6,28 (1H, d, J=7Hz), 3,89 (1H, m); 3,26 (2H, t,); 2,9-3,15 (6H, m), 1,95-2,10 (2H, m); 1,75-1,90 (2H, m).
Eksempel 10
l- metylamino- 6- fluor- 1, 4- dihvdro- 7-( 1, 4- diazabicvklo-[ 3. 2. 2] non- 4- yl)- 4- okso- 3- kinolin- karboksylsyre (I (a) : Y = metylamino; R<1> = H; A = CH; R2 = e; s = 0; Q = H)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 73% utbytte ifølge Eksempel 6 ved å omsette 6,7-difluor-l-metylamino-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre med 1,4-diazabicyklo-[3.2.2]nonan, smp. 245-247°C.
Eksempel 11
10-( 1, 4- diazabicyklor 3. 2. 21non- 4- yl)- 9- fluor- 3- metvl- 7- okso-2, 3- dihydro-( 7H)- pyrido( 1, 2. 3- de)- 1, 4- benzoksazin- 6-karboksylsyre
(I (b)l: A - Y = CH-0-CH2-C(CH3)H; R<1> = H; R<2>= e; s = 0; Q = H)
9,10-difluor-3-metyl-7-okso-2,3-dihydro-(7H)-pyrido-(1,2,3-de)-1,4-benzoksazin-6-karboksylsyre (281 mg, 1,0 mmol) ble oppløst i 5 ml DMSO og oppvarmet til 12 0°C. 1,4-diazabicyklo[3.2.2]nonan (315 mg, 2,5 mmol) i 1 ml tørt pyridin ble tilsatt og den resulterende blanding ble oppvarmet ved 12 0°C i 4,5 timer. Løsningen ble så avkjølt til
romtemperatur og helt i 250 ml vann. Den vandige blandingen ble ekstrahert 3 ganger med 250 ml kloroform. De kombinerte kloroformekstraktene ble videre ekstrahert 3 ganger med 1,0N HC1 (250 ml). De vandige, sure ekstraktene ble kombinert og nøytralisert til en pH på 7,0 med 6N NaOH, og så ekstrahert 3 ganger med 250 ml kloroform. De kombinerte kloroformekstraktene ble tørket over natriumsulfat og løsnings-midlet fordampet for å gi en fast rest som ble oppslemmet i etylacetat, filtrert, vasket med etylacetat og tørket for å gi tittelforbindelsen (55 mg, 14% utbytte) som et blekgult faststoff,
smp. 230-232°C.
Eksempel 12
l- vinvl- 6- fluor- 7-( 9- metyl- 3, 9- diazabicyklor4. 2. llnon- 3- vl)-1, 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolin- karboksylsyre
(I (b)3: Y = vinyl; R<1> = H; A = CH; R<2> = a; m = n = 2; Q = CH3)
A. 9-metyl-4-okso-3,9-diazabicyklo[4.2.1]nonan
Tropinon (5,0 g, 35,97 mmol) ble oppløst i en blanding av konsentrert svovelsyre (20 ml) og kloroform (50 ml) og avkjølt til 0-5°C i et effektivt is-vannbad. NaN3 (5,8 g, 89,9 mmol) ble tilsatt i små porsjoner i løpet av 15 minutter. Den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen fortynnet omsorgsfullt med 50 ml vann og tilstrekkelig fast K2C03 ble tilsatt for å heve pH i blandingen til 9,5. Så ble 250 ml kloroform tilsatt og hele blandingen ble filtrert. Sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med ytterligere 250 ml kloroform. De kombinerte kloroformekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for å gi en fast rest som ble omkrystallisert fra dietyleter for å gi 3,36 g, (60,6%) av tittelforbindelsen A som farveløse nåler, smp. 78-80°C.
B. 7-metyl-3,9-diazabicyklo[4.2.1]nonan
Litiumaluminiumhydrid (1,56 g, 40 mmol) ble oppslemmet i 75 ml tørt tetrahydrofuran og 9-metyl-4-okso-3,9-diazabicyklo-[4.2.1]nonan (3,36 g, 21,8 mmol) oppløst i 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Den resulterende blandingen ble oppvarmet til forsiktig tilbakeløp i 28 timer, så avkjølt til romtemperatur og langsomt tilsatt 3 ml vann. 500 ml dietyleter ble tilsatt og blandingen ble filtrert for faststoffet, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for å gi 2,45 g (80,3%) av tittelforbindelse B som en farveløs olje.
NMR (250 MHz, DMS0-d6) : 4,0-4,2 (2H, m) ; 3,45-3,6 (2H, m) ; 3,2-3,35 (2H, m); 2,84 (3H, s); 1,9-2,5 (6H, m). C. Tittelforbindelsen ble fremstilt i 44,7% utbytte ifølge Eksempel 5 ved å omsette 6,7-difluor-l-vinyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre med 9-metyl-3,9-diazabicyklo[4.2.1]nonan, smp. 214-215°C.
Eksempel 13
l- metyl- 6- fluor- 7-( 9- metyl- 3, 9- diazabicyklo\ 4. 2. l] non- 3- yl)-1. 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolin- karboksylsyre
(I (b)3: Y = metyl; R<1> =H; A = CH; R<2> = a; m = n = 2; Q = CH3)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 8,5% utbytte ifølge Eksempel 5 ved å omsette 6,7-difluor-l-metyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre med 9-metyl-3,9-diazabicyklo[4.2.l]nonan, smp. 220-222°C.
Eksempel 14
1- r2- fluoretvl)- 6- fluor- 1. 4- dihvdro- 7-( 9- metvl- 3, 9-diazabicyklor4. 2. llnon- 3- vl)- 4- okso- 3- kinolin- karboksvlsyre (I (b)3: Y = 2-fluoretyl; R<1> = H; A = CH; R<2> = a; m = n = 2; Q = CH3)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 13% utbytte ifølge Eksempel 5 ved å omsette 6,7-difluor-1-(2-fluoretyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre med 9-metyl-3,9-diazabicyklo[4.2.1]nonan, smp. 202-203°C.
Eksempel 15
1- C2- fluoretyl)- 6. 8- difluor- 1. 4- dihydro- 7-( 1. 4- diazabicvklo-[ 3. 2. 2] non- 4- vl)- 4- okso- 3- kinolin- karboksylsyre (I (b)l:R<1> = H; Y = 2-fluoretyl; A = CF; R<2>=e; s = 0;)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 13,3% utbytte ifølge
Eksempel 6 ved å omsette 6,7,8-trifluor-1-(2-fluoretyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre med 1,4-diazabicyklo-[3.2.2]nonan, smp. 238-239°C.
Eksempel 16
l- cyklopropyl- 6- fluor- 7-( 1, 4- diazabicyklof 3. 2. 2] non- 4- yl)- 1,4-dihydro- 4- okso- 3- kinolin- karboksylsyre
(I (b) : R<1> = H; Y = cyklopropyl; A = CH; R<2> = e; s = 0;)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 68,4% utbytte ifølge Eksempel 6 ved å omsette 6,7-difluor-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre med 1,4-diazabicyklo-[3.2.2]nonan, smp. 296-297°C.
Eksempel 17
l- etyl- 6- fluor- 7-( 3, 9- diazabicvklof 4. 2. llnon- 3- vl)- 1. 4-dihydro- 4- okso- 3- kinolin- karboksylsyre
(1 (b)3:R<1> = H; Y = etyl; A = CH; R2 = a; m = n = 2; Q = H)
7-(9-benzyl-3,9-diazabicyklo[4.2.1]non-3-yl)-6-fluor-l-etyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre (963 mg, 2,15 mmol) ble oppløst i 125 ml metanol som tidligere var mettet med HC1. Til denne løsningen ble det tilsatt 1,2 5 g 10% Pd/C og blandingen ble behandlet ved en atmosfære på
3,15 kg/cm<2> hydrogen i et Parr hydrogeneringsapparat ved 60°C i 4,5 timer. Blandingen ble så avkjølt til romtemperatur og katalysatoren frafiltrert gjennom en celite-pute. Filtratet ble inndampet til tørrhet, tatt opp i vann (50 ml) og pH ble justert til 7,0 med mettet natriumbikarbonat. Dette vandige sjiktet ble ekstrahert med 3 ganger 200 ml kloroform som ble tørket over natriumsulfat og inndampet for å gi en fast rest. Denne resten ble tatt opp i en liten mengde kloroform og eter fra hvilken den krystalliserte et hvitt materiale som ble frafiltrert og tørket for å gi 149 mg (19,3%) av tittelforbindelsen, smp. 147-150°C.
Eksempel 18
l- etyl- 6- fluor- 7-( 3- metyl- 3. 9- diazabicvklo r 4. 2. 11non- 9- yl)-1, 4- dihvdro- 4- okso- 3- kinolin- karboksylsyre
(I (b)6:R<1> = H; Y = etyl; A = CH; R<2>= b; Q = CH3)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i lavt (5%) utbytte ifølge Eksempel 1 ved å omsette 6,7-difluor-l-etyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre med 3-metyl-3,9-diazabicyklo[4.2.1]nonan, smp. 234-236°C.
Eksempel 19
l- etyl- 6- fluor- 1. 4- dihvdro- 7-( 9- metvl- 3, 9-diazabicyklor3. 3. l] non- 3- vl)- 4- okso- 3- kinolin- karboksvlsyre (I (b)4: R1 = H; Y = etyl; A = CH; R<2> = a; m = 1; n = 3; Q <= >CH3)
Tittelforbindelsen (172 mg, 47% utbytte) ble fremstilt ifølge Eksempel 1 ved å omsette l-etyl-6,7-difluor-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (250 mg, 0,99 mmol) med 9-metyl-3,9-diazabicyklo[3.3.1]nonan (526 mg, 2,47 mmol) dihydroklorid, smp. 180-182°C.
Eksempel 20
l- cvklopropyl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 7- r( 1S, 4S) 2. 5- diazabicyklo-[ 2. 2. l] hept- 2- yl)]- 4- okso- 3- kinolin- karboksylsyre (I (c) : R<1> = H; Y = cyklopropyl; A = CH; R<2> = c, r = 1; Q = H)
Tittelforbindelsen (167 mg, 63%) ble fremstilt ved å omsette 6,7-difluor-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre (207 mg, 0,78 mmol) med (1S,4S) 2,5-diazabicyklo[2.2.l]heptan-dihydroklorid (249 mg, 1,46 mmol) i l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (450 mg, 2,96 mmol) og pyridin (3 ml) ved 80°C i 2 timer, smp. 301-3 02°C med spaltning (omkrystallisert fra kloroform:metanol, 1:1 (volum/volum)).
Eksempel 21
l- cvklopropyl- 6- fluor- 1. 4- dihydro- 7-( 8- metyl- 3, 8- diazabicyklof 3. 2. 11okt- 3- yl)- 4- okso- 3- kinolin- karboksvlsvre (I (c) : R<1> = H; Y = cyklopropyl; A = CH; R2 = a; m = 1; n = 2; Q = metyl)
En omrørt suspensjon av 6,7-difluor-l-cyklopropyl-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolin-karboksylsyre (1,5 g, 5,66 mmol) og 8-metyl-3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktan-dihydroklorid (1,45 g, 7,32 mmol) i 10,0 ml pyridin ble behandlet med 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (2,26 g, 14,9 mmol). Reaksjonsblåndingen ble oppvarmet til 80°C i 4 timer, avkjølt til romtemperatur og helt i 250 ml kloroform. Kloroformsjiktet ble vasket med vann (2 ganger 200 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Det rå, hvitaktige faststoffet ble oppløst i IN hydroklorid ved oppvarming og denne løsningen ble vasket med kloroform/metanol (9:1 volum/volum). Den vandige løsningen ble så gjort basisk med mettet, vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med kloroform (3 ganger 200 ml). Kloroformsjiktet ble tørket med natriumsulfat, filtrert, konsentrert i vakuum og vasket med dietyleter for å gi 1,80 g (86% utbytte) av et hvitaktig faststoff, smp. 278-279°C med spaltning.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen I eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, hvor a) R<1> er hydrogen, et farmasøytisk godtagbart kation eller (Ci-Cg)alkyl; A er CH, CF eller CC1; Y er N-metylamino, p-fluorfenyl, p-hydroksyfenyl eller p-aminofenyl; og R<2> er en broholdig diazabicykloalkyl-substituent valgt fra 1. formel a hvor Q er H eller C3__3 alkyl, n er 2 og m er 1,
2. formel c hvor Q er H eller C;l_3 alkyl, og r er 1, eller
3. formel e hvor s er 0, b) R<1> er hydrogen, et farmasøytisk godtagbart kation eller (Ci-Cg)alkyl; A er CH eller CF; Y er (C1-C3)alkyl, (C1-C3)halogenalkyl, cyklopropyl eller vinyl; eller A er karbon og danner sammen med Y og det karbon og nitrogen som A og Y er festet til, en 6-leddet ring som inneholder 0, og til hvilken det er festet metyl; og R<2> har
1. den ovenfor angitte formel e hvor s er 0,
2. den ovenfor angitte formel e hvor s er 1,
3. den ovenfor angitte formel a hvor Q er H eller Ci_3 alkyl, og m er 2 og n er 2,
4. den ovenfor angitte formel a hvor Q er H eller C^_3 alkyl, og m er 1 og n er 3,
5. formel d eller 6. formel b hvor Q er H eller Ci_ 3 alkyl; eller c) R<1> er hydrogen, et farmasøytisk godtagbart kation eller (Cx-Cg)alkyl; A er CH; Y er (C1-C3)alkyl eller cyklopropyl; og R<2> har 1. den ovenfor angitte formel a hvor Q_ er metyl, m er 1 og n er 2, 2. den ovenfor angitte formel c hvor Q er H og r er 1 (IS ,4S) , 3. den ovenfor angitte formel c hvor Q er metyl og r er 1 (1S,4S), eller 4. den ovenfor angitte formel c hvor Q er H og r er 2, karakterisert ved at en forbindelse med formelen II hvor R<1>, Y og A er som definert ovenfor og Hal er halogen, omsettes med en forbindelse med formelen R<2>H hvor R<2> er som definert ovenfor under hensyntagen til betydningene av R<1>, Y og A, og den oppnådde forbindelsen med formel I omdannes eventuelt til et syreaddisjonssalt. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling" av l-cyklopropyl-S^-f luor-1,4-dihydro-7- (8-metyl-3 ,8-diazabicyklo-[3.2.1]okt-3-yl)-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO863718A 1985-09-18 1986-09-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazabicykloalkyl-kinolon-karboksylsyrer NO170335C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77747185A 1985-09-18 1985-09-18

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO863718D0 NO863718D0 (no) 1986-09-17
NO863718L NO863718L (no) 1987-03-19
NO170335B true NO170335B (no) 1992-06-29
NO170335C NO170335C (no) 1992-10-07

Family

ID=25110350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO863718A NO170335C (no) 1985-09-18 1986-09-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazabicykloalkyl-kinolon-karboksylsyrer

Country Status (42)

Country Link
US (3) US4775668A (no)
EP (1) EP0215650B1 (no)
JP (1) JPH0798819B2 (no)
KR (1) KR870000961B1 (no)
CN (1) CN1014789B (no)
AT (1) ATE72245T1 (no)
AU (1) AU576302B2 (no)
BG (2) BG49275A3 (no)
CA (1) CA1340734C (no)
CY (1) CY1774A (no)
CZ (1) CZ277825B6 (no)
DD (1) DD259190A5 (no)
DE (2) DE3683711D1 (no)
DK (1) DK171276B1 (no)
EG (1) EG18184A (no)
ES (1) ES2001428A6 (no)
FI (1) FI87565C (no)
GR (1) GR862363B (no)
HK (1) HK132795A (no)
HU (1) HU200462B (no)
IE (1) IE58966B1 (no)
IL (1) IL80033A (no)
IN (1) IN166416B (no)
LU (1) LU90356I2 (no)
MA (1) MA20770A1 (no)
MW (1) MW5886A1 (no)
MX (1) MX173358B (no)
MY (1) MY102518A (no)
NO (1) NO170335C (no)
NZ (1) NZ217614A (no)
OA (1) OA08410A (no)
PH (2) PH24048A (no)
PL (1) PL149987B1 (no)
PT (1) PT83388B (no)
SG (1) SG28094G (no)
SK (1) SK278605B6 (no)
SU (1) SU1482531A3 (no)
UA (1) UA6340A1 (no)
YU (1) YU45024B (no)
ZA (1) ZA867063B (no)
ZM (1) ZM8586A1 (no)
ZW (1) ZW19386A1 (no)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN166416B (no) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
DE3601567A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate
FI88506C (fi) * 1986-07-04 1993-05-25 Chemie Linz Gmbh Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 7-diazabicykloalkyl-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-karboxylsyra eller karboxylsyraester
US4965273A (en) * 1986-10-08 1990-10-23 Bristol-Myers Company Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents
WO1989000158A1 (en) * 1987-07-02 1989-01-12 Pfizer Inc. Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
US4923879A (en) * 1987-07-31 1990-05-08 Warner-Lambert Company 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
US4968799A (en) * 1987-07-31 1990-11-06 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4992546A (en) * 1987-07-31 1991-02-12 Warner-Lambert Company Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives
US4933335A (en) * 1987-08-07 1990-06-12 Warner-Lambert Company Quinolones as antibacterial agents
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
DE3902079A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Bayer Ag I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren
US5147873A (en) * 1988-08-23 1992-09-15 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
WO1990002123A1 (en) * 1988-08-23 1990-03-08 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
US4895943A (en) * 1988-10-25 1990-01-23 Pfizer Inc. Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane
US5036153A (en) * 1989-05-11 1991-07-30 Braish Tamim F Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates
US5214051A (en) * 1989-08-01 1993-05-25 Pfizer Inc. Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed
US5013839A (en) * 1989-09-25 1991-05-07 Pfizer Inc. Process for optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1) heptanes
US5095121A (en) * 1989-09-25 1992-03-10 Pfizer Inc Process for optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1)heptanes
US5157125A (en) * 1989-09-25 1992-10-20 Pfizer Inc. Optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes
US5385913A (en) * 1989-10-06 1995-01-31 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
WO1991004972A1 (en) * 1989-10-06 1991-04-18 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
US4992449A (en) * 1990-02-01 1991-02-12 American Cyanamid Company 7-(substituted)cycloalkylamino-1-(substituted)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
US5580872A (en) * 1990-05-02 1996-12-03 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
EP0573522B1 (en) * 1991-03-01 1994-12-14 Pfizer Inc. 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-amine derivatives
US5235054A (en) * 1992-07-15 1993-08-10 Pfizer Inc. 3-carboxaldehyde substituted quinolines and naphthyridines
GB2291421A (en) * 1994-07-16 1996-01-24 Pfizer A process for preparing a quinoline carboxylic acid
ES2092963B1 (es) * 1995-04-12 1997-12-16 Sint Quimica Sa Procedimiento para la preparacion del acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-7-(1s,4s)-5-metil-2,5-diazabiciclo(2.2.1) hept-2-il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico y sus sales.
US5929086A (en) * 1996-05-10 1999-07-27 Pharmacia & Upjohn Company Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases
US6056436A (en) * 1997-02-20 2000-05-02 University Of Maryland Simultaneous measurement of temperature and strain using optical sensors
US6114531A (en) * 1998-07-28 2000-09-05 Pfizer Inc. Process for preparing quinolone and naphthyridone carboxylic acids
DE60008866T2 (de) * 1999-05-04 2005-01-27 Neurosearch A/S Heteroaryl diazabicycloalkene, deren herstellung und verwendung
FR2809732B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
FR2809731B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo-[3.2.2] nonane-pheylisoxazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2809730B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonanebenzoxazole, -benzothiazole et -benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique
US7329754B2 (en) * 2001-03-02 2008-02-12 Neurosearch A/S 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane derivatives
JP2006504690A (ja) * 2002-09-10 2006-02-09 ファイザー・プロダクツ・インク Ｃｎｓ及びその他の障害の治療に有用なジアザ二環式化合物
PL210065B1 (pl) 2002-09-25 2011-11-30 Memory Pharm Corp Związki indazole, benzotiazole i benzoizotiazole, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie związków
DE10312346A1 (de) * 2003-03-20 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Kontrolliertes Freisetzungssystem
DE10351448A1 (de) 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
BRPI0417323A (pt) 2003-12-22 2007-03-27 Memory Pharm Corp indóis, 1h-indazóis, 1,2-benzisoxazóis, e 1,2-benzisotiazóis, composto, composição farmacêutica e usos dos mesmos
CA2560741C (en) 2004-03-25 2013-08-06 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
JP2007534692A (ja) * 2004-04-22 2007-11-29 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インドール、１ｈ−インダゾール、１，２−ベンズイソキサゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、ならびにその調製および使用
DE602005027452D1 (de) * 2004-05-07 2011-05-26 Memory Pharm Corp 1h-indazole, benzothiazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2-benzisothiazole und chromone und deren herstellung und verwendungen
DE102005055385A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr
AU2005319248A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof
US8106066B2 (en) * 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
EP1984366B1 (en) 2006-02-10 2010-12-15 NeuroSearch A/S 3, 9-diazabicyclo ý3.3. 1¨nonane derivatives and their use as monoamine?neurotransmitter re-uptake inhibitors
US7700596B2 (en) 2006-02-10 2010-04-20 Neurosearch A/S 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
JP2009526024A (ja) 2006-02-10 2009-07-16 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストとしての３−ヘテロアリール−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体
DE102006010642A1 (de) * 2006-03-08 2007-09-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone
DE102006010643A1 (de) 2006-03-08 2007-09-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone
DE102007026550A1 (de) 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
DE102007055341A1 (de) * 2007-11-19 2009-05-20 Bayer Animal Health Gmbh Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren
WO2009111680A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 Smithline Beecham Corporation Trpv4 antagonists
BRPI1008974A2 (pt) * 2009-03-11 2017-06-06 Kyorin Seiyaku Kk composto, composição farmacêutica, e, método para tratar, prevenir ou melhorar uma doença mediada com gsk-3
JP2013539772A (ja) 2010-10-12 2013-10-28 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 非澱粉を基にしたソフトチュアブル
MY175703A (en) 2012-12-19 2020-07-06 Bayer Animal Health Gmbh Tablets with improved acceptance and good storage stability
MD4291C1 (ro) * 2013-12-27 2015-02-28 Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor
JP7752051B2 (ja) 2019-05-24 2025-10-09 デクラ ベテリナリー プロダクツ リミテッド ライアビリティー カンパニー 長時間作用型注射用製剤およびその使用
CA3150301A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-11 Stacy ROSS GRANULAR VETERINARY COMPOSITIONS OF PLEASANT TASTE
CN115368369A (zh) * 2022-08-16 2022-11-22 浙江国邦药业有限公司 一种甲磺酸达氟沙星脱甲基杂质的合成方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
US4292317A (en) * 1977-09-20 1981-09-29 Laboratorie Roger Bellon 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them
JPS54112876A (en) * 1978-02-20 1979-09-04 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of 1-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid derivatives
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
JPS5823381A (ja) * 1981-08-05 1983-02-12 Nec Corp 磁気バブル検出装置
JPS5823382A (ja) * 1981-08-05 1983-02-12 Nec Corp コンテイギユアス・デイスク・バブル検出・消去器
JPS58204193A (ja) * 1982-01-14 1983-11-28 Kobe Steel Ltd 表面処理鋼板
US4499091A (en) * 1982-03-31 1985-02-12 Sterling Drug Inc. 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents
EP0090424B1 (en) * 1982-03-31 1986-05-28 Sterling Drug Inc. New quinolone compounds and preparation thereof
JPS58204194A (ja) * 1982-05-21 1983-11-28 Hitachi Ltd 電気ニツケルメツキ方法
JPS58219293A (ja) * 1982-06-15 1983-12-20 Chiyoda Chem Eng & Constr Co Ltd 重質油の水素化分解方法
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS59137481A (ja) * 1983-01-26 1984-08-07 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ７−ジアザビシクロアルカン置換−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
NZ208470A (en) * 1983-07-18 1988-06-30 Abbott Lab 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing such
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS6212760A (ja) * 1984-12-14 1987-01-21 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd １−（２−ハロゲノシクロプロピル）キノリンカルボン酸誘導体
IL77846A (en) * 1985-03-25 1989-08-15 Warner Lambert Co Process for the preparation of 7-amino-quinolin-4-oxy-3-carboxylic acid derivatives
US4578473A (en) * 1985-04-15 1986-03-25 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
US4684648A (en) * 1985-05-10 1987-08-04 Otsuka Pharmaceutical Company Limited Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds and compositions thereof
IN166416B (no) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
US4772706A (en) * 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
US4840956A (en) * 1986-02-18 1989-06-20 Warner-Lambert Company Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents
DE3721745A1 (de) * 1986-07-04 1988-01-14 Lentia Gmbh Bicyclisch substituierte chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FI88506C (fi) * 1986-07-04 1993-05-25 Chemie Linz Gmbh Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 7-diazabicykloalkyl-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-karboxylsyra eller karboxylsyraester
DE3641312A1 (de) * 1986-12-03 1988-06-09 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
US4923879A (en) * 1987-07-31 1990-05-08 Warner-Lambert Company 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent

Also Published As

Publication number Publication date
ATE72245T1 (de) 1992-02-15
MY102518A (en) 1992-07-31
SU1482531A3 (ru) 1989-05-23
MA20770A1 (fr) 1987-04-01
CN86106385A (zh) 1987-06-03
MX3751A (es) 1993-09-01
ES2001428A6 (es) 1988-05-16
UA6340A1 (uk) 1994-12-29
ZW19386A1 (en) 1986-12-10
DK445886A (da) 1987-05-27
LU90356I2 (fr) 1999-04-26
PH25338A (en) 1991-04-30
IN166416B (no) 1990-05-05
NO170335C (no) 1992-10-07
US4861779A (en) 1989-08-29
FI87565B (fi) 1992-10-15
HU200462B (en) 1990-06-28
PT83388A (en) 1986-10-01
EP0215650A3 (en) 1987-12-02
PH24048A (en) 1990-03-05
HUT43070A (en) 1987-09-28
DE3683711D1 (de) 1992-03-12
AU576302B2 (en) 1988-08-18
BG49275A3 (en) 1991-09-16
YU161786A (en) 1987-10-31
FI863756A0 (fi) 1986-09-17
YU45024B (en) 1991-06-30
IE58966B1 (en) 1993-12-01
CY1774A (en) 1995-10-20
DK445886D0 (da) 1986-09-17
ZM8586A1 (en) 1987-03-27
SK667886A3 (en) 1997-11-05
DD259190A5 (de) 1988-08-17
FI87565C (fi) 1993-01-25
CN1014789B (zh) 1991-11-20
JPH0798819B2 (ja) 1995-10-25
EG18184A (en) 1992-12-30
PL261410A1 (en) 1987-11-16
KR870003106A (ko) 1987-04-15
AU6276886A (en) 1987-03-19
DK171276B1 (da) 1996-08-19
IE862479L (en) 1987-03-18
NO863718L (no) 1987-03-19
MW5886A1 (en) 1987-12-09
JPS62103083A (ja) 1987-05-13
DE19675019I2 (de) 2004-01-29
PL149987B1 (en) 1990-04-30
MX173358B (es) 1994-02-23
OA08410A (fr) 1988-06-30
ZA867063B (en) 1988-04-27
EP0215650B1 (en) 1992-01-29
GR862363B (en) 1987-01-19
US4775668A (en) 1988-10-04
CZ667886A3 (en) 1993-02-17
IL80033A0 (en) 1986-12-31
EP0215650A2 (en) 1987-03-25
HK132795A (en) 1995-09-01
FI863756L (fi) 1987-03-19
CZ277825B6 (en) 1993-06-16
CA1340734C (en) 1999-09-14
NO863718D0 (no) 1986-09-17
SG28094G (en) 1994-10-28
BG61091B2 (bg) 1996-10-31
KR870000961B1 (ko) 1987-05-14
PT83388B (pt) 1989-05-12
SK278605B6 (en) 1997-11-05
NZ217614A (en) 1989-11-28
US5091383A (en) 1992-02-25
IL80033A (en) 1992-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170335B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazabicykloalkyl-kinolon-karboksylsyrer
DK172796B1 (da) 1-Substituerede 7-(N-diazabicycloalkyl (eller 3-amino-8-azabicycloalkyl))-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-quinolin (eller 1,8-na
JPH05213947A (ja) ７−アザイソインドリニル−キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
JPH07149758A (ja) アザビシクロキノロンカルボン酸化合物製造用中間体
JPH05271229A (ja) キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類
AU600188B2 (en) Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
JPH03193780A (ja) キノロン化合物およびその製法
WO1993013101A1 (fr) Compose de pyridonecarboxylate, son utilisation pharmaceutique et compose spiro
NO166130B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-pyridonderivater.
Domagala et al. New 7‐substituted quinolone antibacterial agents. II. The synthesis of 1‐ethyl‐1, 4‐dihydro‐4‐oxo‐7‐(pyrazolyl, isoxazolyl, and pyrimidinyl)‐1, 8‐naphthyridine and quinolone‐3‐carboxylic acids
EP0622367A1 (en) Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
HUT56366A (en) Process for producing diazobicycloamine derivatives
JPH08225567A (ja) キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
NO861172L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av kinolinkarboksylsyre-derivater.
NO174670B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1H-pyrido-(4,3-b)indol-1-on-derivater
KR920008165B1 (ko) 항균 작용을 갖는 2,5-디히드로-1h-피롤로[3.4.c]피리딘 유도체와 그의 제조방법
US5214051A (en) Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired