JPH0798819B2 - 置換架橋ジアザビシクロアルキルキノロンカルボン酸 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換架橋ジアザビシクロアルキルキノロンカル
ボン酸およびその酸誘導体、該化合物を含む抗菌性組成
物および該化合物の使用法に関する。

ナリジキシン酸（1,4−ジヒドロ−１−エチル−４−オ
キソ−７−メチル−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸）が1963年に提供されて以来、関連構造を持つ化合物
について、多数の特許および科学論文が発表されてい
る。

例えば、オーストラリア特許第107300号は式 （式中、ＸはCFまたはCHで、Ｒは低級アルキルで、Ｚは
１−ピロリジニルのような複素環基または2,7−ジアザ
スピロ［4.4］ノン−２−イルのようなスピロ基であ
る）の化合物を開示している。

日本特許第056219号はノルフロキサシン（１−エチル−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−ピペラジノ−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸）を開示しており、
欧州特許第78362号はシプロフロキサシン（１−シクロ
プロピル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−６−フルオロ
−７−ピペラジンキノリン−３−カルボン酸）を開示し
ており、欧州特許第47005号は同様のピペラジノキノリ
ンでキノロン基の１位と７位の炭素に第３の環が接合し
た化合物を開示している。日本特許第59219293,5920419
4,59204195,59137481,60023381および60023382号はジア
ザビシクロアルカンヒドロキノリンおよびベンゾキサジ
ンカルボン酸を開示している。

上記参考文献は全て、それらの化合物の抗菌活性を開示
している。

本発明によれば、抗菌性化合物は式Ｉ の化合物またはそれらの医薬として適当な酸付加塩であ
る［式中R¹は水素、医薬として適当な陽イオンまたは
（C₁−C₆）アルキルであり； Ｙは（C₁−C₃）アルキルまたはシクロプロピルであり； R²は （式中、ＱはＨまたはCH₃である） で表わされる８−メチル−3,8−ジアザビシクロ［3.2.
1］オクト−３−イル、2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル（好ましくは（1S,4S）である）、ま
たは５−メチル−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル（好ましくは（1S,4S）である）である］。

本発明の好適な化合物はR¹が水素またはナトリウムやカ
リウムのような医薬として適当な陽イオンである式Ｉの
化合物である。

他の好適な化合物（Ｉ）はＹがエチルである化合物であ
る。

特に好適な化合物は以下のものである； １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（８
−メチル−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクト−３−
イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−（2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−（８−メチル−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オク
ト−３−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、および １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（2,5
−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸。

更に特定の具体例では、R¹は水素であり、および／また
はＹはエチルまたはシクロプロピルである。好適な化合
物は１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−
［（1S,4S）−５−メチル−2,5−ジアザビシクロ［2.2.
1］ヘプト−２−イル］−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、１−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−７−（3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクト−３−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（８
−メチル−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクト−３−
イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−
［（1S,4S）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプト−
２−イル］−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１
−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７
−［（1S,4S）−５−メチル−2,5−ジアザビシクロ［2.
2.1］ヘプト−２−イル］−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、および１−シクロプロピル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−７−（3,8−ジアザビシクロ［3.2.
1］オクト−３−イル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸である。

本発明の化合物は架橋構造のために対掌中心を持ち、立
体異性体が形成され得る。R²が前記ｂの基である化合物
（Ｉ）は窒素原子にアルファ位の架橋の炭素原子に対掌
中心を持つ。これらの立体異性体は標準命名法に従って
ＲおよびＳ回転と表わされる。本発明の化合物はラセミ
体混合物および光学異性体を含む。

本発明は医薬として適当な担体または希釈剤および抗菌
的有効量の式Ｉの化合物からなる医薬用組成物も含む。
医薬用組成物は上記の特定の、好適なおよび特に好適な
化合物を含むものが好ましい。

本発明は更に最近性疾患を持つ動物（人間も含む）に対
して、抗菌有効量の式Ｉの化合物、または上で定義され
たような医薬用組成物を投与して治療する方法をも含
む。

本発明の化合物（Ｉ）は式II の化合物を式R²Hまたはその誘導体と反応させて合成し
得る（ここでR¹,R²およびＹは式Ｉに関連して上で定義
されたものであり、Ha1はフルオロ、クロロまたはブロ
モのようなハロゲンである）。

反応は溶媒中または溶媒無しで行ない、加熱して行なう
のが好ましく、反応が実質的に完了するのに十分な時間
実施する。反応は例えばアルカリ金属またはアルキル土
類金属の炭酸塩または重炭酸塩、あるいはトリエチルア
ミン、ピリジンまたはピコリンのような３級アミンのよ
うな無機または有機塩基のような酸受容体の存在下に実
施するのが好ましい。

本反応のための溶媒はアセトニトリル、テトラヒドロフ
ラン、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシ
ド（DMSO）、ジメチルホルムアミド、ピリジン、水、ま
たはそれらの混合液のように反応条件下で反応性のない
溶媒である。

反応温度は通常約20℃から約50℃の範囲である。

式IIの出発物質はオーストラリア特許第107300号および
米国特許第4,382,892および4,416,884号に開示されてい
るように技術的には既知のものである。

式R²Hの出発物質は以下のより特定の式 （式中、ＱはＨまたはCH₃である）のものである。

式IIIおよびＶの化合物は既知であるか、または既知の
出発物質から従来技術に記述された方法に類似の方法で
合成し得る。

化合物（III）は英国特許第937,183号に記載されてい
る。

Ｑが水素である化合物（Ｖ）は米国特許第3,947,445号
およびJ.Org.Chem.,31,1059（1966）に記載されたよう
にして合成され得る。Ｑがメチルである化合物（Ｖ）か
らR₂が誘導される化合物（Ｉ）はＱが水素である相当化
合物（Ｉ）のギ酸およびパラホルムアルデヒドによる標
準的メチル化［エスバイラー−クラーク（Eschweiler-C
lark）］によって合成され得る。

化合物（Ｉ）の医薬として適当な酸付加塩は遊離塩基
（Ｉ）の溶液または懸濁液を約１化学当量の医薬として
適当な酸と反応させるという従来からの方法により合成
される。その塩の単離には従来からの濃縮および再結晶
法を用いる。好適な酸の実例としては酢酸、乳酸、こは
く酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、ア
スコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、桂皮酸、
フマール酸、ホスホン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、スルファミン酸およびスルホン酸がある。

化合物（Ｉ）の医薬として適当な陽イオン塩は、相当す
る酸を例えば約１当量の塩基として反応させるような従
来の方法により合成し得る。これらの陽イオン塩は、動
物に対してその化合物の毒性を増加させることはない。
好適な陽イオン塩の例としては、ナトリウムまたはカリ
ウムのようなアルカリ金属、マグネシウムまたはカルシ
ウムのようなアルカリ土類金属、およびアンモニウムま
たはジエタノールアミンやＮ−メチルグルカミンのよう
な有機アミンの塩が挙げられる。

式Ｉの新規化合物およびそれらの医薬として適当な酸付
加塩は広範囲の細菌感染の治療特にグラム陽性菌の治療
に有効である。

本発明の化合物は単独で投与され得るが、一般には予定
した投与経路および標準的な製剤習慣に関連して選択さ
れる医薬用担体と混合して投与される。例えば、澱粉ま
たは乳糖のような賦形剤を含む錠剤、または単体または
賦形剤と混合したカプセル、または香料や着色剤を含む
エリキシルまたは懸濁液のような形態で経口投与するこ
とが可能である。動物の場合には、餌または飲料水に５
〜5000ppm（好適なのは25〜500ppm）の濃度に含めるの
が好都合である。それらは筋肉内、静脈内または皮下の
ように非経口的に注射することもできる。非経口投与で
は、例えば溶液を等張するのに十分な塩またはブドウ糖
など他の溶質を含み得る無菌の水溶液の形態に使用する
のが最良である。動物の場合には、約0.1〜50mg/kg/day
（好適なのは0.2〜10mg/kg/day）の投与レベルを１日に
単一または３回に分割して筋肉内または皮下に注射する
ことができる。

本発明は抗菌的有効量の式（Ｉ）の化合物を医薬として
適当な希釈剤または担体と一緒にした医薬組成物をも含
めて提供する。

本発明の化合物は細菌性疾患の治療用として経口または
非経口経路によって人間に投与することも可能であり、
経路投与では約0.1〜500mg/kg/day（好都合なのは0.5〜
50mg/kg/day）の投与量を単一または３分割で与えるこ
とができる。筋肉内または静脈内投与では、投与量は約
0.1〜200mg/kg/day（好都合なのは0.5〜50mg/kg/day）
である。筋肉内投与は単一または３分割までの投与が可
能であるが、静脈内投与は連続的な点滴も可能である。
当事者に知られているように治療を受ける患者の体重や
状態および選択された投与経路によって必然的に変化が
生ずる。

本発明の化合物の抗菌活性はE.ステイアーズ（Steers）
らによりアンチビオティックス アンド ケモセラピー
（Antibiotics and Chemotherapy）,9,307（1959）に記
載された標準的インビトロ細菌試験法であるステイアー
ズレプリケイター法に従って試験して調べる。

本発明を以下の実施例に例証する。

実施例１ １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（８
−メチル−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクト−３−
イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 （Ｙ＝エチル；R¹＝H;R²＝ａ） １−エチル−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−３−キノリンカルボン酸（3.0g,11.9mmol）およ
び８−メチル−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン
二塩酸塩（4.5g,22.7mmol）を窒素気流下、無水ピリジ
ン（15ml）に懸濁させ、攪拌しながら1,8−ジアザビシ
クロ［5.4.0］ウンデク−７−エン（7.0g,4.6mmol）と
反応させた。その混合物を３時間80℃に加熱した。精製
した溶液を室温に冷却し、水（50ml）に注いだ。この水
溶液をクロロホルム（100ml）で５回洗浄し、有機層を
一緒にしてNa₂SO₄で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し
た。生じた固形物をジエチルエーテルで洗浄し、1N塩酸
でpH＝１にした水に溶解してクロロホルムで洗浄した。
この水層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、生成
物をクロロホルム（５×100ml）で抽出した。クロロホ
ルム層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過してクロロホルム約25ml
に濃縮した。純水な生成物がジエチルエーテル（75ml）
を添加すると白色固形物として沈殿した。この固形物を
吸引濾過で熱め、ジエチルエーテルで洗浄すると表題化
合物（2.77g,収率65％,m.p.244-245℃）が得られた。

実施例２ １−メチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−（８
−メチル−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクト−３−
イル）−４−オキソ−３−キノリカルボン酸 （Ｙ＝CH₃；R¹＝H;R₂＝ａ） 実施例１に従って１−メチル−6,7−ジフルオロ−４−
オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を８
−メチル−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン二塩
酸塩と反応させて表題化合物（収率68％,m.p.251〜252
℃）を合成した。

実施例３ １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−｛（1
S,4S）2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル）｝−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 （R¹＝H;Y＝エチル；R²＝ｂ） １−エチル−6,7−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−３−キノリンカルボン酸（506mg,2.0mmol）およ
び（1S,4S）−2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタン
二塩酸塩（680mg,4.0mmol）を無水ピリジン（20ml）に
懸濁させ、攪拌しながら1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］
ウンデク−７−エン（1.2g,8.0mmol）と反応させた。混
合物を３時間80℃に加熱し、室温に冷却して水に注い
だ。水層をクロロホルム（３×50ml）で抽出した。水層
を静置しておくと生成物が沈殿し、吸引濾過で集め、風
乾して熱アセトニトリルから再結晶すると灰白色固形物
（90mg,収率14％,m.p.283〜285℃）が得られた。

実施例４ １−ジシクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−７−｛（1S,4S）2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル）｝−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 （R¹＝H;Y＝シクロプロピル；R²＝ｂ） 6,7−ジフルオロ−１−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ
−オキソ−３−キノリンカルボン酸（207mg,0.78mmol）
を（1S,4S）2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタン二
塩酸塩（249mg,1.46mmol）および18−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデク−７−エン（450mg,2.96mmol）とピ
リジン（3ml）中、80℃で２時間反応させて、表題化合
物が得られた［167mg,63％，クロロホルム：メタノー
ル、1:1（v/v）から再結晶したもののm.p.301〜302℃
（分解）］。

実施例５ １−ジシクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−７−（８−メチル−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オ
クト−３−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 （R¹＝H;Y＝シクロプロピル；R²＝ａ） 6,7−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−
1,4−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸（1.5g,5.66mm
ol）および８−メチル−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］
オクタン二塩酸塩（1.45g,7.32mmol）をピリジン（10.0
ml）に懸濁させ、攪拌しながら1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデク−７−エン（2.27g,14.9mmol）と反
応させた。反応混合物を４時間80℃に加熱し、室温に冷
却してクロロホルム（250ml）に注いだ。クロロホルム
層を水洗（２×200ml）して硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過して真空下で濃縮した。粗製の灰白色固形物を1N塩
酸中で温めて溶解し、この溶液をクロロホルム／メタノ
ール（9:1v/v）で洗浄した。次にこの水溶液を飽和重炭
酸ナトリウム水溶液で塩基性にしてクロロホルム（３×
200ml）で抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウム
で乾燥して濾過し、真空下で濃縮してジエチルエーテル
で洗浄すると灰白色固形物［1.80g,収率86％,m.p.278〜
279℃（分解）］が得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−260573（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−221174（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−238779（ＪＰ，Ａ)

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： の化合物またはその医薬として適当な酸付加塩 ［式中、 R¹は水素、医薬として適当な陽イオンまたは（C₁−C₆）
   アルキルであり； Ｙは（C₁−C₃）アルキルまたはシクロプロピルであり； R²は８−メチル−3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オクト
   −３−イル、2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプト−２
   −イルまたは５−メチル−2,5−ジアザビシクロ［2.2.
   1］ヘプト−２−イルである］。
2. 【請求項２】R¹が水素である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。
3. 【請求項３】R²が（1S,4S）−2,5−ジアザビシクロ［2.
   2.1］ヘプト−２−イルまたは（1S,4S）−５−メチル−
   2,5−ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イルである
   特許請求の範囲第１項または２項記載の化合物。
4. 【請求項４】１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
   −ジヒドロ−７−［（1S,4S）−2,5−ジアザビシクロ
   ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−４−オキソ−３−キノ
   リンカルボン酸である特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。
5. 【請求項５】１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
   −ジヒドロ−７−（８−メチル−3,8−ジアザビシクロ
   ［3.2.1］オクト−３−イル）−４−オキソ−３−キノ
   リンカルボン酸である特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。
6. 【請求項６】１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
   −ジヒドロ−７−［（1S,4S）−５−メチル−2,5−ジア
   ザビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−４−オキソ
   −３−キノリンカルボン酸である特許請求の範囲第３項
   記載の化合物。