JPH0641084A - ５−アミノキノロンカルボン酸誘導体及びこれを有効成分とする抗菌剤 - Google Patents
５−アミノキノロンカルボン酸誘導体及びこれを有効成分とする抗菌剤Info
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- JPH0641084A JPH0641084A JP12136093A JP12136093A JPH0641084A JP H0641084 A JPH0641084 A JP H0641084A JP 12136093 A JP12136093 A JP 12136093A JP 12136093 A JP12136093 A JP 12136093A JP H0641084 A JPH0641084 A JP H0641084A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 次の一般式（１）
【化１】
（式中、Ｒ1：Ｈ、ＮＨ2、アルキル、アルキルアミノ
基、Ｒ2：Ｈ、アルキル基、Ｘ：ハロゲン、Ｙ：ＣＨ2、
ＮＨ、ＣＨＲ3、ＮＲ3（Ｒ3＝アルキル基）、Ｚ：Ｏ、
２Ｈ）で表わされる５−アミノキノロンカルボン酸誘導
体又はその塩及びこれを有効成分とする抗菌剤。 【効果】 耐性菌を含むグラム陽性菌に対して強い抗菌
活性を示し、かつ生体内への吸収がよい。
基、Ｒ2：Ｈ、アルキル基、Ｘ：ハロゲン、Ｙ：ＣＨ2、
ＮＨ、ＣＨＲ3、ＮＲ3（Ｒ3＝アルキル基）、Ｚ：Ｏ、
２Ｈ）で表わされる５−アミノキノロンカルボン酸誘導
体又はその塩及びこれを有効成分とする抗菌剤。 【効果】 耐性菌を含むグラム陽性菌に対して強い抗菌
活性を示し、かつ生体内への吸収がよい。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はグラム陰性菌及び耐性菌
を含むグラム陽性菌に対して優れた抗菌作用を有する新
規な５−アミノキノロンカルボン酸誘導体又はその塩及
びこれを有効成分とする抗菌剤に関する。
を含むグラム陽性菌に対して優れた抗菌作用を有する新
規な５−アミノキノロンカルボン酸誘導体又はその塩及
びこれを有効成分とする抗菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、感染症の治療薬としては、ナリジ
クス酸、ピロミド酸等の合成抗菌剤が知られている。し
かし、これらは緑膿菌感染等の難治性疾患に対して効果
が低いという欠点があった。一方、ノルフロキサシン、
オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパフロキサシ
ン等の６位のフッ素原子で置換されたキノロンカルボン
酸誘導体等が開発され、これらはグラム陰性菌に対して
強い抗菌活性を有することから臨床において広く使用さ
れている。しかしながら、従来の合成抗菌剤は、生体内
における吸収が悪いため生体利用率が低く、また、グラ
ム陽性菌、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌のような
耐性菌に対する抗菌作用が低いという欠点があった。
クス酸、ピロミド酸等の合成抗菌剤が知られている。し
かし、これらは緑膿菌感染等の難治性疾患に対して効果
が低いという欠点があった。一方、ノルフロキサシン、
オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパフロキサシ
ン等の６位のフッ素原子で置換されたキノロンカルボン
酸誘導体等が開発され、これらはグラム陰性菌に対して
強い抗菌活性を有することから臨床において広く使用さ
れている。しかしながら、従来の合成抗菌剤は、生体内
における吸収が悪いため生体利用率が低く、また、グラ
ム陽性菌、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌のような
耐性菌に対する抗菌作用が低いという欠点があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、グラム陰性菌及び耐性菌を含むグラム陽性菌にも強
い抗菌活性を有し、かつ吸収性の良好な抗菌剤を提供す
ることにある。
は、グラム陰性菌及び耐性菌を含むグラム陽性菌にも強
い抗菌活性を有し、かつ吸収性の良好な抗菌剤を提供す
ることにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】斯かる実情において、本
発明者は、数多くのキノロン誘導体を合成し、その抗菌
活性及び生体への吸収を検討したところ、後記一般式
（１）で表わされる５−アミノキノロンカルボン酸誘導
体及びその塩がグラム陰性菌に対する抗菌活性を維持し
つつ、グラム陽性菌、特に耐性菌に対する抗菌活性が従
来のキノロンカルボン酸誘導体に比して格段に増強さ
れ、かつ優れた吸収性を有することを見出し、本発明を
完成した。
発明者は、数多くのキノロン誘導体を合成し、その抗菌
活性及び生体への吸収を検討したところ、後記一般式
（１）で表わされる５−アミノキノロンカルボン酸誘導
体及びその塩がグラム陰性菌に対する抗菌活性を維持し
つつ、グラム陽性菌、特に耐性菌に対する抗菌活性が従
来のキノロンカルボン酸誘導体に比して格段に増強さ
れ、かつ優れた吸収性を有することを見出し、本発明を
完成した。
【０００５】すなわち本発明は、次の一般式（１）
【０００６】
【化２】
【０００７】〔式中、Ｒ1は水素原子、アミノ基、炭素
数１〜５の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は炭素
数１〜５の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を有するア
ルキルアミノ基を示し、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜
５の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を示し、Ｘはハロ
ゲン原子を示し、Ｙは、ＣＨ2、ＮＨ、ＣＨＲ3、ＮＲ3
（Ｒ3は炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を
示す）又は酸素原子を示し、Ｚは酸素原子又は２個の水
素原子を示す〕で表わされる５−アミノキノロンカルボ
ン酸誘導体又はその塩、及びこれを有効成分とする抗菌
剤を提供するものである。
数１〜５の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は炭素
数１〜５の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を有するア
ルキルアミノ基を示し、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜
５の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を示し、Ｘはハロ
ゲン原子を示し、Ｙは、ＣＨ2、ＮＨ、ＣＨＲ3、ＮＲ3
（Ｒ3は炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を
示す）又は酸素原子を示し、Ｚは酸素原子又は２個の水
素原子を示す〕で表わされる５−アミノキノロンカルボ
ン酸誘導体又はその塩、及びこれを有効成分とする抗菌
剤を提供するものである。
【０００８】本発明の５−アミノキノロンカルボン酸誘
導体は前記一般式（１）で表わされるものであるが、式
中、炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓ
ｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられる。
導体は前記一般式（１）で表わされるものであるが、式
中、炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓ
ｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられる。
【０００９】また、本発明化合物（１）の塩としては、
例えばアルカリ金属塩、無機酸塩、有機酸塩等が挙げら
れる。より具体的には、アルカリ金属塩としては、リチ
ウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられ、無機
酸塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸
塩、リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩としては、酢酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
等が挙げられる。
例えばアルカリ金属塩、無機酸塩、有機酸塩等が挙げら
れる。より具体的には、アルカリ金属塩としては、リチ
ウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられ、無機
酸塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸
塩、リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩としては、酢酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
等が挙げられる。
【００１０】本発明化合物（１）は、例えば次の反応式
に従って、化合物（２）に化合物（３）を反応させるこ
とにより製造することができる。
に従って、化合物（２）に化合物（３）を反応させるこ
とにより製造することができる。
【００１１】
【化３】
【００１２】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ及びＺは前記と
同じものを示す）上記方法に用いる原料化合物（２）は
公知化合物であり、例えば、特開昭６２−２０１８６９
号公報あるいは特開昭６２−１８７４５９号公報記載の
方法に従って製造することができる。また化合物（３）
も公知の方法、例えばジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサエティー、１０６巻、６３０頁（１９８
４年）に記載の方法に従って製造することができる。
同じものを示す）上記方法に用いる原料化合物（２）は
公知化合物であり、例えば、特開昭６２−２０１８６９
号公報あるいは特開昭６２−１８７４５９号公報記載の
方法に従って製造することができる。また化合物（３）
も公知の方法、例えばジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサエティー、１０６巻、６３０頁（１９８
４年）に記載の方法に従って製造することができる。
【００１３】化合物（２）と化合物（３）とから本発明
化合物（１）を製造するには、化合物（２）１モルに対
して化合物（３）を１〜５モル使用し、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルホスホリックトリアミド、ピリジン、１−メ
チル−２−ピロリドン等の溶媒中、室温ないし還流下１
〜１０時間反応させればよい。反応終了後、沈澱を濾取
又は溶媒留去し、粗生成物を得、これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー又は再結晶等で精製すれば純粋な
本発明化合物（１）が得られる。
化合物（１）を製造するには、化合物（２）１モルに対
して化合物（３）を１〜５モル使用し、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルホスホリックトリアミド、ピリジン、１−メ
チル−２−ピロリドン等の溶媒中、室温ないし還流下１
〜１０時間反応させればよい。反応終了後、沈澱を濾取
又は溶媒留去し、粗生成物を得、これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー又は再結晶等で精製すれば純粋な
本発明化合物（１）が得られる。
【００１４】斯くして得られた本発明化合物（１）は、
更に必要に応じて常法により、上記の如きアルカリ金属
塩、無機酸塩、有機酸塩等の塩とすることができる。
更に必要に応じて常法により、上記の如きアルカリ金属
塩、無機酸塩、有機酸塩等の塩とすることができる。
【００１５】このようにして得られた化合物（１）を抗
菌剤として使用する場合、その投与量は患者の体重、年
齢、性別、投与方法、体調、病状等により異なるが、経
口投与の場合は一日１００〜８００mg、非経口投与の場
合一日５〜４０mg程度が適当である。
菌剤として使用する場合、その投与量は患者の体重、年
齢、性別、投与方法、体調、病状等により異なるが、経
口投与の場合は一日１００〜８００mg、非経口投与の場
合一日５〜４０mg程度が適当である。
【００１６】本発明の化合物（１）は、通常の方法で錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤
等の種々の剤形の抗菌剤とすることができる。固型製剤
を製造するには、化合物（１）に賦形剤、更に必要に応
じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増
量剤、被覆剤、糖衣剤などを加えた後、常法により錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤等とすることが好
ましい。注射剤を調製する場合は、化合物（１）を注射
用蒸留水の水性担体にあらかじめ溶解、分散、乳化等す
るか、又は注射用の粉末にして、用時に溶解等すればよ
い。注射剤の投与方法としては、静脈内投与、動脈内投
与、門脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与が
挙げられる。
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤
等の種々の剤形の抗菌剤とすることができる。固型製剤
を製造するには、化合物（１）に賦形剤、更に必要に応
じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増
量剤、被覆剤、糖衣剤などを加えた後、常法により錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤等とすることが好
ましい。注射剤を調製する場合は、化合物（１）を注射
用蒸留水の水性担体にあらかじめ溶解、分散、乳化等す
るか、又は注射用の粉末にして、用時に溶解等すればよ
い。注射剤の投与方法としては、静脈内投与、動脈内投
与、門脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与が
挙げられる。
【００１７】
【実施例】次に実施例及び試験例を挙げて本発明を更に
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。
【００１８】実施例１
【００１９】
【化４】
【００２０】（Ｒ）−５−アミノ−７−（３−アミノ−
２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピ
ン−１−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（化合物番号１−１）の合成：５−アミノ−１
−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２
−１）１００mg（０．３４mmol）と（Ｒ）−３−アミノ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン１１４mg（１．０mmo
l）のアセトニトリル懸濁液を３時間、加熱還流した。
放冷後、沈澱を濾取した。得られた粗生成物をクロロホ
ルム−エタノール混合溶媒から再結晶し、本発明化合物
（１−１）を５２mg（収率３９％）得た。
２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピ
ン−１−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（化合物番号１−１）の合成：５−アミノ−１
−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２
−１）１００mg（０．３４mmol）と（Ｒ）−３−アミノ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン１１４mg（１．０mmo
l）のアセトニトリル懸濁液を３時間、加熱還流した。
放冷後、沈澱を濾取した。得られた粗生成物をクロロホ
ルム−エタノール混合溶媒から再結晶し、本発明化合物
（１−１）を５２mg（収率３９％）得た。
【００２１】淡黄色粉末（クロロホルム−エタノー
ル）；m.p. 235-238℃(decomp.)； IR(KBr) 3475, 2940, 1630cm-1；1 H-NMR(D2O+NaOD)δ 0.65-1.89(10H,m), 2.83-3.48(5H,
m), 3.68(1H,m),8.27(1H,s).
ル）；m.p. 235-238℃(decomp.)； IR(KBr) 3475, 2940, 1630cm-1；1 H-NMR(D2O+NaOD)δ 0.65-1.89(10H,m), 2.83-3.48(5H,
m), 3.68(1H,m),8.27(1H,s).
【００２２】実施例２
【００２３】
【化５】
【００２４】５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−７−（２，３，４，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−５−オン−１−イ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（化合物番号１−２）の合成：化合物（２−
１）１００mg（０．３４mmol）と２，３，４，５，６，
７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−５−オ
ン１１４mg（１．０mmol）のヘキサメチルホスホリック
トリアミド（ＨＭＰＡ）懸濁液（２ml）を油浴上１００
℃で４時間加熱した。得られた生成物を吸引濾過し、エ
ーテルで洗浄後、クロロホルム−エタノール混合溶媒を
用い再結晶し、６８mg（収率５１％）の本発明化合物
（１−２）を得た。 黄色針状結晶（クロロホルム−エタノール）；m.p. >30
0℃； IR(KBr) 3410, 1725, 1630cm-1；1 H-NMR(DMSO-d6)δ 0.98-1.13(4H,m), 2.55-2.74(2H,
m), 3.25-3.52(7H,m),4.02(1H,m), 7.27(2H,brs), 7.71
(1H,brs),8.51(1H,s).
−ジフルオロ−７−（２，３，４，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−５−オン−１−イ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（化合物番号１−２）の合成：化合物（２−
１）１００mg（０．３４mmol）と２，３，４，５，６，
７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−５−オ
ン１１４mg（１．０mmol）のヘキサメチルホスホリック
トリアミド（ＨＭＰＡ）懸濁液（２ml）を油浴上１００
℃で４時間加熱した。得られた生成物を吸引濾過し、エ
ーテルで洗浄後、クロロホルム−エタノール混合溶媒を
用い再結晶し、６８mg（収率５１％）の本発明化合物
（１−２）を得た。 黄色針状結晶（クロロホルム−エタノール）；m.p. >30
0℃； IR(KBr) 3410, 1725, 1630cm-1；1 H-NMR(DMSO-d6)δ 0.98-1.13(4H,m), 2.55-2.74(2H,
m), 3.25-3.52(7H,m),4.02(1H,m), 7.27(2H,brs), 7.71
(1H,brs),8.51(1H,s).
【００２５】実施例３ 実施例１、２と同様な反応を行ない、次に示す化合物
（化合物番号１−３〜１−８）を得た。
（化合物番号１−３〜１−８）を得た。
【００２６】
【化６】
【００２７】化合物番号（１−３） ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−７−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−アゼピン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸
−７−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−アゼピン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸
【００２８】
【化７】
【００２９】黄色板状結晶（クロロホルム−エタノー
ル）；m.p. 234-236℃； IR(KBr) 3455, 2940, 1710, 1635cm-1；1 H-NMR(CDCl3)δ 0.90-1.25(4H,m), 1.50-1.90(8H,m),
3.35-3.58(4H,m),3.92(1H,m), 4.90(2H,brs), 8.62(1H,
s).
ル）；m.p. 234-236℃； IR(KBr) 3455, 2940, 1710, 1635cm-1；1 H-NMR(CDCl3)δ 0.90-1.25(4H,m), 1.50-1.90(8H,m),
3.35-3.58(4H,m),3.92(1H,m), 4.90(2H,brs), 8.62(1H,
s).
【００３０】化合物番号（１−４） ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−７−（３，３，５−トリメチル−２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸
−７−（３，３，５−トリメチル−２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸
【００３１】
【化８】
【００３２】黄色板状結晶（エーテル−ｎ−ヘキサ
ン）；m.p. 148.5-150℃； IR(KBr) 3450, 2950, 1715, 1630cm-1；1 H-NMR(CDCl3)δ 0.79-1.43(15H,m), 1.62-1.80(2H,m),
2.09(1H,brm),3.12-3.53(4H,m), 3.93(1H,m), 5.17(2
H,brs),8.63(1H,s).
ン）；m.p. 148.5-150℃； IR(KBr) 3450, 2950, 1715, 1630cm-1；1 H-NMR(CDCl3)δ 0.79-1.43(15H,m), 1.62-1.80(2H,m),
2.09(1H,brm),3.12-3.53(4H,m), 3.93(1H,m), 5.17(2
H,brs),8.63(1H,s).
【００３３】化合物番号（１−５） （Ｓ）−５−アミノ−７−（３−アミノ−２，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イ
ル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イ
ル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００３４】
【化９】
【００３５】淡黄色粉末（クロロホルム−エタノー
ル）；m.p. 249-252℃(decomp.)； IR(KBr) 3475, 2940, 1635cm-1；1 H-NMR(D2O+NaOD)δ 0.62-1.91(10H,m), 2.75-3.45(5H,
m), 3.66(1H,m),8.31(1H,s).
ル）；m.p. 249-252℃(decomp.)； IR(KBr) 3475, 2940, 1635cm-1；1 H-NMR(D2O+NaOD)δ 0.62-1.91(10H,m), 2.75-3.45(5H,
m), 3.66(1H,m),8.31(1H,s).
【００３６】化合物番号（１−６） ５−アミノ−７−（３−アミノ−２，３，４，５，６，
７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００３７】
【化１０】
【００３８】淡黄色粉末（クロロホルム−エタノー
ル）；m.p. 245-248℃(decomp.)； IR(KBr) 3475, 2940, 1635cm-1；1 H-NMR(D2O+NaOD)δ 0.70-1.84(10H,m), 2.80-3.48(5H,
m), 3.70(1H,m),8.28(1H,s).
ル）；m.p. 245-248℃(decomp.)； IR(KBr) 3475, 2940, 1635cm-1；1 H-NMR(D2O+NaOD)δ 0.70-1.84(10H,m), 2.80-3.48(5H,
m), 3.70(1H,m),8.28(1H,s).
【００３９】化合物番号（１−７） ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−７−（４−エチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−５−オン−１−イ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸
−７−（４−エチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−５−オン−１−イ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸
【００４０】
【化１１】
【００４１】黄色針状晶（クロロホルム−エタノー
ル）；m.p. 276-278℃； IR(KBr) 3420, 3290, 1725, 1630cm-1 ；1 H-NMR(CDCl3)δ 1.03-1.30(7H,m), 2.79-2.95(2H,m),
3.36-3.69(8H,m),3.92(1H,m), 5.17(2H,brs), 8.65(1H,
s).
ル）；m.p. 276-278℃； IR(KBr) 3420, 3290, 1725, 1630cm-1 ；1 H-NMR(CDCl3)δ 1.03-1.30(7H,m), 2.79-2.95(2H,m),
3.36-3.69(8H,m),3.92(1H,m), 5.17(2H,brs), 8.65(1H,
s).
【００４２】化合物番号（１−８） ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−７−（４−メチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−５−オン−１−イ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸
−７−（４−メチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−５−オン−１−イ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸
【００４３】
【化１２】
【００４４】黄色粉末（クロロホルム−エーテル）；m.
p. 281-283℃； IR(KBr) 3430, 3305, 1725, 1635cm-1；1 H-NMR(CDCl3)δ 1.05-1.30(4H,m), 2.85-2.90(2H,m),
3.07(3H,s),3.40-3.75(6H,m), 3.93(1H,m), 6.50(2H,br
s),8.66(1H,s).
p. 281-283℃； IR(KBr) 3430, 3305, 1725, 1635cm-1；1 H-NMR(CDCl3)δ 1.05-1.30(4H,m), 2.85-2.90(2H,m),
3.07(3H,s),3.40-3.75(6H,m), 3.93(1H,m), 6.50(2H,br
s),8.66(1H,s).
【００４５】実施例４
【００４６】
【化１３】
【００４７】５−アミノ−７−（３−アミノ−２，３，
４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−
イル）−８−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物番号
１−９）の合成：５−アミノ−８−クロル−１−シクロ
プロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸（２−２）１００mg（０．３２mmol）と
ＤＬ−３−アミノ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン１１
４mg（１．００mmol）をアセトニトリル５mlに懸濁し、
５時間、加熱還流した。放冷後、析出した沈澱を濾取
し、アセトニトリルより再結晶して３２mg（収率２５
％）の本発明化合物（１−９）を得た。
４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−
イル）−８−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物番号
１−９）の合成：５−アミノ−８−クロル−１−シクロ
プロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸（２−２）１００mg（０．３２mmol）と
ＤＬ−３−アミノ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン１１
４mg（１．００mmol）をアセトニトリル５mlに懸濁し、
５時間、加熱還流した。放冷後、析出した沈澱を濾取
し、アセトニトリルより再結晶して３２mg（収率２５
％）の本発明化合物（１−９）を得た。
【００４８】淡黄色粉末；m.p. 145-147℃(CH3CN) ； IR(KBr) 1627cm-1；1 H-NMR(DMSO-d6)δ 0.88-1.20(4H,m), 1.40-1.90(6H,
m),2.80-3.30(5H,m), 4.15-4.40(1H,m), 4.70(2H,brs),
6.36(2H,brs), 8.65(1H,s).
m),2.80-3.30(5H,m), 4.15-4.40(1H,m), 4.70(2H,brs),
6.36(2H,brs), 8.65(1H,s).
【００４９】実施例５ 実施例４と同様な反応を行ない、次に示す化合物（化合
物番号１−１０〜１−１２）を得た。
物番号１−１０〜１−１２）を得た。
【００５０】
【化１４】
【００５１】化合物番号（１−１０） ５−アミノ−８−クロル−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−７−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−５−オン−１−イル）−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸
ルオロ−７−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−５−オン−１−イル）−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００５２】
【化１５】
【００５３】黄色針状晶；m.p. 265-268℃(decomp.)(CH
Cl3-EtOH)； IR(KBr) 1715, 1650, 1625cm-1；1 H-NMR(DMSO-d6)δ 0.80-1.25(4H,m), 2.55-2.70(2H,
m),3.20-3.40(6H,m), 4.10-4.40(1H,m), 7.57(2H,brs),
8.67(1H,s).
Cl3-EtOH)； IR(KBr) 1715, 1650, 1625cm-1；1 H-NMR(DMSO-d6)δ 0.80-1.25(4H,m), 2.55-2.70(2H,
m),3.20-3.40(6H,m), 4.10-4.40(1H,m), 7.57(2H,brs),
8.67(1H,s).
【００５４】化合物番号（１−１１） Ｒ−５−アミノ−７−（３−アミノ−２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−
８−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸
６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−
８−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸
【００５５】
【化１６】
【００５６】淡黄色粉末；m.p. 146-149℃(CH3CN)； IR(KBr) 1628cm-1；1 H-NMR(DMSO-d6)δ 0.80-1.20(4H,m), 1.40-1.90(6H,
m),2.60-3.30(5H,m), 4.10-4.40(1H,m), 4.70(2H,brs),
7.52(2H,brs), 8.65(1H,s).
m),2.60-3.30(5H,m), 4.10-4.40(1H,m), 4.70(2H,brs),
7.52(2H,brs), 8.65(1H,s).
【００５７】化合物番号（１−１２） Ｓ−５−アミノ−７−（３−アミノ−２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−
８−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸
６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−
８−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸
【００５８】
【化１７】
【００５９】淡黄色粉末；m.p. 208-211℃(decomp.)(CH
3CN)； IR(KBr) 1636cm-1；1 H-NMR(DMSO-d6)δ 0.78-1.22(4H,m), 1.40-1.95(6H,
m),2.60-3.40(5H,m), 4.10-4.40(1H,m), 5.50(2H,brs),
7.54(2H,brs), 8.64(1H,s).
3CN)； IR(KBr) 1636cm-1；1 H-NMR(DMSO-d6)δ 0.78-1.22(4H,m), 1.40-1.95(6H,
m),2.60-3.40(5H,m), 4.10-4.40(1H,m), 5.50(2H,brs),
7.54(2H,brs), 8.64(1H,s).
【００６０】試験例１ 抗菌試験 日本化学療法学会ＭＩＣ測定法に準じて表１〜表３に示
す細菌に対して下記条件により測定した。なお、対照と
してスパフロキサシンを用いた。結果を表１〜表３に示
す。 使用培地 細菌 Ｍｕｅｌｌｅｒ ｈｉｎｔｏｎ Ｍｅ
ｄｉｕｍ 検体希釈 ２５％ジメチルスルホキシドにて１０００μ
g/mlとし、以後滅菌精製水にて倍々希釈し、１００μg
〜０．００６μgとする。以後培地にて１０倍希釈し平
板とする。 接種菌量 １０6／mlを１エーゼ 培養条件 ３７℃４８時間 判 定 ２４時間目
す細菌に対して下記条件により測定した。なお、対照と
してスパフロキサシンを用いた。結果を表１〜表３に示
す。 使用培地 細菌 Ｍｕｅｌｌｅｒ ｈｉｎｔｏｎ Ｍｅ
ｄｉｕｍ 検体希釈 ２５％ジメチルスルホキシドにて１０００μ
g/mlとし、以後滅菌精製水にて倍々希釈し、１００μg
〜０．００６μgとする。以後培地にて１０倍希釈し平
板とする。 接種菌量 １０6／mlを１エーゼ 培養条件 ３７℃４８時間 判 定 ２４時間目
【００６１】
【表１】
【００６２】
【表２】
【００６３】
【表３】
【００６４】
【発明の効果】本発明の５−アミノキノロンカルボン酸
誘導体は、グラム陰性菌に対する抗菌活性を維持しつつ
耐性菌を含むグラム陽性菌に対して強い抗菌活性を示
し、かつ生体内への吸収がよいことから、臨床における
様々な感染症の予防及び治療に有用である。
誘導体は、グラム陰性菌に対する抗菌活性を維持しつつ
耐性菌を含むグラム陽性菌に対して強い抗菌活性を示
し、かつ生体内への吸収がよいことから、臨床における
様々な感染症の予防及び治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 215:00 223:00 243:00） (72)発明者 松本 勝 千葉県印旛郡富里町日吉台６丁目12番18号 (72)発明者 浅岡 健光 千葉県成田市加良部１丁目17番地 (72)発明者 松田 秀明 千葉県我孫子市東我孫子２丁目29番８号 (72)発明者 倉石 忠幸 千葉県習志野市香澄２丁目５番４号
Claims (2)
- 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素原子、アミノ基、炭素数１〜５の直
鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は炭素数１〜５の直
鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を有するアルキルアミノ
基を示し、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜５の直鎖若し
くは分岐鎖のアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示
し、Ｙは、ＣＨ2、ＮＨ、ＣＨＲ3、ＮＲ3（Ｒ3は炭素数
１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す）又は酸素
原子を示し、Ｚは酸素原子又は２個の水素原子を示す〕
で表わされる５−アミノキノロンカルボン酸誘導体又は
その塩。 - 【請求項２】 請求項１記載の５−アミノキノロンカル
ボン酸誘導体又はその塩を有効成分とする抗菌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12136093A JPH0641084A (ja) | 1992-05-26 | 1993-05-24 | ５−アミノキノロンカルボン酸誘導体及びこれを有効成分とする抗菌剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13339492 | 1992-05-26 | ||
| JP4-133394 | 1992-05-26 | ||
| JP12136093A JPH0641084A (ja) | 1992-05-26 | 1993-05-24 | ５−アミノキノロンカルボン酸誘導体及びこれを有効成分とする抗菌剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0641084A true JPH0641084A (ja) | 1994-02-15 |
Family
ID=26458743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12136093A Withdrawn JPH0641084A (ja) | 1992-05-26 | 1993-05-24 | ５−アミノキノロンカルボン酸誘導体及びこれを有効成分とする抗菌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0641084A (ja) |
-
1993
- 1993-05-24 JP JP12136093A patent/JPH0641084A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20000801 |