KR830001943B1 - 피페라지닐 벤조 복소환 화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 항균작용을 갖는 다음일반식(I)의 피페라지닐 벤조 복소환 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 일반식에서
R1은 수소원자 또는 저급 알킬기이고,
R2은 수소원자이고,
R3은 수소원자, 저급알킬기, 저급 알카노일기, 저급 알칸설포닐기, 페닐기 및 알킬렌기를 갖는 페닐 알킬기, 벤조일기, p-톨루엔설포닐기 또는 다음 구조식의 그룹이고
R4는 수소원자 또는 할로 겐원자이고,
n은 0 또는 1의 정수이고,
R1및 R2는 n이 0일 경우, 이들이 부착된 탄소원자와 함께 결합하여 사이클로 헥산환을 형성할 수 있고, A는 하이드록시기 또는 일반식 -CH(R)(R')의 기이다(여기서 R 및 R'는 각기 수소원자 또는 저급알킬기이다).
폴리복소환 화합물중 항균작용을 나타내는 화합물이 있다는 것은 알려져 있다. 예를들어 게르스터(Gerster)등의 미합중국 특허 제3,917,609호에는 항균제로서 또는 항균제를 제조하기 위한 중간물질로서 유효한 1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij] 퀴놀린의 치환 유도체가 기재되어 있니.
또한 게르스터등의 미합중국 특허 제 3,896,131호; 제 3,985,463호; 제 4,001,243호 및 제 4,014,877호에는 항균작용을 갖는 6,7-디하이드로1-옥소-1H, 5H-벤조[ij]퀴놀리진 유도체가 기재되었다.
그러나 본 발명의 피페라지닐 벤조 복소환 화합물은 이들 퀴놀린 및 퀴놀리진 화합물과는 구조적으로 상이하다.
따라서 본 발명의 제1목적은 항균작용 및 낮은 독성을 갖는 피페라지닐 벤조 복소환 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 제2목적은 이들 화합물의 경구투여시 얻어지는 효과에 비하여 낮은 경구투여 독성을 갖는 피페라지닐 벤조복소환 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 셋째 목적은 혈청의 존재하에서도 활성이 감소되지 않는 항균제를 제공하는 데 있다.
본 발명의 넷째 목적은 페니실린, 암피실린, 스트렙토마이신 등과 같은 종래의 항생제에 내성을 가진 박테리아에 대해 효과적인 항균제를 제공하는데 있다.
본 발명의 다섯째 목적은 전술한 항균제 또는 이의 약학적으로 무독한 염을 치료적으로 효과적인 양을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 여섯째 목적은 피페라지닐 벤조 복소환 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
여기서 사용된 "할로겐"이란 염소원자, 브롬원자, 요드원자 및 불소원자를 의미한다.
여기서 사용된 "저급알킬"이란 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 3급부틸 기등과 같은탄소수 1내지 4개의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기를 말한다.
"저급알카노일"이란 포르밀기, 야세틸기, 프로파노일기, 부타노일기, 이소부타노일기 등과 같은 탄수소 1내지 4개의 직쇄 또는 측쇄의 알카노 일기를 말한다.
"저급알칸설포닐"이란 메탄설포닐기, 에탄설포닐기, 부탄설포닐기, 3급-부탄설포닐기와 같은 직쇄 또는 측쇄의 알칸설포닐기를 말한다.
"페닐알킬"이란 벤질기, 2-페닐에틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 1-페닐에틸기, 1,1-디메틸-2-페닐에틸기등과 같은 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌 그룹과 페닐기로 이루어진 페닐알킬기를 의미한다.
상기 일반식(I)에서 R3에서 정의된 구조식
의 기는 호변이성체 즉 엔올형(A), 예를들면 4-하이드록시-1,5-나프티리딘-3-카보닐기 및 케토형(B), 예를들면 4-옥소-1,4-디하이드로-1,5-나프틸티딘-3-카보닐기로서 존재한다.
본 발명의 화합물은 스트렙토코커스(sterptococcus)속, 슈도모나스(pseudomonas)속, 엔터로박터(Entero-bacter)속에 속하는 박테리아에 대하여 특히 효과가 있으며 스트렙토마이신, 암피실린 및 또는 테트 라사이클린에 내성이 있는 박테리아에 대해서 우수한 항균 작용을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 대표적인 예는 다음과 같은 화합물이다. 하기에 열거된 화합물은 예를들 것에 불과하며 이로써 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
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1-(4-벤질-4H-피페라지닐)-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk] 카바졸-5-카복실산
1-(4-메틸-1-피페라지닐)-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk] 카바졸-5-카복실산
1-[4-(4-하이드록시-1,5-나프티리딘-3-카보닐)-1-피페라지닐]-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk] 카바졸-5-카복실산
1-(4-에틸-1-피페라지닐-2-클로로-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk] 카바졸-5-카복실산
1-(4-아세틸-1-피페라지닐)-3-플루오로-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk] 카바졸-5-카복실산.
일반식(Ⅰ)의 본 발명의 화합물은 여러 방법으로, 예를들면 다음 일반식(Ⅱ)의 벤조 복소환 화합물을 다음 일반식(Ⅲ)의 피페라진 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 일반식에서
R1, R2, R3, R4및 n은 상술한 바와 같고
R5는 할로겐원자, 저급 알칸설포닐 옥시기 또는 야릴설포닐옥시기를 나타내고,
A는 하이드록시기 또는 일반식-CH(R)(R')의 기이다. (여기서 R 및 R'는 각기 수소원자 또는 저급알킬기이다.
여기서 사용된 "저급알칸설포닐옥시"란 메탄 설포닐옥시기, 에탄설포닐옥시, 프로판설포닐옥시기, 이소프로판설포닐옥시기, 부탄설포닐옥시기, 3급-부탄설포닐 옥시기등과 같은 탄소수 1내지 4개의 직쇄 또는 측쇄의 알칸설포닐옥시기를 의미한다.
여기서 사용된 "아릴설포닐옥시기"란 벤젠설포닐옥시, 나프탈렌설포닐옥시기등과 같은 것이다. 아릴설포닐옥시기에서 아릴환은 할로겐원자, 저급알킬기, 하이드록시, 니트로기등과 같은 기로 하나 또는 그 이상으로 치환될 수 있다.
상술하면 일반식(Ⅱ) 화합물과 일반식(Ⅲ) 화합물의 반응은 약1내지 약 20기압의 압력, 바람직하기는 1내지 10기압하, 약 100내지 약 250℃, 바람직하기는 140내지200℃의 온도에서 약 5내지 약 20시간동안 불활성 용매중에서 수행할 수 있다.
상기 반응에서 일반식(Ⅳ) 화합물대 일반식(Ⅱ) 화합물의 비는 특별하게 한정되지 않으며 광범위하게 변화시킬 수 있다. 통상적으로 이 반응은 적어도 동몰량, 바람직하기는]일반식(Ⅱ) 화합물 1몰당 일반식(Ⅲ) 화합물 1내지 5몰을 수행할 수 있다.
불활성 용매의 적합한 예는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 저급알콜, 벤젠, 톨루엔, 크실렌등과 같은 방향족 탄화수소, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디글림(디에틸렌 글리콜 디메틸에테르)등과 같은 틸설폭 사이드, 디메틸포름 아미드, 엑사메틸포스포르트리아미드 등이며, 바람직하기는 디메틸설폭 사이드, 디메틸포름 아미드 및 헥사메틸 포스포르 트리아미드이다.
상기 반응은 일반식(Ⅱ) 화합물 1몰당 산화제를 약 등몰량, 바람직하게는 1내지 2몰 양으로 탈산화제 존재하에서 수행할 수 있다.
적합한 탈산화제의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨등과 같은 알카리금속 수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨 중탄산칼륨, 중탄산나트륨 등과 같은 무기탄산염, 피리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민 등과 같은 3급 아민류이다
일반식(Ⅰ)의 본 발명의 화합물을 제조하기 위하여 출반물질로서 사용될 수 있는 일반식(Ⅱ)의 벤젠 복소환 화합물에 있어서, 이들중 일부는 미합중국 특허 제 3,917,609호; 제 3,896,131호; 제 3,985,882호; 제 3,969,463호, 제 4,001,243호 및 제 4,014,877호에 기술되어 있으 기타 다른 화합물은 신규이고 하기 반응도식1에 따라 제조할 수 있다.
이와 달리, 일반식(Ⅰ)의 본 발명 화합물의 다른 출발물질인 일반식(Ⅲ)의 화합물은 공지된 화합물로서시판되고 있다.
[반응도식 1]
상기 일반식(Ⅱ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ) 및 (Ⅶ)에서
R1, R2, R3, R5및 n은 상술한 바와 같으며
R6및 R7은 같거나 다를 수 있고 각각 저급알킬기를 나타낸다.
상기 반응도식 1에서, R5가 할로겐 원자인 화합물을 출발물질로서 사용한 구조식(Ⅳ)의 화합물은 상술한 게르스터 등의 미합중국 특허, 바이엘 ; 아날렌 278,105(1894), 쉬미트 및 시트와르트 ; 베리히테, 45 1779(1972)등에 기술된 바와같은 공지의 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있는 반면, R5가 저급 알칸 설포 닐옥시기 또는 아릴설포닐옥시기인 화합물은 신규이며 하기 반응도식 2에 기술된 반응에 따라 쉽게 제조할 수 있다.
이와달리, 또다른 출발물질인 일반식(Ⅴ) 화합물은 공지이며 시판되고 있다.
더우기 R5가 할로겐 원자인 일반식(Ⅳ)의 화합물은 하기 반응도식 2에 기술된 반응에 따라 용이하게 제조할 수 있다.
[반응도식 2]
상기 일반식에서
R1, R2, R4, R5및 n은 상술한 바와 같으며,
R8은 저급알칸설포닐기 또는 아릴설포닐기이며,
X는 할로겐원자를 나타낸다.
여기서 사용된 "아릴설포닐"이란 페닐설포닐기, P-톨루엔설포닐기 등과 같은 것이다. 아릴설포닐기중 아릴 환은 할로겐원자, 저급알킬기, 하이드록시, 니트로기등과 같은 기로 한개 또는 그이상 치환될 수 있다.
더 상세히 설명하면 반응도식에 1에서 일반식(Ⅳ) 화합물과 일반식(Ⅴ) 화합물 사이의 반응은 용매부재하 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 디메틸포름 아미드, 디메틸설폭 사이드, 헥사메틸포스 포르트리아미드 등과 같은 용매 존재하에 수행될 수 있으며 바람직하기는 용매 부재하에서 수행하는 것이다.
일반식(Ⅴ) 화합물은 일반식(Ⅳ) 화합물에 대해 동몰량 이상의 과량, 바람직하기는 용매부재하 동몰량 및 용매 존재하 일반식(Ⅲ) 화합물 1몰당 약 1.1내지 1.5몰의 양으로 사용하는 것이다. 본 반응을 일반적으로 실온 내지 약 150℃의 온도 바람직하기는 100내지 130℃에서 약 0.5내지 약 6시간동안 수행하면 용이하게 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다.
이와같이 수득된 일반식(Ⅵ)의 화합물을 연이어서 폐환시키는 것은 통상적인 폐환반응, 예를들면 포스포어스옥시클로 라이드, 오염화인, 삼염화인, 티오닐클로라이드, 농황산, 다가 인산등과 같은 산을 사용하여 일반식(Ⅵ)의 화합물을 가열함으로써 수행될 수 있다. 폐환을 수행할 경우, 약 100내지 약 250℃ 바람직하기는 150내지 200℃에서 약 0.5내지 약 6시간동안 테트라민 디페닐에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 고비점 에테르나 고비점 탄화수소와 같은 용매중에서 일반식(Ⅵ)의 화합물을 가열하는 것이 바람직하며 폐환을 산물질 존재하에 수행할 경우 이 폐환은 약 100내지 약 150℃에서 약 0.5내지 약 6시간동안 일반식(Ⅶ) 화합물이 양에 대해 거의 동몰량 내지 과량, 바람직하기는 약 10내지 20몰과량의 산중에서 수행하여 목적하는 일반식[Ⅶ]의 화합물을 유리하게 제조할 수 있다.
상기 반응도식 1에서, 일반식(Ⅶ) 화합물을 일반식(Ⅱ)의 화합물로 가수분해하는 것은 전형적인 가수분해 촉매, 예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 등과 같은 염기성 화합물 또는 황산, 염산, 질산, 아세트산, 방향족설폰산 등과 같은 무기 또는 유기산 존재하에서 통상적인 가수분해 반응에 달성할 수 있다.
이 가수분해는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디옥산, 에틸렌글리콜, 아세트산등과 같은 용매내에서 실온 내지 약 200℃, 바람직하기는 50내지 150℃에서 약 0.5내지 약 6시간동안 수행함으로써 일반식(Ⅱ) 화합물이 용이하게 수득될 수 있다.
상기 반응도식 2에서 일반식(XIII) 또는(Ⅸ) 화합물과 반응시킬 일반식(Ⅹ) 화합물의 적합한 량은 일반식(XIII) 또는(Ⅸ) 화합물 1몰당 일반식(Ⅹ)의 화합물 적어도 거의 동몰량, 바람직하기는 1내지 2몰이다.
본 반응은 통상적으로 탈산화제 존재하에 일반식(Ⅷ) 또는 (Ⅸ)의 화합물 1몰당 산화제를 적어도 약 등몰량, 바람직하기는 1내지 2몰의 양으로 약0내지 약 100℃의 온도에서, 바람직하기는 약 0.5내지 약 6시간동안 불활성 용매중에서 수행하여 일반식(Ⅳ) 또는 (XII)의 화합물을 수득한다. 적합한 산화제의예는 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등과같은 무기탄산염, 피리딘, 퀴놀린, 트리에틸 아민등과 같은 2급 아민이다.
적합한 불활성 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜류, 디옥산, 테트라하이드로푸탄, 디글림등과 같은 에테르류, 벤젠, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름 아미드, 헥사메틸포스포르 트리아민드, 피리딘 등이다.
상기 반응도식 2에서 일반식(XI) 또는(XII) 화합물의 환원은 촉매적으로 또는 나트륨 보로하이드라이드 리튬알루미늄 하이드라이드 및 저급지방산(예, 아세트산, 삼불화아세트산, 프로피온산등)과의 혼합물과 같은 통상적인 수소화제를 사용하여 수행될 수 있다.
나트륨 보로하이드 라이드 또는 리튬알루미늄 하이드라이드 및 저급지방산의 적합한 량은 일반식(XI) 또는(XII)의 화합물 1몰당 각기 대략 동몰량 내지 과량, 바람직하기는 3내지 5몰이다.
수소화제를 사용하는 환원반응은 디옥산, 테트라하이드로 푸란, 디글림등과 같은 에테르류, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소, 삼불화아세트산, 프로피온산 등과 같은 저급지방산과 같은 무기용매 내에서 실온 내지 약 100℃의 온도, 바람직하기는 50내지 100℃에서 약 1내지 6시간동안 유리하게 수행할 수 있다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 반응도식 2a에 따라 제조할 수 있다.
[반응도식 2a]
상기 일반식에서
R 및 R'은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며,
Y는 3급 질소원자를 함유하는 방향족 복소환 링 또는 트리알킬 아미노기이며,
Z는 음이온을 나타내고,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 n은 전술한 바와 같다.
상기 반응도식 2a에서 일반식(Ⅳ) 화합물과 일반식(Ⅴ') 화합물과의 반응은 상기의 일반식(Ⅳ) 화합물과 일반식(Ⅴ) 화합물과의 반응에서와 동일한 방법으로 수행할 수 있다. 일반식(Ⅵ')의 화합물의 폐환은 상술한 일반식(Ⅳ) 화합물의 폐환에서와 동일한 방법으로 수행할 수 있다. 일반식(Ⅶ) 화합물과 일반식(Ⅲ) 화합물과의 반응은 일반식(Ⅱ) 화합물과 일반식(Ⅲ) 화합물과의 반응에서와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
일반식(Ⅰ') 화합물로부터 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 것은 일반식(Ⅰ') 화합물을 3급 질소원자 함유방향족 복소환 화합물 또는 트리알킬아민을 음이온 공여화합물과 적합한 불활성 용매중에서 반응시켜 일반식(Ⅰ")의 화합물을 얻고 얻어진 구조식(Ⅰ)의 화합물을 분리 또는 분리하지 않고 가수분해하여 수득할 수 있다.
상기 반응도식에서, 적합한 3급 질소원자를 함유하는 방향족 복소환 화합물은 치환되지 않은 피리딘, 피콜린, 루티딘과 같은 알킬 치환된 피리딘 화합물, 퀴놀린 및 퀴날딘, 레피딘 등과 같은 알킬치환된 퀴놀린이다.
적합한 트리알킬아민의 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민 등과 같은 각 알킬 잔기에 1내지 6개의 탄소원자를 갖는 트리알킬아민이다.
적합한 음이온 공여화합물의 예는 요드이온, 브롬이온, 염소이온 등 예를들면 요드, 브롬, 염소와같은 할로겐이온을 공여할 수 있는 화합물 또는 설페이트잔기, 포스페이트잔기, 퍼클로레이트잔기 등을 공여할 수 있는 화합물, 예를들면 황산, 인산, 과염소산 등이다. 본 반응에서 사용된 적합한 불활성 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜류, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소류, 테트라 하이드로푸란, 디옥산, 디글림 등과 같은 에테르류, 디메틸설폭 사이드, 디메틸포름 아미드, 헥사메틸포스포르트리아미드, 피리딘 등이다.
3급 질소함유 방향족 복소환 화합물 또는 트리알킬아민 및 음이온 공여 화합물은 일반식(Ⅰ')의 화합물에 대해 동몰량 이상의 과량, 바람직하기는 일반식(Ⅰ') 화합물 몰당 1내지 2몰을 사용할 수 있다.
본 반응은 통상적으로 약 실온 내지 약 120℃, 바람직하기는 50내지 100℃에서 30분 내지 6시간 동안 수행된다.
얻어진 일반식(Ⅰ") 화합물의 가수분해는 산가수분해제 또는 알카리가수분해제의 존재 또는 부재하에 바람직하기는 이러한 가수분해제 존재하에 적합한 용매내에서 수행할 수 있다.
상기 가수분해 반응에서 사용될 수 있는 덕합한 알카리 가수분해제의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨등과 같은 알카리 금속수산화물, 수산화칼슘등과 같은 알카리토금속 수산화물, 수산화 암모늄 및 이러한 금속과 암모늄의 탄산염이다.
일반식(Ⅱ')의 화합물의 가수분해는 저급트리알킬아민, 예를들면 트리메틸아민, 트리에틸아민 등과 같은 트리알킬아민 존재하에 수성 매질중에서 수행할 수 있다.
사용될 수 있는 적합한 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 저급알콜류, 벤젠, 톨루엔등과 같은 방향족 탄화수소류, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디글림등과 같은 에테르류, 물, 피리딘, 디메틸설폭 사이드, 디메틸포름 아미드, 헥사메틸 포스포르트리아미드 등이다. 이 가수분해는 통상적으로 약 20°내지 약 150℃, 바람직하기는 80내지 120℃에서 30분 내지 6시간동안 수행할 수 있다. 상기 가수분해는 저급알콜을 가함으로써 촉진될 수 있다.
본 발명의 화합물 중 R3가 저급알킬기, 저급알카노일기, 벤조일기, 저급알칸설포닐기, p-톨루엔설포닐기 페닐알킬기, 또는 다음 구조식의 기를 나타내는 본 발명의 일반식(Ⅰ)화합물(하기 일반식(Ib)의 화합물)은
R3가 수소원자인 화합물(하기 일반식(Ia)의 화합물)을 탈산화제 존재하에 일반식(XIII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 일반식에서 R1, R2, R4, n 및 X는 전술한 바와같고, R9는 저급알킬기, 저급 알카노일기, 벤조일기, 저급 알칸설포닐기, P-톨루엔설포닐기, 페닐알킬기,
일반식
의 기를 나타낸다.
상술한 바와같이 제조된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅰ)의 화합물이 염기성기를 함유할 경우 산과 약학적으로 염을 형성할 수 있으며 약학적으로 무독한 염도 본 발명의 범위내에 포함된다.
염형성에 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 산은 염산, 황산, 질산, 브롬산, 인산, 아세트산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 만델산, 에탄설폰산, P-톨 루엔설폰산 등과 같은 여러가지 무기 또는 유기산이다.
일반식(Ⅰ)의 벤조복소환 화합물은 카복실산을 약학적으로 허용되는 염기성 화합물과 반응시킴으로써 상응하는 카복실레이트로 전환될 수 있다. 염기 화합물의 에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 중탄산 나트륨등과 같은 무기염기 화합물과 모르폴린, 피페라진, 피리딘, 피페리딘, 에틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민, 아닐린등과 같은 유기염기 화합물이다.
상기에서와 같이 수득된 일반식(Ⅰ) 화합물 및 그염은 각각의 반응 혼합물을 통상의 방법 예를들면 용매추출, 희석, 제결정, 컬럼크로마토그라피등에 의해 정제할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물 및 이들의 염은 저농도에서 그람양성균 및 그람음성균에 대해 광범위하게 우수한 항균 작용을 나타낸다. 이들은 특히 종래의 합성항균제가 효과가 없거나 거의 없는 스트렙토코쿠스, 슈도모나스, 엔테로박터에 대해 우수한 항균작용을 나타낸다. 이외에도 이 화합물들은 전염병의 주원인이 되는 콜리포름바실리(coliform bacilli), 스타필로코키등에 유효하며 노든 전염병의 원인이 되며 근래에 이르러 당분야의 많은 종사자들의 관심사가 되고 있는 세라티아(Serratia), 크레브시엘라(krebsie l la)등에 대해 효괴가 있으며 임상적으로도 매유 유효하다.
상술한 바와같이 본 발명의 화합물은 광범위한 항균작용을 가질 뿐만아니라 혈청 본재하에서도 이러한 활성이 더욱 증가되는 경향을 나타내기 때문에 유익하다. 이 현상은 당분야의 기술자에게 경이적이었는데 그 이유는 항균작용을 갖는 종래의 약물은 혈청존재하에서는 활성이 저하되었기 때문이다. 이것은 본 발명의 화합물이 혈액내에서 우수한 항균작용을 나타낸다는 것을 암시하는 것이다.
본 발명의 화합물의 경구투여독성은 다른 효과적인 경구투여제와 비교해 볼때 매유 낮다.
본 발명의 화합물은 페니실린, 세파로스포린, 암피실린, 스트렙토마이신, 에리트로마이신, 카나마이신, 날리딕식 산등과 같은 통상적인 항생제에 내성을 갖고 있는 박테리아에 대해 우수한 항균작용을 나타낸다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 다음 반응도식-3의 방법과 실시예 16내지 18에 따라 그람양성균 및 음성균 특히 슈도모나스 및 스트렙토코커스에 대해 우수한 항균작용을 나타내는 일반식(XIV)의 페니실린 유도체로 전환시킬 수 있다.
상기 일반식에서 R10은 저급알킬기를 나타내며, X는 할로겐원자를 나타내며, R11은 할로겐원자 및 하이드록시기를 나타내고, M은 수소원자 또는 알카리금속을 나타내고 R1, R2, R3, R4및 n은 전술한 바와 같다.
이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자에게는 명백한 바와같이 일반식(Ⅰ)의 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재할 수 있으며 본 발명은 이와 같은 광학적 이성체를 포함한다.
치료제로서 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이들염을 사용함에 있어서, 이들 화합물은 통상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 약학적 조성물로 제형화할 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 담체는 충전제, 증량제, 접착제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 및 윤할제와 같은 투여 형태에 따라 이러한 약품을 제조하는데 통상적으로 사용되는 희석제나 부형제이다. 항균제와 같은 치료제의 여러가지 투여형태는 치료목적에 따라 선택할수 있다. 사용될 수 있는 전형적인 투여형태는 정제, 환제, 입제, 액제, 현탁제, 유화제, 입제, 캅셀제, 좌제 및 주사제(용액, 현탁제 등)이다.
활성성분으로서 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학적 조성물을 정제형태로 제형하는데 있어서 이 기술 분야에서 공지된 각종 담체를 사용할 수 있다. 적합한 담체의 예는 락토오즈, 백당, 염화나트륨, 글루코오즈 용액, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카오린, 결정성 셀룰로오즈 및 실릭산 산과 같은 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 단일시럽, 글루코오즈, 전분용액, 젤라틴용액, 카복시메틸 셀룰로오즈, 쉘락, 메틸셀룰로오즈, 인산칼륨 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 건조전분, 알진산나트륨아가분말, 라미나리아분말, 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 트윈, 나트륨 라우릴 설페이트, 스테아르산 모노글리세라이드, 전분 및 락토오즈와 같은 붕해제, 백당, 스테아르산 글리세릴 에스테르, 카카오버터 및 경화유등과 같은 붕해 억제제, 4급 암모늄염기 및 나트륨 라우릴설페이트와 같은 흡수촉진제, 글리세롤 및 전분과 같은 보습제, 전분, 락토오즈, 카오린, 벤토나이트 및 콜로이달 살리실산과 같은 흡착제, 정제탈크, 스테아르산염, 붕산분말, 마크로골(시네쯔 화학공업주식회사제품의 폴리 에틸렌글리콜의 상품명) 및 고체 폴리에틸렌 글리콜이다.
정제는 필요시 피복하여 당의정, 젤라틴 피복정, 장용피정, 필름피복정 또는 2개 이상의 층을 갖는 정제로 만들 수 있다.
약학적 조성물을 환제로 제형하는데 있어서는 이기술 분야에서 공지인 통상의 여러가지 담체를 사용할 수 있다. 적합한 담체의 예는 글루코오즈, 락토오즈, 전분, 카카오버터, 경화식물유, 카오린 및 탈크와 같은 부형제, 아라비아검분말, 트라가칸트 분말, 젤라틴 및 에탄올과 같은 결합체 및 루미나리아 및 아가와 같은 붕해제이다.
약학적 조성물을 좌제의 형태로 제형하는데 있어서는 이 기술 분야에 공지된 여러가지의 담체가 사용될수 있다. 적합한 담체의 예는 폴리에틸렌글리콜, 카카오버터, 고급알콜, 고급알콜의 에스테르, 젤라틴 및 반합성 글리셀라이드 등이다.
약학적 조성물을 주사제로 제형화할 경우 생성된 용액 및 현탁액은 멸균시켜야 바람직하며 혈액에 대해 등장이어야 한다. 약학적 조성물을 액제 또는 현탁제로 제제하는데 있어서는, 이 기술 분야에서 사용되는 모든 통상의 희석제가 사용된다. 적합한 희석제의 예는 물, 에틸알콜, 프로필렌글리콜, 에폭실레이티드 이소스테아릴알콜, 폴리옥시에틸렌소르비톨 및 소르비탄 에스테르류이다. 염화나트륨, 글루코오즈 또는 글리세롤을 등장성 용액을 만들기에 충분한 양으로 치료제(예, 신장염 치료제)에 혼입시킬 수 있다. 이 치료제는 통상의 용해보조제, 완충액, 통증완화제 및 보존제를 추가로 함유할 수 잇으며 임의로 착색제, 향료, 감미료 및 다른 약물을 함유시킬 수 있다.
항균제로서 유효한 약학적 조성 에 혼입시키는 활성성분으로서 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 염의 양은 특별하게 제한되는 것은 아니며 광범위하게 변화시킬 수 있다. 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 염의 적합한 치료 유효량은 통상적으로 충조성물 기준으로 약 1내지 약70중량%, 바람직하기는 5내지 50중량%이다.
치료제를 사용하는 방법에 특별한 제한은 없으며, 치료제는 치료제의 각 형태에 적합한 경로로 투여할 수 있다. 예를들면 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유화제, 입제 및 캅셀제는 경구적으로 투여한다. 주사제제는 단독으로 또는 글루코오즈 및 아미노산과 같은 통상의 보조제와 함께 정맥내 투여한다. 필요시, 치료제는 단독으로 근육내, 피내복강, 피하주사로 투여할 수 있다. 좌제는 직장내로 투여하며 연고제는 피부표면에 도포한다.
항균제의 투여는 사용목적, 증상에 따라 적당히 선택할 수 있다. 통상으로 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 투여량은 체중 kg 당 10mg내지 5g을 1일에 3내지 4회 분복 투여한다.
항균작용
1. 시험방법
하기에 기록된 각종시험 유기체에 대한 다음 시험 화합물의 항균작용은 아가플레이트(디프코주식회사제조된 심장추출아가) 상에서 연속 희석법에 의해 측정되었고[참조 : CHEMOTHERAPY 22,1126내지 1128페이지(1974)], 얻어진 최소억제 농도(mcg/ml)는 아래표 1에 나타내었다.
각 시험 유기체의 시료는 유기체의 분포가 1×108셀/ml (0.D 660mμ=0.07내지 0.16) 및 1×106셀/ml (상기 1×108셀/ml 제제를 희석하여 만듬)이 되도록 제조한다.
1. 에스케리키아, 콜라이 NIHJ
2. 에스케리키아, 콜라이
NIHJ JC-2(IFD 12734)
3. 크레브시엘라 뉴모니아에
4. 크레브시엘라 뉴모니아에 ST-101
5. 프로테우스 레트게리 NIH 96
6. 프로테우스 모르카니 IID kono
7. 프로테우스 볼가리스 IID OX-19
8. 엔테로박터 아에로게네스 IFO 12979
9. 엔테로박터 클로아카에
10. 예르시니아 엔테로콜리티카 0-3
11. 예르시니아 엔테로콜리티카 0-5
12. 하프니아 알베이 IT 3731
13. 슈도모나스 아에루지노사 E-2
14. 슈도모나스 아에루지노사 NCTC 10490
15. 슈도모나스 아에루지노사 ATCC 10145
16. 슈도모나스 말토필리아 IFO 12692
17. 슈도모나스 푸티다 IFO 13696
18. 살로넬라 티피 0-901(NCTC 8393)
19. 시겔라 손네이 EW 33
20. 세라티아 마르세센스 IFO 12648
21. 바실러스 서브티리스 PCI 219
22. 스타필로코커스 아우레우스 FDA 209
23. 스타필로코커스 피오게네스 IID S-23
24. 스타필로코커스 피오게네스 IID cook
25. 스트렙토 코커스 뉴모니아스 Type Ⅰ
26. 트렙토코커스 뉴모니아 Type Ⅱ
27. 스트렙토코커스 뉴모니아 Type Ⅲ
28. 코리네벡테리움 디프테리아에
3. 시험화합물
A : 8-(1-피페라지닐)-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-
(본 발명) 1H,5H-벤조[ij] 퀴놀리진-2-카복실산 하이드로클로라이드
B : 8-(1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,
(본 발명) 5H-벤조[ij] 퀴놀리진-2-카복실산 하이드로 클로라이드
C : 9-(1-피페라지닐)-2-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-
(본 발명) 6H-피롤로[3,2,1-ij 퀴놀리-5-카복실산 하이드로클로라이드
D : 1-(1-피페라지닐)-7a,8,9,10,11,11a-
(본 발명) 헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk] 카바졸-5-카복실산 하이드로클로라이드
E : 1-에틸-1,4-디하이드로-7-메틸-4-옥소-1,8-
(비교) 나프티리덴-3-카복실산(날리딕신 산)
F : 9-플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,
(비교) 5H-벤조[ij] 퀴놀리진-2-카복실산(플루메퀸)
G : 소듐 9- 클로로-2-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-
(비교) 피롤로[3,2,1-ij] 퀴놀린-5-카복실레이트
H : 6-{2-[8-(4-아세틸-1-피페라지닐)-6,7-
(비교) 디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]퀴놀리진-2-카복스아미드]-2-페닐아세트 아미도}-3,3--디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
I : 6-{2-[8-(1-피페라지닝)-6,7-디하이드로-1-
(비교) 옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀리진-2-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
J : 6-{2-[8-(4-메탄설포닐)-1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]퀴놀리진-
(비교) 2-카복스아미도]-2-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
K : 6-{2-[10-클로로-8-(1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]
(비교) 퀴놀리진-2-(카복스아미도)]-2-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
[표 1]
최소 억제농도
상기와 같은 방법으로 물고기 전염병의 원인이 되는 여러가지 시험 유기체에 대한 다음 화합물의 항균 작용을 측정했다. 얻어진 결과는 아래 표 2에 나타냈다.
[표 2]
물고기 전염병의 원인이 되는 박테리아에 대한 항균작용
(Ⅱ) 퀴놀린 유도체의 최소억제 농도에서 말혈청을 첨가한 효과
표3에서 나타낸 여러가지 시험 유기체에 시험화합물 A,C 및 F의 최소 억제 농도를 측정했다. 이 측정은 108셀/ml의 시험유기체의 접종량으로 하여 0,10,20 또는 40용적의 최종 농도의 말혈청을 함유하는 심장침출아가(디프코회사제품)의 영양배지를 사용하여 연속 희석플레이트법으로 각각 시험 화합물의 최소 억제 농도를 측정하므로서 수행된다. 얻어진 결과는 아래 표 3에 나타냈다.
[표 3]
퀴놀린 유도체의 최소 억제 농도에서 말혈청을 간한 효과
(Ⅲ) 인체 혈청 담백질에 의한 불활설화 비율 1/15몰/l인산염 완충염을 모니-트롤 1의 분말(미도리 쥬지주식회사제품으로 인체혈청을 탈수한 제제)에 가해 인체혈청과 같은 혈청 단백질 농도를 갖는 조성물을 만들고 이 제제를 "100%인체 혈청"으로 한다. "100인체 혈청"의 일부를 같은 양의 상기 완충액에 혼합하여 "50% 인체혈청"을 만들고 다른 일부는 완충액을 4배로 하여 "20% 인체혈청"을 만든다.
각각 시험화합물 최종농도가 12.5㎍/ml 및 3.1㎍/ml이 되도록 A및 E를 상기 혈청 제제의 적량에 용해한다. 생성된 제제를 37℃에서 2시간동안 배양시킨 후 활성성분의 양을 에스케리키아 콜라이 AS-19(접종양 : 106셀/ml)에 대한 인체혈청내 시험 화합물의 활성도를 측정한다.
인체 혈청내 시험화합물 A및 E의 불활성비는 다음 식에 따라 계산된다.
여기서 C0는 혈청 부재의 시험 화합물의 농도이고 C는 혈청내의 활성 성부의 농도이다.
얻어진 결과를 아래 표 4에 나타내었다.
[표 4]
인체혈청 단백질에 의한 불활성
급성독성
일반식(Ⅰ) 화합물의 급성독성은 시험하기전 12시간동안 굶긴 새앙쥐에 정맥내 투여하여 측정한다. 얻어진 LD50치(50% 치사용량)은 다음과 같다.
급성독성
시험화합물 LD50(정맥내) (mg/kg)
B 1 : 100
상기와 동일한 방법으로 시험한 다른 시험 화합물의 경우 LD50치는 500mg/kg 또는 그 이상이다.
본 발명은 다음 참고실시예와 실시에로써 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 전형적인 화합물의 항균작용은 실시예에서도 알 수 있다. 달리 언급이 없는 한 모든 부, 퍼센트 및 비율은 중량이다. 달리 언급이 없는 한 원소분석은 건조제로서 오산화인을 사용하여 6시간동안 감압(1내지 2mmHg) 및 70내지 80℃의 온도에서 수행한다.
[참고 실시예 1]
5-하이드록시-3,4-디하이드로카보스티릴 10g을 3.8g의 수산화칼륨이 녹아 있는 100ml의 메탄올에 가하고 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 감압하 메탄올을 제거하고 벤젠을 잔유물에 가하여 결정을 얻은 후 벤젠을 증발 제거한다. 얻어진 잔유물을 50ml의 디메틸포름 아미드 50ml에 현탁하고 10.6g의 메틸설포닐 클로라이드를 빙냉 교반하면서 현탁액에 적가한다. 3.5g의 메탄 설포닐 클로라이드를 가한후 생성 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한다. 반응이 완결된 후 용매를 감압하 제거하고 잔유물을 실리카겔왁고 C-200, 옥고준 야꾸 주식회사제품의 상품명) 컬럼 크로마토 그라피(용출액 : 클로로포름)시켜 정제한다. 에탄올 함유물로 용출물을 재결정시키면 5-메탄-설포닐옥시 3,4-디하이드로카보스티릴을 무색 프리즘상(융점 227내지 231℃)으로 5.7g을 얻는다.
[참고 실시예 2]
참고 실시예 1과 같은 방법으로 융점 215내지 216℃를 갖는 5-(P-톨루엔설포닐옥시)-3,4-디하이드로카보스티릴을 얻는다.
[참고 실시예 3]
45g의 5-아미노-3,4-디하이드로 카보스티릴을 15% 염산 250ml에 현탁시키고 20g의 아질산 나트륨을 녹인 250ml의 물을 혼합물에 적가하고 약 1시간동안 실온에서 교반한다. 생성용액을실온에서 농염산 120ml에 41.2g의 염화구리를 녹여 만든 용액에 교반하며 적가한다. 반응이 완결된 후 이 혼합물을 교반하면서 1시간동안 50내지 60℃에서 수욕상에서 가열한다. 이 혼합물을 냉각하여 침전 결정이 생기게 한 후 여과하여 모으고 물로 세척한다. 젖은 결정을 클로로포름에 녹이고 불응물을 여과 제거한다. 이 잔유물로 무수황산나트륨상에서 탈수시킨다. 용매를 제거한 후 잔유물을 가열하여 녹이고 이 용액을 뜨거울 때 활성탄으로 치리한다. 이와같이 치리된 에탄올성 용액을 감압하여 농축한다. 농축물을 에탄올로 재결정하면 31.5g의 5-클로로-3,4-디하이드로 카보스티릴(융점 193내지 194℃)을 얻는다.
[참고 실시예 4]
42.5g의 5-클로로-3,4-디하이드로 카보스티릴을 250ml의 디옥산에 현탁시키고 44.3g의 나트륨 보로하이드 라이드를 현탁액에 가한 다음 67ml의 아세트산(d=1.05)을 실온에서 혼합물에 적가한다. 생성 혼합물을 2시간동안 열환류시키고 용매를 감압하 증발한다. 물을 잔유물에 가하고 불용물을 여과하여 제거한후 디에틸에테르로 세척한다. 잔유물을 디에틸에테르로 추출하고 감압하 무수 황산 나트륨상에서 탈수하여 36.0g의 5-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로 퀴놀린(비점 116내지 120℃/0.2mmHg)을 얻는다.
[참고 실시예 5]
4.5g의 5-메탄설포닐옥시-3,4-디하이드로 카보스티릴을 90ml의 디옥산에 현탁시키고 35g의 나트륨 보로하이드라이드를 현탁액에 가하고 5.3ml의 아세트산을 혼합물에 적가한다. 생성 혼합물을 1시간 동안 열환류시키고 용매를 감압하 제거한다. 중탄산 나트륨의 포화 수용액을 침전물에 가해 침전물을 형성하고 이를 여과한 후 클로로포름으로 세척한다. 여액을 클로로포름으로 추출하고 클로로포름층을 황산나트륨상에서 탈수한 후 용액를 제거한다. 잔유물을 실리카겔 컬럼크로마토그라피하고 얻어진 용출물을 석유에테르로 결정화시킨다. 얻어진 결정물을 메탄올로 재결정하여 1.9g의 5-메탄설포닐옥시-1,2,3,4-테트라하이드로 퀴놀린을 무색 프리즘으로 얻는다. (융점 74내지 76℃)
[참고 실시예 6]
참고 실시예 5와 같은 방법으로 융점 112내지 113℃의 5-(P-톨루엔설포닐옥시)-1,2,3,4-테트라 하이드로 퀴놀린을 얻는다.
[참고 실시예 7]
5.5g의 4-클로로옥스인돌을 80ml의 디옥산에 녹이고 6.2g의 나트륨 보로하이드라이드를 생성용액에 현탁시키고 2.7ml의 삼불화아세트산을 교반하여 실온에서 가한다. 4.5시간동안 이 혼합물을 열환류한 후 용매를 감압하 제거한다. 물을 잔유물에 가하고 수불용성 물질을 여과하여 제거하고 디에틸에테르로 세척한다 여액을 디에틸에테르로 추출하고 에테르층을 무수 황산나트륨 상에서 탈수하고 용매를 제조한다. 잔유물을 감압하 증류하여 3.9g의 4-틀로로인돌린을 무색유상물로 수득한다(비점=135℃/10mmHg).
[참고 실시예 8]
5g의 나트륨 보로하이드라이드를 4.4g의 2-메틸-4-클로로인돌이 용해되어 있는 66ml의 피리딘에 가한다. 상기 혼합물에 10.6g의 염화 알루미늄 미세분말을 얼음 냉각으로 교반하며 서서히 가한다. 첨가를 완료한 후 혼합물을 교반하며 실온에서 27시간동안 반응시킨다. 용매를 감압하에 제거한 후 물을 잔사에 가하고 혼합물을 100ml의 벤젠으로 추출한다. 벤젠층을 포화염화나트륨 수용액으로 세척한 후 농축한다. 상기잔사에 10%의 기포발생 수성 염화수소산을 가한다. 기포발생이 정지된 후 혼합물을 탄산나트륨 수용액으로 중성으로 한 후 혼합물을 100ml의 벤젠으로 추출한다. 벤젠층을 무수나트륨 설페이트 상에서 건조한다. 감압하에 용매를 제거한 후 추출물을 실리카겔 컬럼크로마토그라피로 정화하여(용출제 : 클로로포름) 3.4g의2-메틸-4-클로로-인돌린을 수득하고 NMR로 확인한다.
[참고 실시예 9]
21.6g의 에틸 에톨시메틸렌말로네이트를 22.4g의 5-메탄설포닐옥시-1,2,3,4-테트라하이드로 퀴놀린에 가하고 상기 혼합물을 에탄올 증류가 관찰될 때까지 30분간 교반하여 기름중탕에서 110℃로 가열한다. 가열한 후, 120g의 오산화인으로 제조한 240g의 폴리인산을 상기 혼합물에 가하고 이 혼합물을 45분간 140℃대기름중탕에서 반응시킨다. 반응을 완결한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 400ml의 물에 붓고 40%수산화나트륨용액으로 중성화하여 결정을 석출시킨다. 수득된 결정을 150ml의 10%수산화나트륨 수용액과 혼합하고 40분간 결정이 용해되어 균일한 용액을 형성할 때까지 환류하며 가열한다. 용액을 고온 여과하여 활성탄으로 치리한다. 여과물을 냉각하고 pH를 2로 조절하여 여과된 결정을 석출한다. 디메틸포름 아미드로부터 수득된 불순한 결정을 재결정화하여 융점이 270내지 275℃인 백색침상의 8-메탄설포닐옥시-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀리진-2-카복실산 27.3g을 수득한다.
[참고 실시예 10]
21.6g의 에틸 에톡시메틸렌말로네이트를 30.0g의 5-(P-톨루엔설포닐옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린에 가하고 에탄올 증류가 관찰될 때까지 교반하며 30분간 기름중탕에서 110℃로 가열한다. 가열후에 120g의 인산과 120g의 오산화인으로 제조한 240g의 폴리인산을 혼합물에 가하고 혼합물을 40분간 140℃로 기름 중탕에서 반응시킨다. 반응 종결후, 실온으로 냉각하고 400ml의 물속에 붓고 혼합물을 40% 수성 수산화나트륨으로 중성화하여 결정을 석출한다. 수득된 결정을 150ml의 10% 수산화나트륨 수용액과 혼합하고 이 혼합물을 결정이 용해되어 균일용액을 이룰 때까지 40분간 환류하며 가열한다. 용액을 여과하고 여과물을 냉각하며 pH를 2로 조절하여 여과에 의해 수집된 결정을 석출한다. 디메틸포름 아미드로부터 수득된 불순한 결정을 재결정화하여 융점이 300℃ 이상인 백색침상의 8-(P-톨루엔설포닐옥시)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조 퀴놀리진-2-카복실산 27.4g을 수득한다.
[참고 실시예 11]
4.4g의 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트에 3g의 4-클로로인돌린을 가하고 혼합물을 에탄올이 증류될 때까지 110내지 120℃로 기름중탕상에서 가열한다. 10g의 인산과 10g의 오신화인으로 제조한 20g의 폴리인산을 가하고 혼합물을 130내지 140℃에서 40분간 기름중탕상에서 가열한다. 반응을 완결시킨 후에 혼합물을 60℃로 냉각하고 물에 붓고 10% 수산화나트륨 수용액으로 중성화한다. 석출된 결정을 여과하여 수집하고 물로 세척한다. 치리된 결정을 50ml의 10% 수산화나트륨 수용액과 혼합하고 혼합물을 1시간동안 기름중탕상에서 가열환류한다. 반응이 진행됨에 따라 혼합물은 균일용액으로 변한다. 용액을 활성탄으로 치리하고 고온 여과한다. 여과물을 진한 염산으로 산성화하여 결정을 석출한다. 디메틸포름 아미드로 부터 결정을 재결정화하여 융점이 307.5℃(분해)인 침상으로서의 9-클로로-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로[3,2,1-ij] 퀴놀린-5-카복실산 3.5g을 수득한다.
[참고 실시예 12]
4.4g의 디에틸에톡시메틸렌말로네이트를 3.4g의 2-메틸-4-클로로인돌린에 가하고 혼합물을 기름 중탕에서 110내지 120℃로 40분간 가열한다. 10g의 인산과 10g의 오산화인으로 제조한 20g의 디가인산을 가하고 혼합물을 기름중탕에서 130내지 140℃로 1시간 가열한다. 반응을 완결시킨 후에 혼합물을 60℃로 냉각하고 빙수에 붓고 10% 수산화나트륨 수용액으로 중성으로 한다. 석출된 결정을 여과하여 집적하고 물로 세척한다. 이렇게 생성된 결정을 50ml의 10% 수산화나트륨 용액으로 혼합하고 혼합물을 기름 중탕에서 1시간동안 가열 환류한다. 반응이 진행됨에 따라 혼합물은 균일용액으로 변한다. 상기 용액을 활성탄으로 치리하고 고온 여과한다. 여과물을 진한 염산으로 산성화하여 결정을 석출한다. 디메틸포름아미드로 부터의 생성물을 재결정화하여 융점이 288내지 290℃인 백색침상의 9-클로로-2-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복실산 3.8g을 수득한다.
[참고 실시예 13]
25g의 에틸 에톡시메틸렌말로네이트를 21g의 5-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 퀴놀린에 가하고 혼합물을 에탄올의 증류가 관찰될 때까지 기름중탕에서 110내지 120℃로 가열한다. 상기 온도와 동일 온도에서 혼합물을 30분간 가열한 후 80g의 인산과 80g의 오산화인으로 제조한 160g의 폴리인산을 가하고 기름중탕에서 130내지 140℃로 1시간동안 가열한다. 반응을 종결시킨 후 반응혼합물을 600ml의 물에 붓고 생성된 혼합물을 10% 수산화나트륨 수용액으로 중성으로 치리하여 결정을 석출하고 여과지접한 후 200ml의 10% 수산화나트륨 수용액으로 혼합하고 혼합물을 결정이 용해되어 균일용액으로 되는 1시간동안 가열 환류한다. 상기 용액을 고온 여과하여 활성탄으로 처리한다. 여과물을 냉각하고 pH를 조절하여를 pH를 2로 하여 결정을 석출한다. 디메틸포름아미드로 부터 수득된 조 결정을 재결정화하여 융점이 290내지 291℃인무색 사방형 결정의 8-클로로-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조퀴놀리진-2-카복실산 22g을 수득한다.
[비교 실시예 14]
참고 실시예 13과 동일한 방법으로 융점이 300℃ 이상인 무색침상의 8-클로로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀리진-2-카복실산을 수득한다.
[비교 실시예 15]
9g의 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트를 9g의 5-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸에 가하고 상기 혼합물을 에탄올 증류가 관찰될 때까지 교반하며 30분간 기름 중탕에서 110℃로 용매 부재하에 가열한다. 가열후 50g의 인산과 50g의 오산화인으로 제조한 100g의디가인산을 상기 혼합물에 가하고 이를 기름중탕에서 140℃에서 40분간 반응시킨다. 반응을 종결시킨 후 상기 혼합물을 60℃로 냉각시키고 500ml의 빙수에 부어 황백색 결정을 석출한다. 형성된 결정을 여과하고 물로 충분히 세척한 후 100ml의 10% 수산화나트륨 수용액으로 1시간동안 환류한다. 상기 결정을 용해시켜 균일한 용액을 만들고 고온에서 활성탄으로 치리하며 용액의 pH를 진한 염산으로 조절하여 pH를 2로 하여 융점이 273내지 275℃인 황백색 결정의 1-클로로-7a,8,9,10,11a-헥사하이드로-4H-피리도 [3,2,1-jk] 카바졸-4-옥소-5-카복실산 9.3g을 수득한다.
[참고 실시예 16]
0.78g의 8-(1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀리진-2-카복실산을 25ml의 무수 디메틸포름 아미드에 현탁하고 0.42ml의 트리에틸아민을 빙냉하여 상기 혼합물에 가하고 15분간 교반한다. 그후 0.4ml의 이소부틸클로로포르메이트를 적가하고 상기 동일 온도에서 45분간 교반한다. 한편 1.3g의 암피실린을 15ml의 무수 디메틸포름아미드에 현탁하고 0.7ml의 트리에틸아민과 0.5g의 무수 마그네슘 설페이트를 빙냉하며 현탁액에 가하고 상기 혼합물을 상기 동일온도에서 30분간 교반한 후 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 수득된 암피실린의 트리에틸아미염을 전기 반응혼합물에 가하고 2시간동안 빙냉하며 교반한다. 반응을 종결시킨 후 불용성 물질을 여과하여 제거하고 2.5ml의 20% 칼륨 2-에틸헥사노에이트의 n-부탄올용액 그후에 300ml의 디에틸에테르를 여과물에 가하여 결정을 석출하며 융점이 218내지 225℃(적변, 245내지 250℃(분해)인 황백색 무정형 결정의 칼륨 6-{2-[(8-피페라지닐)-6,7-디하이드로 -1-옥소-1H,5H-벤조 퀴놀리진-2-카복스 아미도]-2-페닐아세트 [아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실레이트 0.97g을 수득한다.
[참고 실시예 17]
0.7g의 8-(4-아세틸-1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀리진-2-카복실산을 20ml의 디메틸포름 아미드에 현탁시키고 0.34ml의 트리에틸 아민을 빙냉하며 혼합물에 가하고 15분간 교반한다. 그후 0.32ml의 이소부틸클로로포르 메이트를 적가하고 상기 동일 온도에서 45분간 교반한다. 한편, 1g의 암피실린을 10ml의 무수 디메틸포름 아미드에 현탁시킨 후 0.56ml의 트리에틸아민과 0.4g의 무수 마그네슘 설페니트를 빙냉하며 상기 현탁액에 가하고 혼합물을 동일온도에서 30분간 교반하고 불용성물질을 여과제거한다. 생성된 암피실린의 트리에틸아민염을 전기 반응 혼합물에 가하고 빙냉하며 2시간 동안 교반한다. 반응을 종결시킨 후 불용성 물질을 여과 제거하고 2.5ml의 20% 칼륨 2-에틸-헥사노 에이트의 n-부탄올용액 그후 300ml의 디에틸에테르를 여과물에 가하여 결성을 석출한다. 상기 결정을 여과집적하고 100ml의 물에 용해시키며 상기 용액을 pH=3으로 하여 결정을 석출한 후 물로 세척하고 실온에서 감압하에 건조한다. 생성물을 참고 실시예 1에서와 동일한 방법으로 치리하여 융점이 214내지 219℃(분해)인 백색무정형결정의 6-{2-[8-(4-아세틸-1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]퀴놀리진-2-카복스아미도]-2-14-하이드록시) 페닐아세틸아미도)-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산 0.75g을 수득한다.
[참고 실시예 18]
0.87g의 8-(4-메탄설포닐-1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀리진-2-카복실산을 25ml의 디메틸포름아미드에 현탁하고 0.42ml의 트리에틸아민을 빙냉하며 상기 혼합물에 가한후 15분간 교반한다. 그후 0.4ml의 이소부틸클로로포르메이트를 상기에 적가하고 45분간 상기와 동일 온도에서 교반한다. 한편 1.3g의 암피실린을 15ml의 무수 디메틸포름 아미드에 현탁시키고 0.5g의 트리에틸아민과의 무수마그네슘설페이트를 빙냉하며 상기 현탁액에 가하고 상기 혼합물을 상기와 동일온도에서 30분간 교반하고 불용성물질을 여과 제거한다. 생성된 암피실린의 트리에틸 아민염을 전기 반응 혼합물에 가하고 빙냉하여 2시간동안 교반한 후 생성된 혼합물을 참고실시예 17에서와 동일한 방법으로 치리하여 융점이 182내지 187℃(분해)인 백색 부정형 결정의 6-[8-(4-메탄설포닐-1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조-2-퀴놀리진-2-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도)-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산 1.25g을 수득한다.
[참고 실시예 19]
21.6의 에틸 에톡시메틸렌 아세토 아세테이트를 18g의 5-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 퀴놀린에 부가하고 상기 혼합물을 에탄올 증류가 관찰될 때까지 40분간 120℃로 그름중탕에서 가열한다. 그후 50g의 인산과 50g의 오산화인으로 제조한 100g의 폴리인산을 상기에 가하고 상기 혼합물을 기름 중탄에서 30분간 140℃로 반응시키며 가열한다. 반응을 종결시킨 후 반응혼합물을 60℃로 냉각하고 200ml의 물에 붓고 혼합물을 40% 수산화 나트륨 수용액으로 pH를 7로 조절하여 결정을 석출한다. 에탄올-물로 부터 수록된 결정을 재결정화하여 8-클로로-5-메틸-2-아세틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조 퀴놀리진 15g을 수득한다.
[참고 실시예 20]
8g의 무수피페라진을 5g의 8-클로로-5-메틸-2-아세틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀리진에 가한다. 70ml의 헥사메틸포스포린 트리아미드를 상기에 가하고 혼합물을 기름 증탕에서 6시간동안 140℃로 반응시킨다. 반응을 종결시킨 후에 과량의 용매 및 피페라진을 감압하에 증류 제거하고 100ml의 에틸아세테이트를 잔사에 가하여 황백색결정을 석출한다. 생성된 결정을 여과 분리하고 300ml의 물을 상기 혼합물에 가한 후 생성된 용액을 1N-염산으로 pH를 2로 조절한다. 침전물을 50ml로 농축하고 10% 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하여 8-(1-피페라지닐)-5-메틸-2-아세틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5N-벤조[ij] 퀴놀리진 3.2g을 수득한다.
[실시예 1]
19.2g의 8-클로로-6,7-디클로로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij)-퀴놀리진-2-카복실산과 35.5g의 피페라지닐을 350ml의 무수 디메틸설폭 사이드에 가하고 상기 혼합물을 교반하며 6시간동안 170°내지 180℃로 기름중탕에서 가열한다. 반응을 완료시킨 후 용매를 감압하에 제거한다. 500ml의 물을 잔사에 가하고 혼합물의 pH값을 2로 조절한 후 수불용성 물질을 여과한다. 여과물을 감압하에 100ml로 농축하고 10% 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성(pH=9)으로 한다. 알칼리 수용액을 클로로포름으로 추출하여 클로로포름 용해물질을 제거한후 알칼리 수용액층을 유지하여 여과된 결정을 석출한다. 생성된 조결정을 10ml의 10% 수산화나트륨 수용액에 용해시킨 후 이 용액을 활성탄으로 치리하고 염산수용액으로 pH를 8로 조절하며 결정을 석출하여 여과하고 물로 충분히 세척한다. 디메틸포름 아미드로부터의 결정을 재결정화하여 융점이 267내지 268℃인 백색 침상의 8-(1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij)퀴 놀리진-2-카복실산 6.5g을 수득한다.
상기 원소분석은 건조제로서 P2O5를 사용하여 6시간동안 감압하에(1내지 2mmHg) 실온에서 실시한다.
수득된 6.4g의 8-(1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산을 50ml의 물에 현탁하고 15ml의 염산 수용액을 생성된 용액에 가한다. 불용성물질을 여과제거한 후 물을 증류시켜 융점이 300℃나 그 이상인 백색무정형 결정의 8-(1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산 하이드로콜로라이드 5.7g을 수득한다.
상기 원소분석은 실온에서 건조제로서 P2O5를 사용하여 6시간 동안 감압하에(1내지 2mmHg) 실시한다.
[실시예 2]
19.5g의 8-클로로-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산과 35.5g의 피레라진을 350ml의 무수디메틸 설폭사이드에 가하고 상기 혼합물을 교반하며 170내지180℃ 때 6시간동안 기름 중탕에서 가열한다. 실시예 1과 동일방법으로 치리하여 융점이 300℃나 그 이상인 백색무 정형결정의 8-(1-피페라지닐)-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산 하이드로클로 라이드 5.3g을 수득한다.
3.8g의 8-(1-피페라지닐)-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복산 하이드로 클로라이드를 100ml의 물에 가하고 1N-수산화나트륨 수용액을 상기에 가한 후 혼합물을 가열하여 균일 용액을 형성한다. 상기 용액을 묽은 염산으로 알칼리성(pH=8)로 하여 융점이 264내지 265℃인 무색침상의 8-(1-피페라지닐)-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij)-퀴놀리진-2-카복실산을 수득한다.
[실시예 3]
실시예 2에서와 동일한 방법으로 8-(1-피페라지닐)-9-플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산을 융점 260내지 261℃인 백색의 사방형 결정으로서 수득한다.
[실시예 4]
4.0g의 8-클로로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산과 4.6g의 N-메틸피페라진을 10ml의 무수디메틸 설폭사이드에 가하고 상기 혼합물을 기름중탕에서 교반하며 8시간동안 150내지 160℃로 가열한다. 반응을 종결시킨후, 용매와 과량의 N-메틸피페라진을 감압하에 제거하고 메탄올과 디에틸에테르의 혼합물을 가하여 결정을 석출한 후 여과하여 분리하고 디에틸에테르로 세척한다. 생성된 결정을 20ml의 10% 염산수용액에 현탁하여 불용성물질을 여과제거한다. 여과물을 암버리트 CH-20동 경유기화학공업사 제품명)(융출제 : 물, 에탄올)을 사용한 컬럼크로마토 그라피로 정제한다. 디메틸포름 아미드로부터 용출액을 재결정하여 융점이 278내지 280.5℃ 인황백색 판형의 8-(4-메틸-1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산 1.0g을 수득한다.
[실시예 5]
4.4g의 8,10-디클로로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산과 4.5g의 피페라진을 10ml의 무수디메틸설폭 사이드에 가하고 상기 혼합물을 교반하며 기름중탕에서 160내지 170℃때 7시간동안 가열한다. 실시예 4와 동일한 방법으로 반응혼합물을 치리하여 융점이 300℃나 그 이상인 백색 무정형 결정의 8-(1-피페라지닐)-10-클로로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산 하이드로 클로라이드 0.9g을 수득한다.
[실시예 6-14]
실시예 1내지 5에서 기술한 것과 동일한 방법으로 표 5에 나타낸 각종 치환체가 있는 하기 화합믈을 제조한다. 융점과 생성물의 결정형태 역시 표 5에 기록하였다.
[표 5]
실시예 6내지 14에 따라 제조한 화합물의 원소분석한 결과를 하기 표 6에 기록하였다.
[표 6]
[실시예 15]
19.1g의 8-(P-톨루엔설포닐옥시)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산과 12.9g의 피페라진을 200ml의 무수디메틸설폭 사이드에 가하고 혼합물을 자동솥에서 10기압150내지160℃에서 18시간동안 질소유입하에 교반하며 가열한다. 반응을 종결시킨 후 용매와 과량의 피페라진을 감압하에 제거하고 메탄올과 에탄올의 혼합물을 잔사에 가한다. 생성된 결정을 여과분리하고 디에틸에테르로 세척한다. 생성된 결정을 200ml의 물과 40ml의 10%염산 수용액의 혼합물에 현탁시키고 불용성물질을 여과 제거한다. 여과물을 비탄산나트륨의 포화수 용액으로 중성으로 하고 암베리트 CH-20(동경 유기 화합공업사 제품명)(용출제 : 물. 에탄올)을 사용한 컬럼 크로마토 그라피하여 정제한다. 디메틸포름 아미드로부터 용출제를 제결정하여 융점이 267내지 268℃인 백색침상의 8-(1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산 2.7g을 수득한다.
[실시예 16]
20.0g의 8-(P-니트로벤젠설포닐 옥시)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij)퀴놀리진-2-카복실산과 12.9g의 피페라진을 200ml의 무수 디메틸설폭 사이드에 가하고 상기 혼합물을 가압솥에서 질소 유입하에 10기압 150내지 160℃에서 17시간동안 교반하며 가열한다. 실시예 15에서와 동일한 방법으로 치리하여 융점이 267내지 268℃인 백색침상의 8-(1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산 2.1g을 수득한다.
[실시예 17]
15.4g의 8-메탄설포닐옥시-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산과 피페라진 12.9g을 200ml의 무수디메틸설폭사이드에 가하고 상기 혼합물을 가압솥에서 8기압 170내지 180℃에서 20분간 교반하며 질소유입하에 가열한다. 실시예 15에서와 동일한 방법으로 치리하여 융점이 300℃ 이상인 백색무정형 결정의 8-(1-피페라지닐)-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산 하이드로클로라이드 1.7g을 수득한다.
[실시예 18]
18.5g의 8-벤질설포닐옥시-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산과12.9g의 피페라지닐을 200ml의 무수 디메틸설폭사이드에 가하고 상기 혼합물을 가압솥에서 10기압 160내지 170℃에서 20시간동안 교반하며 질소유입하에 가열한다. 융점이 267내지 268℃인 8-(1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산 1.5g을 수득한다.
[실시예 19]
20.7g의 8-(0-메톡시벤젠설포닐옥시)-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산과 12.9g의 피페라진을 200ml의 무수 디메틸설폭사이드에 가하고 상기 혼합물을 질소유입하에서 가열한다. 실시예 17에서와 동일한 방법으로 치리하여 융점이 300℃ 이상인 8-(1-피페라지닐)-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산 백색 무정형 결정 2.5g을 수득한다.
[실시예 20내지 26]
실시예 15내지 19에 기술한 것과 동일한 방법으로 표 7에 표시한 각종 치환체가 있는 다음의 화합물을 제조한다. 생성물의 융점과 결정형태도 또한 표 7에 표시하였다.
[표 7]
[실시예 27]
2.0g의 8-(1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산과 1.2g의 탄산수소 나트륨을 30ml의 물에 가하고 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 1.0g의 벤조일클로라이드가 용해되어 있는 5ml의 아세톤을 빙냉하며 상기 혼합물에 적가한후 상기 동일온도에서 30분간 실온에서 1.5시간동안 교반하여 결정을 석출하고 여과하여 분리하고 물로 세척한다. 디메틸포름 아미드로 부터 이렇게 치리한 결정을 재결정화하여 융점이 300℃이상인 백색침상의 8-(4-벤조일-1-피페라진)-6,7-닐디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산 2.4g을 수득한다.
[실시예 28]
2.0g의 8-(1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산을 0.8g의 수산화칼륨이 용해되어 있는 20ml의 물에 용해시키고 0.8g의 메탄설포닐클로라이드를 상기 용액에 적가한다. 생성된 혼합물을 교반하며 상기 온도에서 하룻밤 유지시킨다. 석출된 결정을 여과하여 분리하고 물로 세척한다. 처리된 결정을 1N-수산화나트튬 수용액에 용해시키고 상기 용액을 활성탄으로 치리하고 101%염산 수용액으로 중성화하여 결정을 석출한 후 여과분리하고 물로 세척한다. 디메틸포름아미드로부터 상기와 같이 수득된 결정을 재결정화하여 융점이 300℃ 이상인 백색침상의 8-(4-메탄설포닐-1-피레라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산 1.0g을 수득한다.
[실시예 29]
2.0g의 8-(1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산을 2.0g의 탄산칼륨을 용해 포함하고 있는 20ml의 물에 가하고 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 불용성물질에 3ml의 1N-수산화나트륨 용액을 부가하여 완전히 용해시킨 후에 0.9g의 염화벤질을 용해함유하고있는 10ml의 메탄올을 빙냉하며 상기 혼합물에 적가한다. 첨가 반응을 종결시킨 후에 생성된 혼합물을 3시간동안 가열 환류하에 균일용액을 형성시킨다. 수득된 용액을 고온에서 활성탄으로 치리하고3 10% 염산 수용액으로 중성화하여 결정을 석출한 후 여과 분리하고 물로 세척한다. 디메틸포름아미드로부터 치리된 결정을 재결정화하여 융점이 274내지 278℃인 8-(4-벤질-1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산 0.25g을 수득한다.
[실시예 30]
20ml의 디메틸설폭 사이드를 3g의 -9-클로로-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로(3,2,1-ij)-퀴놀리진-5-카복실산과 6g의 무수피페라진의 혼합물에 가하고 상기 혼합물을 기름 중탕에서 140내지 150℃에서 6시간동안 가열한다. 반응을 완결시킨 후 용매를 감압하에 제거하며 50ml의 물을 잔사에 가하여 용해시킨다. 용액을 100ml의 클로로포름과 격렬히 혼합한후 물층을 분리하고 활성탄으로 치리한다. 수용액을 10% 염산수용액으로 산성화하고 여과한다. 여과물을 다시 활성탄으로 치리한후 농축한다. 농축물에 에탄올을 부가하여 결정을 얻고 에탄올-무로 재결정화하여 융점이 300℃ 또는 그 이상인 황백색 침상의 9-(1-피페라지닐)-6-옥소-1,2-디하이드로-6-H-피롤로(3,2,1-ij) 퀴놀리진-5-카복실산 하이드로클로라이드 1.5g을 수득한다.
[실시예 31]
20ml의 디메틸설폭 사이드를 1.6g의 9-클로로-2-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로-(3,2,1-ij) 퀴놀린-5-카복실산과 3g의 무수피페라진의 혼합물에 가하고 상기 혼합물을 140내지 150℃에서 5시간동안 기름중탕에서 가열한다. 반응을 완결시킨 후에 용매를 감압하에 제거하고 50ml의 물을 잔사에 가하여 용해시킨다. 생성된 용액을 100ml의 클로로포름과 혼합한 후 물층을 분리하고 활성탄으로 처리한다. 수용액을 10% 염산 수용액으로 산성을 한 후 여과한다. 여과물을 다시 활성탄으로 치리한 후 농축한다. 에탄올을 농축액에 가하여 결정을 형성시킬 후 에탄올-물로 재결정화하여 0.9g의 9-(1-피페라지닐)-2-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로(3,2,1-ij) 퀴놀리-5-카복실산 하이드로 클로라이드인 융점이 269내지 273℃(분해)인 황백색 침상물질을 수득한다.
[실시예 32]
3.1g의 1-클로로-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4H-피리도(3,2,1-ij) 카바졸-4-옥소-5-카복실산을 5g의 무수 피페라진과 50ml의 디메틸설폭사이드와 혼합하고 상기 혼합물을 교반하며 4시간동안 기름중탕에서 140내지 150℃로 가열한다. 반응을 완료시킨 후에 용매를 감압하에 제거한다. 200ml의 물과 200ml의 클로로포름을 잔사에 가하고 물층을 교반한 후에 분리한다. pH값을 3으로 조절하고 물층을 여과한다. 여과물을 활성탄으로 치리하고 농축하여 황백색 침전물을 수득한다. 침전물을 소량의 물로 세척하고 건조하여 융점이 289내지 294℃(분해)인 1-(1-피페라지닐)-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4H-피리도(3,2,1-ij) 카바졸-4-옥소-5-카복실산 하이드로 클로라이드 1.3g을 수득한다.
[실시예 33]
a) 3g의 요오드와 20ml의 피리딘을 2.75g의 8-(1-피페라지닐)-5-메틸-2-아시틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진에 가하고 상기 혼합물을 1시간동안 100℃에서 가열한다. 반응을 종결시킨후 석출된 결정을 여과 분리하고 10ml의 메탄올로 세척하여 8-(1-피페라지닐)-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카보닐 메틸피리디늄 요오다이드를 수득한다. b) 상기 a)에서 수득된 생성물을 50ml의 메탄올에 가한후 50ml의 10% 수산화나트륨 수용액을 상기에 가하고 상기 혼합물을 1시간동안 환류한다. 반응을 종결시킨 후에 메탄올을 감압하에 증류 제거하고 농축물을 1N-염산으로 pH를 7로 조절하여 융점이 264내지 265℃인 무색침상의 8-(1-피페라지닐)-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산 1.8g을 수득한다.
생성된 화합물을 염산으로 상응하는 산염으로 전환하여 융점이 300℃인 백색무정형 결정의 8-(1-피페라지닐-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산 하이드로 클로라이드를 수득한다.
[실시예 34]
실시예 33과 동일한 방법으로 융점이 267내지 268℃이고 백색침상인 8-(1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산을 수득한다.
[실시예 35]
실시예 33과 동일한 방법으로 융점이 278내지 280.5℃인 황백색 판형의 8-(4-메틸-1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산을 수득한다.
[실시예 36]
실시예 33과 동일한 방법으로 융점이 300℃이하인 백색 무정형 결정의 8-(1-피페라지닐)-10-클로로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산 하이드로 클로라이드를 수득한다.
[실시예 37]
실시예 33과 동일한 방법으로 융점이 300℃ 이하인 백색침상의 8-(4-벤조일-1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산을 수득한다.
[실시예 38]
실시예 33과 동일한 방법으로 융점이 274내지 278℃인 황백색 인편의 8-(4-벤질-1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(ij) 퀴놀리진-2-카복실산을 수득한다.
[실시예 39]
실시예 33과 동일한 방법으로 융점이 269내지 273℃(분해)인 황백색 침상의 9-(1-피페라지닐)-2-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-6-H-피롤로(3,2,1-ij)-퀴놀린-5-카복실산 하이드로클로라이드를 수득한다.
[실시예 40]
실시예 33과 동일한 방법으로 융점이 300℃ 이상인 황백색 침상의 9-(1-피페라지닐)-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로(3,2,1-ij) 퀴놀린-5-카복실산 하이드로클로라이드를 수득한다.
[실시예 41]
실시예 33과 동일한 방법으로 융점이 289내지 294℃(분해)인 1-(1-피페라지닐)-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4H-피리도(3,2,1,-jk)-카바졸-4-옥소-5-카복실산 하이드로 클로라이드를 수득한다.
[제제예 1]
활성화합물과 글루코오즈를 주사용 증류수에 녹이고 이 용액을 5ml의 앰플에 넣는다. 공기를 질소로 파지하고 이 앰플을 121℃에서 15분간 살균하여 주사제를 만든다.
[제제예 2]
활성화합물, 아비셀, 콘스타치 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 분쇄한 후 통상의 당의정용폰더 (R=10mm)(기쿠수이 세아사쿠소 주식회사제품)를 사용하여 타정한다. 생성 정제를 TC-5, 폴리에틸렌 글리콜-6000, 케스터유 및 메탄올로 외피하여 박피정을 만든다.
[제제예 3]
일본산 왁스를 가열 용융시키고 활성화합물 정제 하이드로오즈 라놀린 및 와셀린을 가하고 가열 용융시킨다. 이 혼합물을 고화될 때까지 교반하여 연고제를 만든다.
[제제예 4]
활성화합물 및 글루코오즈를 주사용 증류수에 녹이고 이 용액을 5ml의 앰플에 넣는다. 공기를 질소로 파지하고 이 앰플을 밀봉하고 121℃에서 15분간 살균하여 주사제를 만든다.
[제제예 5]
활성화합물, 아비셀, 콘스타치 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 분쇄한후 당의정용 통상의 폰더(R=10mm)를 사용하여 타정한다. 생성 정제를 TC-5, 폴리에틸렌글리콜-600, 케스터유 및 메탄올로 조성된 피막코팅제로 피복하여 박피정제를 만든다.
[제제예 6]
활성화합물, 아비셀 콘스타치 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 분쇄한 후 정제용 통상의 폰더(R=10mm)를 사용하여 타정한다. 얻어진 정제를 TC-5, 폴리에틸렌글리콜-6000, 케스터유 및 메탄올로 조성된 필름피복제로 피복하여 박피 정제를 만든다.
Claims (1)
- 일반식(Ⅱ)의 피페라지닐 벤조 복소환 화합물을 일반식(Ⅲ)의 피페라진 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 피레라지닐 벤조 복소환 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
상기 일반식에서 R1은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이고 R2는 수소원자이고 R3는 수소원자, 저급알킬기, 저급 알카노일기, 저급 알칸설포닐기, 페닐기 및 저급 알킬렌기를 갖는 페닐알킬기, 벤조일기, p-톨루엔설포닐기 또는 다음 구조식의 그룹이고
R4는 수소원자 또는 할로겐원자이고 n는 0 또는 1의 정수이고 n이 0일 경우 R1및 R2는 부착된 탄소원자와 함께 결합하여 사이클로헥산 환을 형성하고 R5는 할로겐원자, 저급알칸설포닐옥시기, 아릴설포닐옥시기이고 A는 하이드록시기 또는 일반식 -CH(R)(R')의 기이다. (여기서 R 및 R'는 각기 수소원자 또는 저급알킬기이다.)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019790001153A KR830001943B1 (ko) | 1979-04-12 | 1979-04-12 | 피페라지닐 벤조 복소환 화합물의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019790001153A KR830001943B1 (ko) | 1979-04-12 | 1979-04-12 | 피페라지닐 벤조 복소환 화합물의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR830000695A KR830000695A (ko) | 1983-04-18 |
| KR830001943B1 true KR830001943B1 (ko) | 1983-09-26 |
Family
ID=19211359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019790001153A KR830001943B1 (ko) | 1979-04-12 | 1979-04-12 | 피페라지닐 벤조 복소환 화합물의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR830001943B1 (ko) |
-
1979
- 1979-04-12 KR KR1019790001153A patent/KR830001943B1/ko active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR830000695A (ko) | 1983-04-18 |
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