KR820001200B1 - β-락탐 유도체의 제조방법 - Google Patents

β-락탐 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR820001200B1
KR820001200B1 KR7901154A KR790001154A KR820001200B1 KR 820001200 B1 KR820001200 B1 KR 820001200B1 KR 7901154 A KR7901154 A KR 7901154A KR 790001154 A KR790001154 A KR 790001154A KR 820001200 B1 KR820001200 B1 KR 820001200B1
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히로시 이시가와
후지오 다부사
가사유끼 나까가와
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오오쯔까 아끼히꼬
오오쯔까 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

β-락탐 유도체의 제조방법
본 발명은 항미생물제로 유용한 다음 구조식(I)을 갖는 β락탐 유도체 및 이의 약학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서 R1은 수소 또는 저금알킬그룹, R2는수소, R3는 할로겐, 니트로그룹, 아미노그룹, 하이드록시그룹, 저급알킬그룹, 저급알콜시그룹, 저급알카노일아미노그룹, 저급알칸설포닐옥시그룹 또는 다음 구조식의 그룹
Figure kpo00002
여기서 R5는 수소, 저급 알카노일그룹 또는 저급알칸설포닐그룹, R4는 수소 또는 하이드록시그룹 n는 0 또는 1 1은 0, 1 또는 2 A는 -C(CH3)2-CH(COOH)- 또는 -CH2C(CH2R6)=C(COOH)- 여기서 R6는 저급알카노일옥식룹, 다음 구조식의 그룹
Figure kpo00003
여기서 R7및 R8은 각각 저급알킬그룹, n이 0일 때 R1및 R2는 결합하여 이것이 부착되는 탄소원자와 함께 사이클로 헥산환을 형성한다.
본 발명의 목적은 높은 항미생물 효과 및 적은 독성을 갖는 β-락탐계열 화합물 또는 이의 약학적으로 무독한 염으로 구성되는 약학적 조성물 및 스트렙토마이신, 암피실린 및/또는 테트라사이클린에 내성이 있는 박테리아에 대하여 특히 효과적인 항미생물제를 얻고 페니실란산, 세팔로스포란산 및 세팔라글리신 유도체로부터 β-락탐계열 화합물을 제조하는데 있다.
폴리 복소환 화합물이 항미생물 효력을 나타낸다는 것은 기지의 사실이다. 예를들어 항미생물제로서, 또는 항미생물제를 제조하는데 있어서 중간물질로서 유용한 1, 2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-jj]퀴놀린의 취환 유도체는 거스터등의 미합중국 특허 제3,917,609호에 기술되어 있고, 항미생물효력을 갖는 6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조[ij] 퀴놀린은 거스터등의 미합중국 특허 제3,896,131호, 제3,985,992호, 제3,969,463호, 제4,001,243호 및 제4,014,877호에 기술되어 있다.
그러나 본 발명의 β-락탐 유도체는 퀴놀린 및 퀴놀린 화합물과 구조적으로 다르며, 또한 여러 가지의 박테리아, 특히 슈도모나스 에루기노자에 대해 강한 항미생물 효력을 갖는다.
여기서 사용되는 "할로겐"은 염소, 브롬, 요오드 및 불소를 포함한다.
"저급알킬"은 탄소수 1내지 4를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급부틸 그룹등을 말한다.
"저급 알콕시"는 탄소수 1내지 4를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 3급 부톡시 그룹등을 말한다.
"저급 알카노일아미노"는 탄소수 1내지 4를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알카노일아미노 그룹, 예를 들면 포르밀 아미노, 아세틸아미노, 프로파닐아미노, 부타노일아미노, 이소부타노일아미노 그룹등을 말한다.
"저급 알칸설포닐옥시"는 탄소수 1내지 4를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알칸설포닐옥시 그룹, 예를 들면 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 프로판설포닐옥시, 이소프로판설포닐옥시, 부탄설포닐옥시, 3급-부탄설포닐옥시 그룹등을 말한다.
"저급 알카노일"은 탄소수 1내지 4를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알카노일그룹, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 이소부타노일 그룹등을 말한다.
"저급 알칸설포닐"은 탄소수 1내지 4를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알카노일그룹, 예를 들면 메탄설포닐, 에탄설포닐, 프로판설포닐, 이소프로판설포닐, 부탄설포닐 3급-부탄설포닐 그룹등을 말한다.
"저급 알카노일옥시"그런데 탄소수 1내지 4를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알카노일옥시그룹, 예를 들면 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로파놀옥시, 부타노일옥시, 이소부타노일옥시 그룹등을 말한다.
신규의 구조식(I)의 β-락탐 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 염은 그람 양성 및 그람 음성 박테리아에 대해 강한 항미생물 효력을 나타내며 따라서 항미생물제로서 유용하다.
본 발명화합물은 특히 스트렙토코쿠스, 슈도모나스, 엔테로박터속에 속하는 박테리아에 유효하며, 스트벨토마이신, 암피실린 및/또는 테트라사이클린에 내성이 있는 박테리아에 강한 항미생물 효력을 나타낸다. 다음의 화합물은 본 발명의 대표적인 화합물이다. 다음의 목록은 예만을 나타낼 뿐이지 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
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7-[2-(7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-피리도[3,2,1-jk] 카바졸-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도-3-(아세틸옥시-메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk] 카바졸-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-디아디아졸)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(2-메틸-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk] 카바졸-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3-[5-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸)티오메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(2-플루오로-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk] 카바졸-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3-(1-피리딜메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(3-니트로-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk] 카바졸-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3-(아세틸옥시메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk] 카바졸-5-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(2-아세틸아미노-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk] 카바졸-5-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)페닐-아세트아미도]-3-(아세틸옥시메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(2-메톡시-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk] 카바졸-5-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)페닐-아세트아미도]-3-[5-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-{2-[1-(1-피페라지닐)-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4H-피리도[3,2,1-jk] 카바졸-4-옥소-5-카복스 아미도]-2-페닐-아세트아미도]-3-(아세틸옥시메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
6-[2-(9-클로로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(8-클로로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(8,10-디클로로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(9-플루오로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(9-메톡시-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(10-메톡시-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(8-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(9-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(8-아미노-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(9-니트로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(8-아세틸아미노-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(9-아세틸아미노-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(9-하이드록시-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(10-하이드록시-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(6,7-디하이드로-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(9-클로로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(8-플루오로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(9-플루오로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(10-플루오로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(9-니트로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(8-이소프로폭시-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(8-부틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(10-부티릴아미노-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(5-메틸-디하이드로-6,7-옥소-11H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(5-에틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(5-이소프로필-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-{2-[8-(1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-{2-[8-(1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도]-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-{2-[8-(4-아세틸-1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-{2-[8-(4-포르밀-1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)페닐-아세트아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-{2-[8-(4-메탄설포닐-1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-{2-[8-(4-에탄설포닐-1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-{2-[8-(1-피페라지닐)-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-{2-[8-(1-피페라지닐)-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)페닐-아세트아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(9-플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(9-메톡시-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(5,10-디메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(8-클로로-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-{2-[9-(1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-{2-[10-(4-아세틸-1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(8-메탄설포닐옥시-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산
7-[2-(6,7-디하이드로-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3-(아세틸옥시메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3-(아세틸옥시-메틸)8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸)티오메틸아세틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3-[5-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3-(아세틸옥시메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도]-3-[5-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(9-플루오로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3-(아세틸옥시메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(10-메톡시-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(8-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3-[5-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸)-티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(9-하이드록시-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(9-클로로-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도]-3-(아세틸옥시메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-{2-[8-(1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도}-3-[2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-{2-[8-(4-아세틸-1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3-(아세틸옥시메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(8-메탄설포닐옥시-6,7-디하이드로-1-옥소-1H, 5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3-[5-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
6-[2-(8-플루오로-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(8-메틸-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(9-클로로-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(2,9-디메틸-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(7-니트로-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(8-메톡시-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(8-하이드록시-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(8-플루오로-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(8-클로로-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(7-아미노-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(7-아세틸아미노-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(8-에톡시-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(7-에틸-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-{2-[9-(1-피페라지닐)-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-{2-[9-(1-피페라지닐)-2-메틸-6-1,2-옥소디하이드로-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-{2-[9-(1-피페라지닐)-2-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-{2-[9-(1-피페라지닐)-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-{2-[9-(1-피페라지닐)-2-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-(4-하이드록시)페닐-아세트아미도)}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-{2-[9-(1-피페라자닐)-2-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로[3,2,1-ij] 퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-(4-하이드록시)페닐-아세트아미도)}-3,4-디메틸-7-옥소=4=티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-{2-[8-(1-피페라지닐)-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-{2-[9-에탄설포닐옥시-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(2-메틸-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(8-플루오로-2-메틸-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(2-메틸-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-{2-[9-(4-아세틸-1-피페라지닐)-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-{2-[9-(4-에탄설포닐-1-피페라지닐-2-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(8-클로로-2-메틸-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(9-(4-포르밀-1-피페라지닐)-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
6-[2-(8-플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
7-[2-(1,2디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도]-3-(아세틸옥시메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(2-메틸-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(8-플루오로-2-메틸-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도]-3-[5-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(7-니트로-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(2-메틸-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도]-3-[5-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(8-메톡시-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도]-3-(1-피리딜-메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산베테인
7-[2-(8-하이드록시-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도]-3-(아세틸옥시메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-[2-(7-아세틸아미노-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도]-3-[5-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-{2-(9-(1-피페라지닐)-2-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도]-3-(아세틸옥시메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-{2-(9-(4-아세틸-1-피페라지닐)-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도]-3-[2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸) 티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
7-{2-(9-(1-피페라지닐)-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도}-3-[5-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산
본 발명 화합물은 페니실란 산 및 세팔로스포란산 유도체며 다음 구조식(II)의 화합물을 함유한 카르복실산 그룹으로부터 여러 가지 방법으로 제조될 수 있다.
Figure kpo00004
상기 구조식에서 R1, R2, R3, ℓ 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
구조식(II)화합물중 어떤 것은 신규이며 나머지 것은 알려져 있는데 이것은 미합중국 특허 제3,917,609호, 제3,896,131호, 제3,985,882호, 제3,969,463호, 제4,001,243호 및 제4,014,877호에 기술되어 있다.
이것들은 다음의 반응식-1에 따라 제조될 수 있다.
Figure kpo00005
상기 구조식에서 R1, R2, R3, ℓ 및 n은 상기에서 정의한 바와 같고, R9및 R10은 각각 저급알킬그룹을 나타낸다.
상기 과정에서 출발물질로 사용되는 구조식(III)의 화합물은 거스터등의 미합중국특허에 기술된 공지의 화합물이거나 상기의 미합중국 특허 및 참고 문헌에 기술되어 있는 것과 같은 공지의 방법으로 쉽게 제조할 수 있다.
구조식(III)의 화합물은 상기의 미합중국 특허에 기술되어 있는 공지의 화합물 [참조 Bayer : Annalen 278,105(1894) 및 슈미트 및 시트바르트; Berichte 45 1779(1912)이며 통상적으로 사용된다.
구조식(IV)의 화합물과 구조식(III)의 화합물과의 반응은 용매 부재하에 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드등과 같은 용매 존재하에 바람직하게는 용매 부재하에서 더 효과적이다.
구조식(IV)의 화합물은 구조식(III)의 화합물과 비교하여 동몰양 또는 더 많은 양으로 사용된다. 반응은 같은 몰양으로 용매부재하에, 또는 구조식(III)의 화합물 몰당 구조식(IV)의 화합물 1.1 내지 1.5몰의 비율로 용매존재하에 수행되는 것이 바람직하며, 일반적으로 실온(15 내지 30℃) 내지 150℃, 바람직하게는 100 내지 130℃의 온도에서 0.5 내지 6시간동안 수행되어 구조식(V)의 화합물을 얻는다.
뒤이은 구조식(V) 화합물의 폐환 반응은 통상적인 폐환반응에 따르는 것이 효과적이다. 예를 들면 구조식(V) 화합물을 가열하거나 산성물질(예를 들면, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 티오닐 클로라이드, 농축된 황산, 폴리인산등)을 사용하여 폐환시킨다.
폐환반응은 가열함으로써 수행할 때, 구조식(V) 화합물을 고비점 탄화수소 또 고비점에테르(예를 들면 테트랄린 디페닐 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르등)와 같은 용매내에서 100 내지 250℃, 바람직하게는 150 내지 200℃에서 0.5 내지 6시간동안 가열하는 것이 바람직하다. 폐환반응은 산성물질을 사용하여 수행할 때, 산성물질이 구조식(V) 화합물의 양과 비례하여 동몰량 내지 과량 바람직하게는 10 내지 20몰이 더 들어있는 산성물질 존재하에 100 내지 150℃에서 0.5 내지 6시간동안 수행되어 원하는 구조식(VI)의 화합물을 얻는다.
상기의 반응식 1에서 구조식(VI) 화합물을 가수분해하여 구조식(II)의 화합물을 제조하는 반응은 전형적인촉매존재하에, (예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨등과 같은 염기성 화합물, 또는 황산염화수소산, 질산, 아세트산, 방향족 설폰산등과 같은 무기 또 유기산) 통상적인 가수분해 방법으로써 진행되며 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디옥산, 에틸렌글리콜, 아세트산 같은 용매내에서 실온내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 150℃의 온도에서 0.5 내지 6시간동안 수행된다.
하기의 구조식(IIb) 화합물은 하기의 반응식-2에 기술한 바와 같이 구조식(IIa) 화합물을 구조식(VII)의 피페라진 유도체와 반응시켜 제조하는 것이 바람직하다.
Figure kpo00006
상기 구조식에서 R1, R2, R3, R5및 n은 상기에 정의한 바와 같고, R2는할로겐 또는 저급 알칸설포닐옥시 그룹을 나타낸다.
구조식(IIa)와 구조식(VII)와의 반응에 있어서 전자 : 후자의 비는 제한되어 있는 것은 아니고 넓게 변할 수 있다. 보통, 반응은 구조식(IIa) 화합물 몰당 구조식(VII) 화합물 동몰양, 바람직하게는 1 내지 5몰의 비율로 불활성 용매내에서 수행된다.
불활성 용매로는 몰, 저급알콜(예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등), 방향족 탄화수소(예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 에테르(예를 들면 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디글림(디에틸렌 글리콜 디메틸에테르등) 등이 적합하며, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드등이 바람직하다.
상기 반응은 1 내지 20atm, 바람직하게는 1내지 10atm의 압력하에 100 내지 250℃, 바람직하게는 140 내지 2000℃온도에서 5 내지 20시간동안 수행된다.
구조식(III) 출발 화합물중 구조식(IIIa) 및 (IIIc)는 하기의 반응식 3 및 4에 따라 쉽게 제조된다.
Figure kpo00007
상기 구조식에서 R3및 ℓ은 상기에 정의한 바와 같고, B는 메틸렌 또는 에틸렌 그룹을 나타낸다.
Figure kpo00008
상기 구조식에서 R1, R2및 n은 상기에 정의한 바와 같고, R12는 R3와 같으나 저급알칸설포닐옥시 그룹만 제외된다.
R13는 저급 알칸설포닐그룹, R14는 R3와 같으나 하이드록시 그룹이 제외되며 X는 할로겐을 나타낸다.
상기의 반응식 3에서 구조식(VIII) 화합물의 환원 반응은 촉매적으로 또는 붕수소화나트륨 또는 알루미늄 수소화리튬 및 저급 지방산 예를 들면 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산의 혼합물과 같은, 통상적인 수소화제를 사용하여 수행된다.
붕수소화 나트륨 또는 알루미늄 수소화 리튬 및 저급 지방산의 양은 각각 구조식(VIII) 화합물 몰당 동몰양 내지 과량, 바람직하게는 3 내지 5몰의 비율로 사용하는 것이 적합하다.
수소화제를 사용한 환원반응은 에테르(예를 들면 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디글림등), 방향족 탄화수소(예를 들면 벤젠, 톨루엔등), 저급지방산(예를 들면 트리플루오로아세트산, 프로피온산등)과 같은 불활성 용매내에서 실온내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 100℃의 온도에서 1 내지 6시간동안 수행되는 것이 바람직하다.
상기의 반응식 4에서, 구조식(IIIb) 화합물 [거스터등의 미합중국 특허 및 참고문헌에 기술되어 있음]과 반응하는 구조식(IX) 화합물의 양은 구조식(IIIb) 화합물 몰당 같은 양, 바람직하게는 1 내지 2몰의 비율로 사용하는 것이 적합하다.
보통, 반응은 불활성 용매내에서, 구조식(IIIb) 화합물 몰당 동몰양, 바람직하게는 1 내지 2몰의 비율로 존재하는 탈산제(脫酸劑) 존재하에, 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 0.5 내지 6시간동안 수행된다.
탈산제로는 알칼리금속 수소화물(예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨등), 무기탄산염(예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨등), 3급아민(예를 들면 피리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민등)등이 적합하다.
불활성 용매로는 저급알콜(예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등), 에테르(예를 들면 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디글림등), 방향족탄화수소(예를 들면 벤젠, 톨루엔등), 디메틸설폭사이드, 디메틸포름이미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 피리딘등이 적합하다.
얻어진 구조식(III)의 화합물은 여러 가지 방법으로 본 발명의 페니실란산 유도체로 전환되는데 방법은 일반적으로 다음의 두 구룹으로 분류될 수 있다.
(1) 구조식(II)의 화합물 또는 이의 카복실-활성화된 유도체를 통상적인 암피실린 유도체 또는 세팔로 글리신 유도체와 반응시키는 방법.
(2) 구조식(II)의 화합물 또는 이의 카복실-활성화된 유도체를 페닐글리신 유도체 또는 이의 아미노-활성화된 유도체와 반응시켜 생성된 생성물을 다시 6-아미노페니실란산 유도체 또는 7-아미노-세팔로스포르산 유도체와 반응시키는 방법.
상기의 (1) 및 (2)의 방법은 통상적인 아미도 형성반응에 의해 성취된다. 다음나왔 그룹(1) 방법의 대표적인 예이다.
(a) 혼합된 산 무수물 방법
구조식(II)의 화합물을 알킬 할로포르메이트와 반응시켜 이의 혼합된 산 무수물을 만들고 다시 이것을 암피실린 유도체 또는 세팔로글리신 유도체와 반응시킨다.
(b) 활성화된 에스테르 방법
구조식(II)의 화합물을 반응성 에스테르(예를 들면, P-니트로페닐에스테르, N-하이드록시석신이미드 에스테르, 1-하이드록시 벤조트리아졸 에스테르등)로 전환시키고 이것을 암피실린 유도체 또는 세팔로글리신 유도체와 반응시킨다.
(c) 카보디이미드 방법
구조식(II)의 화합물 및 앙피실린 유도체 또는 세팔로글리신 유도체를, 물을 뽑아내면서, 디사이클로헥실 디카복스이미드, 카보닐디이미다졸과 같은 탈수제 존재하에 응축시킨다.
(d) 다른방법
구조식(II)의 화합물을 아세틱 무수물과 같은 탈수제를 사용하여 산무수물로 전환시키거나 할로겐화제를 사용하여 산할라이드로 전환시킨후 생성물을 암피실린 유도체 및 세팔로글리신 유도체와 반응시키는 방법도 있고, 구조식(II) 화합물의 저급알콜에스테르를 암피실린 유도체 또는세팔로글리신 유도체와 고 온도에서 압력을 가한 조건하에 반응시키는 방법등이 있다.
상기의 방법중 가장 바람직한 것은 혼합된 산무수물 반응이며 이것은 다음의 반응식-5에 따라 수행된다.
Figure kpo00009
상기 구조식에서 R1, R2, R3, R4, ℓ, n 및 A는 상기에 정의한 바와 같고, R15는 저급알킬그룹, X는 할로겐을 나타낸다.
상기의 반응식-5에서 구조식(II) 화합물과 공지의 화합물인 구조식(X)의 알킬 할로포르메이트와 반응은 통상적인 쇼튼-바우만 반응에 따라 수행되며 생성된 구조식(XI)의 화합물(구조식(II)화합물의 카복실-활성화된 유도체)은 유리됨이 없이 구조식(XII)의 세팔로글리신 유도체 또는 암피실린 유도체와 반응한다. 구조식(XII)의 세팔로글리신 유도체 및 암피실린 유도체는 F.P.Doyle 등의 J.Chem. Soc. 1440(1962) 및 J.L.Spencer 등의 J.Med. Chem.9,746(1966)에 기술되어 있다.
구조식(II)의 화합물과 구조식(X)의 화합물과의 반응에 적용되는 쇼튼-바우만 반응은 염기성 화합물 존재하에 용매없이 수행되며 염기성 화합물 존재하에 용매내에서 수행되는 것이 바람직하다.
적합한 용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드등이 있다.
적합한 염기성 화합물로는 아민(예를 들면, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린등), 무기산의 금속염(예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨등) 유기산의 금속염(예를 들면 아세트산나트륨, 인산나트륨등)이 있다.
적합한 알킬 할로포르메이트로는 메틸클로로포르메이트, 메틸브로모포르, 에틸브로모포르메이트, 이소부틸클로로포르메이트 등이 있다.
구조식(X) 화합물 : 구조식(II) 화합물의 비율은 보통 동몰량이며 바람직하게는 반응이 용매내에서 수행되는 경우 구조식(II) 화합물 몰당 구조식(X) 화합물 1.1 내지 1.5몰의 비율로 사용된다.
또한 반응은 -20°내지 30℃, 바람직하게는 0 내지 실온에서 0.5 내지 3시간동안 수행된다.
구조식(XI)의 화합물과 구조식(XII)의 화합물과의 반응은 상기 기술한 용매내에서 또한 물과 용매의 혼합물내에서 구조식(XI) 화합물 몰당 구조식(XII) 화합물 동몰양, 바람직하게는 1 내지 1.5몰을 사용하여, 실온내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 2 내지 10시간동안 수행되는 것이 바람직하다.
그륨(2) 반응이 대표적인 예는 다음의 반응식-6과 같다.
Figure kpo00010
상기 구조식에서 R1, R2, R3, R4, ℓ, n 및 A는 상기에 정의한 바와 같다.
반응식-6에 따라, 구조식(I)의 본 발명 화합물은 구조식(II) 화합물 또는 이의 카복실-활성화된 유도체를 구조식(XIII)의 페닐글리신 유도체와 반응시켜 구조식(XIV)화합물을 6-아미노페니실란산 유도체 또는 7-아미노 세팔로스포르산 유도체 또는 이의 구조식(XV)의 염과 반응 시킴으로써 수득된다. 페닐실탄산 및 세팔로스포르산 유도체 및 이의 염은 E.P.Doyle 등의 J.Chem. Soc. 1440(1962) 및 J.L.Spender 등의 J.Med. Che. 9, 746(1966)에 기술되어 있다.
반응은 통상적인 아미도 결합형성 반응에 따라 쉽게 수행된다.
상기에 기술한 바와 같이 제조된 구조식(I)의 본 발명 화합물은 구조식(I)의 화합물이 염기성 그룹을 가질 경우 산과 함께 약학적으로 무독한 염을 형성할 수 있으터, 또한 본 발명 화합물은 이 영역내에서 이런 약학적으로 무독한 염을 포함한다. 염을 형성하는데 필요한 약학적으로 무독한 산은 유기 또는 무기산등 그 범위가 다양한데 예를 들면 염화수소산, 활산, 질산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 옥실산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸말산, 말산, 만델산, 에탄설폰산, P-톨루엔 설폰산등이다.
구조식(I)의 화합물은 카복실산을 약학적으로 무독한 염기성 화합물과 반응시킴으로써 상응하는 카복실테이트로 전환된다. 염기성 화합물로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 중탄산나트등과 같은 무기염기성 화합물 및 모르폴린, 피페라진, 피리딘, 피페리진, 에틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민, 아닐린 등과 같은 유기염기성 화합물등이 있다.
상기에 기술한 구조식(I)의 화합물 및 이의 염은 각각의 반응 혼합물로부터 유리되고 통상의 방법으로 여를들면 용매추출, 희석법, 침전, 재결정, 칼럼 크로마토그라피, 박층 크로마토그리피등으로 정제된다.
이 분야의 기술자에게 알려져 있듯이 구조식(I)의 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재할 수 있으터 본 발명은 이런 광학이성질체로 포함한다.
구조식(I)의 본 발명 화합물 및 이의 염을 치료제로 사용함에 있어서, 이 화합물은 통상의 약학적으로 무독한 담체와 함께 약학적 조성물로 제형된다. 사용되는 적합한 담체로는 희석제 또는 약제를 제조하기 위해 제형에 따라 흔히 사용되는 첨가제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 및 윤활제와 같은 부형제가 있다.
항미생물제로서 치료제이 제형은 치료목적에 따라 선택된다. 전형적인 제형으로는 정제, 환제, 분제, 액상제제, 현탁제, 유탁제, 입제, 캅셀, 좌제 및 주입제(주사액, 또는 주입현탁액등)등이 있다.
활성성분으로 구조식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 무독한 염을 함유하는 약학적 조성물을 정제로 제형하는데 있어서 담체의 종류는 범위가 넓다. 적합한 담체로는 락토오즈, 백색설탕, 염화나트륨, 글루코오즈 용제, 우레아, 녹말, 탄산칼슘, 카올린, 결정성 셀루로오즈 및 실릭산과 같은 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 간단한 시럽, 글루코오즈, 셀락, 메틸셀룰로오즈, 인산칼륨 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 탈수된 녹말, 알긴산나트륨, 아가분말, 라미나리아분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 트윈, 황산 라우릴나트륨, 스타아르산 모노글리세리드, 녹말 및 락토오즈와 같은 붕해제; 백색설탕, 스테아르산, 글리세릴 에스테르, 카카오 버터 및 경화유와 같은 붕해 억제제; 4급 암모늄 염기 및 활산라우릴 나트륨과 같은 흡수촉진제; 글리세를 및 녹말과 같은 보습제; 녹말, 락토오즈, 카올린, 벤토나이트 및 콜로이드성 실릭산과 같은 흡착제; 정제된 활석, 스타아르산염, 붕산 분말, 마그로골(Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd에서 제조한 폴리에틸렌 글리콜의 상품명( 및 고형의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제등이 사용된다.
필요한 경우, 정제는 코팅하여 당의정, 젤라틴장용피정, 필림코팅정, 필름코팅정 및 다층정을 제조할 수 있다.
약학적 조성물을 환제로 제형하는데 있어서 사용되는 통상적인 담체는 다양하다. 적합한 담체로는 글루코오즈, 락토오즈, 녹말, 카카오 버터, 경화식용유, 카올린 및 활석 같은 부형제; 아라비아검 분말, 트라가칸트 분말, 젤라틴 및 에탄올과 같은 결합제 및 라미나리아 및 아가와 같은 붕해제가 사용된다.
약학적 조성물을 난형좌제로 제형하는데 있어서 담체의 종류가 다양하다. 적합한 담체로는 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급알콜, 고급알콜의 에스테르, 젤라틴 및 세미합성 글리세리드가 사용된다.
약학적 조성물을 주사용 제제로 성형시에는 얻어진 용액 및 현탁액을 멸균시켜 혈액과 등장으로 하는 것이 좋다. 약제학적 조성물에 액제 또는 현탁제로 성형할 때 공지의 모든 통상의 희석제가 사용될 수 있다.
적합한 희석제의 예로는 물, 에틸 알콜, 프로필렌 글리콜, 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비톨, 및 솔비탄 에스에르류가 있다. 염화나트륨, 글루코즈 또는 글리세롤을 신장염 치료제등의 치료제에 등장용액을 제조하기에 충분한 량을 첨가시킬 수도 있다.
또한 치료제는 통상의 용해제, 완충제, 통증경감제, 안정제를 더 함유할 수도 있으며, 임의로 착색제, 향료, 향미료, 감미료 및 다른 약물을 함유할 수도 있다.
항생제로서 유용한 약학적 조성물내에 유효성분으로서, 본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 무독한 염의 량은 특정한 것이 아니며 넓은 범위내에서 변화될 수 있다. 일반적으로 사용되는 적합한 량은 총 조성물의 중량을 기준으로 1내지 70%, 특히 5내지 50%가 바람직하다.
신장염 치료에 치료제로 사용하는 방법은 특별한 제한이 없으며, 치료제의 특정한 형태에 적합한 경로로 투여할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캅셀제는 경구로 투여하며, 주사용 제제는 글루코즈 및 아미노산 등의 통상의 부형제와 함께 또는 단독으로 정맥주사한다. 더군다나, 필요한 경우에는 치료제는 단독으로 근육내주사, 피아주사, 피내주사, 복강내주사할 수 있다. 좌제는 직장내에 투여하며 연고제는 피부위에 도포한다.
항생제의 용량은 사용목적, 징후등에 따라 적합히 선택하며, 일반적으로 본 발명의 화합물은 1일 10mg 내지 5g의 양을 3내지 4회 투여한다.
항생효과
1. 실험방법
아래 제시된 여러 실험 미생물(1×108세포수/ml : O.D. 660m/μ=0.13=0.14)에 대한 다음 시험 화합물의 항생효과는 한천 평판배지상에서 희석법에 의해 결정하였으며 최소억제농도(mcg/ml)이 다음 표 1에 나타나 있다.
각각의 시험 미생물의 샘플은 미생물의 이식량이 1×108세포수/ml(O.D. 660m/μ=0.13-0.14)되도록 제조하였다.
2. 시험미생물
Figure kpo00011
3. 시험화합물
번호 1. 6-[2-(7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk]카바졸-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산
2. 6-[2-(6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]-헵탄-2-카복실산
3. 6-[2-(5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]-헵탄-2-카복실산
4. 6-[2-(5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]-헵탄-2-카복실산
5. 6-{2-[8-(1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]-헵탄-2-카복실산
6. 6-{2-[8-(4-아세틸-1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij] -퀴놀린-2-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]-헵탄-2-카복실산
7. 6-{2-[8-(4-메탄설포닐-1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조 [ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]-헵탄-2-카복실산
8. 6-{2-[10-클로로-8-(1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[i j]-퀴놀린-2-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]-헵탄-2-카복실산
9. 6-[2-(2-플루오로-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2 ,1-jk]-카바졸-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]-헵탄-2-카복실산
10. 6-[2-(2-메톡시-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1 -jk]-카바졸-5-카복스 아미도)-2-페닐-아세트아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]-헵탄-2-카복실산
11. 6-[2-(1,3-디메틸-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3, 2,1-jk]-카바졸-5-카복스 아미도)-2-페닐-아세트아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]-헵탄-2-카복실산
12. 6-[2-(3-니트로-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2, 1-jk]-카바졸-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]-헵탄-2-카복실산
13. 6-[2-(3-아세틸아미노-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk]-카바졸-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]-헵탄-2-카복실산
14. 6-[2-(2-하이드록시-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도 [3,2,1-jk]-카바졸-5-카복스 아미도)-2-페닐-아세트아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]-헵탄-2-카복실산
15. 6-[2-(7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk]-카바졸-5-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)-페닐아세트 아미도-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]-헵탄-2-카복실산
16. 6-[2-(9-플루오로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3, 2,0]-헵탄-2-카복실산
17. 6-[2-(10-아미노-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2 ,0]-헵탄-2-카복실산
18. 6-[2-(9-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐-아세트아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]-헵탄-2-카복실산
19. 6-[2-(9-하이드록시-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3 ,2,0]-헵탄-2-카복실산
20. 6-[2-(6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]-퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[ 3,2,0]-헵탄-2-카복실산
21. 6-{2-[8-(4-포르밀-1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[i j]-퀴놀린-2-카복스 아미도]-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0]-헵탄-2-카복실산
22. 6-[2-(1,2-번호디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij] 퀴놀린-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자 비사이클로[3,2,0 ]헵탄-2-카복실산
23. 7-[2-(6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3-(아세틸옥시메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산
24. 7-[2-(5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3-[5-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸)티오메틸]-8-옥소-5 -티아-1-아자비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산 디사이클로헥실아민
25. 카베니실린(억제
26. 암피실린
27. 번호세팔로글리신
28. 9-플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]퀴놀린-2-카복실산
29. 나트륨 9-클로로-2-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복실레이트.
[표 1]
Figure kpo00012
급성독성
본 발명 화합물의 급성 독성을 시험 12시간전부터 단식시킨 쥐에게 본 화합물을 정맥주사한후(i.v.)측정하였다. LD50(50%치사량)은 다음의 표 2와 같다.
[표 2]
Figure kpo00013
상기와 마찬가지로 방법으로 다른 시험화합물의 LD50은 얻었는데 이는 500mg/kg 또는 그 이상에 달하였다.
다음의 참조실시예(출발물질의 제조)와 실시예들은 본 발명을 더욱 설명해준다. 다른 지시가 없는한 모든 부(part), 퍼센트 및 비율은 중량에 대한 것이다.
[참조실시예 1]
12.6g의 P-플루오로 아닐린은 100ml의 에탄올에 용해시키고 촉매량의 P-통루엔설폰산을 가한다. 이 혼합물중에 실온에서 9.8g의 사이클로헥사논을 적가하고 이 혼합물을 실온에서 한시간 교반한후 감압하에서 농축시킨다. 190ml의 물 및 20ml의 농황산으로부터 제조할 희염산을 상기 잔유물내에 가하고 이 혼합물을 오일욕내에서 110℃로 15분간 가열하면 연한 오렌지색 결정이 침전된다. 결정을 여과하고, 물로 3회 세척한후 건조시켜 17.4g의 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로 카바졸을 얻는다(NMR로 확인)
[참조실시예 2]
10g의 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로 카바졸을 75ml의 빙초산에 용해시키고 15g의 주석을 용액내에 가한다. 이 혼합물을 환류시키면서 오일욕내에서 가열하고, 50ml의 농염산을 적가한다. 반응계의 색이 오렌지색에서 무색으로 변화되면서 수소가스가 폭발적으로 방출된다. 3.5시간후에 과잉의 주석을 여과하여 제거하고 여액을 농축시킨다. 50ml의 물을 잔유물에 가하고, 이 혼합물에 4N수산화 나트륨을 가하여 알카리성으로 한다음 디에틸 에테르로 추출한다. 에테르층을 무수 황산나트륨상에서 탈수 건조시킨 후 여과하여 농축시켜 10g의 6-플루오로-1,2,3,4,10,11-헥사하이드로 카바졸의 결정을 얻는다. (NMR로 확인), 융점 : 80내지 83℃.
[참조 실시예 3]
9g의 에틸 에톡시메틸렌 랄로네이트를 8g의 9-플루오로-1,2,3,4,10,11-헥사하이드로 카바졸에 가하고 이 혼합물을 오일욕에서 110℃로 가열하면 에탄올이 증류된다. 이 혼합물을 같은 온도에서 30분간 가열한후, 100g의 폴리인산을 가하여 140℃에서 30분간 가열한다. 반응이 완결되면 반응혼합물을 500ml의 물에 가하여 연갈색 결정이 얻고 이를 벤젠-헥산(1 : 1)혼합물로부터 재결정시켜 백색판상의 에틸 2-플루오로-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리디[3,2,1-jk]카바놀-5-카복실레이트 14g을 얻는다. 융점 97내지 98℃.
[참조실시예 4]
21.6g의 에틸 에톡시메틸렌말로네이트는 17.5g의 1,2,3,4,10,11-헥사하이드로카바졸에 가하고 이 혼합물을 오일욕내에서 110℃로 30분간 가열 교반하면 에탄올이 증류된다. 가열후, 120g의 인산 및 120g의 오산화인으로부터 제조한 240g의 폴리인산을 이 혼합물중에 가하고, 이 혼합물을 오일욕내에서 140℃로 45분간 반응시킨다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 400ml의 물에 가한후 40% 수산화나트륨 수용액을 가하여 중성으로 하면 연보라색 결정이 침전된다. 결정을 모아 벤젠-헥산 (1 : 1)으로부터 재결정시켜 32g의 에틸 7a, 8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk]카바졸-5-카복실레이트를 얻는다. 융점 : 71내지 73℃.
[참조실시예 5]
8.36g(0.0387몰)의 에틸 에톡시메틸렌 말로네이트를 7.32g(0.0387몰)의 6-메틸1,2,3,4,10,11-헤사하이드로카바졸에 가하고 이 혼합물을 오일욕내에서 110℃로 가열하면 에탄올이 증류된다. 이 혼합물을 같은 온도에서 가열한후, 100g의 폴리인산을 가하고 140℃에서 40분간 가열한다. 이어서 이 반응혼합물을 200ml의 물에 붓고 생성혼합물을 냉각하면서 20%수성수산화나트륨으로 중화시켜 연갈색 결정을 덛고 이를 벤젠-헥산(1 : 1)로부터 재결정시켜 무색판상의 에틸 2-메틸-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk]카바졸-5-카복실레이트 12g알았 얻는다. 융점 107내지 109℃.
[참조실시예 6]
140ml의 10%수산화 나트륨 수용액을 10g의 에틸 2-플루오로-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk]카바졸-5-카복실레이트에 가한후 40분간 환류하여 가열시킨다. 상기 출발물질의 결정을 용해시킨후 이 용액을 뜨거울 때 활성탄으로 처리하고 여과한다. 여액을 냉각시키고 농염 산을 가하여 pH-2로 조정하면 8g의 백색 결정이 얻어진다. 얻어진 결정을 에탄올로부터 재결정시켜 백색 침상결정의 2-플루오로-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk]카바졸-5-카복실산을 얻는다. 융점 281내지 282℃
[참조실시예 7]
250ml이 10%수산화 나트륨 수용액을 28g의 에틸 7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk] 카바졸-5-카복실레이트에 가하고 2시간동안 환류 가열시킨다. 이 반응계는 반응이 진행됨에 따라 현탁액에서 용액으로 변한다. 200ml의 물을 반응혼합물중에 가하여 여과하고 농염산을 가하여 산성으로 하면 연황색결정이 얻어진다. 이 결정을 여과하여 분리하고 물로, 에탄올로 차례로 세척한후, 건조시키고 클로로포름-헥산(1 : 1)으로부터 재결정시켜 연한 황색의 무정형결정의 7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk] 카바졸-5-카복실산 16g을 얻는다. 융점 : 238내지 241℃.
[참조실시예 8]
70ml의 10%수산화나트륨 수용액을 4g의 에틸 2-메틸-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk] 카바졸-5-카복실레이트에 가한다. 이 혼합물을 1.5시간동안 환류 가열시키고 실온으로 냉각한후 여과한다. 여액을 냉각시켜 농염산을 가하여 pH2로 조정하면 3.2g의 연황색 결정이 얻어진다. 에탄올로부터 재결정시켜 침상결정의 2-메틸-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3, 2,1-jk]카바졸-5-카복실산을 얻는다. 융점 : 188내지 190℃
[참조실시예 9 내지 13]
참조실시예 8과 마찬가지 방법으로 표 3에 제시된 치환체를 갖는 다음 화합물을 제조한다. 생성물의 융점 및 결정형이 표 3에 나타나있다.
[표 3]
Figure kpo00014
[참조실시예 14]
6g의 3-니트로-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-JK]카바졸-5-카복실산을 100ml의 2% 수산화칼륨 수용액중에 용해시키고 이용액을 5g의 라니닉켈 존재하여 파르방법(Parr-Method)(3kg/㎠)로 3시간동안 촉매적으로 환원시킨다. 이어서 여과하고 여과케이크를 여과지상에서 물로 세척한 후 여액을 모아 빙초산알았 가하여 중성으로 하면 갈색 결정이 침전된다. 얻어진 결정을 여과하고 물로 세척한후 건조시키고 DMA-H2O로부터 재결정시켜 3.7g의 3-아미노-2a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk]카바졸-5-카복실산을 얻는다. 융점 : 253내지 256℃(분해).
[참조실시예 15]
2.84g의 3-아미노-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk]카바졸-5-카복실산을 50ml의 2% 수산화칼륨 수용액에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 무수 아세트산을 적가하여 오렌지색 결정을 얻는다. 얻어진 결정을 여과하여 분리시키고, 물로 세척한 후 디메틸포름 아마이드로-물로부터 재결정시켜 3g의 아세틸아미노-7,8,9,10,11,11-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk]카바졸-5-카복실산을 얻는다. 융점 : 187°내지 190℃.
[참조실시예 16]
6g의 7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk]카바졸-5-카복실산을 35ml의 농황산에 용해시키고 얼음으로 냉각시키면서 교반한 후 4.3ml의 농질산(비중 1.4)과 15ml의 농황산의 혼액을 적가한다. 이어서 이 반응혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 200g의 얼음을 가하면 황색결정이 침전된다. 디메틸포름아마이드-물로부터 재결정시켜 7g의 3-니트로-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk] 카바졸-5-카복실산을 얻는다. 융점 : 251내지 253℃.
[참조실시예 17]
9g의 디에틸 에톡시메틸렌 말로네이트를 9g의 5-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸에 가하고 이 혼합물을 오일욕에서 110℃의 온도로 30분간 교반가열한다. 이때 에탄올의 증류가 일어난다. 가열한후, 50g의 인산 및 50g의 오산화일으로부터 제조한 100g의 폴리인산을 가하고 오일욕중에서 140℃로 40분간 반응시킨다.
반응이 완결되면 이 혼합물을 60℃로 냉각하고 500ml의 빙수에 가하여 연황색 결정을 얻는다. 형성된 결정을 여과하고 물로 충분히 세척한다음 100ml의 10%수산화나트륨 수용액과 함께 1시간동안 환류시킨다. 결정을 용해시키고 이를 뜨거울 때 활성탄으로 처리한 후 농염산을 가하여 pH2로 조정하면 연황색 결정의 1-클로로-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4H-피리도[3,2,1-jk]카바졸-4-옥소-5-카복실산 9.3g이 얻어진다. 융점 : 273 내지 275℃
[참조실시예 18]
3.1g의 1-클로로-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4H-피리도[3,2,1-jk]카바졸-4-옥소-5-카복실산을 5g의 무수 피페라진 및 50ml의 디메틸설폭사이드의 혼합하고, 이 혼합물을 오일욕내에서 140내지 150℃로 40분간 가열, 교반시킨다. 반응이 완결되면 감압하에서 용매를 제거하고 200ml의 물 및 200ml의 클로로포름을 잔류물에 가하고 진탕하면 수층이 분리된다. 수층은 pH를 3으로 바꾼 후 여과한다. 여액을 활성탄으로 처리하고 농축시켜 연황색의 침전을 얻는다. 침전을 소량의 물로 세척하고 건조시켜 1.3g의 1-(1-피페라지닐)-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4H-피리도[3,2,1-jk]카바졸-4-옥소-5-카복실산 염산염을 얻는다. 융점 : 289내지 294℃(분해)
[참조실시예 19]
10g의 5-하이드록시-3,4-디하이드로카보스티릴을 3.8g의 수산화칼륨이 녹아있는 100ml의 메탄올중에 가하고, 실온에서 30분간 교반한 후 감압하에서 메탄올을 제거한다. 벤젠을 잔유물에 가하여 결정이 형성되면 벤젠을 증발제거시킨다. 얻어진 잔유물을 50ml의 디메틸포름아마이드-아마이드내에 분산시키고, 10.6g의 메탄설포닐 클로라이드를 얼음으로 냉각 교반시키면서 적가한다. 이어서 이 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고, 용매를 감압하에서 제거한후 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(실리카겔: Wako C-200; Wako Junyaku Co.LTD의 상품명; 용출제; 클로로포름)시켜 정제한다. 용출물을 물을 포함하는 에탄올로부터 재결정시키면 5.7g의 5-메탄설포닐옥시-3,4-디하이드로카보스티릴이 무색 사방정계의 결정으로 얻어진다.
융점 : 227 내지 231℃.
[참조실시예 20]
4.5g의 5-메탄설포닐옥시-3,4-디하이드로카보스티릴을 90ml의 디옥산중에 분산시키고 NaBH435g을 가하고 이어서 5.3ml의 아세트산을 적가한다. 이 혼합물을 1시간동안 가열 환류시킨 후 용매를 감압하에서 제거한 후 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 가하면 침전이 형성되는데 이를 여과하고 클로로포름으로 세척한다. 여액을 클로로포름으로 추출하고 클로로포름층을 Na2SO4상에서 탈수 건조시킨 후 용매를 제거한다. 이 잔유물을 실리카겔(Wako 200)칼럼 크로마토그라피로 정제하고 석유 에테르로부터 결정화시킨다. 결정을 메탄올로부터 재결정시키면 1.9g의 5-메탄설포닐옥시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린이 무색의 사방정계 결정으로 얻어진다. 융점 : 74내지 76℃.
[참조실시예 21]
9.5g의 에틸 에톡시메틸렌 말로네이트를 5.8g의 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린에 가하고 이 혼합물을 오일욕내에서 110℃로 가열하면 에탄올이 증류된다. 같은 온도에서 30분간 가열하고 60g의 폴리인산을 여기에 가하여 140℃에서 30분간 가열한다. 이어서 반응혼합물을 200ml의 물에 붓고 얻어진 혼합물에 40%수산화나트륨 수용액을 가하여 중성으로하면 연황색 결정이 침전된다. 결정을 100ml??이 10%수산화 나트륨용액과 혼합한 후, 40분간 환류가열시키면 결정이 완전히 녹아 용액이 된다.
이 용액을 뜨거울 때 활성탄으로 처리하여 여과하고 여액을 냉각시켜 pH2로 조정하면 6g의 백색 결정이 얻어진다. 디메틸포름아미이드-물로부터 재결정시켜 백색침상 결정의 6,7-디하이드로-1-옥소-1H-5H-벤조[ij]퀴놀린-2-카복실산을 얻는다. 융점 256내지 258℃.
[참조실시예 22]
4.9g의 에틸 에톡시메틸렌말로네이트를 4g의 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린에 가하고 이혼합물을 오일욕내에서 110℃로 가열하면 에탄올이 증류된다.
같은 온도에서 30분간 가열하고, 30g의 폴리인산을 가하고 140℃에서 30분간 가열한다. 이어서 이 혼합물을 200ml의 물에 붓고 40%수산화나트륨 수용액을 가하여 중성으로하면 연갈색 결정이 침전된다. 더 이상 정제하지 않고 100ml의 10%수산화나트륨 수용액과 혼합한후 40분간 환류 가열시키면 결정이 용해되어 균일한 용액이 형성된다. 이를 뜨거울 때 활성탄으로 처리하고 여과한다. 여액을 냉각시키고 pH2로 조정하면 연황색결정의 9-클로로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H-,5H-벤조[ij] 퀴놀린-2-카복실한 3.0g이 얻어진다. 융점 : 282내지 286℃.
[참조실시예 23]
3.1g의 에틸에톡시메틸렌말로 네이트를 2.7g의 5.7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린에 가하고 혼합물을 오일욕에서 110℃로 가열하면 에탄올이 증류된다. 같은 온도에서 혼합물을 30분동안 가열한후 30g의 폴리인산을 가하고 이어서 140℃에서 30분동안 가열한다. 반응이 완결된 후 반응혼합물을 100ml의 물에 붓고 생성된 혼합물을 40% 수성 수산화나트륨용액을 가하여 중성으로 하면 연갈색 결정이 침전된다. 더 이상 정제하지 않고 결정을 100ml의 10%수성 수산화나트륨 용액과 혼합시키고 혼액을 40분동안 가열-환류시키면 결정이 용해되어 균일한 용액이 형성된다. 이 용액을 뜨거울 때 활성탄으로 처리하고 여과한다. 여액을 냉각시키고 pH를 2로 조절하여 연황색결정의 8,10-디클로로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조 [ij]퀴놀린-2-카복실한 2.7g을 얻는다. 융점 : 300내지 304℃.
[참조실시예 24]
21.6g의 에틸에톡시메틸렌말로네이트를 22.4g의 5-메탄설포닐옥스-1,2,3,4-테트라하이드로 퀴놀린에 가하고 혼합물을 오일욕에서 110℃로 30분 동안 교반하면서 가열하면 이때 에탄올이 증류된다. 가열한 후 120g의 인산 및 120g의 오산화인으로부터 제조된 240g의 폴리인산을 가하고 혼합물을 오일욕에서 140℃로 45분동안 반응시킨다. 반응이 완결한 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고 400ml의 물에 부은 다음 혼합물을 40%수성 수산화나트륨으로 중화시키면 결정이 침전된다. 얻어진 결정을 150ml의 10%수성 수산화나트륨용액과 혼합하고 혼합물을 40분동안 가열환류시키면 결정이 용해되어 균일한 용액이 형성된다. 용액을 뜨거울 때 활성탄으로 처리하고 여과한다. 여액을 냉각시키고 pH를 2로 조절하여 침전된 결정을 여과한다. 이렇게하여 얻어진 조(組)결정을 디메틸포름아미드로부터 재결정시켜 백상침상의 8-메탄설포닐옥시-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]퀴놀린-2-카복실산 21.3g을 얻는다. 융점 : 270내지 275℃.
[참조실시예 25]
19.2g의 8-클로로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]퀴놀린-2-카복실산과 35.5g의 피페라진을 350ml의 무수디메틸 설폭사이드에 가하고 혼합물을 오일욕에서 170내지 180℃로 6시간동안 교반가열한다. 반응이 완결된후 용매를 감압하에서 제거하고 500ml의 물을 잔사에 가한다음 pH를 2로 조절하고 물에 불용성인 물질을 여과한다. 여액을 감압하에서 100ml로 농축시키고 10%수성 수상화나트륨용액을 가하여 알칼리성화(pH=9)시킨다. 수성알칼리용액을 클로로포름으로 추출한후 클로로포름에 녹은 물질을 제거하고 수성알칼리용액층을 방치하여 결정이 침전되면 여과한다. 얻어진 조결정을 10ml의 10%수성 수산화나트륨 용액에 용해시키고 용액을 활성탄으로 처리한 다음 10%수성 염화수소산용액을 가하여 pH를 8로 조절해서 침전된 결정을 여과하고 물로 충분히 세척한다. 결정을 디메틸포름아미드로부터 재결정시켜 백색침상의 8-(1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]퀴놀린-2-카복실산 6.5g을 얻는다. 융점 : 267내지 268℃.
6.4g의 8-(1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[kj]퀴놀린-2-카복실산을 50ml의 물에 현탁시키고 15ml의 10% 수성염화수소산 용액을 가한다. 여과하여 불용성물질을 제거한 후 물을 증류시켜 백색무정형 결정의 8-(1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]퀴놀린-2-카복실산 하이드로클로라이드 5.7g을 얻는다. 융점 : 300℃또는 그 이상.
[참조실시예 26-28]
참조실시예에 기술된바와 동일한 방법으로 표 4에 제시된 다양한 치환체를 갖는 하기의 화합물을 제조한다. 융점 및 결정형은 표 4에 제시되어있다.
[표 4]
Figure kpo00015
[참조실시예 29]
19.5g의 8-클로로-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]퀴놀린-2-카복실산과 35.5g의 피페라진을 350ml의 무수 디메틸설폭사이드에 가하고 혼합물을 오일욕에서 170내지 180℃로 6시간동안 교반 가열한다. 반응혼합물을 참조실시예 25와 동일한 방법으로 처리하여 백색무정형 결정의 8-(1-피페라지닐)-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]-퀴놀린-2-카복실산하이드로클로라이드 5.3g을 얻는다. 융점 : 300℃또는 그 이상
[참조실시예 30]
5.5g의 4-클로로옥신돌을 80ml의 디옥산에 용해시키고 6.2g의 붕소소화나트륨을 이 용액에 현탁시킨다. 12.7의 트리플루오로아세트산(d=1.48)을 실온에서 교반하면서 적가한다. 혼합물을 4.5시간동안 가열-환류한후 용매를 감압하에서 제거한다. 물을 잔사에 가하고 수불용성 물질을 여과하여 제거하고 디에틸에테르로 세척한다. 여액을 디에틸 에테르로 추출하고 에테르층을 무수 황산나트륨 상에서 탈수시키고 용매를 제거한다. 잔사를 감압하에서 증류하여 무색 오일상의 4-클로로인돌린 3.9g을 얻는다. 10mmHg에서의 비점 : 135℃.
[실시예 31]
5g의 붕소소화나트륨을 4.4g의 2-메틸-4-클로로인돌이 용해된 66ml의 피리딘에 가하고 교반, 빙냉하면서 10.6g의 미세한 염화알루미늄분말을 점차적으로 가한다. 반응이 완결된 후 혼합물을 교반하고 실온에서 27시간동안 반응시킨 다음 용매를 감압하에서 제거한다. 물을 잔사에 가하고 혼합물을 100ml의 벤젠으로 추출한다. 벤젠층을 포화된 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고 농축시킨다. 잔사에 10%수성 염화수소산을 가하면 기포가 생긴다. 기포가 멈춰진후 혼합물을 수성 탄산나트륨용액으로 중화시키고 혼합물을 100ml의 벤젠으로 추출한 다음 벤젠층을 무수황산 나트륨으로 탈수시킨다. 용매를 감압하에서 제거한 후 추출물을 실리카겔 칼럼크로마토그라피(용출물 : 클로로포름)로 정제하여 3.4g의 2-메틸-4-클로로인들린을 얻는다(NMR로 확인).
[참조실시예 32]
4.4g의 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트를 3g의 4-클로로인들린에 가하고 혼합물을 오일욕에서 110내지 120℃로 가열하면 에탄올이 유리된다. 10g의 인산과 10g의 오산화인으로부터 제조된 20g의 폴리인산을 가하고 혼합물을 오일욕에서 130내지 140℃로 40분동안 가열한다. 반응이 완결된후 혼합물을 60℃로 냉각시키고 물에 부은 다음 10%수성 수산화나트륨 용액으로 중화시킨다. 침전된 결정을 여과하여 모으고물로 세척한다. 처리된 결정을 50ml의 10% 수성 수산화나트륨 용액과 혼합하고 혼합물을 오일욕에서 1시간동안 가열환류한다.
반응이 진행되는 동안 혼합물을 균일한 용액으로 변한다. 용액을 뜨거운 때 활성탄으로 처리한 후 여과한다. 여액을 농염화수소산으로 산성화시켜 3.4g의 9-클로로-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로[3,2,1-ij]] 퀴놀린-5-가복실산을 얻는다. 생성물을 디메틸포롬아미드로부터 재결정시켜 백색침상 3.5g를 얻는다. 융점 : 307.5℃(분해)
[참조실시예 33]
4.4g의 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트를 3.4g의 2-메틸-4-클로로인돌린에 가하고 혼합물을 오일욕에서 110 내지 120℃로 40분도안 가열한다. 10g의 인산과 10g의 오산화인으로부터 제조된 20g의 폴리인산을 가하고 혼합물을 오일욕에서 130 내지 140℃로 1시간동안 가열한다. 반응이 환결된 후 혼합물을 60℃로 냉각시키고 냉수에 부은후 10% 수성 수산화나트륨 용액으로 중화시킨다. 침전된 결정을 여과하여 모으로 물로 세척한다. 처리된 결정을 50ml의 10% 수성 수산환트륨용액과 혼합하고 혼합물을 오일욕에서 1시간동안 가열-환류한다. 반응이 진행되는동안 혼합물은 균일한 용액으로 변한다. 용액을 뜨거울 때 활성탄으로 처리하고 여과한다. 여액을 농염화수소산을 가하여 산성화시켜 3.8g의 9-클로로-2-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-5-카복실산을 얻는다. 생성물을 디메틸 포롬아미드를 재결정시켜 백색침상 3.8g을 얻는다. 융점 : 1288 내지 290℃.
[참조실시예 34]
20ml의 디메틸설폭사이드를 3g의 9-클로로-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로 [3,2,1-ij]퀴놀린 -5-카복실산과 6g의 무수 피페라진과의 혼액에 가하고 혼합물을 오일욕에서 140 내지 150℃로 6시간동안 가열한다. 반응이 완결된후 용매를 감압하에서 제거하고 50ml의 물을 잔사에 가하여 이를 용해시킨다. 용액을 100ml의 클로로포름을 가하여 진탕하고 수층을 분리한후 활성탄으로 처리한다. 수성용액을 10% 수성 염화 수소산을 가하여 산성화시키고 여과 한다. 여액을 다시 활성탄으로 처리한후 농축시킨다 농축물에 에탄올을 가하면 결정이 생기는데 이것을 물을 함유한 에탄올로부터 재결정시켜 연황색침상의 9-(1-피페라지닐)-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀릴-5-카복실산 1.5g을 얻는다. 융점 : 300℃ 또는 그이상.
[참조실시예 35]
20ml의 디메틸설폭사이드를 1.6g의 9-클로로-2-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로[3,2,1-ij] 퀴놀린-5-카복실산과 3g의 무수피레라진과의 혼액에 가하고 혼합물을 오일욕에서 140 내지 150℃로 6시간 동안 가열한다. 반응이 완결된후 용매를 감압하에서 제거하고 50ml의 물을 가하여 잔사를 용해시킨다. 용액을 100ml의 클로로포름을 가하여 진탕하고 수층을 분리한 다음 활성탄으로 처리한다. 수성용액을 10% 수성염화 수소산를 가하여 산성화시키고 여과한다. 여액을 다시 활성탄으로 처리한후 농축시킨다. 농축물에 에탄올을 가하면 결정이 생기는데 이것을 물을 함유한 에탄올로부터 재결정시켜 연황색침상의 9-(1-피페라지닐)-2-메틸-6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-5-카복실산 하이드로클로라이드 0.9g을 얻는다. 융점 : 269 내지 273℃(분해).
[실시예 1]
1.2g의 7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도 [3,2,1-jk] 카바졸-5-카복실산을 75ml의 염화메틸렌에 용해시키고 0.69ml의 트리에틸아민과 0.65g의 이소부틸클로로포르메이트를 얼음으로 냉각시키면서 적가한다. 가함이 끝난후 혼합물을 냉각하면서 30분동안 반응시키고 2.1g의 D-(-)-α-아미노벤질페니실란산. 3H2O을 100ml의 3% 탄산수소나트륨에 용해시킨 용액을 적가한다. 가함이 끝난 후 혼합물을 냉각하면서 1시간동안 반응시키고 다시 실온에서 6시간동안 반응시킨다. 반응이 진행되는 동안 반응혼합물은 백색현탁액으로 변한다. 수층을 원심분리하여 분리하고 6N 염화수소산을 가하여 pH를 2로 조절하면 연황색 침전이 생기는데 이것을 100ml의 염화메틸렌으로 추출한다. 염화메틸렌층을 물로 세척하고 무수황산 나트륨상에서 탈수시킨다음 농축시켜 백색 무정형결정의 6-[D-(-)-2-(7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도 [3,2,-jk]-카바졸-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄 -2-카복실산 0.8g을 얻는다. 융점 : 212 내지 215℃(분해).
[실시예 2]
1.3g의 2-플루오로-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도 [3,2,1-jk]-카바졸-5-카복실산을 75ml의 염화메틸렌 및 0.70ml의 트리에틸아민에 용해시키고 0.7g의 이소부틸클로로포르메이트를 얼음으로 냉각시키면서 적가한다. 가함이 끝난후 혼합물을 냉각시키면서 30분동안 반응시키고 2.1g의 D-(-)-α-아미노벤질페니실란산, 3H20가 100ml의 3% 탄산수소나트륨 녹아있는 용액에 적가한다. 가함이 끝난후 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 1시간동안 반응시키고 다시 실온에서 6시간동안 냉각시킨다. 반응이 진행되는동안 반응혼합물은 백색 현탁액으로 변한다.
수층을 원심분리하여 분리하고 6N 염화수소산을 가하여 pH를 2로 조절한후 형성된 백색 침전물을 50ML의 3% 수성탄산수소나트륨에 용해시키고 6N 염화수소산을 가하여 pH를 2로 조절하면 결정이 침전되는데 이것을 물로 세척하고 건조시켜 백색 무정형결정의 6-[D-(-)-α-2-(2-플루오로-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도 [3,2,1-jk]-카바졸-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트아미노]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0] 헵탄-2-카복실산 1.2g을 얻는다. 융점 : 238 내지 240℃(분해).
[실시예 3-12]
실시예 5에 바와 동일한 방법으로 표 5에 계시된 다양한 치환체를 갖는 하기의 화합물을 제조한다. 융점 및 결정형은 하기의 표 5에 제시되어있다.
[표 5]
Figure kpo00016
[실시예 13]
1.1g의 1-피페라지닐-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4H-피리도[3,2,1-jk] 카바졸-4-옥소-5-카복실산하이드로클로라이드를 25ml의 디메틸포롬 아미드에 가하고 0.84ml의 트리에틸아민을 얼음으로 냉각하면서 혼합물에 가하고 20분동안교반한다. 다시 0.4ml의 이소부틸 클로로포르메이트를 적가하고 얼음으로 냉각하면서 1시간 동안 교반한다. 한편 15ml의 디메틸포롬아미드를 1.3g의 암피실린과 0.5g의 무수 황사나그네슘과의 혼액에 가하고 0.7ml의 트리에틸아민을 생성된 혼합물에 빙냉시키면서 적가한다음 혼합물을 30분동안 반응시킨다.
반응혼합물을 여과하고 여액을 전자의 반응혼합물에 가한후빙냉시키면서 2시간동안 반응시킨다. 반응이 완결된후 반응혼합물을 여과하고 여액을 2.5ml의 칼륨 2-에틸헥사노에이트의 20% 부탄올용액과 혼합한후 혼합물을 30분동안 교반한다(빙냉시키면서). 300ml의 디에틸에테르를 가하여 백색무정형 결정의 칼륨 6-2-[1-(1-피페라지닐)-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4H-피리도-[3,2,1-jk] 카바졸-4-옥소-5-카복스아미드]-2-페닐아세트 아미도-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로-[3,2,0] 헵탄-2-카복실레이트 1.1g을 얻는다. 융점 : 261 내지 265℃(분해).
[실시예 14]
1.1g의 1-피페라지닐-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4H-피리도 [3,2,1-jk]카바졸-4-옥소-5-카복실산 하이드로클로라이드를 25ml의 디메틸포름아미드에 가하고 0.84ml의 트리에틸아민을 빙냉시키면서 혼합물에 가한 후 20분동안 교반한다. 다시 0.4ml의 이소부틸클로로포르메이트를 적가하고 빙냉시키면서 1시간동안 교반한다. 한편 15ml의 디메틸포름아미드를 1.3g의 암옥시실린과 0.5g의 무수 황산마그네슘과의 혼합물에 가하고 0.7ml의 트리에틸아민을 생성된 혼합물에 빙냉시키면서 적가한 후 30분동안 반응시킨다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 전자의 반응혼합물에 가한후 빙냉시키면서 2시간동안 반응시킨다. 반응이 완결된후 반응혼합물을여과하고 여액을 2.5ml의 20% 칼륨 2-에틸헥사노 에이트의 부탄을 용액과 혼합한 후 혼합물은 30분동안 빙냉시키면서 교반한다. 300ml의 디에틸에테르를 가하여 백색무정형 결정의 칼륨 6-{2-[1-(1-피페라지닐)-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4H-피리도-[3,2,1-jk] 카바졸-4-옥소-5-카복스 아미도]-2-(4-하이드록시페닐)-아세트아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로-[3,2,0] 헵탄 -2-카복실레이트 1.5g을 얻는다. 융점 : 284 내지 289℃(분해).
[실시예 15]
a). 44g의 2-플루오로-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-1-피리도 [3,2,1-jk] 카바졸-5-카복실산을 20ml의 염화메틸렌에 현탁시키고 0.85ml의 트리에틸아민을 빙냉시키면서 현탁액에 가한후 혼합물을 10분동안 반응시킨다. 다시 0.85ml의 이소부틸 클로로 포르메이트를 적가하고 상기와 같은 온도세어 30분동안 반응시킨다. 반응혼합물에 0.9g의 D-(-)-페닐-글리신이 녹아있는 10ml의 10% 수성수산화나트륨 용액을 잔사에 가하여 이를 용해시키고 용액을 활성탄으로 처리한 후 여과한다. 여액을 농염화수소산을 가하여 pH를 2로 조절하면 연황색 결정이 얻어지는데 이것을 물로세척하고 탈수시킨 다음 50ML의 클로로포름과 교반하면서 혼합하고 여과한다. 여액을 방치하여 백색침상의 D-(-)-2-(2-플루오로-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도 [3,2,1-jk] 카바졸-5-카복스 아미도)-페닐아세트산을 얻는다. 융점 182 내지 183℃.
b) 2.1g의 D-(-)-(2-플루오로-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-피리도 [3,2,1-ik] 카바졸-5-카복스 아미도)-페닐아세트산을 50ml의 정제된 아세톤에 가하고 0.85ml의 트리에틸아민을 빙냉시키면서 혼합물에 가한다. 혼합물을 30분동안 가한 후 0.85g의 이소부틸클로로포르메이트를 상기와 같은 온도에서 적가한다.
혼합물을 상기와 같은 온도에서 30분동안 반응시키면 트리에틸아민하이드로클로라이드가 침전된다. 반응혼합물을 -30℃로 냉각시키고 격렬히 교반한 후 1.3g의 6-아미노페니실란산이 녹아 있는 45ml의 3% 수성 탄산수소용액을 가한다. 혼합물을 0℃이하에서 40분동안, 0℃에서 30분동안, 실온에서 10분동안 연속하여 반응시킨다.
반응이 완결된 후 100ml 염화메틸렌을 반응혼합물에 가하여 추출하고 수층을 분리한다. 수층을 6N 염화수소산을 가하여 pH를 2로 조절하면 백색침전이 생기는데 이것을 여과하고 100ml의 염화메틸렌에 용해시킨다음 불용성물질을 제거한다. 용액을 무수 황산나트륨상에서 탈수시키고 용매를 감압하에서 제거하여 백색분말을 얻는다.
이 분말을 디옥산-석유에테르로부터 재결정시켜 1.2g의 6-[D-(-)-2-(2-플루오로-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도 [3,2,1-jk] 카바졸-5-카복스 아미도-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0]-헵탄-2-카복실산을 얻는다. 융점 : 238 내지 240℃(분해).
[실시예 16]
a) 1.34g의 7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도 [3,2,1-jk] 카바졸-5-카복실산을 20의 염화메틸렌에 현탁시키고 0.85ml의 트리에틸아민을 빙냉시키면서 현탁액에 가한 후 혼합물을 10분 동안 반응시킨다. 다시 0.85ml의 이보부틸클로로포르메이트를 적가하고 상기와 같은 온도에서 30분동안 반응시킨다. 반응혼합물에 0.9g의 D-(-)-페닐글리신이 녹아있는 110ml의 10% 수산화나트륨용액을 상기와 같은 온도에서 가하고 80ml의 디메틸포로아미드를 가한 후 혼합물을 3시간동안 반응시킨다. 반응이 완결된후 반응혼합물을 6N 염화수소산을 가하여 중화시키고 용매를 감압하에서 제거한다. 20ml의 물과 100ml 10% 의 수산화나트륨용액을 잔사에 가하여 이것을 용해시키고 용액을 활성탄으로 처리한후 여과한다. 여액을 농염화수소산을 가하여 pH를 2로 조절하면 연황색결정이 얻어지는데 이 결정을 물로 세척, 탈수시키고 50ml의 클로로포롬을 교반하면서 혼합한후 여과한다.
여액을 30ml 석유에테르와 혼합하여 연황색침상의 D-(-)-2-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도 [3,2,1-ij] 카바졸-5-카복스 아미도) 페닐아세트산 1.1g을 얻는다. 융점 165 내지 167℃.
b) 2.0g의 D-(-)-2-7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도 [3,2,1-jk] 카바졸-5-카복스아미드) 페닐아세트산을 50ml의 정제된 아세톤에 가하고 0.85ml의 트리에틸아민을 빙냉시키면서 가한다. 30분동안 혼합물을 교반한 후 상기와 같은 온도에서 30분간반응시키면 트리에틸아민 하이드로클로라이드가 침전된다.
반응혼합물을 -30℃로 냉각시키고 격렬히 교반한후 1.3g의 6-아미노-페니실란산이 녹아있는 45ml의 3% 수성탄산수소나트륨용액을 가한다. 혼합물을 0℃이하에서 40분동안, 0℃에서 30분동안, 실온에서 10분동안, 연속하여 반응시킨다. 반응이 완결된 후 100ml의 염화메틸렌을 반응혼합물에 가하여 추출하고(반응화합물이 현탁액상태가 되었을 때 현탁액을 원심분리한다) 수성층을 분리한다.
수성층을 6N 염화수소산을 가하여 pH를 2로 조절하면 연황색침전이 생기는데 이것을 여과하고 100ml의 염화메틸렌에 녹이고 불용성물질을 제거한다. 용액을 무수 황산나트륨상에서 탈수시키고 용매를 감압하에서 제거하여 연황색 분말을 얻는다. 이 분말을 디옥산-석유에테르로부터 재결정시켜 백색무정형 결오늘날 의 6-[D-(-)-2-(7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[2,2,1-jk] 카바졸-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0]-헵탄-2-카복실산 1.2g을 얻는다. 융점 : 212 내지 215℃(분해).
[실시예 17-26]
실시예 16에 기술한 바와 동일한 방법으로 표 6에 제시된 다양한 치환제를 갖는 하기의 화합물을 제조한다. 융점 및 결정형은 하기의 6표 에제시하였다.
[표 6]
Figure kpo00017
[실시예 27]
2.28g의 6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조 [ij] 퀴놀린-2-카복실산을 80ml의 염화메틸렌에 용해시키고 1.65ml 트리에틸아민과 1.65g의 이소부틸클로로포르메이트를 빙냉시키면서 적가한다. 가함이 끝난후 혼합물을 30분동안 빙냉시키면서 반응시키고 4.1g의 D-(-)-α-아미노벤질페니실린 3H20가 현탁되어 있는 20ml의 염화메틸렌과 3ml 트리에틸아민과의 혼합물을 냉각시키면서 한번에 가한다. 혼합물을 2.5시간동안 빙냉시키면서 반응시키면 균일한 용액이 형성되는데 이용액을 빙초산을 가하여 pH를 7로 조절하고 다시 70ml의 물을 가하여 진탕시킨 후 트리에틸아민 하이드로클로라이드로 세척한다. 100ml의 3% 수성 탄산수소나트륨을 염화메틸렌층에 가하고 혼합물을 진탕하면 백색현탁액이 형성된다.
수층을 원심분리하여 분리하고 6N 염화수소산을 가하여 pH를 2로 조절하면 백색침전이 생기는데 이것을 물로 세척하고 감압하에서 탈수시켜 백색무정형 결정의 6-(D-(-)-2-(6,7,-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조-[ij]퀴놀린-2-카복스아미드)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0]-헵탄 -2-카복실산 3.5g을 얻는다. 융점 195 내지 197℃(분해).
[실시예 28]
1.32g의 9-클로로-6,7,-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조-[ij]퀴놀린-2-카복실산을 50ml의 아세톤에 용해시키고 0.75ml의 트리에틸아민과 0.75g의 이소부틸클로로포르메이트를 빙냉시키면서 적가한다. 가함이 끝난후 혼합물을 빙냉시키면서 30분동안 반응시키고 2.0g의 D-(-)-α-아미노벤질페니실린 3H20가 현탁되어 있는 10ml의 염화메틸렌과 1.5ml의 트리에틸아민과의 혼합물을 냉각시키면서 한번에 가한다. 혼합물을 빙냉시키면서 2시간동안 반응시킨후 감압하에 수욕에서 35 내지 40℃로 농축시킨다. 농축물에 100ml의 7% 수성 탄산나트륨용액을 가하고 혼합물을 여과한다. 여액을 6N 염화수소산을 가하여 pH를 2로 하면 백색침전에 생기는데 이것을 물로 세척하고 감압하에서 탈수시켜 백색무정형결정의 6-[D-(-)-2(9-클로로-6,7,-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조-[ij]퀴놀린-2-카복스아미드)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0]-헵탄 -2-카복실산 1.1g을 얻는다. 융점 : 220 내지 230℃(분해).
[실시예 29-41]
실시예 28에 기술한 바와 같이 동일한 방법으로 표 7에 제시된 다양한 치환체를 갖는 하기의 화합물을 제조한다. 융점 및 결정형을 하기의 표 7에 기술하였다.
[표 7]
Figure kpo00018
[실시예 42]
2.4g의 5-메틸-6,7,-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조-[ij]퀴놀린-2-카복실산을 50ml의 무수디메틸포름아미드에 현탁시키고, 1.66ml의 트리에틸아민을 빙냉시키면서 혼합물에 가한다음 15분동안 교반한다. 다시 1.6ml의 이소부틸 클로로포르메이트를 적가하고 상기와 같은 온도에서 45분동안 교반한다. 한편, 5g의 암피실린을 60ml의 무수디메틸포름아미드 및 .28ml의 트리에틸아민에 현탁시키고 1g의 무수황산마그네슘을 빙냉시키면서 현탁액에 가한후 상기와 같은 온도에서 30분동안 혼합물을 교반하고 불용성 룰질은 여과하여 제거한다.
얻어진 암피실린의 트리에틸아민염을 전자의 반응혼합물에 가하고 빙냉시키면서 2시간동안 교반한다. 반응이 완결된후 불용성물질을 여과하여 제거하고 여액에 10ml의 20% 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 n-부탄올 용액 및 500ml의 디에틸에테르를 가하면 결정이 침전된다. 결정을 여과하여 모으고 300ml물에 녹인다음 용액을 산성화시키면(pH=3) 침전이 형성된다. 이것을 물로 세척하고 실온에서 감압하에 건조시켜백색 무정형 결정의 6-(2-(5-메틸-6,7,-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조-[ij]퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0]-헵탄 -2-카복실산 5.2g을 얻는다. 융점 : 203 내지 205℃(분해).
[실시예 43]
1.2g의 5-메틸-6,7,-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조-[ij]퀴놀린-2-카복실산을 25ml의 무수 디메틸포름아미드에 현탁시키고 0.83ml의 트리에틸아민을 빙냉시키면서 혼합물에 가한다음 15분동안 교반한다. 다시 0.8ml의 이소부틸클로로포르메이트를 적가하고, 상기와 같은 온도에서 45분동안 교반한다. 한편, 2.5g의 아목시실린을 30ml의 무수 디메틸포름아미드 및 1.4ml의 트리에틸아민에 현탁시키고 1g의 무수황산마그네슘을 빙냉시키면서 현탁액에 가한후 혼합물을 상기와 같은 온도에서 30분동안 교반하고 불용성물질을 여과하여 제거한다.
얻어진 아목시실린의 트리에틸아민염을 전자의 반응혼합물에 가하고 2시간동안 빙냉시키면서 교반한다. 생성된 혼합물를 실시예 42와 같은 방법으로 처리하여 백색 무정형결정의 6-(2-(5-메틸-6,7,-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조-[ij]퀴놀린-2-카복스아미드)-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0]-헵탄 -2-카복실산 2.8g을 얻는다. 융점 199 내지 201℃(분해)
[실시예 14]
0.85g의 8-(4-포르밀-1-피레라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴로리진-2-카복실산을 25ml의 무수 디메틸포름아미드에 현탁시키고 0.42ml의 트리에틸아민을 빙냉시키면서 혼합물에 가한다음 15분 동안 교반한다. 다시 0.4ml의 이소부틸 클로로포르메이트를 적가하고 상기와 같은 온도에서 45분동안 교반한다. 한편, 1.3g의 암피실린을 15ml의 무수 디메틸포름아미드 및 0.7ml의 트리에틸아민에 현탁시키고 0.5g의 무수황산마그네슘을 빙냉시키면서 현탁액에 가한후 상기와 같은 온도에서 30분 동안 교반하고 불용성물질은 여과하여 제거한다. 얻어진 암피실린의 트리에틸아민염을 전자의 반응혼합물에 가하고 빙냉시키면서 2시간동안 교반한다. 반응이 완결된후 불용성물질을 여과하여 제거하고 여액에 2.5ml의 20% 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 n-부탄올 용액 및 200ml의 디메틸에테르를 가하면결정이 형성된다. 결정을 여과하여 모으고 100ml의 물에 용해시킨후 용액을 산성화 (pH=2) 시키면 침전이 생기는데 이것을 물로 세척하고 실온에서 감압하여 건조 시켜 백색 무정형 결정의 6-{2-[8-(4-프로밀-1-피페라지닐)-6,7,-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조-[ij]퀴놀린-2-카복스아미드)-2-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0]-헵탄 -2-카복실산 0.87g을 얻는다. 융점 : 218 내지 224℃(분해)
[실시예 45]
0.85g의 8-(4-포르밀-1-피페라지닐)-6,7,-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조-[ij]퀴놀린-2-카복실산을 25ml의 무수 디메틸포름아미드에 현탁시키고 0.42ml의 트리에틸아민을 빙냉시키면서 혼합물에 가하고 15분동안 교반한다. 다시 0.4ml의 이소부틸 클로로포르메이트를 적가하고 상기와 같은 온도에서 45분동안 교반한다. 한편 1.3g의 아목시실린을 15ml의 무수 디메틸포름아미드 및 0.7ml의 트리에틸아민에 현탁시키고 0.5g의 무수황산 마그네슘을 빙냉시키면서 현탁액에 가하고 혼합물을 상기와 같은 온도에서 30분동안 교반한후 불용성물질을 여과하여 적가한다. 아목시실린의트리에틸아민을 전자의 혼합물을 가하고 빙냉시키면서 2시간동안 교반한다. 생성된 혼합물을 실시예 44와 같은 방법으로 처리하여 백색 무정형결정의 6-{2-[8-(4-포르밀-1-피페라지닐)-6,7,-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조-[ij]퀴놀린-2-카복스 아미도]-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0]-헵탄 -2-카복실산 1.0g을 얻는다. 융점 249 내지 254℃(분해)
[실시예 46]
0.78g의 8-(1-피페라지닐)-6,7,-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조-[ij]퀴놀린-2-카복실산을 25ml의 무수 디메틸포름아미드에 현탁시키고 0.42ml의 트리에틸아민을 빙냉시키면서 혼합물에 가한다음 15분동안 교반한다. 다시 0.4ml의 이소부틸 클로로포르메이트를 적가하고 상기와 같은 온도에서 45분동안 교반한다. 한편 1.3g의 암피실린을 15ml의 무수디메틸포름아미드 및 0.7ml의 트리에틸아민에 현탁시키고 0.5g의 무수 황산마그네슘을 빙냉시키면서 현탁액에 가한 다음 상기와 같은 온도에서 30분동안 교반하고 불용성물질은 여과하여 제거한다.
얻어진 암피실린의 트리에틸아민염을 전자의 반응혼합물에 가하고 빙냉시키면서 2시간동안 교반한다. 반응이 완결된후, 불용성물질을 여과하여 제거하고 여액에 2.5ml의 칼륨 2-에틸헥사노에이트의 20% n-부탄올 용액 및 300ml의 디에틸에테르를 가하여 연황색 무정형결정의 6-{2-[8-(4-포르밀-1-피페라지닐)-6,7,-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조-[ij]퀴놀린-2-카복스 아미도]-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0]-헵탄 -2-카복실산의 칼륨 0.97g을 얻는다. 융점 : 218 내지 225℃(적화); 242 내지 250℃(분해).
원소분석 : C3H36N6S.5.5H2O
계산치 : C 53.25 H 6.32 N 11.29(%)
실측치 : 52.97 6.12 11.08
[실시예 48]
0.7의 8-4-아세틸-1-피페라지닐)-6,7,-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조-[ij]퀴놀린-2-카복실산을 20ml의 무수디메틸포름아미드에 현탁시키고 0.34ml의 트리에틸아민을 빙냉시키면서 혼합물에 가한후 15분동안 교반한다. 다시 0.32ml의 이소부틸 클로로포르메이트를 적가하고 상기와 같은온도에서 45분동안 교반한다. 한편, 1g의 암피실린을 0.56ml의 트리에틸아민 및 10ml의 무수 디메틸포름아미드에 현탁시키고 0.4g의 무수 황산마그네슘을 현탁액에 빙냉시키면서 가한다음 혼합물을 상기와 같은 온도에서 30분동안 교반하고 불용성물질을 여과하여 제거한다. 얻어진 암피실린의 트리에틸아민염을 전자의 반응혼합물에 가하고 빙냉시키면서 2시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 실시예 44와 같은 방법으로처리하여 백색 무정형 결정의 6-{2-[8-4-아세틸-1-피페라지닐)-6,7,-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조-[ij]퀴놀린-2-카복스 아미도]-2-(4-하이드록시)페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0]-헵탄 -2-카복실산 0.75g을 얻는다. 융점 : 214 내지 219℃.
[실시예 49]
0.81g의 8-(4-메탄설포닐-1-피페라지닐)-6,7,-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조-[ij]퀴놀린-2-카복실산을 25ml의 무수 디메틸포름아미드에 현탁시키고, 0.42ml의 트리에틸아민을 혼합물에 빙냉시키면서 가한 다음 15분동안 교반한다. 다시 0.4ml의 이소부틸 클로로 포르메이트를 적가하고 상기와 같은 온도에서 45분동안 교반한다. 한편 1.3g의 암피실린을 15ml의 무수 디메틸포르메이트 및 0.7ml의 트리에틸아민에 현탁시키고 0.5g의 무수 황산 마그네슘을 빙냉시키면서 현탁액에 적가한 다음 혼합물을 상기와 같은 온도에서 30분 동안 교반하고 불용성 물질은 여과하여 제거한다. 얻어진 암피실린의 트리에틸아민염을 전자의 반응 혼합물에 가하고 빙냉시키면서 2시간동안 교반한후 반응 혼합물을 실시예 44와 같은 방법으로 처리하여 백색 무정형 결정의 6-{2-[8-(4-메탄설포닐-1-피페라지닐)-6,7,-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조-[ij]퀴놀린-2-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0]-헵탄 -2-카복실산 1.25g을 얻는다. 융점 : 182 내지 187℃(분해).
[실시예 50]
a) 2.3g의 6,7,-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조-[ij]퀴놀린-2-카복실산을 30ml의 메틸포름아미드에 현탁시키고 1.65ml의 트리에틸아민을 빙냉시키면서 현탁액에 가한 다음 혼합물을 10분동안 반응시킨다. 다시 1.65g의 이소부틸 클로로포르메이트가 녹아있는 5ml의 디메틸포름아미드를 적가하고 상기와 같은 온도에서 30분동안 반응시키면 균일한 용액이 형성된다.
반응혼합물에 2g의 D-(-)-페닐글리신이 녹아있는 100ml의 10% 수성 수산화나트륨 용액의 상기와 같은 온도에서 한번에 가한 다음 혼합물을 실온에서 3시간동안 반응시킨다. 반응이 완결된후, 반응혼합물을 감압하에서 농축시키고 70ml의 물을 가하면 침전이 형성되는데 이것을 여과하여 제거한다. 여액을 농염화수소산을 빙냉시키면서 가하여 pH를 2로 조절하면 백색결정이 얻어지는데 이것을 여과하고 물로 세척, 건조시켜 2.6g의 D-(-)-2-(6,7,-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조-[ij]퀴놀린-2-카복스 아미도]-2-페닐아세트산을 얻는다. 융점 : 219 내지 220℃.
b) 1.8g의 D-(-)-2-(6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]퀴놀린-2-카복스 아미도)페닐 아세트산을 50ml의 정제된 아세톤에 가하고 0.8g의 트리에틸아민을 빙냉시키면서 가한다. 혼합물을 30분동안 교반한후 0.8g의 이소부틸 클로로포르메이트를 적가하고 혼합물을 상기와 같은 온도에서 30분동안 반응시키면 트리에틸아민 하이드로클로라이드가 침전된다. 반응혼합물을 030℃로 냉각시키고 격렬히 교받한후 1.3g의 6-아미노페니실란산이 녹아 있는 45ml의 3% 수성 탄산수소나트륨을 가한다. 혼합물을 0℃ 이하에서 40분동안, 0℃에서 30분동안, 실온에서 20분동안 연속하여 반응시킨다.
반응이 완결된후 반응혼합물을 빙초산을 가하여 pH를 7로 조절하고 감압하에서 농축시킨다. 50ml의 3% 수성 탄산수소나트륨을 농축물에 가하고 여과한다. 여액을 6N 염화수소산을 빙냉시키면서 가하여 pH를 2로 하면 침전이 생기는데 이것을 여과하여 분리하고 물로 세척한다(pH 5 내지 6).
상기에 기술한 방법(3% 수성 탄산수소나트륨-6N염화수소산)을 반복함으로써 침전물을 정제시켜 백색무정형 결정의 6-[D-(-)-2-(6,7,-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조-[ij]퀴놀린-2-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0]-헵탄 -2-카복실산 1.8g을 얻는다. 융점 : 195 내지 197℃(분해)
[실시예 51]
a) 1g의 9-클로로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀린-2-카복실산을 20ml의 디메틸 포름아미드에 현탁시키고 0.7ml의 트리에틸아민을 현탁액에 빙냉시키면서 가한다. 다시 0.7g의 이소부틸클로로포르아미드가 녹아 있는 5ml의 디메틸포름아미드를 상기와 같은 온도에서 적가하고 상기와 같은 온도에서 30분동안 반응시키면 균일한 용액이 형성된다. 반응혼합물에 0.6g의 D-(-)-페닐글리신이 녹아 있는 4ml의 5% 수성 수산화나트륨 용액을 상기와 같은 온도에서 한번에 가한 다음 혼합물에 실온에서 3시간동안 반응시킨다. 반응이 완결된후, 반응혼합물을 감압하에서 농축시키고 30ml의 물을 가하면 침전이 생기는 생기는데, 이것을 여과하여 제거한다. 여액을 농염화수소산을 빙냉시키면서 가하여 pH를 2로 조절하면 백색결정이 생기는데 이것을 여과하여 물로 세척 건조시켜 0.9G의 D-(-)-2-(9-클로로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조-[ij]퀴놀린-2-카복스 아미도)페닐 아세트산을 얻는다.
융점 : 180 내지 182℃.
b) 2.0g의 D-(-)-2-)9-클로로-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]퀴놀린진-2-카복쓰아미도)-페닐아세트산을 80ml의 정제된 산에 가하고 0.85ml의 트리에틸아민을 빙냉시키면서 가한다.
혼합물을 30분동안 교반한후 0.85g의 이소부틸클로로포르메이트를 상기와 같은 온도에서 적가하고 혼합물을 상기와 같은 온도에서 30분동안 반응시키면 트리에틸아민 하이드로클로라이드가 침전된다. 반응혼합물을 -30℃로 냉각시키고 격렬히 교반한후 1.3g의 6-아미노페니실란이 녹아 있는 45ml의 3% 수성 탄산수소나트륨을 가한다. 혼합물을 0℃이하에서 40분동안, 0℃에서 30분동안, 실온에서 20분동안 연속하여 반응시킨다. 반응이 완결된후, 반응혼합물을 빙초산을 가하여 pH를 7로 조절하고 감압하에서 농축시킨다. 50ml의 7% 수성 탄산수소나트트륨을 농축물에 가하고 여과한다. 여액을 6N 염화수소산을 빙냉시키면서 가하여 pH를 2로 조절하여 백색무정형결정의 6-[D-(-)-2-(9-클로로-6,7,-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조-퀴놀린-2-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0]-헵탄 -2-카복실산 1.2g을 얻는다. 융점 : 220 내지 223℃(분해).
[실시예 52-69]
실시예 51에 기술한 바와 동일한 방법으로 표 8에 제시된 다양한 치환체를 갖는 하기의 화합물을 제조한다. 융점 및 결정형을 하기의 표 8에 기술하였다.
[표 8]
Figure kpo00019
[표 9]
Figure kpo00020
[실시예 70]
2.2g의 1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij] 퀴놀린-5-카복실산을 30ml의 염화메틸렌 및 1.65ml의 트리에틸아민에 용해시키고 1.6g의 이소부틸클로로포르메이트를 빙냉시키면서 적가한다. 반응이 완결된 후 혼합물을 30분동안 빙냉시키면서 반응시키고 4.1g의 D-(-)-α-아미노벤질-페니실린 3H2O가 녹아있는 20ml의 염화메틸렌과 3m 트리에틸아민과의 혼액에 빙냉시키면서 한법에 가한다. 혼합물을 2.5시간 동안 빙냉시키면서 가하여 균일한 용액으로 만들고 빙초산을 가하여 pH를 7로 조절한후 70ml의 물을 가하여 진탕하고 트리에틸아민하이드로클로라이드로 세척한다. 100ml의 3% 탄산수소나트륨을 염화메틸렌층에 가하고 혼합물을 진탕하여 백색현탁액을 만든다. 수층을 원심분리하여 분리하고 6N 염화수소산을 가하여 pH를 2로 만들면 백색침전이 생기는데 이것을 물로 세척하고 감압하에서 건조시켜 백색무정형 결정의 6-[D-(-)-2(1,2-디하이드로-6옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0]-헵탄 -2-카복실산 2.8g을 얻는다. 융점 : 215 내지 218℃(분해).
[실시예 71]
실시예 70과 같은 방법으로 백색 무정형 결정의 6-[D-(-)-2(8-메틸-1,2-디하이드로-6옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0]-헵탄 -2-카복실산을 얻는다.
원소분석 : C29H27N4O6S
계산치 : C 62.24 H 4.86 N 10.01(%)
실측치 : 62.52 4.98 10.13
[실시예 72]
실시예 70과 같은 방법으로 황색 무정형 결정의 6-[D-(-)-2-(7-니트로-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도}-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0]-헵탄 -2-카복실산을 얻는다.
원소분석 : C28H24H5O8S
계산치 : C56.94 H 4.10 N 11.86(%)
실측치 : 57.21 4.31 11.97
[실시예 73]
실시예 70과 유사한 방법으로 백색 무정형 결정의 6-[D-(-)-2-(8-플루오로-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-(4-하이드록스)페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로 [3,2,0]-헵탄 -2-카복실산을 얻는다.
원소분석 : C28H24N4O7SF
계산치 : C 58.03 H 4.17 N 9.67(%)
실측치 : 58.21 4.21 9.79
[실시예 74]
2.3g의 6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조 퀴놀린-2-카복실산을 50ml의 무수 염화메틸렌에 현탁시키고 1.66ml의 트리에틸아민을 가한 다음 혼합물을 빙냉시키면서 15분동안 교반한다. 다시 1.6g의 이소부틸 클로로포르메이트를 빙냉시키면서 적가한다. 반응이 완결된후 혼합물을 45분동안 빙냉시키면서 교반한다. 한편 4.5g의 세팔로글리신을 60ml의 무수 디메틸포름아미드 및 2.8ml의 트리에틸아민에 현탁시키고 1g의 황산마그네슘을 현탁액에 가한다. 반응 혼합물을 상기와 같은 온도에서 30분동안 교반하고 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 얻어진 세팔로글리신의 트리에틸아민염 용액을 전자의 반응 혼합물에 가하고 2시간동안 빙냉시키면서 교반한다.
반응이 완결된후, 불용성 물질을 여과하여 제거하고 10ml의 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 20% n-부탄을 용액 및 500ml의 디에틸에테르를 여액에 가하여 결정을 침전시킨다.
결정을 여과하여 모으고 300ml의 물에 녹인후 용액을 산성화시켜(pH=3) 침전시킨후 이것을 물로 세척하고 실온에서 감압하에 건조시켜 백색 무정형 결정의 7-[2-(6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀린-2-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도-3-(아세틸옥시메틸) 8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트 -2-엔-2-카복실산 4.5g을 얻는다. 융점 : 226 내지 230℃(분해).
[실시예 75]
2.4g의 5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ji] 퀴놀린-2-카복실산을 50ml의 무수디메틸포름아미드에 현탁시키고 1.66ml의 트리에틸아민을 가하고 혼합물을 빙냉시키면서 15분동안 교반한다. 다시 1.6ml의 이소부틸 클로로포르메이트를 빙냉시키면서 적가한다. 가함이 끝난후 혼합물을 빙냉시키면서 45분동안 교반한다. 한편, 4.5g의 세플로글리신을 60ml의 무수 디메틸포름아미드 및 2.8ml의 트리에틸아민에 현탁시키고 7g의 황산마그네슘을 현탁액에 가한다. 생성된 혼합물을 상기와 같은 온도에서 30분동안 교반한후 불용성물질 여과하여 제거한다. 얻어진 세팔로글리신의 트리에틸아민염 용액을 전자의 반응혼합물에 가하고 빙냉시키면서 2시간동안 교반한다.
반응이 완결된후 불용성물질을 여과하여 제거하고 10ml의 나트륨 2-에틸옥사노에이트의 20% n-부탄올 용액 및 500ml의 디에틸 에테르를 여액에 가하여 결정을 침전시킨다. 결정을 여과하여 모으고 300ml의 물에 용해시키고 용액을 산성화시켜(pH=3) 침전을 형성시킨다. 이것을 물에 용해시키고 실온에서 감압하에 건조시켜 백색무정형 결정의 7[2-(5-메틸-6,7-디하이드로-1옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀린-2-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도]-3-(아세틸옥시메틸) 8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트 -2-엔-2-카복실산 4.3g을 얻는다. 융점 : 233 내지 237℃(분해).
[실시예 76]
1.7g의 8-(4-포르밀-1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]퀴놀린-2-카복실산을 25ml를 무수 디메틸포름아미드에 현탁시키고 0.83ml의 트리에틸아민을 가한후 혼합물을 빙냉시키면서 15분동안 교반한다. 다시 0.8ml의 이소부틸클로로포르메이트를 빙냉시키면서 적가한다. 가함이 끝난후 혼합물을 빙냉시키면서 45분동안 교반한다. 한편 2.3g의 세팔로글리신을 30ml의 무수 디메틸포름아미드 및 1.4ml의 트리에틸아민에 현탁시키고 0.5g의 황산마그네슘을 현탁액에 가한다. 결과의 생성물을 상기와 같은 온도에서 30분동안 교반하고 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 얻어진 세팔로글리신의 트리에틸아민형 용액을 전자의 반응혼합물에 가하고 빙냉시키면서 2시간동안 교반한다. 반응이 완결된후 불용성물질을 여과하여 제거하고 5ml의 나트륨 2-에틱헥사노 에이트의 20% n-부탄올 용액 및 250ml의 디에틸 에테르를 여액에 가하여 결정을 침전시킨다. 결정을 여과하여 모으고 150ml의 물에 용해시키고 용액을 산성화시켜(pH=3) 침전을 형성시킨다. 이것을 물로 세척하고 실온에서 감압하에서 건조시켜 황색무정형 결정의 7-{2-[8-(4-포르릴-1-피페라지닐)-6,7-디하이드로-1옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀린-2-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도}-3-(아세틸옥시메틸) 8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트 -2-엔-2-카복실산 2.1g을 얻는다. 융점 : 261 내지 265℃(분해).
[실시예 77]
1.2g의 5-메틸 -1,3,4-티아디아졸--2티올을 실시예 75에 따라 제조돈 3.4g의 세팔로스포린과 25ml의 아세토니트릴과의 혼합물에 가한후 교반하면서 5시간 동안 가렬 환류한다. 반응이 완결된후 용매를 감압하에서 증발시킨다. 농축물을 아세토니트릴로, 아세톤으로 세척한후 진공에서 건조시켜 2.5g의 7-{2-(5-메틸-6,7-디하이드로-1옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀린-2-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도}-2-[3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트 -2-엔-2-카복실산을 얻는다.
[실시예 78]
0.5g의 1-메틸-1-H-테트라졸-5-티올을 실시예 75에 따라 제조된 1.7g의 세팔로스포린과 15ml의 아세토니트릴과의 혼합물에 가한 다음 빙냉시키면서 6시간동안 가열-환류한다. 반응이 완결된후 용매를 감압하에서 증발시키고 잔사를 10ml의 에탄올에 용해시킨다. 5ml의 에탄올과 0.5ml의 디사이클로헥실아민과의 혼합룰을 용액에 적가하여 7-[2-(5-메틸-6,7-디하이드로-1옥소-1H,5H-베조[ij] 퀴놀린-2-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도]-3-(5-(1-메틸-1,2,3,4-테트라졸)티오메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트 -2-엔-2-카복실산 디사이클로헥실아민염을 얻는다.
[실시예 79]
50ml의 무수 디메틸포름아미드에 2.1g의 6-옥소-1,2-디하이드로-6H-피롤로[3,2,1-ij] 퀴놀린-5-카복실산을 가하고 이 혼합물에 1.66ml의 트리에틸아민을 빙냉시키면서 가한후 15분간 교반한다. 1.6ml의 이소부틸 클로로-포르메트를 적가하고 45분간 빙냉시키면서 교반한다. 한편, 4.5g의 세팔로글리신을 60ml의 무수 디메틸포름아미드에 현탁시키고 2.8ml의 트리에틸아민 및 1g의 무수 황산염을 빙냉시키면서 첨가한후 뒤이어 30분간 교반한다. 불용성물질은 여과 제거하고 이 여액을 상기의 반응 혼합물에 한번에 첨가한후 빙냉시키면서 2시간동안 반응시킨다. 반응이 완결된후 불용성룰질은 여과하여 제거하고 여액을 나트륨 2-에틱헥사노에이트의 20% 부탄올용액 10ml와 혼합하고 뒤이어 500ml 의 디에틸에테르를 가하여 결정을 침전시킨다. 결정을 여과 수집하여 300ml의 물에 녹인다. 생성된 용액은 ??은 염산을 사용하여 산성(pH=3)으로 만들어 고체물질을 침진시키고 이 고체를 물로 세척한후 감압하에서 건조시켜 백색무정형 결정의 7-[2-(1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로-[3,2,1-ij] 퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도-3-아세틸옥시메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트 -2-엔-2-카복실산 4.0g을 얻는다. 융점 : 245 내지 248℃(분해).
[실시예 80]
50ml의 무수 디메틸포름아미드에 2.3g의 2-메틸-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로-[3,2,1-ij] 퀴놀린-5-카복실산을 가하고 이 혼합물에 1.66ml의 트리에틸아민은 빙냉시키면서 가한 후 15분간 교반한다. 한편, 4.5g의 세팔로글리신을 60ml의 무수 디메틸포름아미드에 현탁시키고 2.8ml의 트리에틸아민과 1g의 무수 황산마그네슘을, 빙냉시키면서 첨가하고 뒤이어 이 혼합물을 30분간 교반한다. 불용성물질은 여과제거하고 수득된 세팔로글리신의 트리에틸아민염 용액을 상기의 반응혼합물에 한번에 가하고 빙냉시키면서 2시간동안 반응시킨다. 반응이 완결된후 불용성 물질은 여과 제거하고 여액은 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 20% 부탄올 용액 10ml와 혼합하고 뒤이어 500ml의 디에틸에테르를 가하여 결정을 침전시킨다. 결정은 여과 수집하여 300ml의 물에 녹이고 생성된 용액을 염산을 사용하여 산성(pH-=3)으로 만들어 고체물질을 침전시키고 물로 세척한 후 감압하에서 건조시켜 3.7g의 7-[2-[2-메틸-1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로-[3,2,1-ij] 퀴놀린-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도]-3-(아세틸옥시메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로 [4,2,0] 옥트 -2-엔-2-카복실산을 얻는다.
[실시예 81]
1.34g의 7a,8,9,10,11,11a-헥사하디드로-4-옥소-4H-피리도 [3,2,1-jk] 카르바놀-5-카복실산을 50ml의 무수 디메틸포름아미드에 현탁시키고 이 혼합물에 0.83ml의 트리에틸아민을 가하고 빙냉시키면서 15분간 교반한다. 여기에 1.6ml의 이소부틸 클로로포르메이트를 적가한후 빙냉시키면서 45분간 교반한다.
한편, 2.3g의 세팔로글리신을 30ml의 무수 디메틸포르아미드에 현탁시키고 이 혼합물에 2.8ml의 트리에틸아민과 0.5g의 무수 황산마그네슘을 빙냉시키면서 가한후 뒤이어 30분간 교반한다. 불용성물질은 여과 제거하고 수득된 세팔로글리신의 트리에틸아민염 용액을 상기의 반응혼합물에 한번에 가하고 2시간 동안 빙냉시키면서 반응시킨다. 반응이 완결된후 불용성 물질은 여과 제거하고 여액은 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 20% 부탄올용액 5ml와 혼합하고 250ml의 디에틸에테르를 가하여 결정을 침전시킨다.
결정은 여과 수집하여 150ml의 물에 녹인다. 생성된 용액은 묽은 염산을 사용하여 산성(pH=3)으로 만들어 고체물질을 침전시키고 물로 세척한후 감압하에서 건조시켜 백색 무정형 결정의 7-[2-(7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도-[3,2,1-JK]-카바졸-5-카복스 아미도]-2-페닐아세트 아미도]-3-[아세틸옥시메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4,2,0] 옥트-2-엔-2-카복실산 2.2g을 얻는다.
[제조실시예 1]
나트류 6-[D-(-)-2-(a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk] 카바졸-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실레이트 200mg, 글루코즈 250mg, 주사용 증류수 적당량을 가해 5ml로 한다.
유효화합물 및 글루코즈를 주사용 증류수에 녹이고 이 용액을 5ml의 앰플에 넣는다. 공기는 질소로 제거하고 앰플을 밀봉하고 121℃에서 15분간 멸균시켜 주사용 약제를 얻는다.
[제조실시예 2]
나트륨 6-[D-(-)-2-(6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀린-2-카복스아미드-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실레이트 200mg, 글루코즈 250mg, 주사용 증류수 적당량을 가해 5ml로 한다.
유효화합물 및 글루코즈를 주사용 증류수에 녹이고 5ml앰플에 넣는다. 공기를 질소로 제거하고 앰플을 밀봉한후 121℃에서 15분간 멸균하여 주사용 약제를 얻는다.
[제조 실시예 3]
나트륨 6-[D-(-)-2-(1,2-디하이드로-6-옥소-6H-피롤로[3,2,1-ij] 퀴놀린-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실레이트 200mg, 글루코즈 250mg, 주사용 증류수 적당량을 가해 5ml로 한다.
유효화합물 및 글루코즈를 주사용 증류수에 녹이고 이 용액을 5ml 앰플에 넣는다. 공기는 질소로 제거하고 앰플을 밀봉한후 121℃에서 15분간 멸균시켜 주사용 약제를 얻는다.
[제조실시예 4]
6-[D-(-)-2-(7a,8,9,10,11,11a-헥사하이드로-4-옥소-4H-피리도[3,2,1-jk] 카바졸-5-카복스 아미도)-2-페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실레이트 100g, 아비셀(Avicel : 아사히 가세이 고교 가부시끼 가이샤 제품의 상품명) 40g, 옥수수전분 30g, 스테아르산 마그네슘 2g, TC-5(하이드록시프로필메틸 셀룰로즈의 상품명, 시네쯔 케미칼 인더스트리주식회사제품) 10g, 폴리에틸렌글리콜-6000(분자량, 6000) 3g, 피마자유 40g, 메탄올 40g.
유효화합물, 아비셀, 옥수수전분 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 마쇄하고 슈거코팅을 위한 통상의 타정기(R10mm)를 사용하여 타정한다(가꾸시 세아사꾸쇼주식회사제품). 생성된 정제는 TC-5, 폴리에틸렌글리콜-6000, 피마자유 및 메탄올로 구성된 필름코팅 시약으로 코팅하여 필름코팅 정제를 제조한다.
[제조실시예 5]
6-[D-(-)-2-(6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀린-2-카복스 아미도)-2-페닐 아세트아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3,2,0] 헵탄-2-카복실산 2g, 정제된 함수라놀린 5g, 일본 왁스 5g, 백색 와셀린 88g, 총합 : 100g.
일본 왁스를 가열-용융시키고 유효화합물, 정제된 함수 라놀린 및 백색 와셀린을 첨가하여 가열용융시킨다. 혼합물은 교체화되기 시작할때까지 교반하여 연고제를 제조한다.

Claims (1)

  1. 다음 구조식(II)의 화합물를 용매 존재하에 또는 용매 부재하에 다음 구조식(X)의 알킬포르메이트와 반응시켜 카복실-활성화된 다음 구조식(XI)의 화합물을 제조한후 구조식(XI)의 화합물을 다음 구조식(XII)의 암피실린 또는 세팔로글리신 유도체와 반응시키거나 구조식(II)의 화합물 또는 이의 카복실-활성화된 유도체를 다음 구조식(XIII)의 페닐글리신 유도체와 반응시켜 다음 구조식(XIV)의 화합물을 제조한후 구조식(XIV)의 화합물을 다음 구조식(XV)의 6-아미노페니실란산 유도체 또는 7-아미노세팔로스포르산 유도체 또는 이의 염과 반응시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(I)의 β-락탐 계열화합물 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    상기 구조식에서 R1은 수소, 저급알킬그룹, R2는 수소, R3는 할로겐, 니트로그룹, 아미노그룹, 하이드록시그룹, 저급알킬그룹, 저급알콕시그룹, 저급알카노일 아미노그룹, 저급알칼설포닐옥시그룹 또는 다음 구조식의 그룹
    Figure kpo00022
    여기서 R5는 수소, 저급알카노일그룹 또는 저급알칸설포닐그룹.
    R4는 수소 또는 하이드록시그룹.
    n은 0 또는 1.
    ℓ은 0, 1 또는 2
    A는 -C(CH3)2-CH(COOH)- 또는 -CH2C(CH2R6)=C(COOH)-여기서 R6는 저급알카노일옥시그룹, 다음 구조식의 그룹
    Figure kpo00023
    또는
    Figure kpo00024
    여기에서 R7및 R8는 각각 저급알킬그룹을 나타내며 n이 0일 때 R1및 R|2는 결합하여 인접한 탄소원자와 함께 사이클로산환을 형성한다.
    R15는 저급알킬그룹.
    X는 할로겐을 나타낸다.
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