KR970002247B1

KR970002247B1 - 7-피롤린 또는 7-피롤로피라졸 라디칼을 갖는 신규 퀴놀린 카복실산 유도체 및 그의 제조방법

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Publication number: KR970002247B1
Application number: KR1019930011209A
Authority: KR
Inventors: 남두현; 훈 최; 장재혁; 김성일
Original assignee: 주식회사 엘지화학; 최근선
Priority date: 1993-06-18
Filing date: 1993-06-18
Publication date: 1997-02-26
Also published as: KR950000687A

Abstract

내용없음.

Description

7-피롤린 또는 7-피롤로피라졸 라디칼을 갖는 신규 퀴놀린 카복실산 유도체 및 그의 제조방법

본 발명은 탁월한 향균력을 나타내는 신규 퀴놀론계 화합물에 관한 것으로서, 특히 퀴놀린 모핵의 7번 위치에 피놀린 라디칼을 갖는 화합물로서, 우수한 향균작용과 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 다음 구조식(I)로 표시되는 신규한 퀴놀린 카르실산 유도체, 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

[구조식1]

상기식에서, R¹은 에틸, 시크롤프로필 또는 2, 4-디플루오로페닐기이고; R²은 수소원자 또는 아미노기이며; R³와 R⁴는 각각 독립적으로 아미노, 시아노, 카바모일, C₁-C₃알킬아미노 또는 C₁-C₃알킬카바모일기이거나, R³및 R⁴는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께구조를 형성하는데, 이 때, R⁵는 수소원자 또는 C₁-C₃알킬이고, R⁶은 수소원자, F, Cl 또는 Br과 같은 할로겐원자, 히드록시기 또는 C₁-C₃알콕시기이며; X는 N, C-H, C-F 또는 C-Cl를 나타낸다.

1962년 요로감염증 치료제로서 나리딕식산(G. Y. Lesher, et al., J. Med. chem. 5, 1063-65(1962))이 처음 등장한 이래 많은 퀴놀론 카르복실산계 항균제가 개발되었다. 옥솔리닉산(oxolinic acid), 로속사신(rosoxacin), 피페미딕산(pipemidic acid) 과 같은 초기의 향균제(Albrecht R., Prog Drug Res, 21, 9(1977))들은 그람 양성균에 대해서는 활성이 거의 없어 그람 음성균의 항균제로서 사용되어 왔다,.

최근에 6번 위치에 불소를 포함하는 새로운 세대의 퀴놀론계 화합물들, 예를 들어 노르플록사신(Norfloxacin; H. Koga, et al., J. Med. Chem. 23, 1358-63(1980)), 시프로플록사신(ciprofloxacin : R. Wise, et al., J. Antimicrob. Agents Chemother, 23, 559(1983)), 오플록사신(Ofloxacin; K. Sata, et al., Antimicrob. Agents chemother, 22, 548(1982))등이 개발되었다. 이러한 항균제들은 보다 광범위한 항균력을 갖는 화합물로서, 오늘날 실제로 임상에 널리 사용되고 있다.

이후, 꾸준한 연구가 계속되어 로메플로사신(Lomefloxacin)을 비롯하여 Cl-934, PD-117596, DU-6859 및 AM-1091 등의 다양한 퀴놀론 카르복실산 유도체들이 개발되었다. 이 중에서 특히, 다이이찌(Daiichi)에서 개발한 DU-6859는 8번 위치는 염소원자를, 7번 위치에는 스피로시클로기를 도입함으로써 그람 양성균, 그람 음성균 및 혐기성균에 대해 기존의 퀴놀론계 항균제들보다 향상된 항균력을 보여주고 있으며, AM-1091도 시프로플록사신보다 좋은 항균력을 나타내고 있다(Sanchez et al., J. Med. Chem., 31, 983(1988)).

그러나, 이들 항균제들도 비록 그람 양성균 및 혐기성 균들에 대한 항균력이 다소 향상되기는 하였으나 여전히 만족스러운 것은 아니며, 더우기 퀴놀론 내성을 나타내는 균들에 대해서는 그 할균활성이 극히 미미하다는 것이 큰 문제점으로 지적되어 왔다.

이에 본 발명자들은 종래에 알려진 퀴놀론계 항균제들의 취약점을 보완할 수 있는 새로운 화합물에 대하여 오랜 연구끝에, 퀴놀론 모핵의 7번 위치에 디히드로피롤린 또는 테트라히드로피롤로피라졸 유도체를 도입한 결과, 그람 음성균과 그람 양성균은 물론 녹농균을 포함한 혐기성 균들에 이르기까지 보다 강력하고 광범위한 활성을 나타낼 뿐 아니라, 퀴놀론 내성균에 대해서도 우수한 항균활성을 나타내는 새로운 퀴롤론 유도체의 개발에 성공함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

즉, 본 발명의 목적은 항균제로서 유용한 하기 구조식(I)로 표시되는 신규7-(디히드로필롤린 또는 테트라히드로피롤로피라졸) 치환된 퀴놀린(또는 나프티리딘) 카르복실산 유도체를 제공하는데 있다.

[구조식 1]

상기 식에서, R¹내지 R⁴및 X는 전술한 바와 동일하다.

본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물은 그의 약제학적 허용가능한 산 부가염 및 염가염을 형성할 수 있다.

약제학적으로 허용가능한 염기염은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 등과 같은 알칼리 또는 알칼리토금속이나 은, 아연, 코발트, 세슘 등과 같은 중금속에 의하여 형성될 수도 있고, N, N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올 아민, N- 메틸글루카인, 프로카인 등과 같은 아민에 의해서도 형성된다. 특히, 전술한 중금속에 의하여 형성된 구조식(I) 화합물의 염기염은 물에 분산가능하고 친수성이며, 생리학적 허용가능한 담체와 조합하거나 이들 단독으로 직접 화상표면 적용하는 화상치료로서 효과적으로 사용될수 있다.

약제학적으로 허용가능한 산부가염의 적당한 예로는 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염 또는 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조익산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산 또는 말린산과 같은 유기 카르복실산 또는 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산 같은 술폰산과의 염 및 본 발명의 분야 기술 분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염들의 유리 염기의 형태를 충분한 양의 소기의 산과 접촉시킴으로서 모노- 또는 디- 등의 염을 통상의 전환공정에 의하여 제조할 수 있다. 유리 염기 형태는 그에 상응하는 염형태를 염기로 처리함으로서 재생된다. 예컨데, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 암모니아 또는 중탄산나트륨과 같은 수성염기의 희석 수용액이 이러한 목적에 적합하게 사용될 수 있다. 유리 염기 형태는 극매 용매 내에서 용해도와 같은 흑종의 물리적 성질상에서는 그의 각각의 염형태와 다르지만 본 발명의 목적에 있어서의 염은 그 각각의 유리염기 형태와 동일하다.

본 발명의 화합물(I)은 수화물을 포함한 용매화물 형태로 존재할 뿐만 아니라 비용매화된 형태로도 존재할 수있다. 일반적으로 수화물을 포함하는 용매화물 형태는 본 발명의 목적에 있어서 비용매화된 형태와 동일하다.

본 발명은 또한 하기 구조식(III)로 표시되는 디히드로피롤린 또는 테트라히드로피롤로피라졸 유도체를 용매 및 염기 존재하에서 하기 구조식(I)의 신규 7-(디하이드로피롤린 또는 테트라히드로피롤로피라졸) 치환된 퀴놀린(나프티리딘) 카르복실산 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.

상기 식에서 R¹내지 R⁴및 X는 전술한 바와 동일하며: Y는 염소 또는 불소원자이다.

이러한 본 발명에 따른 제조방법은 하기 반응도식으로 표현된다.

상기 식에서, R¹내지 R⁴, X 및 Y 전술한 바와 동일하다.

본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물은 상기 반응도식에 따라 구조식(III)의 화합물을 용매 존재하에서 적당한 염기를 첨가하고 실온 내지 200℃의 온도로 1시간 내지 20시간 동안 교반시켜 제조할수 있다.

이 반응에서 사용되는 용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭사이드(DMSO), 피리딘 또는 헥사메틸포스포아미드(HMPA) 등이 바람직하며, 염기로는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄사칼륨 등의 무기 염기와 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N, N-디메틸아닐린, N, N-디메틸아미노피리딘, 1, 8-디아자비시클로[5,4,0], 운데크-7-센(DBU), 1, 5-디아자비시클로[4,3,0] 논-5-엔( DBN), 1, 4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄( DABCO) 등의 유기 염기를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 상기 구조식(III)의 디히드로피롤린 또는 테트라히드로피롤로피라졸 유도체는 공지된 피. 엘. 사우스윅법(P. L. Southwich Method: J. Heterocyclic Chem., 4, 1(1967) : J. Heterocyclic Chem., 11, 723(1974))을 응용하여 용이하게 제조되며, 이에 대해서는 후술하는 제조예에서 보다 구체적으로 설명된다.

본 발명의 구조식(I) 화합물은 제조되어 여러가지의 경구, 비경구 및 국소 투여형태로 투여될 수 있으며, 이때 활성성분으소서 구조식(I)의 화함물 또는 구조식(I)의 화합물에 상응하는 약제학적으로 허용가능한 염이 구성됨은 물론이다.

본 발명에 기술된 화합물로부터 조성물을 제조하기 위한 불활성이며 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제는 분발, 정제, 분산 가능한 과립, 캡슐, 카세, 좌약 및 연고를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제팽화제로 작용할 수 있는 물질의 하나 또는 그 이상일 수 있다. 그것은 또한 캡슐화용 물질일 수 있다. 분말의 경우에 있어, 담체는 미분된 활성 성분을 바람직하게 5 또는 10 내지 70% 포함한다. 적당한 고체 담체는 탄산마그네슘, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 설탕, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸세룰로오즈, 소듐 카르복시메틸셀룰로오즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다. 제제란 용어는 활성 성분(다른 담체의 존재 또는 부재하에)이 담체에 의해 둘러 싸여 그것과 결합된 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질과 활성 화합물의 조합물을 의미한다. 비슷하게 카세도 포함되다. 정제, 분말, 카세 및 경구 투여에 적당한 고체 투약 형태로 사용될 수 있다.

액체 형태의 제제는 용액, 현탁액 및 유탁액을 포함한다. 예컨대, 비경구 주사용으로 물 또는 물-프로필렌글리콜 용액이 사용될 수 있다. 그러한 용액은 등장성, pH 등이 생체계에 적합하도록 제조된다. 약체 제제는 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액내에 용액으로 형성될 수 있다. 경구용으로 적당한 수용액은 활성 성분을 물에 녹이고 적당한 착색제, 향미제, 안정제 및 농후제를 부가함으로써 제조될 수 잇다. 경구용으로 적당한 수성 현탄액은 미분된 활성성분을 천연 또는 합성검, 수지, 메틸셀룰로오즈, 소듐카복시메틸 셀룰로오즈 및 공지의 현탁제와 같은 점성 물질을 분산시킴으로서 제조될 수 있다.

고약제제는 생리학적으로 허용되는 담체와 구조식(I) 화합물의 중금속염을 포함한다. 담체는 바람직하게 통상적인 물에 분산가능한 친수성 또는 오일-물 담체, 특히 통상적인 세미-소프트 또는 크림형태의 물에 분산가능하거나 또는 수용성인 오일-물 유탁액인데, 이것은 화상표면이나 감염 표면에 최소한의 불쾌감을 주면서 적용할 수 있다. 적당한 조성물은 미분된 화합물을 친수성담체 또는 염기 고약과 단순히 합하거나 균질하게 혼합함으로써 제조될 수 있다.

바람직한 약제학적 제제는 단위 투약 형태이다. 그러나 형태에서, 제제는 활성 성분의 적당한 양을 포함하는 단위 투약형태로 세분된다. 단위 투약 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 포장은 제제의 분리된 양을 함유하는데, 예컨데 바이알 또는 앰플내의 포장된 정제, 캡슐, 분말, 및 튜브나 병내의 고약이다. 단유투약 형태는 또한 캡슐, 카세, 정세, 겔 또는 크림이거나 또는 이러한 포장형태의 흑종의 적당한 수일 수 있다.

제제의 단위 투약량내의 활성 화합물의 양은 가변적이며, 특정한 적용방법이나 활성 성분의 효능에 따라 1 내지 100mg까지 조정할 수 있다.

세균성 전염병을 치료하기 위해 약품으로 사용되는 치료목적에 있어서, 본 발명의 제약학적 방법에 사용된 화합물은 초기에는 하루에 킬로그람당 약 3 내지 40mg으로 투약된다. 하루에 킬로그람당 약 6 내지 14mg의 투약량이 바람직하다. 그러나 투약량은 환자의 필요정도, 치료되어야할 상태의 정도, 사용될 화합물에 따라 변할 수 있다. 특정한 상태에서 바람직한 투약량을 결정하는 것은 공지의 기술이다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적량보다 작은 투약량으로 시작한다. 그런 다음 상황하에 최적 효과가 나타날 때까지 조금씩 투약량을 증가시킨다. 편의에 따라, 총 하루 투약량을 부분적으로 나누어 하루동안 투여할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거 보다 구체적으로 설명하지만, 하기의 제조예 및 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 제공되는 것일 뿐, 주요 구성이 변경되지 않는 한 본 발명의 범위가 이에 국한되는 것은 아니다.

[제조예 1]

2-시아노-에틸아미노-아세트산 에틸 에스테르의 합성

글리신 에틸에스테르 염산염 139.58g을 증류수 80ml에 섞고, 증류수 230ml에 수산화칼륨 67.33g이 녹아 있는 용액을 가하여 맑은 용액을 만든 다음, 이 수용액을 60 내지 70℃로 가열 교반시키면서 아크릴로니트릴 106.12g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 교반시키고 실온으로 식힌 다음 에틸에테르로 추출하고 무수 마그네슘술페이트로 건조 여과하였다. 여과액을 감압 증류하여 에틸에테르를 제거한 다음 높은 진공하에서 증류하여 무색의 액체 65.6g을(수율 : 42%)을 얻었다.

b. p ,=100-105℃(0.25mmHg)

'H NMR(CDCl₃) : δ 4.20(2H, q), 3.48(2H, s), 2.96(2H, t), 2.54(2H, t), 1.30(3H, t)

[제조예 2]

2-아미노-4-시아노-2, 5-디히드로-피롤-1-카르복실산 티-부틸 에스테르의 제조

제조예 1의 화합물(2-시아노-에틸아미노-아세트산에틸에스테르) 15.62g을 클로로포름 50ml에 녹이고, 디-티-부틸 디카보네이트 21.83g이 녹아 있는 150ml의 클로로포름 용액을 상온에서 첨가하면서 교반시켜 주었다. 이산화탄소 가스가 발생하지 않을 때까지 상온에서 교반시켜 준 후, 반응물을 감압 증류하여 무색 액체의 잔사를 얻은 다음 무수 에탄올 100ml에 용해시켰다. 이 용액을 1.2당량의 나트륨에톡시드에탄올 용액에 적가하고 1시간 동안 환류시키고 암모늄포메이트 15.76g을 첨가하고 무수 에탄올 200ml를 더 넣었다. 반응혼합물을 14시간동안 환류시킨 다음 실온으로 식히고, 생성된 고체를 여과한 다음 증류수 및 에틸에테르를 씻어주어 흰색 고체상으로 표제화합물 13.36g(수율 : 64%)을 얻었다.

'H NMR(CDCl₃) : δ 4.80(2H, d), 4.18(2H, d) , 1.48(9H, s)

[제조예 3]

4-아미노-2, 5-디히드로-1H-피롤-3-카보니트릴의 제조

제조예 2의 화합물(2-시아노-4-시아노-2, 5-디히드로-피롤-1-카르복실산 티-부틸에스테르) 210mg을 무수 아세토니트릴 10ml로 현탁시킨 용액에 요오드트리메틸실란(TMSI)0.24g을 첨가하면서 교반시켰다. 반응 혼합물이 맑은 용액으로 변한다음 10분간 교반시켜 주고, 증류수 0.5ml를 적가하여 흰색 고체가 생성된 후 여과하였다. 여과된 고체를 아세토니트릴 및 에틸에테르로 세척하여 표제화합물 0.11g(수율 : 정량적)을 얻었다.

'H NMR(DMSO-d₆) : δ 6.82(2H, s), 3.70(4H, d)

[제조예 4]

3-아미노-4-카바모일-2, 5-디히드로-1H-피롤-3 염산염의 제조

제조예 3의 화합물(4-아미노-2, 5-디히드로-1H-피롤-3-카보니트릴) 300mg과 수산화나트륨 1g 및 암모늄히드록시드 7.5ml를 메탄올 15ml로 섞은 용액을 20시간 동안 교반 환류시켰다. 반응물을 감압 증류해서 얻은 잔사를 물과 에틸 에테르로 씻어주고 건조하여 얻어진 고체를 메탄올 3ml에 녹여 맑은 용액을 만든 다음 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 아세틸클로리드 1ml를 적가한 후 20분간 교반시켜 주고 감압 증류하여 노란색의 고체를 얻었다.

고체를 에틸 에테르로 씻어준 후 건조하여 표제 화합물 186mg(수율 : 55%)을 얻었다.

'H NMR(DMSO-d₆) : δ 7.15(2H, s), 8.90(2H, s), 3.70(4H, d)

[제조예 5]

N-에톡시카보닐 에틸 글리신 에틸 에스테르의 제조

글리신 에틸에스테르 염산염 83.75g을 증류수 40ml에 녹이고, 이 용액에 수산화칼륨 33.67g이 녹아 있는 1150ml의 수용액 첨가한 후 50 내지 60℃로 가열 교반시키면서 에틸아크릴레이트 150.18g을 적가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 가열 교반시키고 유기층을 분리한 다음 물층을 에틸 에테르로 추출한 후 유기층 과 혼합하였다. 혼합한 유기층을 무수 마그네슘술페이트로 건조 여과하고, 여과액을 감압증류하여 용매를 제거한 다음 높은 진공하에서 증류하여 표제 화합물 70.56g(수율 : 58%)을 얻었다.

'H NMR(CDCl₃) : δ 4.18(4H, m), 3.41(2H, s), 2.90(2H, t), 2.50(2H, t), 1.25(6H, m)

[제조예 6]

1-티-부틸카보닐-3-아미노-4-에톡시키보닐-3-피롤린의 제조

제조예 5의 화합물(N-에톡시카보닐 에틸 글리신 에틸 에스테르) 70.56g과 트리에틸아민 58ml를 클로로포름 350ml에 녹인 용액에 디-티-부틸 디카보네이트 83.46g이 녹아있는 300ml의 클로로포름 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 교반시켜주고, 0.5 염산 수용액 및 물로 씻어준 다음 무수 마그네슘술페이트로 건조 여과하였다. 여과액에 감압 증류하여 얻은 잔사를 무수 에탄올 200ml로 녹이고, 나트륨 7.98g을 녹인 나트륨에톡시드 320ml 용액에 첨가한 후 3.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에 암모늄포메이트 74.70g을 첨가하고 16시간 동안 환류 교반시키고 0℃로 냉각시킨 다음 생성된 고체는 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 36.44g(수율 : 41%)을 얻었다.

¹H NMR(CMSO-d₆) : δ 6.30(1H, s), 6.80(2H, s), 4.05(6H, m), 1.40(9H, s), 1.18(3H, t)

[제조예 7]

3-히드록시-1-메틸-4, 6-디히드로-1H-피롤로[3,4-C] 피라졸-5-카르복실산 티-부틸 에스테르의 제조

제조예 6의 화합물(1-티-부틸카보닐-3-아미노-4-에톡시카보닐-3-피롤린)256mg과 N-메틸히드라진 55mg을 에탄올 3ml로 혼합한 다음 환류 교반시켰다. 반응물을 48시간 후에 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 131mg(수율 : 54%)을 얻었다.

¹H NMR(CMSO-d₆) : δ10.95(2H, bs), 4.16(4H, s), 3.46(3H, s), 1.42(9H, s)

[제조예 8]

1-메틸-1, 4, 5, 6-테트라히드로-피롤로[3,4-c] 피라졸-3-올 염산염의 제조

제조예 7의 화합물(3-히드록시-1-메틸-4, 6-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복실산 티-부틸에스테르) 130mg을 메탄올 5ml에 녹인 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 아세틸클로리드 1.0ml를 적가하였다. 반응물을 20분동안 교반시켜주고 감압 증류하여 얻은 잔사를 에틸에스테르로 씻어준 후 건조하여 표제 화합물 93m g(수율 : 98%)을 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆) : δ 9.89(1H, bs), 4.08(4H, dd), 3.48(3H, s), Mass(FAB, m/e); 140

[실시예 1]

7-(3-아미노-4-시아노-2, 5-디히드로-피롤-1-일)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1, 4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산의 제조

1-시클로프로필-8-클로로-6, 7-플루오로-4-옥소-1, 4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 360mg을 아세토니트릴 3, 5ml로 현탁시킨 용액에 제조예 3의 화합물 135mg을 첨가하고 80℃로 가열 교반시키면서 1, 8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-센(DBU) 200mg을 1.5ml의 아세토니트릴에 녹여 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 교반시킨 후 생성된 고체를 여과하고, 여과된 고체를 아세토니트릴 및 에틸에테르로 씻어주고 건조하여 표제화합물 185mg(수율 : 40%)을 얻었다.

¹NMR(DMSO-d₆) : δ 8.84(1H, s), 7.96(1H, d), 6.96(2H, bs), 4.37(5H, s), 1.20-1.00(4H, m), Mass(m/e, FAB) : 389

[실시예 2]

7-(3-아미노-4-카바모일-2, 5-디히드로-피롤-1-일)-6, 8-디플루오로-1-시클로프로필-4-옥소-, 4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산의 제조

1-시클로프로필-6, 7, 8- 트리플루오로-4-옥소-1, 4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 100mg과 제조에 4의 화합물 96mg을 아세토니트릴 1mℓ로 현탁시킨 다음 80℃로 가열 교반시키면서 DBU 218mg을 아세토니트릴 0.5mℓ에 녹여 적가하였다. 현탁액이 맑은 용액으로 된 후 2시간 동안 가열 교반시키고 생성된 고체를 여과하였다. 여과된 고체를 디클로메탄과 메탄올 혼합 용액으로 씻어주고 아세토니트릴 및 에틸에테르로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 64mg(수율 : 52%)을 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆) : δ 8.63(1H, s), 7.75(1H, d), 6.75(2H, bs), 6.49(2H, s), 4.62(4H, m), 4.11(1H, m), 1.19(4H, s), Mass(m/e, FAB) : 391

[실시예 3]

1-시크로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-히드록시-1-메틸-4, 6-디히드로-1H-피롤로[3, 4-c]피라졸-5-일)4-옥소-1,4-디히드로-퀴롤린-3-카르복실산의 제조

1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100mg을 아세토니트릴 1mℓ로 현탁시킨 용액에 제조예 8의 화합물 81㎎을 첨가한 후 80℃로 가열 교반시키면서 DBU 165mg을 0.5mℓ의 아세토니트릴에 녹여 적가하였다. 반응 혼합물을 1, 5시간 동안 가열 교반시킨 후 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴 및 에틸에테르로 씻어주어 표제 화합물 56mg(수율 : 44%)을 얻었다.

¹H NMR(CF₃CO₂D) : (이성질체)δ 9.42(1H, s), 9.18(1H, s), 8.43(1H, d), 7.95(1H, d), 5.37(2H, s), 4.93(2H, s), 4.89(4H, d), 4.42(2H, m), 3.86(3H, s), 1.65-1.25(8H, m), Mass(m/e, FAB) : 403

[실시예 4 내지 8]

실시예 1, 2 및 3과 유사한 방법에 의하여 제조예 3, 4 및 8의 표제 화합물로부터 다음 구조식의 화합물들을 수득 할 수 있다. 수득된 화합물들은 하기 표1에 나타내었다.

[생물학적 실시예 1]

시험관내(in vitro) 항균력 검정

본 발명에 따른 화합물들의 유용성은 공지의 화합물인 오플로사신(Ofloxacin) 및 시프로플록사신(Cyprofloxacin)을 대조약제로 하여 표준 균주에 대한 최소 억제 농도(Minimum Inhibitory Concentration : MIC, μg/mℓ)를 구하여 평가하였다. 최소 억제 농도는 시험 화합물을 2배 희석법에 의해 희석시킨 후 뮐리-힌톤아가(Mueller Hinton agar) 배지에 분산시킨 다음, mℓ당 10 CFU를 갖는 시험균주를 5μl씩 접종하고 37℃에서 18시간 배양하여 구하였으며, 그 결과는 표 2에 나타내었다.

[생물학적 실시예 2]

급성 경구 독성시험

본 발명의 화합물(화합물 4, 8) 급성 경구독성을 조사하기 위해 화합물들을 각기 다른 여러 농도로 함유하는 용액을 ICR 계통의 수컷 생쥐에게 체중 1Kg 당 10mℓ의 투약량으로 경구 투여한다. 경구투여 후 치사율 및 7일 동안의 증상을 관측하고, 리츠필드-윌콕슨(Litchfield-Wilcoxon)방법에 따라 중등 치사량치(LD, mg/kg)을 계산하고 그 결과를 표 3에 나태내었다.

Claims

하기 구조식(I)로 표시되는 신규한 7-(디히드로피롤린 또는 테트라히드로피롤로피라졸)치환된 퀴놀린(또는 니프티리딘) 카르복실산 유도체, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염 및 수화물을 포함하는 그의 용매화물,

(I)

상기 식에서, R¹은 에틸, 시클로프로필 또는 2, 4-디플루오로페닐기이고; R²은 수소원자 또는 아미노기이며; R³와 R⁴는 각각 독립적으로 아미노, 시아노, 카바모일, C₁-C₃알킬아미노 또는 C₁-C₃알킬카바모일기이거나, R³및 R⁴는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께구조를 형성하는데, 이 때, R⁵는 수소원자 또는 C₁-C₃알킬이고, R⁶는 수소원자, F, Cl 또는 Br과 같은 할로겐원자, 히드록시기 또는 C₁-C₃알콕시기이며; X는 N, C-H, C-F 또는 C-Cl를 나타낸다.
제1항에 있어서, R³및 R⁴는 서로 다르며, 각각 시아노, 카바모일 또는 아미노 기이거나, R³및 R⁴가 함께 피롤린에 융합되고 상기 R⁵및 R⁶로 치환된 피라졸 구조를 형성함을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물.
제2항에 있어서, R¹은 시클로프로필기 또는 2, 4-디플루오로페닐기이고; R³는 시아노 또는 카바모일기이고, R⁴가 아미노기이거나, R³및 R⁴가 함께 피롤린에 융합된 피라졸구조를 형성할때, R⁵는 메틸기이며, R⁶은 히드록시기임을 특징으로 하는 구조식(I)의 화합물.
하기 구조식(III)로 표시되는 디히드로피롤린 또는 테트라히드로필로로피라졸 유도체를 용매 및 염기 존재하에서 하기 구조식(II)의 퀴놀린(또는 나프티리딘)카르복실산 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여 하기 구조식(I)의 7-(디하이드로피롤린 또는 테트라히드로피롤로피라졸)치환된 퀴놀린(나프티리딘)카르복실산 유도체를 제조하는 방법.

상기 식에서, R¹은 에틸, 시클로프로필 또는 2, 4-디플로오로페닐기이고; R²은 수소원자 또는 아미노기이며; R³와 R⁴는 각각 독립적으로 아미노, 시아노, 카바모일, C₁-C₃알킬아미노 또는 C₁-C₃알킬카바모일기이거나, R³및 R⁴는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께구조를 형성하는데, 이 때, R⁵는 수소원자 또는 C₁-C₃알킬이고, R⁶은 수소원자, F, Cl 또는 Br과 같은 할로겐원자, 히드록시기 또는 C₁-C₃알콕시기이며; X는 N, C-H, C-F 또는 C-Cl를 나타내며, Y는 염소 또는 불소원자이다.
제4항에 있어서, 용매가 아세토니트릴, DMF, DMSO, 피리딘 또는 HMPA임을 특징으로 하는 제조방법.
제4항에 있어서, 염기가 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N, N-디메틸아닐린, N, N-디메틸아미노 피리딘, DBU, DBN 및 DABCO중에서 선택된 1종 또는 2종 이상임을 특징으로 하는 제조방법.
제4항에 있어서, 반응온도가 실온 내지 200℃임을 특징으로 하는 방법.