KR970005298B1 - 퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용없음.
Description
본 발명은 향균활성이 우수한 신규한 퀸놀린계 유도체와 약제학적으로 허용가능한 그의 산첨가염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기의 퀴널린계 유도체와 약제학적으로 허용가능한 그의 산첨가염을 유효성분으로 함유하는 향균제에 관한 것이다.
피리돈 카르복실산을 기본골격으로 갖는 새로운 퀴놀론들은 최근까지 상당히 많은 수의 것들이 개발되었거나 개발중에 있으며, 이들은 주로 강력하고 넓은 향균력을 갖는 방향으로 개발되어 왔다.
이러한 퀴놀린계들 중에서 노플로삭신(norfloxacin) [일본공개특허 제141286/1978호], 에노삭신(enoxacin) [일본공개특허 제310421/1980호], 오플로삭신(ofloxacin)[일본공개특허 제469861/1982호], 시플로삭신(Ciprofloxacin)[일본공개특허 제7667/1983호] 등이 현재 널리 쓰이고 있는 것들이며, 최근 토수플로삭신(Tosufloxacin)등이 시장에 선보인 상태이다.
이들은 모두 C-3위치에 카르복실기를 가지고 있다. 이러한 구조의 새로운 퀴놀린 향균제의 개발은 현재 거의 포화상태에 있으며, 따라서 새로운 골격을 갖는 퀴놀린 향균제의 개발이 요구되어지고 있다.
본 발명에서는 카르복실산이 이온화 할 수 있는 점에 기초하여 이와 유사한 역할을 할 수 있도록 산성의 양성자를 C-3카르보닐기의 α-위치에 도입하였다. 그 결과 기존의 카르복실산의 향균활성을 능가하는 활성을 가진 화합물들을 합성할 수 있었다.
이에 본 발명은 향균활성이 우수한 신규한 퀴놀린계 유도체와 약제학적으로 허용가능한 그의 산첨가염 및 그의 제조방법을 제공하는데 목적이 있다.
또한, 본 발명의 목적은 상기의 퀴놀린계 유도체와 약제학적으로 허용가능한 그의 산첨가염을 유효성분으로 함유하는 향균제를 제공하는데 있다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 퀴놀린계 유도체와 약제학적으로 허용가능한 그의 산첨가염을 특징으로 한다.
윗 식에서, R1은 탄소원자수가 1~3인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기, 할로겐이 치환된 탄소원자수가 1~3인 사슬형 또는, 고리형 저급알킬기, 페닐기 또는 1~2개의 할로겐이 치환된 페닐기이고, R2는 수소원자, 저급알킬 또는 아미노기이며, R3는 할로겐 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로 원자로 고리내에 적어도 1개의 질소원자를 포함하는 헤테로고리 화합물로서 다음의 구조식(A)로 표시되고,
(윗 식에서, R6, R7, R8, R9는 각각 수소원자이거나 저급알킬기이며, Ca-Cb는 결합을 형성하지 않거나 단일 결합 또는 이중결합을 나타낸다.)
X는 질소원자 또는 C-R4(여기서, R4는 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬 또는 저급알콕시기를 나타낸다.)
Y,Z는 각각 수소원자, 에스테르기, 시아노기, 니트로기, 아실 또는 치환된 아실기, 치환되거나 치환되지 않은 아미드기, 저급알킬술폭시기 또는 저급알킬슬폰기등의 전자를 끄는 기들을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 향균제를 특징으로 한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 신규한 퀴놀린계 유도체는 상기 구조식(I)로 표시되며, 이러한 화합물은 박테리아나 박테로이드 미생물에 대해 특히 우수한 향균활성을 나타내므로 이러한 병원균에 의한 국소적 및 전신적 감염을 예방 및 치료를 증대시켜주는 효과를 가지고 있다.
상기 구조식(I)로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염들도 또한, 본 발명의 범위에 포함된다. 그러한 염들로는 염산염, 황산염, 질산염 등의 무기산염과, 락트산염, 아스코르빈산염, 말레인산염, 말론산염, 글로타민산염, 시트로산염, 푸마르산염, 파라톨루엔산염, 숙신산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염 등이 있다.
본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물에서, R1는 바람직하기로는 에틸기, 시클로프로필기, 2-플로오로에틸기 또는 2,4-디플로우로페닐기이며, R3로는 치환되거나 치환되지 않은 피레라진기, 3-아미노피롤리딘기, 3-아미노메틸피롤리딘기, 3-아미노메틸-2, 5-디히드로필로기,기 또는기가 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다.
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(피페라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(피페라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 트리플루오로 초산염;
1-시클로프로필-6,8-플루오로-7-(피페라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(3-메틸피페라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-(2,4-디플로오로페닐)-6-플루오로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘 염산염;
1-(2,4-디플로오로페닐)-6-플루오로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-(2,4-디플로오로페닐)-6-플루오로-7-(3-메틸피페라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3R-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3S-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3S-메틸-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3S-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3S-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-3S-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염
1-시클로프로필-5-마미노-6,8-디플루오로-7-(3,5-시스-디메틸피페라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸아미노피롤리딘-2,5-디히드로피롤-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(피페라진-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(피페라진-1-일)-3-(2,2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6,8-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3R-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3S-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3S-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3R-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-3S-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-3R-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3R-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3S-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸아미노피롤리딘-2,5-디히드로피롤-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸아미노피롤리딘-2,5-디히드로피롤-1-일)-3-(2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-에틸-6,8-디플루오로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-(2-플루오로에틸)-6,8-디플루오로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-메탄술포닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3,7-디아자비시클로-(3.3.0)-옥트-1,5-엔-3-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노-4-스피로시클로프로필 피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3,7-디아자비시클로-(3.3.0)-옥트-1,5-엔-3-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-아세토아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-트리플루오로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-시아노-2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸아미노피롤리딘-2,5-디히드로피롤-1-일)-3-(2-시아노-2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3,7-디아자비시클로(3.3.0)-옥트-1,5-엔-3-일)-3-(2-시아노-2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-시아노아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-3-(2-시아노-2-시아노아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3,7-디아자비시클로(3.3.0)-옥트-1,5-엔-3-일)-3-(2-시아노아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디시아노아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디시아노아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메틸-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-디시아노아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-5-메틸-6-플루오로-7-(3-메틸피페라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-아미노-2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;
이상과 같은 본 발명에 따른 퀴놀린 유도체들은 다음과 같은 방법에 의해서 제조될 수 있다.
다음에 나타낸 반응식들에서, Act, Act1, Mn+, Et, Me, Ac는 각각 카르복실산 활성시약, 카르복실기가 활성화된 상태의 기, 알칼리 또는 알칼리토금속 이온, 에틸, 메틸, 아세틸을 나타내고, R1, R2, X, Y, Z는 상기 구조식(I)에서 정의한 바와 같고, R5는 R3의 아미노기가 보호된기이며, R은 CF3, CH3의 저급알킬 또는 할로저급알킬을 나타낸다.
즉, 본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물은 다음의 구조식(II)로 표시되는 퀴놀린 화합물의 카르복실기를 카르복실산 활성시약을 사용하여 활성화시켜 다음 구조식(III)의 화합물을 제조한 후, Y-CH2-Z로 표시되는 활성화된 메틸렌기를 갖는 화합물과 알칼리 또는 알칼리토금속과의 염을 상기 구조식(III)의 화합물과 반응시켜서 다음 구조식(IV)의 화합물을 얻은 다음에 탈보호반응시켜서 제조한다.
이를 반응식으로 표시하면 다음과 같다.
상기식에서, Act는 카르복실기를 활성화시켜 짝지음(coupling) 반응을 용이하게 하기 위한 카르복실활성시약으로서, 예를들면, 카르보닐디이미다졸, 알콕시클로로포르메이트, 유기산무수물, 카르보네이트과 포스포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이 사용될 수 있다.
그리고, Act1은 카르복실기가 활성화된 상태의 기로서, 예를들면, -CN, 치환되거나 치환되지않은 페녹시기, 이미다졸기, 카르보닉산 에스테르기 또는 활성화된 에스테르 유기산과 혼합된 무수물 등이 될 수 있다.
Mn+은 알칼리 또는 알칼리토금속 이온으로서, 예를들면 Na+, K+또는 Mg2+등이 될 수 있다.
탈보호반응은 1~10%의 HC1-메탄올용액, CF3CO2H 또는 1-10%의 HC1-에틸아세테이트 용액하에서 0℃ 내지 80℃의 반응온도로 실시하는 것이 바람직하다.
한편, 본 발명에 따른 구조식(I)로 표시되는 화합물의 또 다른 제조방법으로는, 약한 친핵 치환 반응성으로 인하여 반응성이 떨어지는 화합물들을 위의 반응의 출발물질의 역할을 반대로 하여 합성할 수 있다.
즉, 반응성이 약한 활성화된 메틸렌기를 갖는 Y-CH2-Z 화합물의 경우에는 다음 구조식(V)로 표시되는 화합물을 사용하여 아실할라이드나 유기산무수물과 반응시켜 다음 구조식(VI)를 제조한 다음에 탈보호반응시켜서 상기 구조식 (VII) 또는 (VIII)의 화합물을 제조한다.
이를 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
상기 반응식에서 상기 구조식(V)의 화합물은 상기 구조식(II)의 화합물로부터 합성된 화합물이다.
또한, 상기 구조식(I)의 유기, 무기산 염은 상기의 제조방법에 따라 합성된 염 예를들면, 염산염 또는 트리플루오로 초산염을 물에 용해시켜 pH를 약 7로 조정하여 형성된 고체(무염성의 화합물)를 여과 및 건조하고, 이를 저급알콜이나 할로알칸(예를들면, 에탄올, 메탄올, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄) 또는 이들의 혼합용매 중에 용해시킨 후, 해당되는 산을 당량으로 첨가하여 합성한다. 이때 사용할 수 있는 산으로는 탁트산, 아스코르빈산, 말레인산, 말론산, 글루타민산, 시트르산, 후마르산, 파라톨루엔술폰산, 초산, 트리클루오로초산, 트로피온산, 타르타르산, 숙신산 또는 메탄술폰산 등의 유기산 이나 염산, 황산 또는 질산 등의 무기산이 사용될 수 있으며, 약제학적으로 사용가능한 염은 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
이러한 산 첨가염의 제조방법을 반응식으로 표시하면 다음과 같다.
본 발명에 의한 화합물은 특히 박테리아 및 발테로이드 미생물에 대해 유효하다. 그러므로 이들은, 인간 및 가축 의학에서 이러한 병원균에 의한 국소적 및 전신적 감염을 예방 및 화학요법으로 치료하는데 적당하다.
유효화합물 또는 약제는 국소투여, 경구투여, 비경구투여 또는 직장투여할 수 있으며, 정맥투여 또는 근육투여와 같은 비경구투여나 경구투여가 바람직하다.
일반적으로 사람 및 가축 의약에서, 목적한 치료효과를 얻기 위하여 유효화합물을 하루에 총량이 약 0.1내지 500mg/체중의 kg(바람직하게는 0.5내지 100mg)이 되도록 임의로 여러번 개별 투여하는 것이 바람직하다. 한번 개별 투여시 본 발명에 의한 유효화합물이 약 0.1 내지 200mg/체중의kg, 특히 0.3 내지 50mg/체중의 kg 정도 투여하는 것이 바람직하다. 그러나, 특히 치료대상의 체중, 질병의 상태와 성질, 제게와 투여형태 및 투여횟수 또는 간격등과 같은 것으로 인하여 상기에 언급한 투여량에서 벗어날 필요가 있을 수도 있는데, 이때 최적용량 및 유효화합물의 투여 형태는 경험을 근거로 통상의 지식을 가진자에 의해 결정할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물 또는 한 종류 이상의 화합물을 그대로, 또는 비독성이면서 불활성인 약리학적으로 적절한 부형제로 이루어진 약제 및 이러한 약제를 제조하는 방법이 포함된다.
비독성이면서 불활성인 약리학적으로 혀용가능한 부형제로는 고형, 반고형 또는 액상 희석제, 충전제 및 제형보조제 등이 있다.
정제, 당의정, 캡슐 및 과립, 좌제, 용액, 현탁 및 에멀션, 페이스트, 연고, 크림, 로숀 분말 및 스프레이 등이 바람직한 약리학적 제제이다.
정제, 당의정, 캡슐 및 과립등은 유효화합물 또는 다음과 같은 통상적인 부형제를 함유할 수도 있다.
녹말, 락토오스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 등의 충전제 및 중량제, 카복새메틸세룰로스, 알기네이트, 제라틴 및 플리비닐피롤리돈 등의 결합제; 탄산칼슘 및 중탄산나트륨 등의 붕해제; 파라핀 등의 용액 제지제; 4급 암모늄 화합물 등의 흡수 촉진제; 세틸알콜 또는 글리세린 모노스테아레이트 등의 습윤제; 카올린 및 벤토나이트 등의 흡착제; 활석, 스테아르산 칼슘, 스테아르산마그네슘 및 고형폴리에틸렌 글리콜 등의 윤활제; 또는 앞에 나열한 물질등의 혼합물을 함유한다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립제 등은 임의의 유백화제를 함유하는 통상적인 피복제로 피복시킬 수 있다.
좌제에는, 유효화합물 이외에 통상적인 수용성이나 수불용성 부형제 즉 풀리에틸렌글리콜지방, 고분자에스테르 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔 등은 유효화합물 이외에 통상적인 부형제로 동물성, 식물성지방, 왁스, 파라핀, 녹말, 세롤로스유도체, 폴레에틸렌글리콜, 벤토나이트, 활석 및 산화아연 또는 이러한 물질의 혼합물을 함유할 수 있다.
용액 및 에멀션은 유효화합물 이외에 용매, 가용화제 및 유화제와 같은 통상적인 부형제로서 물, 에틸알콜, 벤질벤조에이트, 프로필렌글리콤, 목화씨유, 땅콩유, 옥수수배유, 올리브유 등의 오일류, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 비경구토여를 위한 용액 및 에멀션은 혈액과 등장성인 살균된 용액 및 에멀션일 수 있다.
현탁액에는 유효화합물 이ㅚ에도 통상적인 부형제, 예를들면, 물 에틸알콜 또는 프로필렌 글리콜 같은액성희석재, 현탁제를 함유할 수 있다.
상기 언급한 형태의 제형에는 염료, 방부제, 향기 및 맛을 증진시키는 첨가제 및 감미제를 함유할 수 있다.
치료상 유효화합물들은 상기 언급한 약제에 약 0.1 내지 99.5중량% 바람직하게는 0.5 내지 95중량% 농도로 존재하는 것이 바람직하다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같으며, 본 발명은 다음의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(피페라진-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 3.31g을 메탄을 30㎖을 메탈을 30㎖와 클로로포름 20㎖의 혼합용매에 녹이고, 디-t-브틸카르보네이트 2.29g을 가한 후 500C에서 5시간 교반후 용배를 감압하에서 제거하여 목적화합물 4.2g(97%)을 얻었다.
원소분석: C22H26FN3O5
계산치: C;61.24, H;6.07, N;9.74
실측치: C;62.17, H;6.13, N;9.51
실시예 1-1
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3R-메틸아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 14.67g을 메탄올 300㎖ 에 현탁시킨 후 디-t-부톡시디카르보네이트 8.07g을가한다. 6시간 상온에서 반응시킨 후 용매를 감압증류하여 제거한 후 약간의 메탄올과 디에틸 에테르의 혼합용매를 가하여 생성된 고체를 여과하고 감압하에서 건조시켜 목적화합물 14.31g(77%)를 얻었다.
원소분석:C23H27FN3O6
계산치: C;57.56, H;5.67, 0;1667, N;8.76
실측치: C;57.44, H;5.70, 0;16.77,N;7.44
실시예 2
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-t-부톡시카르보닐피레라진-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르보이미다졸리드의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 화합물 4.31g을 클로로포름 50㎖에 녹이고 카르보닐디이미다졸 1.9g을 가한후 4시간 가열환류시킨후 용매를 감압중류하여 목적화합물을 얻고 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
실시예 3
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 제조
상기 실시예 2에서 제조한 화합물에 테트라하이드로퓨란 100㎖ 를 넣은 후 포타슘 t-부톡시드 1.4g 및 니트로메탄 3.05g을 가한 후 하룻밤 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 2N-HCI을 사용하여 pH≒3으로 조정한 후, 에틸아세테이트 300㎖를 사용하여 3회 추출한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리하여 상기 목적화합물 4.03g(85%)을 얻엇다.
원소분석 : C22H27FN4O6
계산치: C;58.22, H;5.74, N;11.81
실측치: C;58.10, H;5.79 ,N;11.71
실시예 4
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(피페라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 제조
(방법 1)
상기 실시예 3에서 제조한 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-t-부톡시카르보닐피레라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 4.7g을 5% HCI-메탄올 50㎖에 녹인 후 5시간 실온에서 교반한 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 아세톤 50㎖를 넣어 생기는 고체를 여과하여 상기 목적화 합물 2.96g(72%)을 얻었다.
원소분석 : C18H20C1FN4O4
계산치: C;52.62, H;4.91, N;13.64
실측치: C;52.55, H;4.99, N;13.53
실시예 5
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(피페라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 트리플루오로 아세트산업의 제조
상기 실시예 3에서 제조한 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 4.7g을 트리플루오로 초산 20㎖에 용해시킨 후 10분간 교반하고 용매를 제거한 후, 아세톤 50㎖를 가하여 생성되는 고체를 여과하고 건조하여 목적화합물 4.25g(87%)을 얻었다.
원소분석 : C20H20F4N4O6
계산치: C;49.19, H;4.13, N;11.47
실측치: C;49.03, H;4.19, N;11.35
실시예 6
1-시클로프로필-6,8-플루오로-7-(피페라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6,8-플루오로-7-(피페라진-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 3.5g을 출발물질로 하여 상기 실시예 1 내지 4와 동일한 방법으로 하여 목적화합물 2.6g(62%)을 얻었다.
원소분석 : C18H19C1F2N4O4
계산치: C;50.42, H;4.47, N;13.07
실측치: C;50.33, H;4.51, N;12.99
실시예 7
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸피페라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸피페라진-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 3.6g을 출발물질로 하여 상기 실시예 1 내지 4와 동일한 바업으로 하여 목적화합물 1.82g (41%)을 얻었다.
원소분석 : C19H21C1F2N4O4
계산치: C;51.53, H;4.78, N;12.65
실측치: C;51.67, H;4.81, N;12.80
실시예 8
1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘 염산염의 제조퀴놀린 염산염의 제조
1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-t-부톡시카르보닐-아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 4.0g을 출발물질로 하여 상기 실시예 2 내지 4와 동일한 방법으로 하여 목적화합물 2.47g(51%)얻었다.
원소분석 : C20H17C1F3N5O4
계산치: C;49.65, H;3.54, N;14.47
실측치: C;49.58, H;3.59, N;14.39
실시예 9
1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소키놀린 염산염의 제조
1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-부톡시카르보닐-아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 5.0g을 출발물질로 하여 상기 실시예 2 내지 4와 동일한 방법으로 하여 목적화합물 2.12g(44%)얻었다.
원소분석 : C21H18C1F3N4O4
계산치: C;52.24, H;3.76, N;11.60
실측치: C;52.21, H;3.80, N;11.65
실시예 10
1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-메틸피페라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-메틸피페딘-1-일)-디히드로-4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 4.2g을 출발물질로 하여 상기 실시예 1내지 4와 동일한 방법으로 하여 목적화합물 1.54g(31%)얻었다.
원소분석 : C22H20C1F3N4O4
계산치: C;53.18, H;4.06, N;11.28
실측치: C;53.30, H;4.11, N;11.21
실시예 11
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-t-부톡시카르보닐 아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 4.6g을 출발물질로 하여 상기 실시예 2 내지 4와 같은 방법으로 하여 목적화합물 2.18g(51%)얻었다.
원소분석 : C18H19C12FN4O4
계산치: C;48.55, H;4.30, N;12.58
실측치: C;48.49, H;4.40, N;12.51
실시예 12
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3R-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3R-t-부톡시카르보닐 아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 4.6g을 출발물질로 하여 상기 실시예 2 내지 4와 같은 방법으로 하여 목적화합물 2.8g(45%)얻었다.
원소분석 : C18H19C12FN4O4
계산치: C;48.55, H;4.30, N;12.58
실측치: C;48.41, H;4.38, N;12.55
실시예 13
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3S-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3S-t-부톡시카르보닐 아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 4.6g을 출발물질로 하여 상기 실시예 2 내지 4와 같은 방법으로 하여 목적화합물 2.45g(55%)얻었다.
원소분석 : C18H19C12FN4O4
계산치: C;48.55, H;4.30, N;12.58
실측치: C;48.46, H;4.35, N;12.49
실시예 14
1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3,5-시스-디메틸피페라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3,5-시스-디메틸피페라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 3.9g을 출발물질로 하여 상기 실시예 1 내지 4와 동일한 방법으로 하여 목적화합물1.18g(25%)얻었다.
원소분석 : C20H24C1F2N5O4
계산치: C;50.91, H;5.13, N;14.84
실측치: C;51.01, H;5.15, N;14.90
실시예 15
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸아미노메틸-2,5-디히드로-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1.4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3-메틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 3.8g을 출발물질로 하여 상기 실시예 1 내지 4와 동일한 방법으로 하여 목적화합물1.68g(37%)얻었다.
원소분석 : C20H21C1F2N4O4
계산치: C;52.81, H;4.65, N;12.32
실측치: C;52.77, H;4.68, N;12.30
실시예 16
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-5-아미노-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-1.4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 3.9g을 출발물질로 사용하여, 상기 실시예 1 내지 4와 같은 방법으로 하여 목적화합물1.36g(29%)얻었다.
원소분석 : C20H21C12FN4O4
계산치: C;50.97, H;4.49, N;11.89
실측치: C;51.05, H;4.51, N;11.83
실시예 17
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-3-1.4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 4.3g을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고 에틸클로로포르메이트 1.03㎖를 가한다. 반응 혼합물의 온도를 0℃로 한 후 트리에틸아민 1.46㎖를 천천히 가한다. 여기에 Mg(OEt)21.17g과 디에틸말로네이트 1.6g으로부터 생성된 디에틸말로네이트의 마그네슘 염을 디에틸에테르 30㎖에 용해하여 상기 반응용액에 천천히 적가한 후 반응 혼합물의 온도를 상온으로 하여 5시간 교반한다. IN-HCI를 사용하여 pH≒3으로 한 후 에틸아세테이트 500㎖를 사용하여 3회 추출하고 무수 MgSO4를 사용하여 탈수하고 용배를 진공증류한다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 사용하여 분리, 전제하여 상기 목적화합물 3.67g(64%)을 얻었다.
원소분석 : C29H36FN3O3
계산치: C;60.72, H;6.33, N;7.33
실측치: C;60.66, H;6.41, N;7.25
실시예 18
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(피페라진-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
상시 실시예 17에서 제조한 화합물 5.74g을 10%HCI-에틸아세테이트 100㎖용해시키고 2시간 교반하여 생성된 고체를 여과, 건조하여 목적화합물 4.95g(97%)을 얻었다.
원소분석 : C24H29C1FN3O6
계산치: C;56.53, H;5.73, N;8.24
실측치: C;56.55, H;5.74, N;8.21
실시예 19
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(페페라진-1-일)-3-(2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
상기 실시예 17에서 제조한 화합물 5.74g을 5%HCI-메탄올 200㎖에 용해시키고 증류수 0.5㎖를 넣은후 상온에서 24hr 교반한 후 용매를 감압 증류하여 농축한 후 아세톤 20㎖와 디에틸 에케르 100㎖를 가하여 생성되는 고체를 여과, 건조하여 목적화합물 2.71g(62%)을 얻었다.
원소분석 : C21H25C1FN3O4
계산치: C;57.60, H;5.75, N;9.60
실측치: C;57.57, H;5.84, N;9.50
실시예 20
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-부틸옥시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 4.5g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 17,18과 같은 방법으로 하여 목적화합물2.69g(51%)을 얻었다.
원소분석 : C24H28C1F2N3O6
계산치: C;54.60, H;5.35, N;7.96
실측치: C;54.59, H;5.36, N;7.95
실시예 21
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-t-부틸옥시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 3-카르복실산 4.5g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 20과 같은 방법으로 하여 목적화합물1.46g(32%)을 얻었다.
원소분석 : C21H24C1F2N3O4
계산치: C;55.33, H;5.31, N;9.22
실측치: C;55.21, H;5.39, N;9.18
실시예 22
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-t-부틸옥시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린3-카르복실산 4.7g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 20과 같은 방법으로 하여 목적화합물3.1g(57%)을 얻었다.
원소분석 : C24H28C12FN3O6
계산치: C;52.95, H;5.18, N;7.72
실측치: C;52.99, H;5.20, N;7.71
실시예 23
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3R-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3R-t-부틸옥시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-1.4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 4.7g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 20과 같은 방법으로 하여 목적화합물 3.32g(61%)을 얻었다.
원소분석 : C24H28C12FN3O6
계산치: C;52.95, H;5.18, N;7.72
실측치: C;52.83, H;5.22, N;7.70
실시예 24
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3S-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3S-t-부톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-1.4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 4.7g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 20과 같은 방법으로 하여 목적화합물 2.99g(55%)을 얻었다.
원소분석 : C24H28C12FN3O6
계산치: C;52.95, H;5.18, N;7.72
실측치: C;53.00, H;5.20, N;7.71
실시예 25
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3R-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-7-(3-N-메틸-3R-t-부톡시카르보닐-아미노피롤리딘-1-일)-1.4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 9.6g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 20과 같은 방법으로 하여 목적화합물 6.37g(57%)을 얻었다.
원소분석 : C25H30C12FN3O6
계산치: C;53.77, H;5.41, O;17.19 N;7.52
실측치: C;53.90, H;5.50, O;17.33 N;7.44
실시예 26
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3S-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-N-메틸-t-부톡시카르보닐-아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 9.6g을 출발물질로 하여 상기 실시예 20과 같은 방법으로 하여 목적화합물6.70g(60%)을 얻었다.
원소분석 : C25H30C12FN3O6
계산치: C;53.77, H;5.41, O;17.19, N;7.52
실측치: C;53.91, H;5.48, O;17.30, N;7.40
실시예 27
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-N-메틸-3S-t-부톡시카르보닐-아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 9.6g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 20과 같은 방법으로 하여 목적화합물6.14g(55%)을 얻었다.
원소분석 : C25H30C12FN3O6
계산치: C;53.77, H;5.41, O;17.19, N;7.52
실측치: C;53.80, H;5.51, O;17.37, N;7.48
실시예 28
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3R-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-N-메틸-3R-t-부톡시카르보닐-아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 9.51g을 출발물질로 하여 상기 실시예 20과 같은 방법으로 하여 목적화합물 6.87g(62%)을 얻었다.
원소분석 : C16H33C1FN3O7
계산치: C;56.37, H;6.00, O;20.22, N;7.58
실측치: C;56.50, H;6.11, O;20.35, N;7.49
실시예 29
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-3S-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-N-메틸-t-부톡시카르보닐-아미노피롤리딘-1-일)-1.4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 9.51g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 20과 같은 방법으로 하여 목적화합물 6.43g(58%)을 얻었다.
원소분석 : C26H33C1FN3O7
계산치: C;56.37, H;6.00, O;20.22, N;7.58
실측치: C;56.43, H;6.09, O;20.31, N;7.44
실시예 30
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-N-메틸-t-부톡시카르보닐-아미노피롤리딘-1-일)-1.4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산9.51g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 20과 같은 방법으로 하여 목적화합물 7.31g(66%)을 얻었다.
원소분석 : C26H33C1FN3O7
계산치: C;56.37, H;6.00, O;20.22, N;7.58
실측치: C;56.55, H;6.07, O;20.30, N;7.43
실시예 31
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-t-부톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 4.7g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 21과 같은 방법으로 하여 목적화합물 1.08g(58%)을 얻었다.
원소분석 : C21H33C12FN3O4
계산치: C;53.40, H;5.12, N;8.90
실측치: C;53.34, H;5.17, N;8.88
실시예 32
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3R-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3R-t-부틸옥시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 4.7g을 출발물질로 하여 상기 실시예 21과 같은 방법으로 하여 목적화합물 1.42g(30%)을 얻었다.
원소분석 : C21H24C12FN3O4
계산치: C;53.40, H;5.12, N;8.90
실측치: C;53.48, H;5.15, N;8.89
실시예 33
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3S-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3S-t-부톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 4.7g을 출발물질로 하여 상기 실시예 21과 같은 방법으로 하여 목적화합물 1.32g(28%)을 얻었다.
원소분석 : C21H24C12FN3O4
계산치: C;53.40, H;5.12, N;8.90
실측치: C;53.31, H;5.17, N;8.88
실시예 34
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-(N-메틸-t-부톡시카르보닐아미노)메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 4.9g을 출발물질로 하여 상기 실시예 20과 같은 방법으로 하여 목적화합물 3.59g(63%)을 얻었다.
원소분석 : C26H30C12FN3O6
계산치: C;54.74, H;5.30, N;7.37
실측치: C;54.77, H;5.31, N;7.38
실시예 35
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-3-(2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-(N-메틸-t-부톡시카르보닐아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 4.9g을 출발물질로 하여 상기 실시예 21과 같은 방법으로 하여 목적화합물 1.34(27%)을 얻었다.
원소분석 : C26H26C12FN3O4
계산치: C;55.43, H;5.26, N;8.43
실측치: C;55.35, H;5.30, N;8.40
실시예 36
1-에틸-6,8-디플루오로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-에틸-6,8-디플루오로-7-(3-t-부틸옥시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 4.4g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 9과 같은 방법으로 하여 목적화합물 2.25(54%)을 얻었다.
원소분석 : C17H19C1F2N4O4
계산치: C;48.99, H;4.59, N;13.44
실측치: C;49.02, H;4.61, N;13.38
실시예 37
1-(2-플루오로에틸)-6,8-디플루오로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-(2-플루오로에틸)-6,8-디플루오로-7-(3-t-부틸옥시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 4.6g을 출발물질로 하여 상기 실시예 9과 같은 방법으로 하여 목적화합물 1.96(45%)을 얻었다.
원소분석 : C17H18C1F3N4O4
계산치: C;46.96, H;4.17, N;12.89
실측치: C;47.01, H;4.18,;12.87
실시예 38
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-t-부틸옥시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-메탄술포닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-t-부틸옥시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 4.7g을 에틸렌글리콜 디메틸 에테르 20㎖에 녹이고 카르보닐 디이미다졸 1.94g을 가한 후 4시간 가열 환류시킨다, 디메틸술폰 1.97g과 60% 나트륨히드리드 0.98g을 디메틸수폭시드와 에틸렌 글리콜 디메틸에테르의 혼합용매(1:2) 20㎖중에서 60℃에서 2시간 반응시킨 후 무수초산 2㎖로 산성으로 한 후 에틸아세테이트 300㎖로 3회 추출한 후 무수 MgSO4로 탈수하고 용매를 감압증류하여 제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 분리, 정제하여 상기 목적화합물 3.58g(66%)을 얻었다.
원소분석 : C24H29C1FN3O6S
계산치: C;53.18, H;5.39, N;7.75
실측치: C;53.09, H;5.44, N;7.71
실시예 39
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-메탄술포닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
상기 실시예 38에서 제조한 화합물 5.4g을 10% HCI 에틸아세테이트용액에 녹이고 30분간 교반후 생성되는 고체를 여과, 건조하여 목적화합물 4.49g(94%)을 얻었다.
원소분석 : C19H22C12FN3O4S
계산치: C;47.71, H;4.64, N;8.78
실측치: C;47.73, H;4.64, N;8.77
실시예 40
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3,7-디아지비시클로-(3.3.0)-옥트-1,5-엔-3-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3,7-디아지비시클로-(3.3.0)-옥트-1,5-엔-3-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 3.9g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1내지 4와 동일한 방법으로 하여 목적 화합물 2.2g(47%)을 얻었다.
원소분석 : C20H19C12FN4O4
계산치: C;51.19, H;4.08, N;11.94
실측치: C;51.27, H;4.11, N;11.91
실시예 41
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노-4-스피로시클로프로필피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-t-부틸카르보닐아미노-4-스피로시클로프로필피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 4.9g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 2내지 4와 동일한 방법으로 하여 목적화합물 1.93g(41%)을 얻었다.
원소분석 : C20H21C12FN4O4
계산치: C;50.97, H;4.49, N;11.89
실측치: C;50.95, H;4.52, N;11.85
실시예 42
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3,7-디아지비시클로-(3.3.0)-옥트-1,5-엔-3-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3,7-디아지비시클로-(3.3.0)-옥트-1,5-엔-3-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 3.9g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1,17,18과 동일한 방법으로 하여 목적화합물 1.42g(25%)을 얻었다.
원소분석 : C26H28C12FN3O6
계산치: C;54.94, H;4.97, N;7.39
실측치: C;54.98, H;4.99, N;7.38
실시예 43
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2 -아세토아세틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
상기 실시예 31에서 제조된 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린염산염 4.7g을 MeOH 100㎖에 용해시키고 Et3N 3㎖를 가한다. 여기에 디-t-부틸-디카르보네이트 2.18g을 가하고 50℃에서 2시간 교반한다. 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사에 물과 에틸아세테이트를 가한후 IN-HCI을 사용하여 pH≒5로 한 후 유기층을 분리한다. 분리된 유기층을 무수 MgSO4를 사용하여 탈수한 후 용매를 제거하여 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-t-부톡시카르보닐피롤리딘-1-일)-3-2-(에톡시카르보닐아세틸)-1,4-옥소퀴놀린을 5.09g(95%)을 얻었다.
이 화합물을 툴루엔 50㎖에 용해시키고 Mg(OEt)21.2g을 가한 후 다시 아세틸 클로라이드 0.74㎖를 가한여 아세틸화한다. 반응 혼합물을 상온에서 3시간 교반한 후 물 100㎖를 가하고 IN-HCI을 사용하여 pH≒3으로 조정한 후 에틸아세테이트 300㎖로 3회 추출하여 유기층을 분리한 후 무수 MgSO4를 사용하여 탈수하고 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 분리한 후 용매를 제거하고 5%-HCI MeOH 100㎖을 가하고 24시간동안 25℃에서 교반한 후 용매를 저온에서 감압증류하여 농축하고 에틸 에테르와 아세톤(3:1)혼합용매를 소량 가하여 생성되는 고체를 여과, 건조하여 목적화합물 1.17g(28%)을 얻었다.
원소분석 : C20H22C12FN3O3
계산치: C;54.31, H;5.01, N;9.50
실측치: C;54.26, H;5.10, N;9.47
실시예 44
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-트리플루오로아세토아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
상기 실시예 31에서 제조된 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린염산염 4.7g과 트리플루오로아세트산 무수물 2.1g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 43과 동일한 방법으로 하여 상기 목적 화합물 0.89g(18%)을 얻었다.
원소분석 : C20H19C12F4N3O3
계산치: C;48.40, H;3.86, N;8.47
실측치: C;48.46, H;3.88, N;8.45
실시예 45
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-시아노-2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-t-부톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산이미다졸리드 5.2g 및 탄산칼륨 6.9g을 아세토니트릴 200㎖에 넣고 에틸시아노 아세테이트 5.66g을 가하고 5시간 가열환류시킨다. 이세토니트릴을 감압증류하여 제거한 후 물과 에틸아세테이트를 가하고 IN-HC1을 사용하여 pH≒3으로 조정한 후 분리한다. 무수 MgSO4를 사용하여 유기층을 탈수하고 용매를 감압증류하여 제거한 후 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토 그래피를 사용하여 분리, 정제한 후 분리된 화합물에 10% HC1-에틸아세테이트 50㎖를 가하고 30분간 교반후 생생되고 고체를 여과, 건조하여 목적화합물 3.43(69%)을 얻었다.
실시예 46
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-3-(2-시아노-2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-N-메틸-t-부톡시카르보닐아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산이미다졸리드 5.8g 및 에틸시아노아세테이트 5.66g를 출발물질로 사용하여 상기 실시예 45와 같은 방법으로 하여 목적화합물 2.80g(55%)을 얻었다.
원소분석 : C24H25C12FN4O4
계산치: C;55.08, H;4.81, N;10.70
실측치: C;55.21, H;4.85, N;10.66
실시예 47
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3,7-디아자비시클로-(3.3.0)-옥트-1,5-엔-3-일)-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(7-t-부톡시카르보닐-3,7-디아자비시클로-(3.3.0)-옥트-1,5-엔-3-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 이미다졸리드 5.4g 및 에틸시아노아세테이트 5.66㎖를 출발물질로 사용하여 상기 실시예 45와 같은 방법으로 하여 목적화합물 1.62g(31%)을 얻었다.
원소분석 : C24H23C12FN4O4
계산치: C;55.29, H;4.45, N;10.75
실측치: C;56.31, H;4.43, N;10.79
실시예 48
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-시아노아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
실시예 45에서 탈보호 단계에서 5%-HC1 MeOH용액 20㎖로 사용하여 24시간 250C에서 교반하고 디에틸에테르를 가하여 생성되는 고체를 여과, 건조하여 목적화합물 0.47(11%)을 얻었다.
원소분석 : C19H19C12FN4O2
계산치: C;53.66, H;4.50, N;13.17
실측치: C;53.72, H;4.52, N;13.21
실시예 49
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-3-(2-시아노아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
상기 실시예 46에서 중간 화합물을 사용하여 상기 실시예 42와 같은 방법으로 하여 목적화합물 0.9g(20%)을 얻었다.
원소분석 : C21H21C12FN4O2
계산치: C;55.89, H;4.69, N;12.41
실측치: C;55.99, H;4.73, N;12.42
실시예 50
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3,7-디아자비시클로-(3.3.0)-옥트-1,5-엔-3-일)-3-(2-시아노아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
상기 실시예 47에서의 탈보호하기전 화합물을 상기 실시예 42와 같은 방법으로 하여 목적화합물 0.67g(15%)을 얻었다.
원소분석 : C21H19C12FN4O2
계산치: C;56.14, H;4.26, N;12.47
실측치: C;56.30, H;4.30, N;12.49
실시예 51
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디시아노아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-t-부틸옥시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 이미다졸리드 5.2g 및 말로노니트릴 3.30g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 45와 동일한 방법으로 하여 목적화합물 2.56g(57%)을 얻었다.
원소분석 : C20H18C12FN5O2
계산치: C;53.35, H;4.03, N;15.55
실측치: C;55.50, H;4.11, N;15.61
실시예 52
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메티아미노메틸-2,5-디히드로필롤-1-일)-3-(2-네탄수포닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메티아미노메틸-2,5-디히드로필롤-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 3.9g을 메탄올 20㎖와 클로로포름 10㎖에 용해 시킨 후 디-t-부틸-디카르보네이트 2.29g을 가하고 50℃에서 3시간 교반한다, 용매를 감압하에서 제거하고 상기 실시예 39와 같은 방법으로 목적화합물 3.12g(62%)을 얻었다.
원소분석 : C21H24C12FN3O4S
계산치: C;50.01, H;4.80, N;8.33
실측치: C;50.12, H;4.85, N;8.31
실시예 53
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3,7-디아지비시클로-(3.3.0)-옥트-1,5-엔-3-일)-3-(2-메탄술포닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3,7-디아지비시클로-(3.3.0)-옥트-1,5-엔-3-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 3.9g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 52과 동일한 방법으로 하여 목적화합물2.61g(52%)을 얻었다.
원소분석 : C21H22C12FN3O4S
계산치: C;50.21, H;4.41, N;8.36
실측치: C;50.35, H;4.48, N;8.32
실시예 54
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디시아노아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-t-부틸옥시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 4.6g 및 2,4-펜탄디온1.08g를 출발물질로 사용하여 상기 실시예 20와 동일한 방법으로 하여 목적화합물 2.27g(47%)을 얻었다.
원소분석 : C22H24C12FN3O4
계산치: C;54.56, H;4.99, N;8.68
실측치: C;54.66, H;5.04, N;8.61
실시예 55
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-t-부톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 4.6g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 하여 목적화합물 1.94g(44%)을 얻었다.
원소분석 : C19H22C1FN4O5
계산치: C;51.76, H;5.03, N;12.71
실측치: C;51.88, H;5.11, N;12.80
실시예 56
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메틸-7-(아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메틸-7-(3-t-부톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 4.4g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 2내지 4와 동일한 방법으로 하여 목적화합물 1.74g(41%)을 얻었다.
원소분석 : C19H22C1FN4O4
계산치: C;53.71, H;5.22, N;13.19
실측치: C;53.88, H;5.30, N;13.15
실시예 57
1-시클로프로필-5-메틸-6-플루오로-7-(3-메틸피페라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-5-메틸-6-플루오로-7-(3-메틸피페라진-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 3.6g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 1 내지 4와 동일한 방법으로 하여 목적화합물 1.45g(33%)을 얻었다.
원소분석 : C20H24C1FN4O4
계산치: C;54.73,H;5.51N;12.77
실측치: C;54.60,H;5.61,N;12.68
실시예 58
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-아미도-2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-t-부톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 이미다졸리드 5.2g 및 말론아미도 모노에틸에스테르 6.55g을 출발물질로 하여 상기 실시예 45와 같은 방법으로 하여 목적화합물 1.24g(24%)을 얻었다.
원소분석 : C22H25C12FN4O5
계산치: C;51.27, H;4.89, N;10.87
실측치: C;51.24, H;4.98, N;10.79
실시예 59
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-t-부톡시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 4.8g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 2 내지 4와 같은 방법으로 하여 목적화합물 2.39g(52%)을 얻었다.
원소분석 : C19H21C12FN4O4
계산치: C;49.69, H;4.61, N;12.20
실측치: C;49.53, H;4.69, N;12.13
실시예 60
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3R-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-N-메틸-3R-t-부톡시카르보닐-아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 9.6g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 2 내지 4와 같은 방법으로 하여 목적화합물 5.79g(63%)을 얻었다.
원소분석 : C19H21C12FN4O4
계산치: C;49.69, H;4.61, O;13.93, N;12.20
실측치: C;49.81, H;4.66, O;14.09, N;12.11
실시예 61
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3S-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-N-메틸-3S-t-부톡시카르보닐-아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 9.6g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 2내지 4와 같은 방법으로 하여 목적화합물 5.33g(58%)을 얻었다.
원소분석 : C19H21C12FN4O4
계산치: C;49.69, H;4.61, O;13.93, N;12.20
실측치: C;49.77, H;4.66, O;14.14, N;12.08
실시예 62
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-N-메틸-t-부톡시카르보닐-아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 9.6g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 2내지 4와 같은 방법으로 하여 목적화합물 5.5(60%)을 얻었다.
원소분석 : C19H21C12FN4O4
계산치: C;49.69, H;4.61, O;13.93, N;12.20
실측치: C;49.80, H;4.70, O;14.11, N;12.00
실시예 63
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-3R-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-N-메틸-3R-부톡시카르보닐-아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 9.51g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 2 내지 4와 같은 방법으로 하여 목적화합물 5.00(55%)을 얻었다.
원소분석 : C20H24C1FN4O5
계산치: C;52.81, H;5.32, O;17.59, N;12.32
실측치: C;52.99, H;5.40, O;17.68, N;12.20
실시예 64
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-3S-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-N-메틸-3S-부톡시카르보닐-아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 9.51g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 2 내지 4와 같은 방법으로 하여 목적화합물 4.64(51%)을 얻었다.
원소분석 : C20H24C1FN4O5
계산치: C;52.81, H;5.32, O;17.59, N;12.32
실측치: C;53.03, H;5.39, O;17.77, N;12.19
실시예 65
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염의 제조
1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-N-메틸-t-부톡시카르보닐-아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 9.51g을 출발물질로 사용하여 상기 실시예 2 내지 4와 같은 방법으로 하여 목적화합물 5.28(58%)을 얻었다.
원소분석 : C20H24C1FN4O5
계산치: C;52.81, H;5.32, O;17.59, N;12.32
실측치: C;52.99, H;5.44, O;17.72, N;12.11
실시예 66
유기 또는 무기산 첨가염의 제조
상기 실시예들에서 합성된 화합물들을 물에 용해시키고 ph~7로 하면 무기성의 고체가 침전된다. 이 고체를 여과, 한후 클로로포름-메탄올 혼합용매에 용해시키고 각종 유기산(락트산, 아스토로빈산, 말레인산, 말론산, 글루타민산, 시트르산, 후마르산, 파라톨루엔술폰산, 초산, 트리플루오로초산, 프로피온산, 타르타르산, 숙신산, 또는 메탄술폰산 중에서 선택된 유기산 또는 황산, 질산 등의 무기산을 당량비로 가하고 용매를 제거하여 각종 산첨가염을 제조한다.
본 발명에서 합성된 화합물을 일반적인 방법으로 측정한 pka값과 카르복실산과의 pka값을 비교하면 다음과 같다.
이상의 결과로 기존 카놀론의 C-3 카르복실기를 변환시켜 합성된 화합물들은 그들의 메탈렌기 위치의 프론톤의 산소와 활성간에 상당한 밀접한 관계가 있음을 보여주었으며 또한 그들의 크기에 대하여는 비교적 공간적 여유가 있음을 보여주었다. 항균력은 기본이 되는 카르복실산 유도체와 비교하여 2-니트로아세틸기 등이 치환되는 경우 그램양성균에 대해 항균력이 더욱 증가하였으며 그램음성균에 대하여서는 거의 항균력이 유지되는 우수한 결과를 얻을 수 있었다. (표 2 참조)
위와 같은 pka값을 갖는 기들은 C-3위치에 도입하여 합성된 화합물들의 항균활성은 다음의 표2에 나타나 있다.
상기의 시험관내 항균활성 시험은 뮬러-힌톤 한천(Muller-Hintonagar)를 사용하여 2배수 아가 희석에 의한 한천배지 희석법(hoechst 345)에 의거하여 최소성장 저해농도(MIC) 측정한 것으로 균의 접종은 약 10 균체 형성 단위(C.F.U.)/㎖를 포함하여 균의 성장은 시프로플록사신을 대조 물질로 사용하여 37℃에서 약 18시간 결돠된 후에 관찰하였다. 시험균주는 표준으로 사용하여 20개 균주를 사용하였다.
따라서 본 발명은 3번 위치에 카르복실기 이외의 새로운 산성인 양성자를 포함하는 케톤 유도체를 도입시킴으로써 용해도와 향균활성면에서 비교적 기존의 것에 비해 우수한 새로운 구조와 새로운 개념의 퀴놀린 항균제를 제공하는데 그 목적이 있다.
상기 화합물들의 전신감염에 대한 치료효과 시험은 체중 18~20g 음성 및 자성 NMRI마우스에 100% 치사량 병원균의 10배를 복상주사한 직후 및 4시간후에 2배 연속희석법에 의한 시험약물 투여량을 피하 또는 경구 투여하고, 투여후 10일에 살아남은 마우스의 숫자로 부터 프로빗분석법에 의해 ED을 산출하였다. 이의 결과는 다음의 표3에 나타나 있다.
상기 화합물들에 대한 급성 독성 시험은 체중 20~25g의 OCR마우스에 시험약물을 투여하고 14일째 살아남은 동물의 숫자로부터 프로빗분석법에 의해 LD을 산출하였다. 이의 결과는 다음의 표4에 나타나있다.
상기 결과로 부터 알수 있는 바와 같이 본 발명의 화합물들은 그램양성균 및 그램음성균에 대하여 기존 퀴놀론 항균제인 시프로플록사신, 오플록사신보다 강한 항균력을 보였으며, 또한 본 발명 화합물들은 세균 전신 감염증에 대한 50% 유효량(ED)에 있어서도 기존 퀴놀린계 항균제보다 우수한 활성을 나타내었다. 더우기, 본 발명의 화합물은 급성독성 시험결과 독성이 낮았는 바, 약으로서 유용함이 판명되었으며, 개의 실험관계에 미치는 영향중에서 특히 혈압강하 작용이 없음을 나타내었다. 따라서 본 발명의 화합물들은 의학에서의 화학요법제 유효화합물 및 무기와 유기물질의 보존제로소 유용할 것이다.
이러한 항균제로서의 유용성에 의하여 이들 신규한 퀴놀린계 항균제는 주사제와 경구용 제제로서 각각 제제화될 수 있으며 이들에 대한 사용예는 다음과 같다.
사용예 1
다음의 조성에 따라 항균제 캡슐을 제조한다.
성분 함 량
화합물 1 100.0mg
콘스타치 25.0mg
칼슘카르복시메틸 23.0mg
셀룰로스
마그네슘스테아레이트 2.0mg
계 150.0mg
사용예 2
다음의 조성에 따라 용액상의 항균제를 제조한다.
성분 함 량
화합물 4 1 내지 10g
락트산 또는 수산화나트륨 0.1 내지 2g
만니톨 0.1g
정제수 87.9 내지 98.8g
계 100g
Claims (11)
- 다음 구조식(I)로 표시되는 신규한 퀴놀린계 유도체와 약제학적으로 허용가능한 그의 산 첨가염.윗 식에서, R1은 탄소원자수가 1 내지 3인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기, 할로겐이 치환된 탄소원자수가 1내지 3인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기, 페닐기 또는 1내지 2개의 할로겐이 치환된 페닐기이고, R2는 수소원자, 저급알킬 또는 아미노기이며, R3는 할로겐 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로 원자로 고리내에 적어도 1개의 질소원자를 포함하는 헤테로고리 화합물로서 다음의 구조식(A)로 표시되고,(윗 식에서, R6, R7, R8, R9는 각각 수소원자이거나 저급알킬기이며, 이들 중 둘은 서로 결합을 형성할 수 있고, m,n은 0 내지 1이며, Ca-Cb는 결합을 형성하지 않거나 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다. X는 질소원자 또는 C-R4(여기서, R4는 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬 또는 저급알콕시기를 나타낸다) Y,Z는 각각 수소원자, 에스테르기, 시아노기, 니트로기, 아실 또는 치환된 아실기, 치환되거나 치화되지 않은 아미도기, 저급알킬술폭시기 또는 저급알킬술폰기 등의 전자를 끄는 기들을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, R1은 에틸기, 시클로프로필기, 2-플루오로에틸기 또는 2,4-디플루오로페닐기이며, R3로는 치환되거나 치환되지 않은 피레라진기, 3-아미노메틸피롤리딘기, 3-아미노메틸-2,5-디히드로피롤기,기 또는기인 퀴놀린유도체와 그의 염.
- 제1항에 있어서, 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물은, 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀸놀린-3-카르복실산; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-N-메틸-3R-t-부톡시카르보닐-아미노피롤리딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀸놀린-3-카르복실산; 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀸놀린-3-카르보이미다졸리드; 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린; 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(피레라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(피레라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 트리플루오로아세트산염; 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(피레라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸피레라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘 염산염; 1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-7-(3-메틸피페라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3R-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3S-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3S-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3R-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-3S-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-3R-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린염산염; 1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-7-(3,5-시스-디메틸피페라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-메틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(피페라진-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(피페라진-1-일)-3-(2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3R-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3S-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3S-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3R-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-3S-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-3R-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3R-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀸놀린염산염;1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-3S-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀸놀린염산염;1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-3-(2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린염산염;1-에틸-6,8-디플루오로-7-(아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린염산염;1-(2-플루오로에틸)-6,8-디플루오로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린염산염;1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-t-부틸옥시카르보닐아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-메탄술포닐에틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린염산염;1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-메탄술포닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린염산염;1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3,7-디아자비시클로-(3.3.0)-옥트-1,5-엔-3-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노-4-스피로시클로프로필피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린염산염;1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3,7-디아자비시클로-(3.3.0)-옥트-1,5-엔-3-일)-3-(2,2-디에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(아세토아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린염산염;1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-트리플루오로아세트아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-시아노-2-에톡시카르보닐-아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-3-(2-시아노-2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3,7-디아자비시클로-(3.3.0)-옥트-1,5-엔-3-일)-3-(2-시아노-2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-시아노아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-3-(2-시아노아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3,7-디아자비시클로-(3.3.0)-옥트-1,5-엔-3-일)-3-(2-시아노아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디시아노아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-메틸아미노메틸-2,5-디히드로피롤-1-일)-3-(2-메탄술포닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3,7-디아자비시클로-(3.3.0)-옥트-1,5-엔-3-일)-3-(2-메탄술포닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2,2-디아세토아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린염산염;1-시클로프로필-6-플루오로-8-메틸-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;1-시클로프로필-5-메틸-6-플루오로-7-(3-메틸피페라진-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염;1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-아미도-2-에톡시카르보닐아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염; 1-시클로프로필-6-플루오로-8-클로로-7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-3-(2-니트로아세틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린 염산염인 화합물.
- 제1항에 기재된 구조식(I)로 표시되는 퀴놀린 유도체 또는 그의 산첨가염을 유효성분으로 함유하는 항균제.윗 식에서, R1, R2, R3, X, Y 및 Z는 제1항에서 정의한바와 같다.
- 다음의 구조식(II)로 표시되는 퀴놀린 화합물의 카르복실기를 카르복실산 활성시약을 이용하여 활성화시켜서 다음 구조식(III)의 화합물을 제조한 후, Y-CH2-Z로 표시되는 활성화된 메틸렌기를 갖는 화합물과 알칼리 또는 알칼리토금속과의 염을 다음 구조식(III)의 화합물과 반응시켜서 다음 구조식(IV)의 화합물을 얻은 다음에 탈보호반응시켜서 되는 다음 구조식(I)로 표시되는 퀴놀린계 유도체와 약제학적으로 허용가능한 그의 산 첨가염의 제조방법.(윗 식에서, R1, R2, R3, X, Y 및 Z는 제1항에서 정의한바와 같고, Act1은 -CN, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시기, 이미다졸기, 카르보닉산 에스테르기 또는 활성화된 에스테르 유기산과의 혼합된 무수물을 나타낸다.)
- 제5항에 있어서, 상기 카르복실산 활성화 시약은 알콕시클로로포르메이트, 카르보닐디이다졸, 유기산무수물, 카르보네이트와 포스포네이트로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 모든 카르복실기를 포함하는 시약인 방법.
- 제5항에 있어서, 알칼리 또는 알칼리토금속은 Na+, K+또는 Mg2+인 방법.
- 제5항에 있어서, 상기의 탈보호반응은 1~10%의 HC1-메탄올 용액, CF3CO2H 또는 1~10%의 HC1-에틸아세테이트 용액하에서 0내지 80℃의 반응온도로 실시하여서 되는 방법.
- 제 5항에 있어서, 산 첨가염은 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물의 염산염 또는 트리플루오로 초산염 등을 물에 용해시켜 pH를 약 7로 조정하여 생성되는 고체를 여과, 건조하고 이를 저급알코올, 할로알칸 또는 이들의 혼합용매 중에 용해시키고 약제학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산을 가하여서 제조하는 방법.
- 제9항에 있어서, 저급알코올은 에탄올 또는 메탄올이고, 할로알칸은 클로로포름, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄을 사용하여서 되는 방법.
- 제9항에 있어서, 유기산은 락트산, 아스코르빈산, 말레인산, 말론산, 글루타민산, 시트르산, 푸마르산, 파라톨루엔술폰산, 초산, 트리플루오로초산, 프로피온산, 타르타르산, 숙신산과 메탄술폰산으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 산이고, 무기산은 염산, 황산과 질산으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 산을 사용하여서 되는 방법.
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1993
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