JPH01294680A

JPH01294680A - キノリンカルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPH01294680A
Application number: JP63263568A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Kise; 黄瀬　正博; Masahiko Kitano; 北野　正彦; Masakuni Ozaki; 尾崎　正邦; Kenji Kazuno; 数野　憲二; Masato Matsuda; 真人松田; Ichiro Shirahase; 白波瀬　一朗; Jun Segawa; 純瀬川
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1987-11-07
Filing date: 1988-10-19
Publication date: 1989-11-28
Anticipated expiration: 2010-06-05
Also published as: DK172077B1; US5086049A; KR890008150A; FI88618B; AU608911B2; ATE74608T1; DK616388D0; ES2031569T3; FI885128A; CA1316925C; ZA888186B; JPH0751579B2; FI885128A0; NO177934C; FI88618C; IL88303A; DK616388A; NO177934B; KR950011747B1; CN1024194C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】【産業上の利用分野】

本発明は、抗菌作用を有し、各種感染症の治療剤として
有用な新規キノリンカルボン酸誘導体に関する。更に詳しくは、本発明は次の一般式〔Ｉ〕で表されるキ
ノリンカルボン酸誘導体及びその生理学的に許容される
塩に関する。式中、Ｒ′は、水素、アルキル、又は置換若しくは無置
換のフェニルを表し、Ｒ２は、水素又はアルキルを表し
、Ｒ３は、水素、ハロゲン、又はアルコキシを表す。

【従来の技術】

現在、ダラム陰性菌による感染の治療剤としての合成抗
菌剤としては、ナリジキシ酸、ピロミド酸、ピペミド酸
、エノキサシン（ＡＴ−２２６６）、オフロキサシン（
ＤＬ−８２８０）等が広く用いられている。しかし、これらは近年増加しつつありしかも難治性疾患
である慢性緑膿菌感染症やダラム陽性菌感染症の治療に
対しては満足すべきものではない。この問題を解決するために各種化合物が合成され多数の
特許出願がなされている。本発明者らも種々の化合物を合成し、優れた抗菌作用を
有するキノリンカルボン酸を見いだし、既に特許出願し
た（特願昭６２−０７９９９３号）。

【発明が解決しようとする課題】

かかる抗菌剤は、優れたものではあるが、そのバイオア
ベイラビリティについて必ずしも満足のゆくものではな
い。本発明者らはこれらの点を克服すべく研究を続行する過
程で、著しく上記を凌駕するバイオアベイラビリティを
有する化合物群に到達し本発明を完成するに到った。従って、本発明の目的は、前記既存の合成抗菌剤より著
しく優れたバイオアベイラビリティを有する新たな医薬
品を開発しようとする点にある。

【課題を解決するための手段】

本発明化合物は、文献未記載の新規化合物であり、その
化学構造上の特徴は、 ■２−メルカプトキノロン骨格の窒素原子と硫黄原子の
間で形成する環がチアゼチジン環であること、■キノリ
ン骨格の６位がフッ素で、７位がＮ−（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルピ
ペラジンで置換されていること、の２点にある。一般式（１）においてＲ１、Ｒ１で示されるアルキルと
しては、直鎖又は分枝状の炭素数１〜４の低級アルキル
が好ましく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒ　ｔ−ブチル等を挙げることができる。Ｒ１で示されるフェニルの置換基としては、１〜数個の
ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を挙げ
ることができる。とりわけ、フッ素が好ましい。Ｒ３で示されるアルコキシとしては、直鎖又は分枝状の
、炭素数１〜４の低級アルコキシが好ましく、例えば、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ
、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ等を挙げることができる。ハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素等を挙
げることができるが、とりわけフッ素が好ましい。本発明に含まれる化合物（１）の塩としては、例えば、
塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸
等の鉱酸の塩、ギ酸、酢酸、酒石Ｍ、’ＪＩＪ、クエン
酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースル
ホン酸等の有機酸の塩、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩等を挙
げることができる。本発明化合物は、例えば、次の方法により製造すること
ができる。一一一→　　（１）（式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３は前記と同じ、ｘはハロゲン
を表す、）式（Ｉｔ）の化合物と（Ｉ［［）で示される化合物とを
無溶媒下又は反応に不活性な溶媒中、塩基（炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、トリエチルアミン等）の存在下に通常−２０〜
８０°Ｃ１特に好ましくは一５°Ｃ〜室温付近で反応さ
せ、（１）を製造する。溶媒としては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ジグライムのようなエーテル
類等非プロトン性溶媒が好ましい。（ＩＩＩ）の使用量は、〔■〕１モルに対して等モル量
ないし過剰量がよい。反応時間は、出発原料、溶媒、塩
基の種類やその量、反応温度によって異なるが、通常は
２〜２０時間でよい。以上の方法によって製造した化合物がエステル（Ｒｚが
アルキル）である場合は、所望により加水分解してカル
ボン酸（Ｒ”が水素）に変換することができる０本加水
分解反応は、大過剰の酸（例、硫酸、発煙硫酸、塩酸、
臭化水素酸、臭化水素酸／酢酸、クロルスルホン酸、ポ
リリン酸等）、好ましくは１０〜２０倍量の酸を溶媒と
して、室温〜１１０°Ｃで行う、又は２〜３０倍量（好
ましくは５〜１０倍量）の１〜５％水酸化カリウム又は
水酸化ナトリウムの含、水アルコール〔メタノール、エ
タノール、プロパツール、ブタノール（好ましくはｔｅ
ｒｔ−ブタノール）〕溶液中、室温〜６０℃で攪拌する
ことによっても加水分解することができる。また、エステルを１０〜１００倍量の所望するエステル
に対応するアルコール中で、触媒量の濃硫酸の存在下６
０〜１５０°Ｃ１好ましくは１００〜１１０℃で加熱攪
拌することにより所望のエステル体に変換することがで
きる。また、カルボン酸（Ｒｔが水素）の場合は、必要により
エステル化してエステル（Ｒ”がアルキル）に変換する
ことができる０本エステル化反応は、それ自体公知のエ
ステル化、例えば、塩化チオニルとアルコール、アルコ
ールと縮合剤（例、ジシクロカルボジイミド）、又はア
ルキルハライドとアルコラード等により行うことができ
る。また、カルボン酸の場合は、自体公知の方法により
薬理上許容される塩の形（例、ナトリウム、カリウム）
にして用いることもできる。原料化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）は、公知の化合物であ
り、特願昭６２−０７９９９３号、特開昭５７−２０３
０６７号の明細書にそれぞれ記載されている。かくして生成される目的化合物〔１〕は、自体公知の手
段、例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化
、再結晶、分溜、クロマトグラフィー等により単離精製
することができる。本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物
はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の
担体中に、例えば０．１％〜９９．５％、好ましくは０
．５％〜９０％含有する医薬組成物として、人を含む動
物に投与される。担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい
０本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所投
与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができる
。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもち
ろんである０例えば、経口投与が特に好ましい。感染症治療剤としての用量は、年齢、体重、等の患者の
状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調
製することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明
の有効成分量として、１日あたり、５０〜１０００■／
ヒトの範囲が、好ましくは、１００■〜３００ＩＩＩｇ
／ヒトの範囲が一般的である。場合によっては、これ以
下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とする
こともある。また１日２〜３回に分割して投与すること
が望ましい。

【実施例】

以下に本発明化合物の製造に関する実施例、及び本発明
化合物の試験例を掲げて、本発明を更に詳しく説明する
。実施例１６−フルオロ−１−メチル−７−（４−（５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル
−１−ピペラジニル〕−４−オキソ−４Ｈ−（１，３）
チアゼ）　（３，２−ａ　）キノリン−３−カルボン酸
　エチルエステル６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）　−４８−（１，３）チアゼト（３，２−
ａ　）キノリン−３−カルボン酸　エチルエステル３．
８８　ｇ　。炭酸水素カリウム１．２３　ｇを、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２０Ｍ１に懸濁し、水冷下、４−ブロモメチ
ル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン２．
３８ｇを滴下し、３時間攪拌する０反応後、５０″Ｃに
て減圧下に溶媒を留去し、残渣を少量のメタノールを含
むクロロホルムにて抽出した。抽出液を水洗し乾燥した
後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマドグラフィー（
クロロホルム−メタノール／シリカゲル）にて精製して
、目的化合物３．３２ｇを得た。融点２４１〜２４３°
Ｃ（分解）。元素分析値（Ｃ富５ＨｚａＦＮｓ　Ｏａ　Ｓ）計算値（
％）　　Ｃ：５６．４３Ｈ：４．９４　　Ｎ：８．５８
実測値（％）　　Ｃ：５６．１３Ｈ：４．９９　　Ｎ７
８．２６Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　ｖ　（Ｃ１ｌ−’）　　：
　１８２０．１７２０　（カルボニル）。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＦｓＣＯｔＤ）　（ｐｐＩｍ）７．０５
（ＩＨ，８位プロトン、　ｄ）、　８．１１（ＩＨ，５
位プロトン、　ｄ）実施例２６−フルオロ−１−メチル−７−（４−（５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル
−１−ピペラジニルツー４−オキソ−４Ｈ−（１，３）
チアゼ）　（３，２−ａ　）キノリン−３−カルボン酸
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジ、、ル）−４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−
ａ　）キノリン−３−カルボン酸　２．５　ｇ　、炭酸
水素カリウム１．５２　ｇを、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド４０　ｍに懸濁し、水冷下４−ブロモメチルー５
−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン１．５２ｇ
を滴下し、３時間攪拌する０反応後、６０℃にて減圧下
に溶媒を留去し、残渣を氷水中にあけ、不溶物を濾取し
、水洗、風乾して、粗結晶をクロロホルム−メタノール
（１０：ｌ）混液で再結晶する。目的化合物２．０５ｇ
を得た。融点１３８〜１４０°Ｃ（分解）。元素分析値ＣＣ＊ＩＨｔ−ＦＮｓ　Ｏｈ　Ｓ・ｔ　”／
’ｕｔｏ）計算値（％）　　Ｃ：５１．３２　Ｈ：４．
７９　　Ｎ　：８．５５実測値（％）　　Ｃ：５１．３
９　Ｈ：４．９４　　Ｎ　：８．３０Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）
　Ｊ／　（ａｍ−’）　：　１８１５．１７００３．４
０〜４．３０（８Ｈ，ピペラジン環プロトン、Ｉ）。ン、　ｄ）、　　８．１５（ＩＨ，５位プロトン、　ｄ
）実施例３６−フルオロ−１−メチル−７−（４−（５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル
−１−ピペラジニルツー４−オキソ−４Ｈ−（１，３）
チアゼト（３，２−ａ　）キノリン−３−カルボン酸　
塩酸塩実施例２で得た化合物５００ｍｇをクロロホルム
に溶解し、３３％塩酸／メタノール０．５ａｄを加える
。析出する結晶を濾取する。少量のメタノール、続いてエ
ーテルで洗浄し、減圧乾燥して目的化合物４７０ｍｇを
得た。融点２３４〜２３７°Ｃ（分解）。元素分析値（Ｃｇ＋Ｈｚ。ＦＮ、Ｏ，Ｓ・ＨＣＩ・２Ｈ
！０）計算値（％）　　Ｃ：４７．２４　Ｈ：４．７２　　Ｎ
　ニア、８７実測値（％）　　Ｃ：４７．５４　Ｈ：４
．５９　　Ｎ　ニア、７７実施例４６−フルオロ−１−メチル−７−（４−（５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル
−１−ピペラジニルツー４−オキソ−４Ｈ−（１，３）
チアゼ）　（３，２−ａ　）キノリン−３−カルボン酸
　メタンスルホン酸塩実施例３と同様にして目的化合物を得た。融点２３０〜２３３°Ｃ（分解）。元素分析値（Ｃｇ＋Ｈｚ。ＦＮ、Ｏ，Ｓ・ＣＨｓＳＯＪ
・１　’Ａ　ＨｔＯ”）計算値（％）　　Ｃ：４５．２
０　Ｈ：４．６６　　Ｎ　ニア、１９実測値（％）　　
Ｃ：４ｓ、ｔｔ　Ｈ：４．５０　　Ｎ　ニア、０１実施
例５６−フルオロ−７−（４−（５−メチル−２−オキソ−
１，３−シオキソレンー４−イル）メチル−１−ピペラ
ジニルツー４−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−（１，３
３チアゼト（３，２−ａ　）キノリン−３−カルボン酸
６−フルオロ−４−オキソ−１−フェニル−７−（１−
ピペラジニル）　−４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２
−ａ　）キノリン−３−カルボン酸　３．０　ｇ　、炭
酸水素カリウム０．８８　ｇを、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド５〇−に懸濁し、水冷下、４−ブロモメチル−
５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン１．６９
ｇを滴下し、３時間攪拌する０反応後、内容物を氷水中
に注ぎ析出する結晶を濾取し水洗、減圧乾燥し得られる
粗結晶をクロロホルム−エタノールで再結晶する。目的化合物１．３ｇを得た。融点２０１〜２０２℃（分
解）。元素骨ｔｒｆｒ４＆　（ｃ＊ｂＨｔｔＦＮｓ　０ｈｓ−
コムＨ２０）計算値（％）　　Ｃ：５８．１５Ｈ：４．
４１　　Ｎニア、８２実測値（％）　　Ｃ：５Ｂ、１０
　Ｈ：４．３１　　Ｎ　：１．８０Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　
ｖ　（ｃｍ−’）　：　１８１０．１７１ＯＮ　Ｍ　Ｒ
（ＣＦ３ＣＯ！Ｄ）　（ｐｐＨ）Ｃ穐１５２．２５（３Ｈ９Ｏ，、、Ｓ）。３．００〜４．３０（８Ｈ，ピペラジン環プロトン、騰
）。７．５３（５Ｈ，ｐｈ　、　ｓ　）、　８．０８（１８
，５位プロトン、　ｄ）実施例６ローフルオロー７−　（４−（５−メチル−２−オキソ
−１，３−シオキソレンー４−イル）メチル−１−ピペ
ラジニルツー４−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−（１，
３）チアゼト（３，２−ａ　）キノリン−３−カルボン
酸エチルエステル６−フルオロ−４−オキソ−１−フェニル−７−（１−
ピペラジニル）　−４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２
−ａ　）キノリン−３−カルボン酸エチルエステル３．
０　ｇ。炭酸水素カリウム０．８２　ｇを、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５０Ｉ１１に懸濁し、水冷下、４−ブロモメ
チル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン１
．５８ｇを滴下し、３時間攪拌する０反応後、内容物を
氷水中に注ぎ析出する結晶を濾取する。クロロホルムに
溶解し、水洗、減圧乾燥して得られる油状の残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル／メタノール−クロ
ロホルム（１：５０））にて精製する。目的化合物２．４７ｇを得た。融点２２３〜２２６°Ｃ
（分解）。元素分析値（Ｃ□）Ｉ！４Ｆ　Ｎｘ　Ｏｈ　Ｓ−％Ｈｔ
Ｏ）計算値（％）　　Ｃ：５９．９９Ｈ：４．８５　　
Ｎニア、５０実測値（％）　　Ｃ：６０．１０　Ｈ：５
．０４　　Ｎ　：１，３４２．２８（３Ｂ、　−ＣＮ３
　、ｓ　）。３．１０〜４．２０（８Ｈ，ピペラジン環プロトン、−
）。 −ＤＩ、７５４．４７（２８，、ｓ）。７．５５（５）１．　　ｐｈ　、　ｓ　）、　８．１０
（ＩＢ、　５位プロトン、　ｄ）同様にして、以下の化
合物を得た。実施例７６．８−ジフルオロ−７−（４−（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−
ピペラジニルゴー４−オキソ−４Ｈ−（１，３）チアゼ
ト〔３゜２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸融点２５５°Ｃ（分解）。元素分析値ＣＣｔｏＨ１，Ｆｔ　Ｎｓ　Ｏ６Ｓ）計算値
（％）　Ｃ：　５１．６１　Ｈ：　３．６８　　Ｎ　：
　９．０３実測値（％）　Ｃ：　５１．９２　Ｈ：　３
．８５　　Ｎ　：　８．５７質量分析（Ｃ，。Ｈ，、Ｆ
、Ｎ、Ｏ，Ｓ）、Ｍ”　：４６５実施例８６．８−ジフルオロ−１−メチル−７−（４−（５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）
メチル−１−ピペラジニルゴー４−オキソ−４Ｈ−（１
，３）チアゼト（３，２−ａ　）キノリン−３−カルボ
ン酸融点１６８〜１７１°Ｃ０元素分析値（Ｃｘ＋）Ｉ＋＊Ｆ　＊　Ｎ３　　Ｊ＆　Ｓ
　−ｙ２ＨｇＯ）計算値（％）　Ｃ：　５１．６４　Ｈ
：　４．１３　　Ｎ　：　８．６０実測値（％）　Ｃ：
　５１．４７　Ｈ：　３．９２　　Ｎ　：　８．４６質
量分析（Ｃｍ＋１４ＩｅＦｍ　Ｎｘ　Ｏ６Ｓ）　１Ｍ”
　：４７９実施例９６．８−ジフルオロ−７−（４−（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−
ピペラジニルツー４−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−（
１，３）チアゼト（３，２−ａ　）キノリン−３−カル
ボン酸融点１６０〜１６１℃（分解）。元素分析値（ＣｔａＨ□Ｆ！　Ｎ、０ｈＳ）計算値（％
）　Ｃ：　５７．６１　Ｈ：　３．９１　　Ｎ　：　７
．７６実測値（％）　Ｃ：　５７．２６　Ｈ：　３．９
７　　Ｎ　：　７．６４質量分析（ＣｚｈＨｔ＋Ｆｔ　
Ｎ３０ｈ　Ｓ）　、　Ｍ”　：５４１実施例１０６．８−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−
７−（４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）キ
ノリン−３−カルボン酸質量分析ＣＣｔ　６　Ｈｚ。Ｆｓ　Ｎｓ　Ｏ＆　Ｓ）　
、　Ｍ”　：５５９実施例１１６．８−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−７−（４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル）
　−４−オキソ−４Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−
ａ　）キノリン−３−カルボン酸質量分析（Ｃｆ、）（１９Ｆ４　Ｎｓ　Ｏ６Ｓ）　、　
Ｍ”　：５７７実施例１２６．８−ジフルオロ−１−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）−７−（４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル）
　−４−オキソ−４Ｈ−［１，３３チアゼト（３，２−
ａ　）キノリン−３−カルボン酸質量分析（Ｃｆ、Ｈ，、Ｆ、Ｎ、０６　Ｓ）、Ｍ”　：
５７７実施例１３６−フルオロ−８−メトキシ−？−（４−（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル−１−ピペラジニルツー４−オキソ−４Ｈ−（１，３
）チアゼト（３，２−ａ　）キノリン−３−カルボン酸
質量分析（Ｃｔ　、Ｈｔ。ＦＮ３０．Ｓ）、Ｍ”　：５
１５実施例１４６−フルオロ−８−メトキシ−１−メチル−７−（４−
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル−１−ピペラジニルツー４−オキソ−４
Ｈ−（１，３）チアゼト（３，２−ａ　）キノリン−３
−カルボン酸融点１５８〜１５９°Ｃ０元素分析値（ＣｚｚＨ＊ｚＦＮｓ　Ｏ？　Ｓ）計算値（
％）　Ｃ：　５３．１６　Ｎ　：　４．５１　　Ｎ　：
　８．５５実測値（％）　Ｃ：　５３．４７　Ｈ：　４
．６４　　Ｎ　７８．６９質量分析（ＣｔｌＨ！１ＦＮ
、Ｏ？　Ｓ）、Ｍ”　＝５２９実施例１５６−フルオロ−８−メトキシ−？−（４−（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル−１−ピペラジニルツー４−オキソ−４Ｈ−（１，３
）チアゼト（３，２−ａ　）キノリン−３−カルボン酸
質量分析（ＣｚｔＨｔａＦＮｓ　Ｏ？　Ｓ）、Ｍ″″：
５９１試験例以下に本発明化合物の代表例についてその有用性を示す
薬理試験の結果を示す。１、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定試験法二日本化学療法学会標準法（日本化学療法学会誌
２９　（１）　　７６〜７９（１９８１）参照）に準じ
て寒天平板希釈法でＭＩＣを測定した。即ち、感受性測
定用ブイヨンを用い、３７°Ｃで１８時間培養した菌液
を、同培地で１０”　ＣＦＵ／Ｉ１１に希釈する。これ
をミクロプランタ−で薬剤含有感受性測定用寒天培地に
接種し、３７°Ｃで１８時間培養した後ＭＩＣを測定し
た。比較対照薬物としてオフロキサシンを用いた。結果を表１に示す０本発明化合物は、緑膿菌をはじめ、
ダラム陽性菌及びダラム陰性菌に対して橿めて強力な抗
菌活性を示した。表１本発明物は実施例２の化合物を、対照はオフロキサシン
を、それぞれ表す。２、マウス感染に対する治療効果試験法二大腸菌（Ｅ、ｃｏｌｉ　ＩＣ−１４）　、緑膿
菌（ｐ。ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　Ｅ−２）を、５％ムチンに懸濁
して、その０．５−をｄｄＹ系雄性マウス（体重的２０
ｇ　、　４週令、１群１０匹）の腹腔内に接種した。　
接種菌量は、大腸菌は５．ｌＸｌ０’　ＣＦυツマウス
、緑膿菌は？、５Ｘ１０’　ＣＦυツマウスである。Ｎ
物は、菌接種の２時間後に１同経口投与し、１週間後の
生存率よりＥ　Ｄ　ｓ　ｏをプロビット（Ｐｒｏｂｉ　
ｔ）法により求めた。比較対照薬物としてオフロキサシンを用いた。結果を表
２に示す。表２本発明化合物は、マウス感染度に対して強力な治療効果
を示した。

【効果】

以上の事実から明らかなように、本発明化合物は、緑膿
菌はいうに及ばず、ダラム陽性菌、ダラム陰性菌のいず
れにも既存の抗菌剤と比べてはるかに少ない用量で効果
を示し、広範囲の抗菌スペクトルを有する。しかも、既存の薬物に比べて経口投与後の吸収性が良く
、速やかに活性本体に変換され、良い治療効果を示した
。また、本発明化合物の毒性は極めて低い、従って、本発
明化合物は全身感染症、又は尿路感染症若しくは胆道感
染症のような局所感染症の治療剤としてヒトを含む哺乳
動物において安全に用いることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次の一般式〔 I 〕で表されるキノリンカルボン
酸誘導体及びその生理学的に許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕式中、Ｒ＾１は、水素、アルキル、又は置換若しくは無
置換のフェニルを表し、Ｒ＾２は、水素又はアルキルを
表し、Ｒ＾３は、水素、ハロゲン、又はアルコキシを表
す。