JP2536678B2 - 光学活性キノリンカルボン酸誘導体 - Google Patents
光学活性キノリンカルボン酸誘導体Info
- Publication number
- JP2536678B2 JP2536678B2 JP2208364A JP20836490A JP2536678B2 JP 2536678 B2 JP2536678 B2 JP 2536678B2 JP 2208364 A JP2208364 A JP 2208364A JP 20836490 A JP20836490 A JP 20836490A JP 2536678 B2 JP2536678 B2 JP 2536678B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- optically active
- acid derivative
- quinolinecarboxylic acid
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗菌作用を有し、各種感染症の治療剤とし
て有用な光学活性キノリンカルボン酸誘導体に関する。
更に詳しくは、本発明は、次の一般式〔Ｉ〕で表される
光学活性キノリンカルボン酸誘導体及びその薬理学的に
許容される塩に関する。
て有用な光学活性キノリンカルボン酸誘導体に関する。
更に詳しくは、本発明は、次の一般式〔Ｉ〕で表される
光学活性キノリンカルボン酸誘導体及びその薬理学的に
許容される塩に関する。
式中、R1は、低級アルキル、R2は、水素、低級アルキ
ル又は（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン
−４−イル）メチル、R3は、水素又は低級アルキルを表
す。
ル又は（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン
−４−イル）メチル、R3は、水素又は低級アルキルを表
す。
現在、グラム陰性菌による感染症の治療剤としての合
成抗菌剤としては、ナリジキシ酸、ピロミド酸、ピペミ
ド酸、エノキサシン、オフロキサシン等が広く用いられ
ている。しかし、これらは近年増加しつつあり、しかも
難治性疾患である慢性緑膿菌感染症やグラム陽性菌感染
症の治療に対しては満足すべきものではない。この問題
を解決するために各種化合物が合成され、多数の特許出
願がなされている。
成抗菌剤としては、ナリジキシ酸、ピロミド酸、ピペミ
ド酸、エノキサシン、オフロキサシン等が広く用いられ
ている。しかし、これらは近年増加しつつあり、しかも
難治性疾患である慢性緑膿菌感染症やグラム陽性菌感染
症の治療に対しては満足すべきものではない。この問題
を解決するために各種化合物が合成され、多数の特許出
願がなされている。
本発明者らも種々の化合物を合成し、優れた抗菌作用
を有するキノリンカルボン酸を見出し、既に特許出願し
た（特願昭62−281550号、特開平１−294680号他）。
を有するキノリンカルボン酸を見出し、既に特許出願し
た（特願昭62−281550号、特開平１−294680号他）。
かかる特許公報に開示されている化合物のうち、１位
が置換されている化合物は、その構造において１位が不
斉炭素であり、通常の製法ではラセミ体（（±）体、比
施光度［α］D0゜）として得られている。
が置換されている化合物は、その構造において１位が不
斉炭素であり、通常の製法ではラセミ体（（±）体、比
施光度［α］D0゜）として得られている。
本発明の目的は、既存の抗菌剤よりさらに優れた薬理
作用を有し、かつ低毒性の合成抗菌剤を提供する事にあ
る。
作用を有し、かつ低毒性の合成抗菌剤を提供する事にあ
る。
本発明の要旨は、一般式〔Ｉ〕で表される化合物の構
造そのものにある。
造そのものにある。
本発明にかかる光学活性体は、文献未記載の新規化合
物であるとともに、後述するように、既存の（±）体に
比べ、はるかに優れた抗菌活性を有し、かつ毒性が非常
に低いものである。
物であるとともに、後述するように、既存の（±）体に
比べ、はるかに優れた抗菌活性を有し、かつ毒性が非常
に低いものである。
一般式〔Ｉ〕におけるアルキルとしては直鎖又は分枝
状の炭素数１〜４のものが好ましく、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、sec−等を挙げることができる。
状の炭素数１〜４のものが好ましく、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、sec−等を挙げることができる。
本発明化合物は、前記の特許公報に記載した方法によ
り製造したラセミ体を公知の方法により光学分割して得
ることができる。例えば、分別結晶化法、クロマトグラ
フィー等による物理的分離法またはそれらの組合せによ
り二種の光学活性体に分割することができる。
り製造したラセミ体を公知の方法により光学分割して得
ることができる。例えば、分別結晶化法、クロマトグラ
フィー等による物理的分離法またはそれらの組合せによ
り二種の光学活性体に分割することができる。
本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合
物は、そのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活
性の担体中に、例えば、0.1〜99.5％、好ましくは0.5〜
90％含有する医薬組成物として、人を含む動物に投与さ
れる。
物は、そのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活
性の担体中に、例えば、0.1〜99.5％、好ましくは0.5〜
90％含有する医薬組成物として、人を含む動物に投与さ
れる。
担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充
填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられ
る。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ま
しい。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局
所投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することがで
きる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのは
もちろんである。例えば、経口投与が特に好ましい。
填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられ
る。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ま
しい。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局
所投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することがで
きる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのは
もちろんである。例えば、経口投与が特に好ましい。
感染症治療剤としての用量は、年齢、体重等の患者の
状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調
整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明
の有効成分量として、１日あたり、経口投与の場合、50
〜1000mg/ヒトの範囲、好ましくは100〜300mg/ヒトの範
囲が一般的である。場合によっては、これ以下で足りる
しまた逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。ま
た１日２〜３回に分割して投与することが望ましい。
状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調
整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明
の有効成分量として、１日あたり、経口投与の場合、50
〜1000mg/ヒトの範囲、好ましくは100〜300mg/ヒトの範
囲が一般的である。場合によっては、これ以下で足りる
しまた逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。ま
た１日２〜３回に分割して投与することが望ましい。
以下に、実施例および試験例を掲げて本発明を更に詳
しく説明する。
しく説明する。
実施例１ Ｓ−（−）−６−フルオロ−１−メチル−７−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−4H−［1,
3］チアゼト［3,2−ａ］キノリン−３−カルボン酸 ６−フルオロ−１−メチル−７−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−4H−［1,3］チアゼト
［3,2−ａ］キノリン−３−カルボン酸のラセミ体132.7
mgをメタンスルホン酸の水溶液に溶解し、高速液体クロ
マトグラフィー（HPLC）を行い、分取した。
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−4H−［1,
3］チアゼト［3,2−ａ］キノリン−３−カルボン酸 ６−フルオロ−１−メチル−７−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−4H−［1,3］チアゼト
［3,2−ａ］キノリン−３−カルボン酸のラセミ体132.7
mgをメタンスルホン酸の水溶液に溶解し、高速液体クロ
マトグラフィー（HPLC）を行い、分取した。
HPLCの条件は、次の通りである。
カラム;YMC SH363−5 120AAM ODS 3×250mm 移動相；水：メタノール＝4:1に硫酸銅（５水和物）3mM
とＬ−フェニルアラニン6mMを含有 流 速;14.0ml/分 検 出;UV350nm 以上の様な操作を繰り返し、はじめに溶出した分画を
合わせ、減圧濃縮し、重曹の水溶液を加え、弱アルカリ
性とした。そして、沈澱を濾取し、重曹の水溶液で洗浄
した。さらにメタノール、クロロホルム：メタノール
（5:1）の混合溶媒の順で抽出した。この抽出液を先の
洗浄液と混ぜ、水層は、クロロホルム：メタノール＝5:
1の混合溶媒で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った。
水層は、同混合溶媒で抽出した。抽出液は硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。次いで、残渣に５％塩酸を
加え、生じた沈澱を５％塩酸、エタノール、エーテルの
順で洗浄し、減圧乾燥した。そして、重曹水溶液に加
え、クロロホルム：メタノール＝5:1の混合溶媒で抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧で留去した。最後に、残渣をエタノー
ルより再結晶して81.4mgの結晶を得た。
とＬ−フェニルアラニン6mMを含有 流 速;14.0ml/分 検 出;UV350nm 以上の様な操作を繰り返し、はじめに溶出した分画を
合わせ、減圧濃縮し、重曹の水溶液を加え、弱アルカリ
性とした。そして、沈澱を濾取し、重曹の水溶液で洗浄
した。さらにメタノール、クロロホルム：メタノール
（5:1）の混合溶媒の順で抽出した。この抽出液を先の
洗浄液と混ぜ、水層は、クロロホルム：メタノール＝5:
1の混合溶媒で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った。
水層は、同混合溶媒で抽出した。抽出液は硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。次いで、残渣に５％塩酸を
加え、生じた沈澱を５％塩酸、エタノール、エーテルの
順で洗浄し、減圧乾燥した。そして、重曹水溶液に加
え、クロロホルム：メタノール＝5:1の混合溶媒で抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧で留去した。最後に、残渣をエタノー
ルより再結晶して81.4mgの結晶を得た。
このもののは、Ｓ−（−）体であることがＸ線解析よ
りわかった。
りわかった。
後に溶出した分画についても同様の後処理をしてＲ−
（＋）体を得た。
（＋）体を得た。
HPLCでの保持時間及びその他の物理化学的性状は次の
通りである。
通りである。
HPLCの条件： カラム:YMC AM302 S−5 120A ODS 4.6×150mm 移動相：分取と同じ 流 速:1.0ml/分 検 出:350nm Ｒ−（＋）体：保持時間 6.81分 融点234〜235℃（分解） ▲［α］23 D▼ 168.78（ｃ＝0.801クロロホルム：メタ
ノール＝5:1） Ｓ−（−）体：保持時間 5.51分 融点234〜235℃ ▲［α］23 D▼−171.76（ｃ＝0.765クロロホルム：メタ
ノール＝5:1） 実施例２ Ｓ−（−）−６−フルオロ−１−メチル−４−（１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−4H−［1,3］チアゼト［3,2
−ａ］キノリン−３−カルボン酸 同様にして、６−フルオロ−１−メチル−７−（１−
ピペラジニル）−４−オキソ−4H−［1,3］チアゼト
［3,2−ａ］キノリン−３−カルボン酸のラセミ体よ
り、二種の光学活性体を得た。
ノール＝5:1） Ｓ−（−）体：保持時間 5.51分 融点234〜235℃ ▲［α］23 D▼−171.76（ｃ＝0.765クロロホルム：メタ
ノール＝5:1） 実施例２ Ｓ−（−）−６−フルオロ−１−メチル−４−（１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−4H−［1,3］チアゼト［3,2
−ａ］キノリン−３−カルボン酸 同様にして、６−フルオロ−１−メチル−７−（１−
ピペラジニル）−４−オキソ−4H−［1,3］チアゼト
［3,2−ａ］キノリン−３−カルボン酸のラセミ体よ
り、二種の光学活性体を得た。
Ｒ−（＋）体：融点300℃ ▲［α］23 D▼ 125.81（ｃ＝1.011DMF） Ｓ−（−）体：融点280〜285℃ ▲［α］23 D▼−119.20（ｃ＝1.005DMF） 実施例３ Ｓ−（−）−６−フルオロ−１−メチル−７−［４−
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−
イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−4H−
［1,3］チアゼト［3,2−ａ］キノリン−３−カルボン酸 ６−フルオロ−１−メチル−７−［４（５−メチル−
２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチル−
１−ピペラジニル］−４−オキソ−4H−［1,3］チアゼ
ト［3,2−ａ］キノリン−３−カルボン酸のラセミ体よ
り、同様にして二種の光学活性体を得た。
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−
イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−4H−
［1,3］チアゼト［3,2−ａ］キノリン−３−カルボン酸 ６−フルオロ−１−メチル−７−［４（５−メチル−
２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチル−
１−ピペラジニル］−４−オキソ−4H−［1,3］チアゼ
ト［3,2−ａ］キノリン−３−カルボン酸のラセミ体よ
り、同様にして二種の光学活性体を得た。
Ｒ−（＋）体：融点140℃ ▲［α］23 D▼ 86.85（ｃ＝1.004DMF） Ｓ−（−）体：融点139〜141℃ ▲［α］23 D▼−90.81（ｃ＝1.013DMF） 試験例 以下に本発明化合物の代表例についてその有用性を示
す薬理試験の結果を示す。
す薬理試験の結果を示す。
試験方法 1.最小発育阻止濃度（MIC）測定 試験法：日本化学療法学会標準法（日本化学療法学会誌
29（１）76−79（1981）参照）に準じて寒天平板希釈法
でMICを測定した。即ち、感受性測定用ブイヨンを用
い、37℃で18時間培養した菌液を同培地で106CFU/mlに
希釈した。これをミクロプランターで薬剤含有感受性測
定用寒天培地に接種し、37℃で18時間培養した後、MIC
を測定した。比較対照薬物としてラセミ体を用いた。結
果を表１に示す。本発明化合物のＳ−（−）体は、緑膿
菌をはじめ、グラム陽性菌、グラム陰性菌に対して極め
て強力な抗菌活性を示した。
29（１）76−79（1981）参照）に準じて寒天平板希釈法
でMICを測定した。即ち、感受性測定用ブイヨンを用
い、37℃で18時間培養した菌液を同培地で106CFU/mlに
希釈した。これをミクロプランターで薬剤含有感受性測
定用寒天培地に接種し、37℃で18時間培養した後、MIC
を測定した。比較対照薬物としてラセミ体を用いた。結
果を表１に示す。本発明化合物のＳ−（−）体は、緑膿
菌をはじめ、グラム陽性菌、グラム陰性菌に対して極め
て強力な抗菌活性を示した。
なお、実施例３の化合物は、プロドラッグであり、生
体内で活性本体に代謝されてはじめて活性を示すために
in vitroでの活性は、測定していない。
体内で活性本体に代謝されてはじめて活性を示すために
in vitroでの活性は、測定していない。
2.マウス感染に対する治療効果 試験法：大腸菌（E.coli KC−14）、緑膿菌（P.aerugin
osa E−２）を、５％ムチンに懸濁して、その0.5mlをdd
Y系雄性マウス（体重20g、４週令、１群10匹）の腹腔内
に接種した。接種菌量は、大腸菌は5.1×104CFU/マウ
ス、緑膿菌は7.5×104CFU/マウスである。薬物は、菌接
種の２時間後に１回経口投与し、１週間後の生存率より
ED50をプロビット（Probit）法により求めた。比較対照
薬物としてラセミ体を用いた。結果を表２に示す。
osa E−２）を、５％ムチンに懸濁して、その0.5mlをdd
Y系雄性マウス（体重20g、４週令、１群10匹）の腹腔内
に接種した。接種菌量は、大腸菌は5.1×104CFU/マウ
ス、緑膿菌は7.5×104CFU/マウスである。薬物は、菌接
種の２時間後に１回経口投与し、１週間後の生存率より
ED50をプロビット（Probit）法により求めた。比較対照
薬物としてラセミ体を用いた。結果を表２に示す。
本発明化合物は、マウス感染症に対して強力な治療効
果を示した。
果を示した。
〔発明の効果〕 上記の結果からも明らかなように、本発明化合物は、
緑膿菌は云うに及ばず、グラム陽性菌、グラム陰性菌の
いずれにも既存の抗菌剤と比べてはるかに少ない用量で
優れた抗菌作用を示し、感染症の治療に対しても高い有
効性を示した。また、毒性も非常に低い。
緑膿菌は云うに及ばず、グラム陽性菌、グラム陰性菌の
いずれにも既存の抗菌剤と比べてはるかに少ない用量で
優れた抗菌作用を示し、感染症の治療に対しても高い有
効性を示した。また、毒性も非常に低い。
本発明化合物は、既存の医薬品にはない優れた作用を
有し、毒性が低い。従って、全身感染症、又は尿路感染
症若しくは胆道感染症のような局所感染症の治療剤とし
てヒトを含む哺乳動物において安全に用いることができ
る。
有し、毒性が低い。従って、全身感染症、又は尿路感染
症若しくは胆道感染症のような局所感染症の治療剤とし
てヒトを含む哺乳動物において安全に用いることができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松田 真人 京都府京都市南区吉祥院西ノ庄門口町14 番地 日本新薬株式会社内 審査官 鶴見 秀紀
Claims (1)
- 【請求項１】次の一般式〔Ｉ〕で表される光学活性キノ
リンカルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容される
塩。 式中、R1は、低級アルキル、R2は、水素、低級アルキル
又は（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−
４−イル）メチル、R3は、水素又は低級アルキルを表
す。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1-300590 | 1989-11-17 | ||
| JP30059089 | 1989-11-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03218383A JPH03218383A (ja) | 1991-09-25 |
| JP2536678B2 true JP2536678B2 (ja) | 1996-09-18 |
Family
ID=17886676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2208364A Expired - Lifetime JP2536678B2 (ja) | 1989-11-17 | 1990-08-06 | 光学活性キノリンカルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2536678B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996000217A1 (fr) * | 1994-06-27 | 1996-01-04 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derive d'acide quinoline-carboxylique optiquement actif et son procede de production |
| CN101550142B (zh) * | 2008-04-03 | 2011-04-27 | 广州市医药工业研究所 | 尤利沙星光学异构体的制备方法 |
| CN101550153B (zh) * | 2008-04-03 | 2012-07-18 | 广州市医药工业研究所 | 用于抗感染的含氟光学活性化合物 |
| WO2011031745A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
| CN102584859B (zh) * | 2011-12-31 | 2014-08-20 | 广州医药工业研究院 | 乳酸左旋尤利沙星晶体及其制备方法和用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01230585A (ja) * | 1987-09-22 | 1989-09-14 | Nippon Shinyaku Co Ltd | チアゼチジン誘導体 |
-
1990
- 1990-08-06 JP JP2208364A patent/JP2536678B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01230585A (ja) * | 1987-09-22 | 1989-09-14 | Nippon Shinyaku Co Ltd | チアゼチジン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03218383A (ja) | 1991-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2003012686A (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| EA015910B1 (ru) | Производные бензотиазинона и их применение в качестве антибактериальных средств | |
| AU768712B2 (en) | Antiprotozoal saponins | |
| JPH01294680A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体 | |
| JPS62212322A (ja) | 医薬組成物および処置法 | |
| JP2536678B2 (ja) | 光学活性キノリンカルボン酸誘導体 | |
| JPS6126996B2 (ja) | ||
| JP3076672B2 (ja) | キノリン誘導体のフマル酸塩 | |
| BRPI0810192B1 (pt) | aspartato do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(8-metoxiimino-2,6-diaza-espiro [3,4] oct-6-il)-4-oxo-1,4-diidro- [1,8] naftiridina-3-carboxílico, método para preparação do mesmo e composição farmacêutica antimicrobiana compreendendo o mesmo. | |
| WO2022127782A1 (zh) | 氨基吡啶类化合物及其应用 | |
| JPH01113391A (ja) | マイトマイシン誘導体 | |
| US8933267B2 (en) | Compounds for use as anti-ulcer agent and/or anti-Helicobacter pylori agent and pharmaceutical compositions thereof | |
| FR2549062A1 (fr) | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2862912B2 (ja) | ５’―（４―プロピルまたは４―イソプロピルピペラジニル）ベンゾキサジノリファマイシン誘導体 | |
| JP3068175B2 (ja) | イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体 | |
| JPH1160484A (ja) | Ｔｎｆ産生阻害剤 | |
| JP2860385B2 (ja) | ビスべンジルイソキノリン誘導体 | |
| EP0821673B1 (en) | New form of (e)-3- 6- (2,6-dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propenoic acid | |
| KR940009786B1 (ko) | 새로운 퀴놀론계 항균제 | |
| KR101881115B1 (ko) | 신규 2-치환된 테트라하이드로피란 또는 2-치환된 테트라하이드로퓨란 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| JPH03197463A (ja) | 新規ベンズアゼピン | |
| WO2021208850A1 (zh) | 硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途 | |
| EP4051687A1 (en) | Macrolide compound and its use of treatment chronic respiratory disease | |
| JPH05117280A (ja) | アミノ酸置換チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体 | |
| KR830000336B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제조방법 |