JPS62212322A

JPS62212322A - 医薬組成物および処置法

Info

Publication number: JPS62212322A
Application number: JP61053527A
Authority: JP
Inventors: ロナード・クルーガー; モールテイマー・マメラク
Original assignee: Innovations Foundation of University of Toronto
Current assignee: Innovations Foundation of University of Toronto
Priority date: 1984-08-06
Filing date: 1986-03-10
Publication date: 1987-09-18
Anticipated expiration: 2010-08-16
Also published as: EP0235408A1; JPH0776174B2; EP0235408B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］この発明は哺乳類における睡眠障害および他の異常の処
置において有効な化学療法化合物および組成物に関する
ものである。

［先行技術］睡眠障害は多数の人々にとって問題になっている。睡眠
発作および不眠症は広範囲に見られる。

ところが、効果があり、しかも安全で習慣性がな（、持
続性のある薬剤は入手できない。現在この目的のために
用いられている各種薬剤は重大な欠点を持っている。例
えば、バルビッール酸エステル類は習慣性があり、中枢
神経系に対して抑制剤として働き、しかも不適当な用量
では致死の可能性がある。ベンゾジアゼピン類は効果が
低く、しかも使用を継続すればその鎮静効果が減少する
傾向にある。

γ−ヒドロキシブチレートは睡眠発作の処置に効果があ
り、かなり強力な筋弛緩剤であるが、はんの短時間の作
用（例えば２〜３時間）しかない。

このことは、追加投与するために患者を頻繁に再覚醒さ
せる必要があるという重大な欠点に結びつく。

ノルドマン（Ｎ　ｏｒｄｍａｎ）等の仏閣医薬特許Ｍ、
　７５９３号は、化合物４−アセトキシブタン酸エチル
を包含し、その化合物の鎮痛剤としての性質を報告して
いる。しかし、この化合物を含む組成物の催眠剤または
筋弛緩剤としての性質のようなその他の関連しない医薬
的性質についてはこの特許では何も述べていない。上記
化合物は、赤ぶどう酒に微量成分としておそらく芳香化
合物として検出されている。［スクリーエル（Ｓ　ｃｈ
ｒｅｉｅｒ）著、「ワインの芳香性組成物、赤ぶどう酒
の付加的揮発性成分の同定」［ジャーナル・オブ・アグ
リカルチャー・アンド・フード・ケミストリー（Ｊ。

Ａｇｒｉｃ、　Ｆｏｏｄ　Ｃｈｅｍ、　）、１９８０年
、２８巻、９２６〜９２８頁コ参照。コラボリット（Ｌ　ａｂｏｒｉｔ）等著、「γ−ヒドロキ
シ酪酸エチルグリコレートの医薬的研究」［アゲレスソ
ロジー（Ａｇｒｅｓｓｏｌｏｇｉｅ）　１９７４年、１
５巻、３１〜３７頁］ではグリコール酸とγ−ブロモ酪
酸エチルを反応させることによって式％式％で示され、グリコール酸の持つ筋弛緩作用および抗振せ
ん作用とガンマ−・ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）ナトリウ
ムの持つ催眠作用および脳ドーパミン増加作用を兼ね備
え得る標記化合物を製造する試みがなされた。しかし、
上記文献にはラボリット（Ｌ　ａｂｏｒｉｔ）等が目的
化合物を実際に製造したという正確な記載がない。そこ
に、記載されている合成法を追試する試みは成功してい
ない。

［発明の記載］この１発明は哺乳類の動物およびひとにおいで睡眠発作
および不眠症のような睡眠障害の処置に使用し、筋弛緩
に役立つ化合物および組成物を提供する。それらは動物
、特に小動物における麻酔剤として働く。この化合物お
よび組成物は哺乳類においてパーキンソン病、精神分裂
症および晩期連動異常症のような他のドーパミン関連疾
患の処置においても有用である。睡眠障害の処置に際し
ては、この化合物は十分長い作用持続時間を有し、γ−
ヒドロキシブチレート（ＧＩ−ＩＢ）に見られる一連の
欠点をもたないものである。この化合物は一般式％式％（式中、Ｘはプロピレン基（−ＣＨｙＣＨｔＣＨｔ　　
）またはアリレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨｚ）であり、これらは所望によりフッ素またはＣ１−
８低級アルキルで置換されてよく、Ｒは炭素原子１−６個を有する低級アルキル基、アリー
ル基および炭素原子７ −１２個を有するアラルキル基から選択される基、Ｒ１は炭素原子１−６個を有する低級アルキル基および
ベンジルから選択される基である。）に該当する。

この発明で使用される有効成分の中で好ましいものは、
上述の一般式中、Ｘが非置換Ｃ，メチレン鎖、例えばプ
ロピレンを意味し、ＲがＣ，−Ｃ。

低級アルキルまたはフェニルで、ＲＩがＣ，−Ｃ。

低級アルキルのものである。

この発明に使用される化合物のうち代表的でしかも好ま
しいものは、式、ＣＨ３ＣＯ０ＣＨｚＣＩ４ｔＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５で示
される４−アセトキシブタン酸エチル（４−一〇−アセ
チルヒドロキシブタン酸エヂルとらいう）である。

従って、この化合物を引用してこの発明をさらに詳細に
述べる。

一つの見方からすると、４−アセチルブタン酸エチルは
、酸および水酸官能基が保護されて１，１ｍるγ−ヒド
ロキシブチレート（ＧＨＢ）の化学修飾・化学保護形と
考え得る。ＧＨＢは臨床試験によって睡眠発作の処置剤
および強力な筋弛緩剤として安全な経口用薬剤であるこ
とが立証された。しかし、その効果は、生物学的利用能
が低いため短かすぎる。細胞の中に入った後、この発明
の化合物４−アセトキシブタン酸エチルは徐々に加水分
解されて生体内でＧＨＢまたは類似の化合物を形成し、
より長期間それらの治療上の効果を及ぼすことが可能で
ある。何れにせよ、同等の用量水準では４−アセトキシ
ブタン酸エチルはＧＨＢよりかなり長期間効果を持続す
ることが分った。このことはこの化合物を、これまで入
手できるいかなる化合物よりも睡眠発作に対する効果的
な処置をもたらすものにした。実際にその効果は著しく
長く続くので、４−アセトキシブタン酸エチルがＧＨＢ
が少ししかまたは全く使われていない症状または疾患を
持っている患者の処置に使われる可能性を示している。

例えば慢性不眠症の場合、この発明の化合物の十分量を
投与して、耐性の発生を招くことなくあるいは副作用な
しに一晩じゅう眠むり続けることができる。現在入手で
きる化学療法剤は上述のようにはいかない。この発明の
化合物は、毎晩患者に投与するための安全で強力な催眠
剤を構成する。４−アセトキシブタン酸エチルの妥当な
投与量で処置した動物、特に小型動物は、大変深く眠る
ので長期間仰向けになって寝る。従って、４−アセトキ
シブタン酸エチルは獣医学上の麻酔剤として、特に小型
動物に対して有用である。

起きたときに悪影響を認められることはない。この化合
物は筋肉痙直を含む多種類の症状の処置に使用するため
の強力な筋弛緩剤でもある。

さらに、４−アセトキシブタン酸エチルは脳内ドーパミ
ン放出を阻害し、精神分裂症および晩期運動異常症のよ
うなドーパミン放出およびドーパミン感受性の異常に関
連する症状の処置に有用である。この発明の化合物が処
置に使用され得る他のドーパミン関連疾患はパーキンソ
ン病であるが、その用途の根拠は多少異っている。パー
キンソン病はドーパミン生産および放出細胞の変性が少
なくとも一部の原因であることが分っており、患者に対
してドーパミンの投与をすることによって常套的に処置
される。一方、４−ヒドロキシブタン酸エチルを夜間の
睡眠に先立って投与すると、睡眠時間中ドーパミン生成
細胞からのドーパミンの放出を一時的に阻害する。従っ
てドーパミンは睡眠中細胞内に保存され、４−ヒドロキ
シブタン酸エチルの効果が徐々になくなった時、例えば
パーキンラン病の制御が最も必要である、起きている時
間中に放出される。

多量投与は毒性なしに作用の非常に長い持続時間（１２
時間以上）をもたらし得る。作用の持続時間は投与量に
よって制御することができる。

この発明の医薬である４−アセトキシブタン酸エチルは
一般的にＧＨＢ（ナトリウムオキシベート、商標名［ア
ネタミン（Ａ　ｎｅｔａｍｉｎｅ）　Ｊおよび「ソムサ
ミット（Ｓ　ｏｍｓａｎｉｔ）　Ｊとして販売されてい
る）を使用する用量と同程度の用量水準で製剤し投与し
得る。着香剤、賦形剤、またはでんぷん、ショ糖などの
担体等と混合してカプセルとして経口的に投与できる。

経口投与では、通常のゼラチンカプセルまたはゼラチン
軟カプセル、すなわち担体を構成するゼラチンと共にま
たはカプセル中の非反応性溶媒に懸濁した純物質として
含まれ得る。

溶液または乳液として経口的に摂取し得る。滅菌緩衝溶
液または乳液（例えば水または生理食塩水中）として腹
腔内または腸管外注射することができる。体重ＩＫｇ当
り、夜間での投与で５〜１００ｍｇのオーダーの量をひ
とに投与し、動物用ではさらに多量の投与（３倍以上）
が適当なことが明白である。−晩に投与する単独投与単
位は成人で０゜１−１０ｇ、好ましくは０．２５〜５ｇ
、およびさらに好ましくは２５０〜１０００ｍｇの範囲
であるのが適当である。

動物モデルで行った試験によると、この化合物４−アセ
トキシブタン酸エチルは極めて低レベルの毒性しか示さ
なかった。下記記載の実験用ラットで行った試験による
と、毒性規準に達するまでに体重ＩＫｇ当り３０００ｍ
ｇに及ぶ高い水準の投与が必要であった。

この発明で使用する化合物の合成法は、先行技術から公
知である。例えば、酸性下で適当なラクトンを適当なア
ルコールと反応させてヒドロキシ化合物を作り、その後
ピリジン中で酸無水物と反応さ仕ることによって、ラク
トンから合成することができる。例えば、４−アセトキ
シブタン酸エチルの製造の場合、ブチロラクトンを硫酸
の存在下で適当にエタノールと反応させ、次いでピリジ
ン中で無水酢酸と反応させることによって行われる。エ
タノールの代りにメタノールを用いて同様に行なうとメ
ヂルエステルを生じる。別途合成には適当なカルボン酸
塩と４−ハロエステルとの反応がある。すなわち、この
方法では４−アセトキシブタン酸エチルは、メルシュコ
フスキー（Ｍｅｒｅｓｃｈｋｏｗｓｋｙ）の一般的方法
［アンナーレン・デル・ヘミ−（Ａｒｕｓａｌｅｎ　Ｃ
ｈｅｗ、　）４３１巻、２３１頁（１９２３年）］およ
びゲスト（Ｇｕｅｓｔ）による論文［ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサイアテ（−（Ｊ　、　Ａ
ｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　、６９巻、３００−３０
２頁（１９４７年）］に従って、無水酢酸または酢酸中
で４−クロロブタン酸エチルを酢酸カリウムと反応させ
て製造できる。

［実施例］この発明を次に示す実施例によりさらに説明する。

［実施例１コ４−アセトキシブタン酸エチル（４−０−アセチル−４
−ヒドロキシブタン酸エチルとも言う）の製造法これはスペンサー（Ｓ　ｐｅｎｃｅｒ）およびライト（
Ｗｒｉｇｈｔ）［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイアティ−（Ｊ　、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ、、６３巻１２Ｂ頁（１９４１年）］とフユック
ス（Ｆｕｃｈｓ）、ザーセ（Ｓ　ａｓｓｅ）、シュロッ
ツ（Ｓ　ｃｈｒｏｄｔ）およびシュビル（Ｓｐｔｌｌｅ
）　［ヘミッシエ・ベリヒテ（ＣｈｅＩｌｌ、　Ｂｅｒ
ｉｃｈｔｅ）、８９巻、２０６０頁（１９５６年）コの
方法を修正したものである。

１リツトル用エルレンマイヤーフラスコにブチロラクト
ン８０ｇを９９％硫酸８ｇを含んでいる無水エタノール
５００ｍ１．に溶解した。５日後、粉末の炭酸ナトリウ
ムを加えた（加えた物が発泡しなくなるまで注意深く加
える）。その後無水硫酸ナトリウム２０ｇを加え、溶液
を乾燥した。溶液をｙ過し、炉液を２克丸底フラスコ中
で回転濃縮器で濃縮した。蟲縮物を水３００ｍ児に取り
、クロロホルム２００　ａＩＬで３回抽出した。クロロ
ホルム抽出物を集めて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液
を別の容器に移し、回転濃縮器で濃縮した。

濃縮物を水浴中に保持した１リツトルフラスコに入れ、
無水酢酸８０ｇおよびピリジン１００Ｊを加えた。添加
完了後、栓をしたフラスコを水と共に一液放置してとか
した。濃塩酸（１２モル）１００ｍｊｉ：、水１００＋
ｎ４および水２００ｇから成る溶液を作り、注意深くフ
ラスコに加えた。２つの層が生成し、これにクロロポル
ム１００ｍ、ｉを加えた。水層をクロロホルム１００Ｊ
、で３回抽出した。非水層をクロロホルム中に入れ抽出
物と合せた。抽出物を分岐ロート中で飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液を用いて注意深く処理し、振とうし、その後
水層を除去した。次に４−クロロホルム層を飽和塩化ナ
トリウム溶液で抽出し、その後無水硫酸マグネシウムで
乾燥し濾過した。乾燥した溶液を回転濃縮器で濃縮し、
その後１ｃｍｘｌＯｃｍ減圧被覆カラムによって０．１
トルで蒸留した。生成物を５６℃で集め、その後ＮＭＲ
スペクトルにより純粋な４−アセトキシブタン酸エチル
であることを確認した。収量３５ｇ０エタノールの代りにメタノールを用いる以外は上記方法
を繰り返すことによって、４−アセトキシブタン酸メチ
ルが同様に製造された。

［実施例２］４−アセトキシブタン酸メチルの製造。

テフラックス器具を備えた５００Ｊ丸底フラスコで、酢
酸カリウム１４．７ｇ（０，１５モル）を１８５ｍ、ｉ
無水酢酸に溶かした、よう化カリウム１．８７ｇ（０，
０１１３モル）をこの異性分から成る混合物に十分溶か
した。４−クロロブタン酸メチル１８．３ｍ＋克（０，
１５モル）を加えた後、混合物を２４時間静かに還流し
た。還流完了後器具を室温になるまでゆっくり冷やし、
沈澱物を吸引Ｖ過（１５トル）によって除去し、酢酸エ
チルで洗浄した。回転濃縮（１５トル）後、オレンジ色
の溶液を減圧下（１，５）ル）で蒸留して３つの両分を
得た。

（１）無水酢酸、３５〜４０℃、（２）無水酢酸および生成物、４１〜８０℃、（３）生
成物８１〜９２℃（９２℃で横ばい状態）画分２を再蒸
留しく３）と合せて４−アセトキシブタン酸メチル２２
．９６ｇを得た。（理論収率の９６％）。

［実施例３コ４−ベンゾイルオキシブタン酸メチルの製造安息香酸ナ
トリウム２１．６ｇを５００ｍ、ｉ丸底フラスコ中でジ
メチルホルムアミド２４０ｇに撹拌しながらゆっくりと
加えた。よう化カリウム１．８７ｇ（０，０１１３モル
）を加えた後、４−クロロブタン酸メチル１８．３　ｍ
４（０，１５モル）を加え、混合物を２４時間静かに還
流した。

還流後反応容器を室温までゆっくり冷やし、沈澱物を吸
引濾過（１５トル）によって除去し、酢酸エチルで洗浄
した。回転濃縮し酢酸エチルを除去した後、減圧下で蒸
留して３つ別個の両分を得た。

（１）３５°Ｃ，ＤＭＦ（２）６５〜７２℃、ＤＭＦ（３）生成物１１０〜１５０°Ｃ（１４８℃で横ばい状
態）生成物採取の間、生成物の結晶化を防ぐために冷却器を
切っておく必要がある。４−ベンゾイルブタン酸メチル
の収量は２６．８６ｇであった（理論収率の８０．６％
）［実施例４］この発明に関する好ましい化合物を実験用ラットに投与
し、薬剤によって誘導された動物の睡眠を脳波計を使っ
て探知した。

化合物４−アセトキシブタン酸エチルは、−回の投与量
体重ＩＫｇ当り２５０ｍｇで口から投与すると１時間２
８分間睡眠を誘発した。−回の投与ｆｉ１Ｋｇ重当り５
００ｍｇで口から投与した場合および腹腔内注射した場
合では、睡眠は４時間起った。全ての場合において四肢
および他の接合部位は完全にゆるみ、高度の筋弛緩を示
していた。目ざめた時に病的影響を示した動物はいなか
った。

対照として、同様の実験用ラットに一回の投与量、体重
ＩＫｇ当り５００＋ｎｇのＧ　ＨＩ３を腹腔内注射で投
与した場合は睡眠を僅か１時間５９分だけ誘発した。

［実施例５］先行技術の化合物ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩（ＧＨＢ
）およびこの発明に関する４−アセトキシブタノエート
（ＥＡＢ）の経口および腹腔的投与についての睡眠およ
び起立時間における効果を実験用ラット行を使用して決
定した。

最初の実験ではＧＨＩ３を高投与水準［２５ミリモル／
Ｋｇ　（体重）または３グラム／Ｋｇ　（体重）コで経
口的に３匹の動物に投与した。睡った動物はなく、この
ことはＧ　ＨＢが高投与量で経口的に投与しても効果が
ないという報告を追認している。

もっともありそうな理由としては経口投与したときＧＨ
Ｂは吸収が悪いということである。

２番目の実験ではＧＨＢおよびＥＡＢの各々を同様に経
口投与で、より低い一回投与量水準であるｌＯミリモル
／Ｋｇ　（、体重）でそれぞれ１２および１１の別の動
物群に投与した。その結果を以下の第１表に示す。表中
、星印はその動物を示された時間仰向けにしておけたこ
とを示し、ＡＶＧＩは眠っていた群の動物のみに基づい
た睡眠の平均時間であり、およびＡＶＧ２は眠っていた
かいないかにかかわりなく全てのラットの平均睡眠時間
である。（ＤＮＳ（ｉ睡口１テせずを意味する。）これ
らの結果は高用量の経口投与ＣＩ−Ｉ　Ｂは効果が弱い
ことを示している。１２動物の内わずか５匹が睡眠に入
り、抑向けになることができたものはなかった。それに
匹敵する用量のＥＡＢは全てのラットを眠らせ、１１匹
の内４匹は５時間以上仰向けにしておけた。このことは
深い水準の睡眠、および動物麻酔薬としての投与の有効
性を示している。この実験はＥＡＢを口から投与した場
合効果があること、およびそれが長く続くことを示して
いる。さらに、ＥＡＢを投与した動物の四肢および低接
合部位が睡眠中解放されゆるんでいることが観察された
。このことは高度の筋弛緩を示している。ＥＡＩ３で処
置した動物には何の毒性の証拠も観察されなかった。も
しこの化合物が何らかの毒性を少しでも示すとすれば、
それは有効用量水準以上の高水準で与えたときである。

［実施例６］ＧＨＢおよびＥＡＢの同等用量［５ミリモル／Ｋｇ（体
重）］を２つに分けたラット群（１群当り６匹）に腹腔
的投与した。そしてその睡眠および起立時間における効
果を測定した。結果を以下の第２表に示し、この表は第
１表と同様の記号を有している。

これらのデータは、腹腔的投与の場合でさえＥＡＩ３の
効果はより強力で長時間持続することを示している。す
なわち、ＥＡＢの体内からの排出はＧ　ＨＢのものより
ゆっくりしている。さらに、ＥＡＢ影響下での動物の睡
眠は高度の筋弛緩性を示した。目ざめた際に病的影響を
示したらのはなかった。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式ＲＣＯＯＸＣＯＯＲ＾１［式中、Ｘはプロピレン基またはアリレン基であり、所
望によりフッ素またはＣ＿１−＿６低級アルキル基で置
換されていてもよく、Ｒは炭素原子１−６個を有する低
級アルキル基、アリール基および炭素原子７−１２個を
有するアラルキル基から選択される基、Ｒ＾１は炭素原
子１−６個を有する低級アルキル基およびベンジルから
選択される基である。］で示される化合物を有効成分として含む睡眠誘発・睡眠
レベル修正組成物。
（２）有効成分化合物を４−アセトキシブタン酸エチル
、４−アセトキシブタン酸メチルおよび４−ベンゾイル
オキシブタン酸メチルから選択した特許請求の範囲第１
項記載の組成物。
（３）有効成分化合物が４−アセトキシブタン酸エチル
である特許請求の範囲第１項記載の組成物。
（４）一般式ＲＣＯＯＸＣＯＯＲ＾１［式中、Ｘはプロピレン基またはアリレン基であり、所
望によりフッ素またはＣ＿１−＿■低級アルキル基で置
換されていてもよく、Ｒは炭素原子１−６個を有する低
級アルキル基、アリール基および炭素原子７−１２個を
有するアラルキル基から選択される基、Ｒ＾１は炭素原
子１−６個を有する低級アルキル基およびベンジルから
選択される基である。］で示される化合物を有効成分として含む筋弛緩誘発組成
物。
（５）有効成分が４−アセトキシブタン酸エチルである
特許請求の範囲第４項記載の組成物。
（６）一般式ＲＣＯＯＸＣＯＯＲ＾１［式中、Ｘはプロピレン基またはアリレン基であり、所
望によりフッ素またはＣ＿１−＿６低級アルキル基で置
換されていてもよく、Ｒは炭素原子１−６個を有する低
級アルキル基、アリール基および炭素原子７−１２個を
有するアラルキル基から選択される基、Ｒ＾１は炭素原
子１−６個を有する低級アルキル基およびベンジルから
選択される基である。］で示される化合物を有効成分として含むドーパミン分泌
調節組成物。
（７）化合物が４−アセトキシブタン酸エチルである特
許請求の範囲第６項記載の組成物。