JPH092950A

JPH092950A - 医薬組成物および処置法

Info

Publication number: JPH092950A
Application number: JP6994396A
Authority: JP
Inventors: Krueger Ronald; ロナード・クルーガー; Mamelak Mortimer; モールティマー・マメラク
Original assignee: Innovations Foundation of University of Toronto
Current assignee: Innovations Foundation of University of Toronto
Priority date: 1996-03-26
Filing date: 1996-03-26
Publication date: 1997-01-07

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】哺乳類の動物およびひとにおいて睡眠発作お
よび不眠症のような睡眠障害の処置に使用し、筋弛緩に
役立つ化合物および組成物を提供する。【解決手段】一般式ＲＣＯＯＸＣＯＯＲ¹ [式中、Ｘはプロピレン基またはアリレン基であり、所
望によりフッ素またはＣ_1-6低級アルキル基で置換され
ていてもよく、Ｒは炭素原子１−６個を有する低級アル
キル基、アリール基および炭素原子７−１２個を有する
アラルキル基から選択される基、Ｒ¹は炭素原子１−６
個を有する低級アルキル基およびベンジルから選択され
る基である。]で示される化合物を有効成分として含む
組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】この発明は哺乳類における睡
眠障害および他の異常の処置において有効な化学療法化
合物および組成物に関するものである。

【０００２】

【先行技術】睡眠障害は多数の人々にとって問題になっ
ている。睡眠発作および不眠症は広範囲に見られる。と
ころが、効果があり、しかも安全で習慣性がなく、持続
性のある薬剤は入手できない。現在この目的のために用
いられている各種薬剤は重大な欠点を持っている。例え
ば、バルビタール酸エステル類は習慣性があり、中枢神
経系に対して抑制剤として働き、しかも不適当な用量で
は致死の可能性がある。ベンゾジアゼピン類は効果が低
く、しかも使用を継続すればその鎮静効果が減少する傾
向にある。

【０００３】γ−ヒドロキシブチレートは睡眠発作の処
置に効果があり、かなり強力な筋弛緩剤であるが、ほん
の短時間の作用（例えば２〜３時間）しかない。このこ
とは、追加投与するために患者を頻繁に再覚醒させる必
要があるという重大な欠点に結びつく。

【０００４】ノルドマン（Ｎordman）等の仏国医薬特許
Ｍ.７５９３号は、化合物４−アセトキシブタン酸エチ
ルを包含し、その化合物の鎮痛剤としての性質を報告し
ている。しかし、この化合物を含む組成物の催眠剤また
は筋弛緩剤としての性質のようなその他の関連しない医
薬的性質についてはこの特許では何も述べていない。上
記化合物は、赤ぶどう酒に微量成分としておそらく芳香
化合物として検出されている。[スクリーエル（Ｓchrei
er）著、「ワインの芳香性組成物、赤ぶどう酒の付加的
揮発性成分の同定」[ジャ−ナル・オブ・アグリカルチ
ャー・アンド・フード・ケミストリー（Ｊ.Ａgric.Ｆoo
d Ｃhem.）、１９８０年、２８巻、９２６〜９２８頁]
参照。]

【０００５】ラボリット（Ｌaborit）等著、「γ−ヒド
ロキシ酪酸エチルグリコレートの医薬的研究」[アグレ
スソロジー（Ａgressologie）１９７４年、１５巻、３
１〜３７頁]ではグリコール酸とγ−ブロモ酪酸エチル
を反応させることによって式ＨＯＣＨ₂−ＣＯＯＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂ＣＯＯＣ₂Ｈ₅で示され、グリコール酸の持つ筋
弛緩作用および抗振せん作用とガンマー・ヒドロキシ酪
酸（ＧＨＢ）ナトリウムの持つ催眠作用および脳ドーパ
ミン増加作用を兼ね備え得る標記化合物を製造する試み
がなされた。しかし、上記文献にはラボリット（Ｌabor
it）等が目的化合物を実際に製造したという正確な記載
がない。そこに、記載されている合成法を追試する試み
は成功していない。

【０００６】

【発明の記載】この発明は哺乳類の動物およびひとにお
いて睡眠発作および不眠症のような睡眠障害の処置に使
用し、筋弛緩に役立つ化合物および組成物を提供する。
それらは動物、特に小動物における麻酔剤として働く。
この化合物および組成物は哺乳類においてパーキンソン
病、精神分裂症および晩期運動異常症のような他のドー
パミン関連疾患の処置においても有用である。睡眠障害
の処置に際しては、この化合物は十分長い作用持続時間
を有し、γ−ヒドロキシブチレート（ＧＨＢ）に見られ
る一連の欠点をもたないものである。この化合物は一般
式ＲＣＯＯＸＣＯＯＲ¹ （式中、Ｘはプロピレン基（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）ま
たはアリレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−）であり、こ
れらは所望によりフッ素またはＣ_1-6低級アルキルで置
換されてよく、Ｒは炭素原子１−６個を有する低級アル
キル基、アリール基および炭素原子７−１２個を有する
アラルキル基から選択される基、Ｒ¹は炭素原子１−６
個を有する低級アルキル基およびベンジルから選択され
る基である。）に該当する。この発明で使用される有効
成分の中で好ましいものは、上述の一般式中、Ｘが非置
換Ｃ₃メチレン鎖、例えばプロピレンを意味し、ＲがＣ₁
−Ｃ₄低級アルキルまたはフェニルで、Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₄低
級アルキルのものである。この発明に使用される化合物
のうち代表的でしかも好ましいものは、式、ＣＨ₃ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＣ₂Ｈ₅ で示される４−アセトキシブタン酸エチル（４−−Ｏ−
アセチルヒドロキシブタン酸エチルともいう）である。

【０００７】従って、この化合物を引用してこの発明を
さらに詳細に述べる。一つの見方からすると、４−アセ
チルブタン酸エチルは、酸および水酸官能基が保護され
ているγ−ヒドロキシブチレート（ＧＨＢ）の化学修飾
・化学保護形と考え得る。ＧＨＢは臨床試験によって睡
眠発作の処置剤および強力な筋弛緩剤として安全な経口
用薬剤であることが立証された。しかし、その効果は、
生物学的利用能が低いため短かすぎる。細胞の中に入っ
た後、この発明の化合物４−アセトキシブタン酸エチル
は徐々に加水分解されて生体内でＧＨＢまたは類似の化
合物を形成し、より長期間それらの治療上の効果を及ぼ
すことが可能である。何れにせよ、同等の用量水準では
４−アセトキシブタン酸エチルはＧＨＢよりかなり長期
間効果を持続することが分った。このことはこの化合物
を、これまで入手できるいかなる化合物よりも睡眠発作
に対する効果的な処置をもたらすものにした。実際にそ
の効果は著しく長く続くので、４−アセトキシブタン酸
エチルがＧＨＢが少ししかまたは全く使われていない症
状または疾患を持っている患者の処置に使われる可能性
を示している。例えば慢性不眠症の場合、この発明の化
合物の十分量を投与して、耐性の発生を招くことなくあ
るいは副作用なしに一晩中眠むり続けることができる。
現在入手できる化学療法剤は上述のようにはいかない。
この発明の化合物は、毎晩患者に投与するための安全で
強力な催眠剤を構成する。４−アセトキシブタン酸エチ
ルの妥当な投与量で処置した動物、特に小型動物は、大
変深く眠るので長期間抑向けになって寝る。従って、４
−アセトキシブタン酸エチルは獣医学上の麻酔剤とし
て、特に小型動物に対して有用である。起きたときに悪
影響を認められることはない。この化合物は筋肉痙直を
含む多種類の症状の処置に使用するための強力な筋弛緩
剤でもある。

【０００８】さらに、４−アセトキシブタン酸エチルは
脳内ドーパミン放出を阻害し、精神分裂症および晩期運
動異常症のようなドーパミン放出およびドーパミン感受
性の異常に関連する症状の処置に有用である。この発明
の化合物が処置に使用され得る他のドーパミン関連疾患
はパーキンソン病であるが、その用途の根拠は多少異っ
ている。パーキンソン病はドーパミン生産および放出細
胞の変性が少なくとも一部の原因であることが分ってお
り、患者に対してドーパミンの投与をすることによって
常套的に処置される。一方、４−ヒドロキシブタン酸エ
チルを夜間の睡眠に先立って投与すると、睡眠時間中ド
ーパミン生成細胞からのドーパミンの放出を一時的に阻
害する。従ってドーパミンは睡眠中細胞内に保存され、
４−ヒドロキシブタン酸エチルの効果が徐々になくなっ
た時、例えばパーキンソン病の制御が最も必要である、
起きている時間中に放出される。

【０００９】多量投与は毒性なしに作用の非常に長い持
続時間（１２時間以上）をもたらし得る。作用の持続時
間は投与量によって制御することができる。この発明の
医薬である４−アセトキシブタン酸エチルは一般的にＧ
ＨＢ（ナトリウムオキシベート、商標名「アネタミン
（Ａnetamine）」および「ソムサミット（Ｓomsani
t）」として販売されている）を使用する用量と同程度
の用量水準で製剤し投与し得る。着香剤、賦形剤、また
はでんぷん、ショ糖などの担体等と混合してカプセルと
して経口的に投与できる。経口投与では、通常のゼラチ
ンカプセルまたはゼラチン軟カプセル、すなわち担体を
構成するゼラチンと共にまたはカプセル中の非反応性溶
媒に懸濁した純物質として含まれ得る。溶液または乳液
として経口的に摂取し得る。滅菌緩衡溶液または乳液
（例えば水または生理食塩水中）として腹腔内または腸
管外注射することができる。体重１Ｋg当り、夜間での
投与で５〜１００mgのオーダーの量をひとに投与し、動
物用ではさらに多量の投与（３倍以上）が適当なことが
明白である。一晩に投与する単独投与単位は成人で０.
１〜１０g、好ましくは０.２５〜５g、およびさらに好
ましくは２５０〜１０００mgの範囲であるのが適当であ
る。

【００１０】動物モデルで行った試験によると、この化
合物４−アセトキシブタン酸エチルは極めて低レベルの
毒性しか示さなかった。下記記載の実験用ラットで行っ
た試験によると、毒性規準に達するまでに体重１Ｋg当
り３０００mgに及ぶ高い水準の投与が必要であった。

【００１１】この発明で使用する化合物の合成法は、先
行技術から公知である。例えば、酸性下で適当なラクト
ンを適当なアルコールと反応させてヒドロキシ化合物を
作り、その後ピリジン中で酸無水物と反応させることに
よって、ラクトンから合成することができる。例えば、
４−アセトキシブタン酸エチルの製造の場合、ブチロラ
クトンを硫酸の存在下で適当にエタノールと反応させ、
次いでピリジン中で無水酢酸と反応させることによって
行われる。エタノールの代りにメタノールを用いて同様
に行なうとメチルエステルを生じる。別途合成には適当
なカルボン酸塩と４−ハロエステルとの反応がある。す
なわち、この方法では４−アセトキシブタン酸エチル
は、メルシュコフスキー（Ｍereschkowsky）の一般的方
法[アンナーレン・デル・ヘミー（Ａnnalen Ｃhem.）４
３１巻、２３１頁（１９２３年）]およびゲスト（Ｇues
t）による論文[ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイアティー（Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.、６９巻、３
００−３０２頁（１９４７年）]に従って、無水酢酸ま
たは酢酸中で４−クロロブタン酸エチルを酢酸カリウム
と反応させて製造できる。

【００１２】

【実施例】この発明を次に示す実施例によりさらに説明
する。実施例１４−アセトキシブタン酸エチル（４−Ｏ−アセチル−４
−ヒドロキシブタン酸エチルとも言う）の製造法これはスペンサー（Ｓpencer）およびライト（Ｗrigh
t）[ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
アティー（Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.、６３巻１２８頁（１９
４１年）]とフユックス（Ｆuchs）、ザーセ（Ｓass
e）、シュロッツ（Ｓchrodt）およびシュピル（Ｓpill
e）[ ヘミッシエ・ベリヒテ（Ｃhem．Ｂerichte）、８
９巻、２０６０頁（１９５６年）]の方法を修正したも
のである。１リットル用エルレンマイヤ−フラスコにブ
チロラクトン８０gを９９％硫酸８gを含んでいる無水エ
タノール５００mlに溶解した。５日後、粉末の炭酸ナト
リウムを加えた（加えた物が発泡しなくなるまで注意深
く加える）。その後無水硫酸ナトリウム２０gを加え、
溶液を乾燥した。溶液を濾過し、濾液を２l丸底フラス
コ中で回転濃縮器で濃縮した。濃縮物を水３００mlに取
り、クロロホルム２００mlで３回抽出した。クロロホル
ム抽出物を集めて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を別
の容器に移し、回転濃縮器で濃縮した。濃縮物を氷浴中
に保持した１リットルフラスコに入れ、無水酢酸８０g
およびピリジン１００mlを加えた。添加完了後、栓をし
たフラスコを氷と共に一液放置してとかした。濃塩酸
（１２モル）１００ml、水１００mlおよび氷２００gか
ら成る溶液を作り、注意深くフラスコに加えた。２つの
層が生成し、これにクロロホルム１００mlを加えた。水
層をクロロホルム１００mlで３回抽出した。非水層をク
ロロホルム中に入れ抽出物と合せた。抽出物を分液ロー
ト中で飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて注意深く処
理し、振とうし、その後水層を除去した。次に４−クロ
ロホルム層を飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、その後
無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。乾燥した溶液
を回転濃縮器で濃縮し、その後１cm×１０cm減圧被覆カ
ラムによって０.１トルで蒸留した。生成物を５６℃で
集め、その後ＮＭＲスペクトルにより純粋な４−アセト
キシブタン酸エチルであることを確認した。収量３５
g。エタノールの代りにメタノールを用いる以外は上記
方法を繰り返すことによって、４−アセトキシブタン酸
メチルが同様に製造された。

【００１３】実施例２４−アセトキシブタン酸メチルの製造。テフラックス器具を備えた５００ ml丸底フラスコで、
酢酸カリウム１４.７g（０.１５モル）を１８５ml無水
酢酸に溶かした、よう化カリウム１.８７g（０.０１１
３モル）をこの異性分から成る混合物に十分溶かした。
４−クロロブタン酸メチル１８.３ml（０.１５モル）を
加えた後、混合物を２４時間静かに還流した。還流完了
後器具を室温になるまでゆっくり冷やし、沈澱物を吸引
濾過（１５トル）によって除去し、酢酸エチルで洗浄し
た。回転濃縮（１５トル）後、オレンジ色の溶液を減圧
下（１.５トル）で蒸留して３つの画分を得た。（１）無水酢酸、３５〜４０℃、（２）無水酢酸および生成物、４１〜８０℃、（３）生成物８１〜９２℃（９２℃で横ばい状態）画分
２を再蒸留し（３）と合せて４−アセトキシブタン酸メ
チル２２.９６g を得た。（理論収率の９６％）。

【００１４】実施例３４−ベンゾイルオキシブタン酸メチルの製造安息香酸ナトリウム２１.６gを５００ml丸底フラスコ中
でジメチルホルムアミド２４０gに攪拌しながらゆっく
りと加えた。よう化カリウム１.８７g（０.０１１３モ
ル）を加えた後、４−クロロブタン酸メチル１８.３ml
（０.１５モル）を加え、混合物を２４時間静かに還流
した。還流後反応容器を室温までゆっくり冷やし、沈澱
物を吸引濾過(１５トル)によって除去し、酢酸エチルで
洗浄した。回転濃縮し酢酸エチルを除去した後、減圧下
で蒸留して３つ別個の画分を得た。（１）３５℃、ＤＭＦ（２）６５〜７２℃、ＤＭＦ（３）生成物１１０〜１５０℃（１４８℃で横ばい状
態）生成物採取の間、生成物の結晶化を防ぐために冷却器を
切っておく必要がある。４−ベンゾイルブタン酸メチル
の収量は２６.８６g であった（理論収率の８０.６％）

【００１５】実施例４この発明に関する好ましい化合物を実験用ラットに投与
し、薬剤によって誘導された動物の睡眠を脳波計を使っ
て探知した。化合物４−アセトキシブタン酸エチルは、
一回の投与量体重１Ｋg当り２５０mgで口から投与する
と１時間２８分間睡眠を誘発した。一回の投与量１Ｋg
重当り５００mgで口から投与した場合および腹腔内注射
した場合では、睡眠は４時間起った。全ての場合におい
て四肢および他の接合部位は完全にゆるみ、高度の筋弛
緩を示していた。目ざめた時に病的影響を示した動物は
いなかった。対照として、同様の実験用ラットに一回の
投与量、体重１Ｋg当り５００mgのＧＨＢを腹腔内注射
で投与した場合は睡眠を僅か１時間５９分だけ誘発し
た。

【００１６】実施例５先行技術の化合物ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩（ＧＨ
Ｂ）およびこの発明に関する４−アセトキシブタノエー
ト（ＥＡＢ）の経口および腹腔内投与についての睡眠お
よび起立時間における効果を実験用ラット群を使用して
決定した。（ＧＨＢ）およびこの発明に関する４−アセ
トキシブタノエート（ＥＡＢ）の経口および腹腔内投与
についての睡眠および起立時間における効果を実験用ラ
ット群を使用して決定した。最初の実験ではＧＨＢを高
投与水準[２５ミリモル／Ｋg（体重）または３グラム／
Ｋg（体重）]で経口的に３匹の動物に投与した。睡った
動物はなく、このことはＧＨＢが高投与量で経口的に投
与しても効果がないという報告を追認している。もっと
もありそうな理由としては経口投与したときＧＨＢは吸
収が悪いということである。２番目の実験ではＧＨＢお
よびＥＡＢの各々を同様に経口投与で、より低い一回投
与量水準である１０ミリモル／Ｋg（体重）でそれぞれ
１２および１１の別の動物群に投与した。その結果を以
下の表１に示す。表中、星印はその動物を示された時間
抑向けにしておけたことを示し、ＡＶＧ１は眠っていた
群の動物のみに基づいた睡眠の平均時間であり、および
ＡＶＧ２は眠っていたかいないかにかかわりなく全ての
ラットの平均睡眠時間である。（ＤＮＳは、睡眠せずを
意味する。）

【００１７】

【表１】

【００１８】これらの結果は高用量の経口投与ＧＨＢは
効果が弱いことを示している。１２動物の内わずか５匹
が睡眠に入り、抑向けになることができたものはなかっ
た。それに匹敵する用量のＥＡＢは全てのラットを眠ら
せ、１１匹の内４匹は５時間以上抑向けにしておけた。
このことは深い水準の睡眠、および動物麻酔薬としての
投与の有効性を示している。この実験はＥＡＢを口から
投与した場合効果があること、およびそれが長く続くこ
とを示している。さらに、ＥＡＢを投与した動物の四肢
および他接合部位が睡眠中解放されゆるんでいることが
観察された。このことは高度の筋弛緩を示している。Ｅ
ＡＢで処置した動物には何の毒性の証拠も観察されなか
った。もしこの化合物が何らかの毒性を少しでも示すと
すれば、それは有効用量水準以上の高水準で与えたとき
である。

【００１９】実施例６ＧＨＢおよびＥＡＢの同等用量[５ミリモル／Ｋg（体
重）]を２つに分けたラット群（１群当り６匹）に腹腔
内投与した。そしてその睡眠および起立時間における効
果を測定した。結果を以下の表２に示し、この表は表１
と同様の記号を有している。

【００２０】

【表２】

【００２１】これらのデータは、腹腔内投与の場合でさ
えＥＡＢの効果はより強力で長時間持続することを示し
ている。すなわち、ＥＡＢの体内からの排出はＧＨＢの
ものよりゆっくりしている。さらに、ＥＡＢ影響下での
動物の睡眠は高度の筋弛緩性を示した。目ざめた際に病
的影響を示したものはなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ロナード・クルーガーカナダ国エム３ビー１ジェイ７、オンタリオ、ドン・ミルズ、ブラッゲイド・ロード14番 (72)発明者モールティマー・マメラクカナダ国エム２ジェイ２エックス８、オンタリオ、ウィロウデイル、サイラス・ヒル・ドライブ23番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式ＲＣＯＯＸＣＯＯＲ¹ [式中、Ｘはプロピレン基またはアリレン基であり、所
望によりフッ素またはＣ_1-6低級アルキル基で置換され
ていてもよく、Ｒは炭素原子１−６個を有する低級アルキル基、アリー
ル基および炭素原子７−１２個を有するアラルキル基か
ら選択される基、Ｒ¹は炭素原子１−６個を有する低級アルキル基および
ベンジルから選択される基である。]で示される化合物
を有効成分として含む筋弛緩誘発組成物。
【請求項２】有効成分が４−アセトキシブタン酸エチ
ルである特許請求の範囲第１項記載の組成物。