JP2001503373A - 血管系疾患の治療のための５ｈｔ▲下１ｂ▼レセプターアンタゴニストの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、血管系疾患、特に、アンギナ、レイノー症候群、末梢血管系疾患または門脈圧亢進症の治療における５ＨＴ_1Bまたは５ＨＴ_1Dレセプターアンタゴニストの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 血管系疾患の治療のための５ＨＴ_1Bレセプターアンタゴニストの使用 本発明は、新規な医薬的治療方法、特に、アンギナの治療と予防の方法に関す る。 欧州特許公開第０５３３２６６／７／８には、５ＨＴ_1Dレセプターアンタゴニ スト活性を有するとされるベンズアニリド誘導体類が開示されている。これらの 化合物は、様々なＣＮＳ疾患の治療に有用であることが示されている。 ５ＨＴ_{1D β}レセプターは、現在５ＨＴ_1Bレセプターに再分類されている(P．R Hartigら，Trends in Pharmacological Science，1996，17，103-105)。現在、 ５−ＨＴ_1Bレセプターは、平滑筋に存在することが見出されている。その結果、 ５−ＨＴ_1Bアンタゴニスト活性を示す化合物は、アンギナ、レイノー症候群、末 梢血管系疾患、門脈圧亢進症などの血管系疾患の治療に有用であることが期待さ れる。 そこで、本発明は、第一の態様にて、５-ＨＴ_1Bアンタゴニスト活性を有する 化合物の血管系疾患の治療における使用を提供する。好ましい化合物は、５-Ｈ Ｔ_1Bレセプターに選択的なものである。 好ましい５-ＨＴ_1Bアンタゴニストは、ＷＯ９６／１９４７７に開示される化 合物、すなわち、式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＣ_1-6アル キル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、アシル、ニトロ、トリフ ルオロメチル、シアノ、ＳＲ⁹、ＳＯＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹⁰ 、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰(ＣＨ₂)_p ＣＯ₂Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_pＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_pＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_pＮＲ¹⁰Ｃ ＯＲ¹¹、(ＣＨ₂)_pＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＣＯ₂(ＣＨ₂)_pＯＲ¹⁰、ＣＯＮＨＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ(ＣＨ₂)_pＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹、ＣＮＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹（ここで、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰ およびＲ¹¹は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキル、ｐは１から４）であるか ；またはＲ¹は酸素、窒素または硫黄から選択されるヘテロ原子を１個から４個 含む、任意に置換されていてもよい５から７員の複素環； Ｒ²とＲ³は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル 、Ｃ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒロドキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルＯＣ_1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオキシ、ヒドロキシ、ニ トロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ （ここで、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素またはＣ_1-6アルキル）； Ｒ⁴は、水素またはＣ_1-6アルキル； Ｒ⁵とＲ⁶は独立して、水素またはＣ_1-6アルキル； Ａは(ＣＲ¹³Ｒ¹⁴)_q（ここでｑは２，３または４、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は独立して水 素またはＣ_1-6アルキル）であるか、またはＡは(ＣＲ¹³Ｒ¹⁴)_r−Ｄ（ここでｒは ０、１、２または３、Ｄは酸素、硫黄またはＣＲ¹³＝ＣＲ¹⁴）； Ｂは酸素、ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶またはＮＲ¹⁷（ここで、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、独立し て水素またはＣ_1-6アルキル）であるか、またはＢはＳ(Ｏ)_b（ここで、ｂは０、 １または２）； ｍは１、２または３；および ｎは１、２または３を意味する。」 で表わされる化合物である。 特に好ましい式（Ｉ）の化合物には、１’−メチル−５−（２’−メチル−４ ’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４ −カルボニル）−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ］イ ン ドール−３，４’−ピペリジンが含まれる。 本発明の他の好ましい化合物には、ＷＯ９５／０４７２９、ＷＯ９５／０６０ ４４、ＷＯ９５／０６６４４、ＷＯ９５／０６６３７、ＷＯ９５／１１２４３、 ＷＯ９５／１７４０１、ＷＯ９５／１７３９８、ＰＣＴ／ＥＰ９５／００９０、 ＰＣＴ／ＥＰ９５／０３２２６、特に、ＷＯ９５／１５９５４、ＰＣＴ／ＥＰ９ ５／０１５７８およびＰＣＴ／ＥＰ９５／０１８９０に包括的にかつ詳細に記載 されている５-ＨＴ_1Dアンタゴニストが含まれる。 本発明のさらに好ましい化合物には、ＥＰＡ０５３３２６６／７／８、ＧＢ２ ２７６１６０、ＧＢ２２７６１６１、ＧＢ２２７６１６２、ＧＢ２２７６１６３ 、ＧＢ２２７６１６４、ＧＢ２２７６１６５、ＧＢ２２７３９３０およびＷＯ９ ４／１５９２０に包括的にかつ詳細に記載されている５-ＨＴ_1Bアンタゴニスト が含まれる。 ５-ＨＴ_1Bアンタゴニスト活性を示すある化合物には、立体異性体として存在 できるものがある。本発明は、これらの化合物の幾何異性体および光学異性体な らびにラセミ体を含むこれらの混合物を包含することが理解されるであろう。互 変異性体もまた、本発明に包含される。 ５-ＨＴ_1Bアンタゴニスト活性を示す化合物は、一般に、例えば、マレイン酸 、塩酸、臭化水素酸、燐酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マ ンデル酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの通常の医薬上許容される酸による酸 付加塩でありうる。それゆえ、５-ＨＴ_1Bアンタゴニストの塩は、本発明に包含 される。 本発明はさらに、アンギナ、レイノー症候群、末梢血管系疾患、門脈圧亢進症 などの血管系疾患の急性治療または予防の方法であって、その治療または予防を 必要とする患者に、５-ＨＴ_1Bレセプターアンタゴニストまたはその医薬上許容 される塩の有効量を投与することからなる方法を提供する。好ましくは、５-Ｈ Ｔ_1Bレセプターアンタゴニストは、アンギナの治療に用いられる。 さらに別の態様にて、本発明は、アンギナ、レイノー症候群、末梢血管系疾患 、門脈圧亢進症などの血管系疾患の急性治療または予防のための医薬の製造にお け る５-ＨＴ_1Bレセプターアンタゴニストまたはその医薬上許容される塩の使用を 提供する。 治療に用いるときには、５-ＨＴ_1Bレセプターアンタゴニストは、通常、標準 的な医薬組成物として処方される。そのような組成物は、標準的な手法を用いて 製造できる。 外界温度と大気圧において安定な混合物として製造される本発明の組成物は、 通常、経口、非経口または直腸投与で適用され、錠剤、カプセル、経口液体製剤 、粉体、顆粒、ロゼンジ、復元可能な粉体、注射または注入可能な液体または懸 濁剤、または坐剤に処方される。経口投与可能な組成物が一般的に好ましい。 経口投与用の錠剤またはカプセル剤は、単位用量に処方でき、結合剤、賦形剤 、錠剤滑沢剤、崩壊剤、許容される湿潤剤のような通常の助剤を含有できる。錠 剤は、通常の医薬的手法としてよく知られる方法で被覆できる。 経口液体製剤は、例えば、水性または油性の懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ 、またはエリキシル剤とすることができ、または、水または他の適当なビヒクル によって使用前に復元するための乾燥製剤とすることもできる。そのような液体 製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、防腐剤、および 所望により通常の香味剤、着色剤のような通常の助剤を含有できる。 非経口投与用には、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と滅菌ビヒ クルを用いて、液体単位投薬形に処方できる。使用されるビヒクルおよび濃度に より、化合物はビヒクル中に懸濁されるかもしくは溶解される。溶液を製造する 際、化合物は注射用に溶解され、適当なバイアルまたはアンプルに充填され、封 印される前に濾過滅菌される。有利には、局所麻酔剤、防腐剤、緩衝剤のような 助剤がビヒクル中に溶解される。安定性を高めるためには、組成物を、バイアル に充填した後凍結し、水を真空下除去する。非経口懸濁剤は、化合物がビヒクル 中に溶解される代わりに懸濁されることと、滅菌が濾過により行うことができな いことを除いて、実質的に同じ方法で製造できる。化合物は、滅菌ビヒクルに懸 濁される前にエチレンオキサイドに暴露することで滅菌できる。有利には、化合 物の均一な分布を促進するために界面活性剤または湿潤剤が組成物中に包含され る。 組成物は、投与の方法に応じて、活性物質を０．１重量％から９９重量％、好 ましくは、１０重量％から６０重量％含む。前記の疾患の治療に用いる化合物の 用量は、疾患の重さ、患者の体重、他の同様な要因によって、通常の範囲で変わ りうる。しかしながら、一般的には、適当な単位用量は、０．０５から１０００ ｍｇ、さらに好ましくは、１．０から２００ｍｇであり、そのような単位用量は 、１日に１回以上、例えば、１日に２から３回、投与される。そのような治療は 何週間かまたは何ヶ月かにわたる。 以下の例は本発明を説明する。 記載例１ ４-（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ ン エチル １−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンカルボ キシレート(10.0ml，0.061mole)のＴＨＦ(200ml)中溶液に、温度を２５℃以下に 保ちながら、水素化リチウムアルミニウム(2.76g，0.073mole)を加えた。さらに １５分間攪拌した後、水(2.75ml)、１０％ＮａＯＨ（4ml）、水(4ml)を続けて加 え、混合物を濾過した。濾液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下で蒸発させて、琥 珀色の油として標記化合物(6.30g，81%)を得て、それを放置して固化させた。 記載例２ ４-（２−ヨードフェノキシメチル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒ ドロピリジン ４-（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ ン(記載例１，5.63g，0.044mol)、２−ヨードフェノール(7.80g，0.035mol)およ びトリフェニルホスフィン(11.61g，0.044mol)をアルゴン下で、ジエチルアゾ ジカルボキシレート(7.0ml，0.044mol)を分けて加えながら、乾燥ＴＨＦ(200ml) 中で攪拌した。溶液を１時間攪拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、希ＨＣｌで 抽出した。抽出物を塩基性化し(飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液)、酢酸エチルで抽出した。こ の有機抽出物を乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発させると、褐色の油が得られた。シリ カゲル上で、０−１０％のメタノール／クロロホルム(勾配)で溶出させて、クロ マトグラフィーで精製すると、標記化合物(7.65g，65%)が琥珀色の油として得ら れた。 記載例３ ２，３−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン ］４-（２−ヨードフェノキシメチル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラ ヒドロピリジン（記載例２，8．72g，0.026mol)およびＡＩＢＮ（0.20g，0.0012 mol）をベンゼン(500ml)中、アルゴン下で、還流しながら、１時間にわたり、ベ ンゼン(100ml)中、水素化トリブチルスズ(14.3ml，0.053mol)を分けて加えなが ら、攪拌した。混合物を還流しながらさらに４．５時間攪拌し、冷却し、蒸発さ せた。残渣を酢酸エチルに溶解し、希HClで抽出した。抽出物を塩基性化し(飽和 Ｋ₂ＣＯ₃溶液)、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄) 、蒸発させると、褐色の油が得られ、これをシリカゲル上で、０−８％のメタノ ール／クロロホルム(勾配)で溶出させて、クロマトグラフィーで精製すると、標 記化合物(3.86g，69%)が淡黄色の固体として得られた。 記載例４ ２，３−ジヒドロ−１’−メチル−５−ニトロスピロ［ベンゾフラン−３，４’ −ピペリジン］ ２，３−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン ］(記載例３，2.72g，0.013mol)を無水酢酸（40ml）に溶解し、１時間にわたり 硝酸銅三水和物（4.30g，0.018mol）を分けて加えながら、冷水浴中に立てて、 攪拌した。混合物を１６時間攪拌し、Ｎａ₂ＣＯ₃溶液中に注ぎ、過剰のアンモニ ア溶液と反応させ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸 発させると褐色の油が得られ、これをシリカゲル上、０−５％のメタノール／ジ クロロホルム(勾配)で溶出させて、クロマトグラフィーで精製すると、標記化合 物(1.63g，79%)が黄褐色の固体として得られた。 記載例５ ５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［ベンゾフラン−３，４’ −ピペリジン］ ２，３−ジヒドロ−１’−メチル−５−ニトロスピロ［ベンゾフラン−３，４’ −ピペリジン］(記載例４，0.98g，4.0mmol)を６時間、エタノール(50ml)中、１ ０％パラジウム／チャーコール(0.18g)で水素化した。触媒をキーゼルグール上 で濾過して取り除き、濾液を蒸発させて、シリカゲル上のクロマトグラフィーで 、０−２５％メタノール／クロロホルム(勾配)で溶出すると、標記化合物(0.52g ，60%)がクリーム色の固体として得られた。 記載例６ ６−(シアノメチル)−２，３−ジヒドロ−１’−メチル−５−ニトロスピロ［ベ ンゾフラン−３，４’−ピペリジン］ ２，３−ジヒドロ−１’−メチル−５−ニトロスピロ［ベンゾフラン−３，４’ −ピペリジン］(記載例４，0.70g，2.8mmol)と４−クロロフェノキシアセトニト リル(0.90g，5.4mmol)を乾燥ＤＭＦ(15ml)中に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド (1.60g，14.3mmol)に加えた。混合物を6時間アルゴン下で攪拌し、水(150ml)で 希釈し、酸性化し(5M HCl)、酢酸エチルで洗浄した。次いで、塩基性化し（飽和 Ｋ₂ＣＯ₃溶液）、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、 蒸発させると、なおもスピロ環状の出発物質を含む(ca 30%，ＮMＲ)標記化合物( 0.35g，43%)が得られた。 記載例７ ２，３−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［フロ［２，３−ｆ］インドール−３， ４’−ピペリジン］ ６−(シアノメチル)−２，３−ジヒドロ−１’−メチル−５−ニトロスピロ［ベ ンゾフラン−３，４’−ピペリジン］(記載例６,0.35g，1.2mmol)をエタノール( 18ml)、水(2ml)および酢酸(0.15ml)の混合物中で２４時間、１０％パラジウム／ チャーコール(0.30g)上で、５０ｐｓｉＨ₂で水素化した。触媒をキーゼルグール 上で濾過して取り除き、濾液を蒸発させて乾燥した。シリカゲル上のクロマトグ ラフィーで、０−１２％メタノール／クロロホルム(勾配)で溶出すると、標記化 合物(0.020g，10%)が淡橙色の固体として得られた。 記載例８ １’−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ］イン ドール−３，４’−ピペリジン］ ２，３−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［フロ［２，３−ｆ］インドール−３， ４’−ピペリジン］(記載例７，0.056g，0.23mmol)をナトリウムシアノボロハイ ドライド(0.044g，0.70mmol)を１０分にわたり分けて加えながら、酢酸(5ml)中 で攪拌した。溶液を２時間攪拌し、水(20ml)で希釈し、飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液で塩基 性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させると 標記化合物(0.030g，53%)が白色固体として得られた。 記載例８−別法 １’−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ］イン ドール−３，４’−ピペリジン］ (a)室温でアルゴン下攪拌されている粉末化１−アセチル−６−ブロモ−２，３ −ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−オル（Tetrahedron，1973，29(8)，1115） (19g，0.074mole)の乾燥ＴＨＦ(1700ml)中懸濁液をトリフェニルホスフィン(19. 6g，0.075mole)と１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−メ タノール（J．Med．Chem.，1988，31，545）(9.5g，0.075mole)と反応させ、次 いで、１５分にわたり、ジエチルアゾジカルボキシレート(11.8ml，0.075mole) のＴＨＦ(40ml)中溶液を滴下して加えた。穏やかな発熱が起こり、不溶性の物質 が溶解した。溶液を１時間、３２℃に加温し、その後、約５００ｍｌの容積まで 真空下で濃縮した。形成した固体を濾過して取り除き、乾燥すると、16.1gの灰 白色固体が得られた。濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(700ml)と1MＨ Ｃｌ(500ml)と処理し、よく振り混ぜ、酸性層を分離した。これを酢酸エチルで 洗浄 し、４０％ＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチル、次いでクロロホルムで抽出した 。合した抽出物を乾燥し(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空下で濃縮すると黄色の固体となり、 これを酢酸エチル(3.8g)から再結晶化すると全量が１９．９ｇ（７４％）の１− アセチル−６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イルメトキシ ）−１Ｈ−インドールが得られた。 (b)（ａ）の生成物(20.8g，0.057mole)のベンゼン(1500ml)中攪拌懸濁液をＡＩ ＢＮ(400mg)と反応させ、アルゴン下７５℃に加熱し、次いで、水素化トリブチ ルスズ(23ml，0.085mole)のベンゼン(200ml)中溶液と０．５時間にわたり、滴下 して反応させた。混合物を６時間還流下で加熱し、ついで、真空下で濃縮した。 残渣を２ＭＨＣｌ(900ml)と酢酸エチル(600ml)と反応させ、ついで、よく振り混 ぜ、酸性層を分離し、酢酸エチルで洗浄し、４０％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、 温度を２０℃以下に保った。白い沈殿物が形成され、これを濾別し、水で洗浄し 、乾燥すると１４．８ｇ（９１％）の５−アセチル−１’−メチル−２，３，６ ，７−テトラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリ ジン］が得られた。 (c)（ｂ）の生成物（14.5g，0.051mole）の５ＭＨＣｌ(250ml)とエタノール(100 ml)の混合物中攪拌溶液をアルゴン下還流しながら２時間加熱し、次いで、１６ 時間室温とした。エタノールを真空下濃縮して除去し、残った溶液を氷浴で冷却 し、４０％ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨ１２まで塩基性化した。形成する白色沈殿 物を濾別し、水で洗浄し、乾燥すると６．０ｇの標記化合物が得られた。濾液を 酢酸エチル、次いでクロロホルムで抽出した。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）、真空下で濃縮すると灰白色の固体(6.2g)が残り、全量１２．２ｇ(99%)の 標記化合物（記載例８）が得られた。 記載例９ ２’−メチル−４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル ）ビフェニル−４−カルボン酸 アルゴン下２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５−メチル−１，３，４ −オキサジアゾール（ＥＰ０５３３２６８ Ａ１）（0.21g，0.0008mole）のＤ ＭＥ(10ml)と水(30ml)の混合物中攪拌溶液を４−ブロモ安息香酸(0．14g，0.000 8mole)、炭酸ナトリウム（0.39g，0.0037mole）、テトラキス（トリフェニルホ スフィン）パラジウム（Ｏ）(16mg)と反応させ、次いで４時間還流下加熱した。 混合物を１Ｍ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、真空下濃縮すると標記化合物が白色固体として残った(0.19g，78%)。 実施例１ １’−メチル−５−（２’−メチル−４’−（５−メチル−１，３，４−オキサ ジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２，３，６，７−テト ラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］ 標記化合物を１’−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ［フロ［２， ３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］（記載例８）と２’−メチル−４ ’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４ −カルボン酸（記載例９）とからＷＯ９６／１９４７７に概要が記載される方法 を用いて製造した（23％）。これをシュウ酸塩に変換し、それを白色固体として アセトン／エーテルから沈殿させた。 薬学的データ 頚動脈血管抵抗 ネコをハロタンで麻酔し、コラロース(choralose)１００ｍｇ／ｋｇ静注で麻 酔状態を保った。気管切開に続き、左大腿静脈と右大腿動脈にそれぞれ薬剤の投 与と血圧測定のためにカニューレを挿入した。内径２ｍｍの電磁血流プローブ（ Ｇｏｕｌｄ、ＵＳＡ）を連続的な頚動脈血流の記録のために右頚動脈の周囲に置 いた。頚動脈血流、動脈血圧、心拍数を６チャンネルチャートレコーダー（Ｌｅ ｃｔｒｏｍｅｄ、ＵＫ）上に表示し、頚動脈血管抵抗を計算した（平均動脈血圧 ／頚動脈血流）。 スマトリプタン（３００ｕｇ／ｋｇ、静注）は、頚動脈血管抵抗を９０％増加 させた（ｎ＝２）。１’−メチル−５−（２’−メチル−４’−（５−メチル− １，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２ ，３，６，７−テトラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’ −ピペリジン］（１ｕｇ／ｋｇ、静注）は、スマトリプタン誘発頚動脈血管抵抗 の増加を阻害した（３２％；ｎ＝２）。 単離組織 中大脳動脈をハロタンおよびコラロースで麻酔した２匹のネコから摘出し、過 量のエウタタール(euthatal)で殺した。各々の中大脳動脈から約５ｍｍの幅の３ から４つのリング切片が得られた。動脈リングを３７℃に維持し、９５％酸素お よび５％二酸化炭素を通気したクレブス−ヘンセレイト(Krebs-Henseleit)溶液 に浸し、等張力の変化を記録するために固定した。５−ＨＴ(100nmol/L)の応答 に続き、スマトリプタンの効果をそれぞれの動脈切片について測定した。洗浄し た後、スマトリプタンの効果を１’−メチル−５−（２’−メチル−４’−（５ − メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニ ル）−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ］インドール− ３，４’−ピペリジン］(100nmol/L)の存在下、非存在下で調べた。 １’−メチル−５−（２’−メチル−４’−（５−メチル−１，３，４−オキ サジアゾール−２−イル）ビフェニル−４−カルボニル）−２，３，６，７−テ トラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］は 、ｐＫｂが９．１に相当する２０５の濃度比シフトでスマトリプタンの効果を平 行に右へシフトした。 これらの結果は、５-ＨＴ_{1D β}レセプターは平滑筋に存在し、５-ＨＴ_{1D β}アンタ ゴニストが、アンギナ、レイノー症候群、末梢血管系疾患、門脈圧亢進症などの 血管系疾患の治療に有用であることを示すものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．血管系疾患の治療のための5ＨＴ_1Bレセプターアンタゴニストの使用。 ２．アンギナ、レイノー症候群、末梢血管系疾患および門脈圧亢進症の治療のた めの５ＨＴ_1Bレセプターアンタゴニストの使用。 ３．５ＨＴ_1Bレセプターアンタゴニストが式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＣ_1-6ア ルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、アシル、ニトロ、トリフ ルオロメチル、シアノ、ＳＲ⁹、ＳＯＲ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹⁰ 、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＮＲ¹⁰(ＣＨ₂)_p ＣＯ₂Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_pＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_pＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、(ＣＨ₂)_pＮＲ¹⁰Ｃ ＯＲ¹¹、(ＣＨ₂)_pＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＣＯ₂(ＣＨ₂)_pＯＲ¹⁰、ＣＯＮＨＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ＣＯ(ＣＨ₂)_pＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰ ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹、ＣＮＲ¹⁰＝ＮＯＲ¹¹（ここで、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰ およびＲ¹¹は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキル、ｐは１から４）であるか ；またはＲ¹は酸素、窒素または硫黄から選択されるヘテロ原子を１個から４個 含む、置換されていてもよい５から７員の複素環； Ｒ²とＲ³は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキ ル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒロドキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_{1 -6} アルキルＯＣ_1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオキシ、ヒドロキシ、 ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰Ｒ^{1 1} （ここで、Ｒ¹⁰とＲ¹¹は独立して水素またはＣ_1-6アルキル）； Ｒ⁴は、水素またはＣ_1-6アルキル； Ｒ⁵とＲ⁶は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキル； Ａは(ＣＲ¹³Ｒ¹⁴)_q（ここでｑは２，３または４、Ｒ¹³とＲ¹⁴は独立して水素 またはＣ_1-6アルキル）であるか、またはＡは(ＣＲ¹³Ｒ¹⁴)_r−Ｄ（ここでｒは０ 、１、２または３、Ｄは酸素、硫黄またはＣＲ¹³＝ＣＲ¹⁴）； Ｂは酸素、ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶またはＮＲ¹⁷（ここで、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、独立 して水素またはＣ_1-6アルキル）であるか、またはＢはＳ(Ｏ)_b（ここで、ｂは０ 、１または２）； ｍは１、２または３；および ｎは１、２または３を意味する」 で表わされる化合物である、請求項１または２に記載の使用。 ４．５ＨＴ_1Bレセプターアンタゴニストが１’−メチル−５−（２’−メチル− ４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビフェニル− ４−カルボニル）−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ］ インドール−３，４’−ピペリジン］またはその医薬上許容される塩である、請 求項１から３に記載のいずれか一つの使用。