KR101430626B1 - 부프레노르핀 유도체 및 이들의 용도 - Google Patents

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Abstract

부프레노르핀의 페놀 히드록실 기의 에스테르 유도체들이 남용 의존성을 치료하거나 및/또는 중증 통증을 완화시키는데 사용되는 것이 기술되어있다. 이 에스테르들은 생물학적 이용 가능성을 강화시키고, 활성의 지속성을 증진하고, 남용 가능성을 감소하였다.

Description

부프레노르핀 유도체 및 이들의 용도{Buprenorphine Derivatives And Uses Thereof}
본 발명은 부프레노르핀 유도체 및 이들의 용도에 관한 것이다.
남용하는 마취제(opiate)를 더 안전하고 더 오래 작용하는 아편 유사제(opioid)로 대체시켜, 마취제 남용 및 의존성을 치료하는 것은 종종 성공적인 약물 치료 요법적 시술 전략이다. 널리 남용되고 있는 마취제인 헤로인은 뮤 아편 유사제 수용체 (mu-opioid receptor: MOR)에 대한 작용제(agonist)로서 작용한다. 헤로인은 정맥 내 주사를 사용하여 종종 남용되고, 마약 중독자들이 주사 바늘을 공동으로 사용하는 결과를 종종 낳으며, 이로 인하여 C형 간염 및 HIV/AIDS와 같은 생명을 위협하는 감염을 확산시키는 데에 종종 일조한다. 메타돈은 대체 MOR 작용제로서 사용되어 왔다. 메타돈은 경구 활성으로, 충분한 작용 지속 기간을 가져 1일 1회 용량으로 주어질 수 있다. 더 근래에는 부프레노르핀 1, 21 -(시클로프로파일-7α-[(S)-1-히드록시-1,2,2-트리메틸프로파일]-6,14-엔도-에타노-6,7,8,14-테트라히드로-오리파빈, MOR 부분 작용제가 약물 치료 요법으로 사용되고 있다 (예컨대, 미국 특허 번호 제4,935,428호 참조). 부분 MOR 작용제로서, 상기 물질은 그 MOR로 매개된 효과에 있어 전체 MOR 작용제 (예컨대, 메타돈)에 비하여 더 낮은 최 고치를 가진다. 그 결과, 부프레노르핀은 전체 MOR 작용제에 비하여 더 큰 안전 마진을 가진다. 또한, 부프레노르핀은 작용 지속 기간도 길다. 부프레노르핀의 강화된 안전성 및 그 연장된 지속 기간으로 인하여 투여 간격을 상대적으로 길게 늘일 수 있어, 투여 간격이 전형적으로는 24시간 간격이지만, 부프레노르핀은 이를 72시간 이상의 간격으로 늘릴 수 있도록 한다.
Figure 112008067931064-pct00001
부프레노르핀은 메타돈에 비하여 보다 바람직한 안전성 프로파일을 가지기 때문에 원내 의사 (office-based physician)에 의하여 처방될 수 있고, 이것은 치료 비용을 실질적으로 낮추고, 약물 치료 요법 처리에 있어 마약 중독자의 수를 증가시킨다.
마취제 남용 및 의존성을 치료하기 위하여, 부프레노르핀은 혀밑 투여용으로 제형화된 정제로서 이용될 수 있고, 상품명 Subutex®으로 판매되고 있다. Subutex®의 1일 유지 용량은 4 - 16 mg의 범위 내이다. Subutex®는 수용성 매체 중에 잘 용해되고, 이는 마약 중독자들이 정제를 물 중에 용해시킨 후 그 결과 얻은 용액을 주사함으로써 제형을 오용하게 할 수 있다. 이러한 오용을 막기 위하여, 부프레노르핀은 MOR 대항제 낼럭손과 4 : 1의 비율로 혼합된 혼합물로서 제형화되어 왔다 (Suboxone®).
부프레노르핀의 혀밑 투여는 몇가지 결점을 가지고 있는데, 특히 부프레노르핀을 경구 섭취하면 생체 이용률이 낮기 때문에 (~5%) 정제를 삼키는 것을 피할 필요가 있다. 이에 비하여 부프레노르핀을 혀밑 흡수시키면 이것의 생체 이용률은 대략 50%이다 (예컨대, Jasinski 및 Preston, Buprenorphine, Ed. A Cowan, JW Lewis, Wiley-Lis, NY 189-211 페이지 참조).
몇몇의 부프레노르핀 에스테르 유도체는 Stinchcomb 등의 Pharm. Res (1995), 12, 1526-1529 에 개시되어 있다. 에스테르의 물리 화학적 성질이 개시되어 있고, 부프레노르핀 염산염 및 그 자유 염기의 성질과 대비되어 있다. 또한, Stinchcomb 등은 Biol. Pharm. Bull. (1996), 19, 263-267 및 Pharm. Res. (1996), 13, 1519-1523 에서 이들 에스테르의 경피 흡수를 설명한다. 또한, Wang의 공개된 미국 특허 출원 번호 제2005/0075361호에는 근육내 또는 피하 전달시 고통 경감에 분명히 유용한 어떤 부프레노르핀 유도체가 개시되어 있다.
요약
부프레노르핀 1(상기에서 제시한 구조)중에 페놀 히드록실 기의 에스테르 유도체들은 상기에 기술하였다. 일반적으로, 이러한 유도체들은 반응 전의 페놀 히드록실 기의 산소에 결합된 부분(moiety)을 포함한다. 예를 들면, 상기 부분은 말단 카르복실산 기, 또는 카르복실산 기의 에스테르를 포함한다. 상기 기술된 것으로서, 이러한 많은 유도체들은 디카르복실산, 대응하는 무수물 또는 이들의 등가물, 즉 토실레이트, 요오드, 브롬, 또는 염소와 같은 우수한 이탈 기을 갖는 디카르복실산의 에스테르와 부프레노르핀을 반응시켜서 제조될 수 있다. 새로운, 예를 들면, 고체 투여형태의 에스테르는 물리적으로 마취제에 의존하거나, 또는 고통, 예를 들면 중증 또는 만성 통증으로부터 고통을 겪는 대상을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 고체 투여 제형은 뛰어난 안전성 프로파일을 가지며, 작용시 지속력을 강화하고, 그리고 오용 가능성을 감소시킬 수 있다.
하나의 관점에 있어서, 본 발명은 다음의 구조식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 염을 특징으로 한다:
Figure 112008067931064-pct00002
상기 식에서, R1은
(1) 방향족 환으로 임의로 치환된, C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬,
(2) -(CH2)pCH=CH(CH2)p-
(식 중 각각의 p는 독립적으로 0 내지 4의 정수), 또는
(3) -(CH2)nX(CH2)n-
식 중, 각각의 n은 0 내지 2의 정수이고, X는 O, S, NH, N(COOCH2Ph),
Figure 112008067931064-pct00003
(1,2-, 1,3-, 또는 1,4- 치환기를 가지고, 식 중, Y는 O, S 또는 NH),
Figure 112008067931064-pct00004
(1,2-, 1,3-, 또는 1,4- 치환기를 가짐) ,또는
Figure 112008067931064-pct00005
(식 중, m은 1 내지 4의 정수)
R2는 H 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
다른 관점에 있어서, 본 발명은 다음의 구조식 ⅠA의 화합물 또는 이들의 염을 특징으로 한다:
Figure 112008067931064-pct00006
상기 식에서, R1은
(1) C1-C10 직쇄 알킬,
(2) 1 내지 4개의 메틸 기 또는 페닐 기으로 치환된 C1-C8 직쇄 알킬, 또는
(3) -(CH2)pCH=CH(CH2)p-
(식 중 각각의 p는 독립적으로 0 내지 3의 정수),
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 다음의 구조식 ⅠA1의 화합물 또는 이들의 염을 특징으로 한다:
Figure 112008067931064-pct00007
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 다음의 구조식 ⅠA2의 화합물 또는 이들의 염을 특징으로 한다:
Figure 112008067931064-pct00008
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 다음의 구조식 Ⅱ의 화합물 또는 이들의 염을 특징으로 한다:
Figure 112008067931064-pct00009
식 중, 각각의 n은 0 내지 2의 정수, X는 O, S, NH, N(COOCH2Ph),
Figure 112008067931064-pct00010
(1,2-, 1,3-, 또는 1,4- 치환기를 가지고, 식 중, Y는 O, S 또는 NH),
Figure 112008067931064-pct00011
(1,2-, 1,3-, 또는 1,4- 치환기를 가짐), 또는
Figure 112008067931064-pct00012
(식 중, m은 1 내지 4의 정수).
상기 기술된 화합물 및/또는 조성물들은 혀 밑 및/또는 구강에 적용되어 삼킬 수 있는 고체 투여 제형이다. 또한 상기 기술된 화합물 및/또는 조성물들은 정맥내, 근육내 또는 경피와 같은 다른 경로(route)들에 의해 투여될 수 있다.
다른 관점에 있어서, 본 발명의 특징적인 방법은 상기 기술된 하나 또는 그 이상의 화합물 및/또는 조성물의 치료학적 적량을 대상에 투여함으로써, 대상에 대한 마취제 남용 및/또는 의존성을 치료하는 것이다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명의 특징적인 방법은 상기 기술된 하나 또는 그 이상의 화합물 및/또는 조성물의 치료학적 적량을 대상에 투여함으로써, 대상, 예를 들면 인간의 고통을 경감하거나 또는 치료하는 것이다.
관점들 또는 실시예들은 다음의 어느 하나 또는 다음의 이점들의 결합을 가질 수 있다. 상기 기술된 화합물들 및/또는 조성물들은 마취제 의존증을 치료하는데 유용하다. 이러한 화합물들 및/또는 조성물들의 일부는 적어도 그들의 일부가 소수성을 감소시키고, 물에 대한 용해도를 감소시키기 때문에 오용 가능성을 저감시킬 수 있다. 치료들은 적용이 간단하고, 틀리게 수행될 경향이 적다. 이 화합물 및/또는 조성물들은 병원 외부에서 치료하는데 사용될 수도 있다. 이 화합물 및/또는 조성물들은 심각한 통증을 적당하게 완화시킬 수 있는 강력한 진통제이다. 이 화합물 및/또는 조성물들은 경구, 혀 밑, 구강, 정맥내, 근육내 또는 경피를 포함한 다양한 편리한 경로들에 의해 투여될 수 있다. 이 화합물 및/또는 조성물들은 고체 또는 액체를 포함한 많은 다른 상태로 제공되어질 수 있다. 이 화합물 및/또는 조성물들은 정제, 분말 및 패치를 포함한 많은 편리한 형태로 제공되어질 수 있다. 이 화합물 및/또는 조성물들은 수-용성 또는 수-불용성으로 정제될 수 있다. 이 조성물들은 경구의 생물학적 이용가능성을 강화하고, 작용의 지속성을 강화시킨다. 이 화합물 및/또는 조성물들은 부프레노르핀에 비교하여 작용 발병을 더 낮출 수 있다.
그밖에 달리 정의되지 않는다면, 여기에 사용된 모든 기술 및 특정된 용어들은 본 발명이 속하는 당업계에서 숙련된 당업자에 의해 일반적으로 이해될 수 있는 것으로서 동일한 의미를 갖는다. 방법 및 재료들은 본 발명에 사용하기 위해 이하 기술된다; 이외에도 본 기술에 공지된 다른 적합한 방법 및 재료들도 또한 사용가능하다. 재료, 방법, 및 실시예들은 본 발명의 의도를 벗어나지 않는 한도 내에서 설명될 수 있다. 여기에 언급된 모든 공보, 특허출원, 특허 및 다른 문헌들이 전반적으로 여기에 참고로 병합된다. 논쟁이 발생할 경우, 정의를 포함한 본 발명의 명세서가 이를 규제할 것이다.
본 발명의 또 다른 특징들 및 이점들은 상세한 설명, 도면 및 청구항으로 부터 명백해질 것이다.
상세한 설명
부프레노르핀의 페놀 히드록실 기의 고급 에스테르 유도체들이 여기에 기술되었다. 고급 에스테르들은 예를 들면 물리적으로 마취제 의존적인 사람들을 치료하는데 사용될 수 있다. 다양한 고체 투여 제형들이 하나 또는 그 이상의 고급 에스테르를 포함하는 것으로 제공될 수 있다. 고체 투여 제형들은 예를 들면, 삼켜지거나 또는 혀 밑에 적용될 수 있다.
부프레노르핀 유도체
일반적으로 에스테르 유도체들은 다음 구조 Ⅰ의 화합물 또는 구조 Ⅰ의 화합물들의 염으로서 기술될 수 있다.
Figure 112008067931064-pct00013
Ⅰ
구조 Ⅰ에서, R1은 (1) 임의로 방향족 환, 예를 들면 카르보고리 또는 헤테로고리 방향족 환으로 치환된, C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬; (2) -(CH2)pCH=CH(CH2)p- 식 중 각각의 p는 독립적으로 0 내지 4의 정수; 또는 (3) -(CH2)nX(CH2)n- 식 중, 각각의 n은 0 내지 2의 정수이고, X는 O, S, NH, Y가 O, S 또는 NH인 1,2-(하기 구조 2A), 1,3-(2B), 또는 1,4- 치환기(2C)를 갖는 구조 2(하기 참조)로 나타낸 5-원(membered) 환; 1,2-(3A), 1,3-(3B), 또는 1,4- 치환기(3C)를 갖는 구조 3(하기 참조)으로 나타낸 벤젠환, 또는 구조 4(하기 참조)로 나타낸, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 알킬 환이다. X가 5-, 6-, 7- 또는 8-원 알킬 환인 경우에, 각각의 대표적인 환 시스템의 모든 위치의 이성질체들이 이용될 수 있다. 즉, 5원 환에 1,2- 및 1,3- 치환기가 사용될 수 있다. 구조 Ⅰ에서, R2는 H 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
Figure 112008067931064-pct00014
예를 들면, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 부분의 몇몇 예들은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2- 및 아래의 구조 5, 6, 7 및 8을 포함한다.
Figure 112008067931064-pct00015
방향족 환으로 치환된 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬 부분의 몇몇 예들은 아래의 구조 9, 10, 11 및 12를 포함한다.
Figure 112008067931064-pct00016
예를 들면, 이러한 방향족 환은 단일 환 또는 접합(fused) 환이다. 이 방향족 환은 카르보고리 환(예를 들면, 벤젠 환 또는 나프탈렌 환 시스템), 헤테로고리 환(예를 들면, 티오펜 유도체, 퓨란 유도체 또는 피롤 유도체) 또는 접합 사이클릭 및 헤테로고리 환이다.
상세한 예들로는, R1은 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CH2NHCH2- 또는 -CH2N(COOCH2Ph)CH2이다.
식 중, R2가 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 부분인 경우에, R2는 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로파일, 이소프로파일, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 아밀, 이소아밀, 1,2-디메틸프로파일, 1,1-디메틸프로파일, 펜틸, 헥실, 4-메틸페닐, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,2,2-트리메틸프로파일 및 1,1,2-트리메틸프로파일일 수 있다.
다른 구현으로, R2는 H이고, 다음의 구조식 ⅠA의 화합물 또는 이들의 염을 제공한다.
Figure 112008067931064-pct00017
이러한 경우에, 구조 ⅠA에 있어서, R1은 (1) C1-C10 직쇄 알킬 부분; (2) 1 내지 4 메틸 기 또는 카르보고리 방향족 환, 예를 들면, 페닐 기으로부터 치환된 C1-C8 직쇄 알킬 부분; 또는 (3) -(CH2)pCH=CH(CH2)p- 부분이다. 여기에서, 식 중 각각의 p는 독립적으로 0 내지 3의 정수이다.
이러한 예들에 있어서, 구조 ⅠA의 화합물 또는 염들은 R1이 예를 들면, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 또는 -CH2C(CH3)2CH2인 C2-C5 직쇄 알킬인 것이다.
특히 구현하자면, 화합물은 다음 구조식 ⅠA1 또는 ⅠA2, 또는 이들의 염이다
Figure 112008067931064-pct00018
Figure 112008067931064-pct00019
일부 예들에 있어서, R2는 H이고, 그리고 R1은 -(CH2)nX(CH2)n-이고, 구조 Ⅱ의 화합물 또는 이들의 염을 제공한다.
Figure 112008067931064-pct00020
이러한 경우에, -(CH2)nX(CH2)n-은 상기 기술된 부분들의 어떠한 것일 수 있다. 특정 실시예들에서, 각각의 경우에 n은 1이고, 그리고 X는 S, NH, N(COOCH2Ph) 또는 O이다.
부프레노르핀 유도체들의 제조 방법
구조 Ⅰ의 화합물은 알코올, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올 중에 산/유리 염기를 용해시켜 산/유리 염기(ⅠA)로부터 제조될 수 있고, 산/유리 염기 용액을 원하는 R2의 디아조알칸 (R2-H)N2 13과 처리하였다. 일부 실시예들에서, 과량의 디아조알칸을 사용하였다. 일부 실시예들에서, 이 디아조알칸을 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르에 용해하였다. 일부 실시예들에서, 디아조알칸을 감소된 온도, 예를 들면 50℃이하에서 산/유리 염기에 첨가하였고, 그리고 첨가한 후에, 이 용액을 실온까지 가온 하였다. 디아조 화합물을 사용하는 카르복실산의 에스테르화는 Furrow, J. Amer. Chem. Soc., 126, 12222-12223(2004)에 인용되었다. 이 에스테르의 정제화는 흡착제, 예를 들면 알루미나 또는 실리카를 함유하는 크로마토그래피 컬럼을 통해 미정제(crude) 반응 혼합물을 통과시키고, 그 후 얻어진 재료들을 재결정화시켜 수행될 수 있다.
Figure 112008067931064-pct00021
일반적으로, 구조 ⅠA의 화합물들은 예를 들어 디카르복실산 14 또는 이들 15의 무수물과 함께 부프레노르핀 1 또는 부프레노르핀의 페녹시 금속염 1A(예를 들면, 나트륨 염)로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 디카르복실산은 말론산, 숙신산, 글루타르산, 3-메틸글루타르산, 3,3-디메틸글루타르산, 아디프산, 피메르산, 디글리코산, 티오디글리코산, 이미도디아세트산, N-벤질옥시카르보닐 이미도디아세트산, 테레프탈산, 이소프탈산, 1,2-나프탈렌-디카르복실산, 1H-피롤-2,5-디카르복실산, 티오펜-2,5-디카르복실산 및 퓨란-2,5-디카르복실산일 수 있다.
Figure 112008067931064-pct00022
특히, 구조 Ⅰ의 화합물은 예를 들면 세 가지 방법들 중 하나에 의해 제조될 수 있다. 첫 번째 방법에 있어서, 부프레노르핀의 나트륨 염과 같은 페녹시염 1A를 준비하였고 그리고 단리하였다. 예를 들면, 나트륨 수소화물을 이용하여, 에탄올/물과 같은 용매중에 용해된 부프레노르핀을 부프레노르핀의 나트륨 염과 반응시켜 제조될 수 있다. 그 후 페녹시 염 1A을 원하는 무수물과 반응시켰다. 그 결과 얻어진 미정제 염을 희석제 예를 들면, 1M 염산으로 처리하여 염산 염으로 전환시켰다. 염산 염을 중화시켜 산/유리 염기 Ⅰ을 얻을 수 있다. 두 번째 방법에 있어서, 부프레노르핀을 건조 용매, 예를 들면 디에틸에테르 및 아세토니트릴의 혼합물 중에서 원하는 산 무수물과 반응시킨다. 전형적으로, 실온에서 하룻밤 유지한 후, 원하는 헤미-에스테르를 얻었다. 세 번째 방법에 있어서, 원하는 디카르복실산을 사용하여 헤미-에스테르를 얻을 수 있는데, 즉 상당히 과량의, 예컨데 5몰 이상 과량의 디카르복실산을, 테트라히드로퓨란과 같은 건조 용매중의 부프레노르핀 및 N,N'-디사이클로헥실카르보이미드(DCCI)와 같은 결합제의 과량과 배합하여 헤미-에스테르를 얻을 수 있다.
부프레노르핀 유도체의 작용 모드
어떠한 특정 이론에 의해 제한되지 않고, 본원의 명세서에 기재되는 헤미-에스테르 화합물 및 그의 염은 생체 내에서 활성 약물 부프로노파인을 방출하는 프로드럭인 것으로 간주된다. 프로드럭은 모 약물로 대사 변환된 후, 예컨대 활성 약물을 방출시키는 생체 변환, 예컨대 가수 분해 후에 흡수되는, 모 약물의 전달 체계로서 정의될 수 있다. 일반적으로, 프로드럭은 모 약물이 활성 부위에 도달되기 전에 미성숙 불활성 상태로 배출되는 것을 방지할 수 있다. 예로서, 헤로인 (3,6-디아세틸모르핀)은 비록 모르핀에 대해서가 아니라 6-아세틸모르핀에 대하여 주요하기는 하지만 프로드럭이다. 이 예에서, 6-아세톡시기는 3-아세톡시기보다 대사에 있어서 일반적으로 더 안정하다.
특히, 헤미-에스테르는 대상(이하 도시)의 몸 안에서 가수분해 후 부프레노르핀을 방출하는 프로드러그인 것으로 믿어진다.
Figure 112008067931064-pct00023
가수분해 속도는 헤미-에스테르의 친수성에 맞추어 조절될 수 있다. 따라서, 구조식 Ⅰ의 화합물들은 대상에게 경구 투여(삼킴)했을 때 부프레노르핀을 등가량으로 투여할 때 생산되는 것보다, 부프레노르핀의 높은 혈액 농도를 더 높일 수 있다. 또한, 이러한 특징은 작용의 지속성을 강화하고, 부프레노르핀에 비교하여 작용의 개시를 더 늦춘다.
도 1A, 1B, 2A 및 2B를 참조하면, 비글개에 대한 약물동력학 연구들은 삼중 헤미아디페이트 16 및 삼중 헤미글루타레이트를 이용하여 수행하였다.
Figure 112008067931064-pct00024
도 1A는 비글 개의 제 1기에 부프레노르핀 헤미아디페이트의 1mg/kg의 투여량으로 경구 투여(삼킴) 후, 시간의 함수로서, 부프레노르핀 헤미아디페이트와 가수분해 생성물 부프레노르핀의 평균 혈장 농도(ng/ml)를 나타낸 도면이다. 비교를 위하여, 도 1B는 비글 개의 제 2기에 부프레노르핀의 0.8mg/kg의 투여량으로 경구 투여(삼킴) 후, 시간의 함수로서, 부프레노르핀의 평균 혈장 농도(ng/ml)를 나타낸 도면이다. 도 2A는 비글 개의 제 1기에 부프레노르핀 헤미글루타레이트의 1mg/kg의 투여량으로 경구 투여(삼킴) 후, 시간의 함수로서, 부프레노르핀 헤미글루타레이트와 가수분해 생성물 부프레노르핀의 평균 혈장 농도(ng/ml)를 나타낸 도면이다. 비교를 위하여, 도 2B는 비글 개의 제 2기에 부프레노르핀의 0.8mg/kg의 투여량으로 경구 투여(삼킴) 후, 시간의 함수로서, 부프레노르핀의 평균 혈장 농도(ng/ml)를 나타낸 도면이다. 이러한 연구들은 부프레노르핀 헤미-에스테르(헤미아디페이트 또는 헤미글루타레이트 중 어느 한쪽)의 1mg/kg을 투여한 후 1시간까지의 시간, 완전한 에스테르의 높은 농도들이 혈장 중에 존재한다는 것을 보여준다. 이러한 레벨은 유리된 부프레노르핀의 레벨보다 더 높지만, 2시간 후 부프레노르핀의 레벨보다 급속히 떨어지는 정도가 더 낮다. 각각의 연구(도 1B 및 2B)에서, 동물들의 다른 기은 에스테르화되지 않은 부프레노르핀의 등가 투여량을 받았다. 비글 개에게 헤미-에스테르의 투여량을 거의 등가의 양으로 경구 투여한 후, 부프레노르핀의 혈장 레벨은 헤미-에스테르의 투여시의 결과보다 상당히 더 낮았다. 따라서, 헤미-에스테르 각각은 모 약으로부터 얻을 수 있다. 부프레노르핀의 혈액 농도보다 2~3배 더 높였다.
제약 조성물
일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분으로서 본원에 개시된 적어도 하나의 부프레노르핀 헤미-에스테르 및/또는 적어도 하나의 이들의 염을 포함하는 것이다. 전형적으로 제약 조성물은 제약학적으로 수용할 수 있는 담체를 포함한다. 여기 기술된 용어로서 "제약학적으로 수용할 수 있는 담체"는 제약 투여시 윤활성을 갖는 염류, 용매, 소산 매질, 코팅제, 정제 첨가제, 항박테리아 및 항진균제, 등장 및 흡수 지연제 등의 물질을 포함한다. 또한 추가의 활성 화합물이 상기 조성물에 결합될 수 있다. 추가의 활성 화합물의 예로는 낼럭손, 날트렉손 및 날메펜이다.
전형적으로 제약 조성물들은 투여시 그들의 도입 경로와 윤활성을 갖도록 제형화되었다. 투여 경로들의 예는 비경구, 예를 들면 정맥, 진피내 또는 혀 밑; 경구; 경피(국부); 및 근육(예를 들면, 흡입에 의한 혀 밑과, 직장) 투여를 포함한다.
예를 들면, 적합한 제약 조성물들을 제형화하는 방법은 Drugs and the Pharmaceutical Sciences; a Series of Textbooks and Monographs(Dekker, NY) 시리즈에 기술되어있다. 예를 들면, 비경구, 진피내 또는 피하 적용시에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음의 성분들을 포함할 수 있다: 주입용 물, 염류 용액, 고정오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로파일렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 소듐 비설파이트와 같은 항산화제; 에틸렌디아미네테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 소듐 클로라이드 또는 덱스트로스와 같은, 강장 조절을 위한 제제. pH는 염산산 또는 소듐 히드록시드와 같은, 산 또는 염기로 조정할 수 있다. 비경구 제조는 앰플, 1회용 주사기(syringes) 또는, 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 복합 투여 유리병에 밀봉될 수 있다.
주사하는데 적합한 제약학적 조성물은 멸균의 수성 용액(수용성) 또는 멸균의 주입가능한 용액 또는 분산제를 즉석에서 제조하기 위한 분산제 및 멸균 분말을 포함할 수 있다. 정맥내 투여를 위한 적합한 담체들은 생리적 식염수, 정균성 물, 크레모퍼 ELTM(BASF, 파시파니(Parsippany), NJ) 또는 포스페이드 완충된 염류(PBS)를 포함한다. 모든 경우에 있어서, 이 조성물들은 멸균되어야 하며, 쉽게주사기용으로 사용가능하도록 액체여야만 한다. 그것은 제조 및 저장의 조건 하에서 안정적이어야만 하고, 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야만 한다. 이 담체는 용매 또는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로파일렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜)을 함유하는 분산 매질, 및 이들의 적합한 혼합물일 수 있다. 적합한 유동성은 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅제를 사용함으로써, 분산제의 경우에, 요구되는 입자 크기를 유지함으로써, 그리고 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 미생물의 작용 예방은 다양한 항균제 및 항균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산 및 티메로살에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 이 조성물에 등장제, 예를 들면, 당(sugar), 만니톨, 소르비톨과 같은 폴리알콜, 및/또는 염화 나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주입 가능한 조성물들을 연장하는 흡수제는 흡수제 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 지연시키는 제제를 조성물에 포함시킴으로써 일으킬 수 있다.
멸균의 주입가능한 용액을 적절한 용매에 원하는 양으로 활성 화합물을 하나 또는 여과된 멸균에 따른, 소망하는 것으로서 상기 열거된 재료들을 결합시켜 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 기본 분산 매질과 상기 계산된 것들로부터 필요로 하는 다른 재료들을 함유하는 멸균 용액에 결합시켜 제조하였다. 멸균의 주입가능한 용액을 제조하기 위한 멸균 분말의 경우에 있어서, 제조의 바람직한 방법은 진공 건조 및 냉동 건조이며, 여기서 이들의 미리 멸균-여과된 용액으로부터 다른 부가의 소망하는 재료들을 첨가한 활성 재료의 분말을 산출한다.
몇몇 실시예에 있어서, 여기에 기술된 조성물들은 특히 경구 투여용으로 개조된다. 경구 치료 투여의 목적을 위하여, 하나 또는 그 이상의 헤미-에스테르 활성 화합물(또는 이들의 염)은 첨가제와 결합될 수 있고, 정제, 알약, 또는 캡슐, 예를 들면 젤라틴 캡슐(; 이러한 조성물들을 일반적으로 불활성 희석액 또는 식용 담체를 포함할 것이다.)의 형태로 사용된다. 또한 경구 조성물은 구강세정제로서 사용하기 위한 액체 담체를 이용하여 제조될 수 있다. 제약학적 융화성의 결합제 및/또는 보조약 재료들이 이 조성물들의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환약, 캡슐, 알약 및 이와 같은 것들은 다음의 재료들, 또는 유사한 천연 화합물의 어떤 것을 함유할 수 있다: 미세결정성 셀룰로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제; 스타치 또는 락토오스와 같은 첨가제, 알긴산 또는 콘 스타치와 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 콜로이달 실리콘 디옥사이드와 같은 활제; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리시레이트, 또는 오렌지 향료과 같은 감미료.
또한 상기 기술된것으로서 치료학적 화합물의 전신 투여는 근육내 또는 경피내 수단에 의해 가능하다. 근육내 또는 경피내 투여를 위해서는, 스며든 담체에 적합한 침투제들은 제형화에 사용된다. 이러한 침투제는 예를 들면, 근육 투여, 세정제, 담즙산염 및 후시딘 유도체들을 포함한다. 근육내 투여는 코세정 스프레이 또는 좌제의 사용을 통해 수행될 수 있다. 근육내 투여를 위해서, 하나 또는 그 이상의 헤미-에스테르 화합물(및/또는 이들의 염)은 연고, 고약, 젤, 또는 크림으로 형성된다.
흡입제에 의한 투여시에, 하나 또는 그 이상의 헤미-에스테르 활성 화합물(및/또는 이들의 염은 적합한 추진체, 예를 들면 이산화탄소, 또는 이산화탄소분배기와 같은 가스를 함유하는 가압된 용기 또는 분배기로부터 아세로졸 스프레이의 형태로 제형화되었다. 또한 건조 분말 형성에 사용되는 통상의 담체 물질들은 예를 들면, 글루코스, 락토오스, 락토오스 모노하이드레이트, 수크로스 또는 트리할로스 와 같은 모노- 또는 디사카라이드, 만니톨 또는 자일리톨과 같은 슈가 알콜, 폴리락트산 또는 시클로덱스트린, 글루코스, 트리할로스 및 특히 락토스 모노히드레이트가 사용될 수 있다. 몇몇 실시예에 있어서, 또한 제형은 둘 또는 그 이상의 담체 물질들을 함유할 수 있다. 희망한다면, 비흡입가능한(noninhalable) 담체 입자들에 더하여, 제형은 흡입 가능한 담체 입자들의 일부를 함유할 수도 있다: 예를 들면, 상대적으로 조대한 락토오스 단수소화물 담체 입자에 더하여 그것(제형)은 미분화된 락토오스 단수소화물, 예를들면, 최대 10μm, 바람직하게는 최대 5μm의 직경 크기를 갖는 입자, 이 입자들의 최소 50%,의 중량으로 0.1 내지 10%의 부분을 함유한다. 상기 기술된 화합물들을 함유하는 건조 분말 제형들은 당업계에서 알려진 것, 예를 들면, WO97/20589호에서 기술된 것으로서의 분말 레저부아를 함유하는 멀티도스 건조 분말 흡입기와 같은, 건조 분말 흡입기로 사용될 수 있다. 흡입기에 의해 화합물을 운반하는데 적합한 많은 다른 방법 및 장치들은 미국 특허 6,645,466에 기술되어있다.
또한 약물동력학 조성물들이 직장 운반을 위한 좌제(예를 들면, 코코아 버터 및 다른 글리세리드와 같은 통상의 좌약 베이스를 가짐) 또는 체류 에네마스(enemas)의 형태로 제조될 수 있다.
몇몇 실시예에 있어서, 치료학적 화합물들은, 치료학적 화합물이 몸에서 재빨리 배설되는 것을 방지할 담체로 제조되며, 이 담체는 이식 및 미세캡슐화 전달 시스템을 포함한다. 생물분해성, 생물호환성 고분자들은 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안히드라이드, 폴리글리콜 산, 콜라겐, 폴리오르소에스테르 및 폴리락트산 등이 사용될 수 있다. 이러한 제형들은 표준기술을 이용하여 제조될 수 있다. 또한 이 물질들은 예를 들면 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceutical, Inc로부터 상업적으로 얻을 수 있다.
치료 방법
여기에 기술된 방법들은 마취제 남용 및 의존성을 처리하기 위한 방법을 포함한다. 몇몇 실시예에 있어서, 마취제 남용은 히로인이다. 일반적으로 이 방법은 여기에 기술된 것으로서, 부프레노르핀 헤미-에스테르의 치료학적 적량을, 필요로 하거나 또는 이러한 치료가 필요하다고 결정된 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 본문 중에 사용된 것으로서, 마취제 남용 및 의존성의 "치료"는 치료대상의 남용된 약에 대한 의존성을 감소시키는 것 또는 제거하는 것, 중독된 대상의 몸에서 중독된 약을 제거하는 것 및 대상이 그 약에 의존성을 어느정도 다시 찾으려는 것을 방해하는 것을 의미한다. 또한, 치료는 대상에게 예를 들면, 지속 투여 방식을 사용함으로써, 약물의 남용에 대한 금단 증상 또는 갈망 경험을 예방하거나 또는 최소화시키는 의미를 갖는다.
또한, 여기에 기술된 것은 고통, 예를 들면, 중증 또는 만성 통증을 치료하기 위한 방법이다. 일반적으로, 이 방법은 상기 기술된 것으로서, 부프레노르핀 헤미-에스테르의 치료학적 적량을, 필요로 하거나 또는 이러한 치료가 필요하다고 결정된 대상, 즉, 이러한 치료, 예를 들면, 고통, 예를들면, 중증 또는 만성 통증으로부터 고통을 겪는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 본문 중에 사용된 것으로서, "치료" 고통은 통증에 대한 대상의 지각을 개선, 감소 또는 제거하는 것을 의미한다.
이 화합물의 투여량, 독성 및 치료학적 효능은 예를 들어, LD50(개체군의 50%까지의 투여 치사량) 및 ED50(개체군의 50%까지의 투여 치료학적 적량)을 결정하기 위하여, 예를 들면, 세포 배양 및/또는 실험 동물에 있어서 표준 제약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료학적 적량 사이에서의 투여 비율은 치료학적 인덱스이고, 또한 그것은 LD50/ED50의 비율로서 표현될 수 있다.
동물 연구로부터 얻어진 데이타는 인간을 치료하기 위한 투여량의 범위를 정형화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물들의 투여량은 적거나 또는 무독성 ED 50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 놓이는 것이 바람직하다. 이 투여량은 사용된 투여 제제 및 이용된 투여 방식에 의존하는 이 범위 내에서 다양할 수 있다. 상기 기술된 방법에 사용된 어떠한 화합물에 있어서, 치료학적 적량 투여는 세포 배양 분석으로부터 초기에 분석될 수 있다. 투여는 세포 배양에 측정된 것으로서, IC 50(예를 들면, 증상을 반~최대한 방지하는 것을 달성하는 테스트 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 얻기 위하여 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에게 유용한 투여량을 보다 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다.혈장내의 정도들을 예를 들면, 정확한 검출 시스템과 정확한 투여를 결정하는데 사용되는 데이터을 갖는 고 성능 액체 크로마코크레피에 의해 측정할 수 있고, 금단 효과를 예방하고, 임상적으로 수용가능한 정도로 이루어지는, 부프레노르핀의 정도를 유지하기위한 내부-투여 기간은 부프레노르핀 정제들을 혀끝으로 전달하였다.
"적량"은 재정적인 또는 원하는 결과를 얻을 정도의 충분한 양이다. 예를 들면, 치료학적 양은 원하는 치료학적 효과를 달성하는 양이다. 효과적인 양은 하나 또는 그 이상의 투여물, 외용약 또는 조제로 투여될 수 있다. 예를 들면, 이 조성물들은 주당 1회이상, 하루에 1회이상; 매일 1회를 포함함 대상에게 투여될 수 있다. 질병 또는 장애의 심각성, 서전 치료, 일반적인 건강 및/또는 대상의 나이 및 다른 질병의 존재를 포함하나 이에 한정되니 않는 어떠한 인자들은, 대상을 효과있게 치료하기 위해 요구되는 투여량 및 시간에 영향을 미칠 수 있다는 것을 숙련된 기술자들은 인정할 것이다. 게다가, 상기 기술된 조성물들의 치료학적 적량을 갖는 대상의 치료는 단일 치료 또는 연속 치료를 포함한다. 일반적으로, 환자가 안정되면, 이 조성물들은 내부-투여 기간을 증가시키는 잠재력을 갖는 치료로 환자에게 매일 투여될 것이다. 그러나, 모범적인 방법에 따르면, 구조 Ⅰ의 화합물을 약 2-30mg의 약 의존적 투여량으로 처리된 사람은 잠재적인, 재정적 효과를 제공받는데 필요하다는 것이 설명될 수 있다. 날트렉손 또는 날메펜과 같은 추가의 활성 화합물은 이 조성물의 오용을 막기위해 존재할 수 있다. 구조Ⅰ의 화합물 대 추가의 활성 화합물의 중량 비율은 날록손, 날트렉손 또는 날메펜이 적합하게는 2:1 내지 8:1, 바람직하게는 2.5:1 내지 6:1, 바람직하게는 3:1 내지 5:1, 바람직하게는 3.5:1 내지 4.5:1등 이며 이 조성물의 오용을 막도록 존재할 수 있다.
도 1A는 비글 개의 제 1기에 부프레노르핀 헤미아디페이트의 1mg/kg의 투여량으로 경구 투여(삼킴) 후, 시간의 함수로서, 부프레노르핀 헤미아디페이트와 가수분해 생성물 부프레노르핀에 대한 평균 혈장 농도(ng/ml)를 나타낸 도면이다.
도 1B는 비글 개의 제 2기에 부프레노르핀의 0.8mg/kg의 투여량으로 경구 투여(삼킴) 후, 시간의 함수로서, 부프레노르핀의 평균 혈장 농도(ng/ml)를 나타낸 도면이다.
도 2A는 비글 개의 제 1기에 부프레노르핀 헤미글루타레이트의 1mg/kg의 투여량으로 경구 투여(삼킴) 후, 시간의 함수로서, 부프레노르핀 헤미글루타레이트와 가수분해 생성물 부프레노르핀에 대한 평균 혈장 농도(ng/ml)를 나타낸 도면이다.
도 2B는 비글 개의 제 2기에 부프레노르핀의 0.8mg/kg의 투여량으로 경구 투여(삼킴) 후, 시간의 함수로서, 부프레노르핀에 대한 평균 혈장 농도(ng/ml)를 나타낸 도면이다.
도 3A는 비글 개의 제 1기에 부프레노르핀 헤미아디페이트의 63mg/kg의 투여량으로 경구 투여(삼킴) 후, 시간의 함수로서, 부프레노르핀 헤미아디페이트와 가수분해 생성물 부프레노르핀에 대한 평균 혈장 농도(ng/ml)를 나타낸 도면이다.
도 3B는 비글 개의 제 2기에 부프레노르핀의 50mg/kg의 투여량으로 경구 투여(삼킴) 후, 시간의 함수로서, 부프레노르핀의 평균 혈장 농도(ng/ml)를 나타낸 도면이다.
도 4는 비글개를 28일 동안 부프레노르핀 헤미아디페이트의 높은 경구투여량으로 매일 경구투여하였을 때의 약물동력학 프로파일을 나타낸 도면이다.
다음의 실시예들이 본 발명을 설명하지만, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예 A: 부프레노르핀 헤미숙시네이트의 합성
소듐 페녹시화 방법
부프레노르핀(2.35g, 0.005mol)을 소듐 무수물(오일에서의 50% 분산; 0.24g, 0.005mol NaH)의 따듯한 용액에 에탄올:H20(9ml) 2:1로 첨가하였다. 30분동안 교반한 후, 이 용매를 벤젠과 공비혼합을 반복하여 제거하였다. 잔여분을 진공속에서 인 펜톡사이드 하에서 최종적으로 건조하였다. 이 미가공 소듐 염을 건조 벤젠(30ml)에 용해하였고, 그 후, 숙신 무수물(0.5g, 0.005mol)을 첨가하였으며, 이 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 벤젠을 제거한 후에, 이 잔여분을 2시간 동안 2N 염산산(50ml)와 흔들어주었다. 그렇게해서 얻어진 염산 염을 여과하였고, 물로 세정하였으며, 건조시켰다. 뜨거운 메탄올로 여과된 생성물을 세정시켜서 얻은 이소프로판올을 재결정화한 것은 순수 염(1.0g), mp 214~216℃(분해)을 얻었다. 실측치(퍼센트) C:64.95, H:7.6, N:2.2, Cl:6.25. C33H43NO7(HCl)(½ H2O) 이론치 C:64.84, H:7.4, N:2.3, Cl:5.8, 3480(OH), 1757 및 1735cm-1.
무수물 방법
부프레노르핀(1.7g, 0.0036몰)과 숙신 무수물(1.1g, 0.011몰)을 건조 에테 르:아세트로니트릴(40ml) 3:5의 따듯한 혼합물에 용해하였다. 밤새 유지한 후, 원하는 헤미숙시네이트(1.65g)를 여과 및 건조시켰다. mp 195~197℃(분해). 상기 용액을 추가로 24시간 동안 방치 유지하였을 때, 모액으로부터 첨가물질(0.1g)의 추가 양을 얻었다. 실측치(퍼센트) C:69.9, H:7.8, N:2.4. C33H49NO7 이론치 C:70.0, H:7.65, N:2.5, 3460(OH), 1760 및 1733cm-1.
실시예 B: 부프레노르핀 헤미글루타레이트의 합성
건조 3:5 에테르: 아세토니트릴(50ml) 중에 부프레노르핀(2.1g, 0.0045몰) 및 글루타르 무수물(1.6g, 0.014몰)의 용액을 5일간, 고밀도의 하얀 고체로서 부프레노르핀 헤미글루타레이트 글루타르산 염을 침전시키는 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 고체를 여과하였고, 건조 에테르(40ml)로 세정하였다. 이 세정은 융점(160~161.5℃)에서 하얀 결정질 고체(1.4g)로서의 염을 얻었다. 이 염을 시원한 메탄올(12ml)의 최소 양에 용해하였고, 그 후, 여분의 건조 에테르(60ml)를 에테르성 HCL에 의해 얻었다. 이것은, 여과하고, 건조 에테르로 세정한 하얀 고체의 침전으로 얻은 결과이다. 메탄올/에테르로부터의 재결정화는 하이드로클로라이드 모노하이드레이트(0.9g), 융점 214~215℃(분해)으로서 순수한 부프레노르핀 헤미글루타레이트를 얻었다. 실측치(퍼센트) C:63.85, H:7.75, N:2.08. C33H47NO7(HCl)(H2O) 이론치 C:64.18, H:7.92, N:2.20, 3340(OH), 1750 및 1720cm-1.
실시예 C: 부프레노르핀 헤미아디페이트의 합성
부프레노르핀(96gm 0.2mol)을 새로이 건조된 테트라하이드로퓨란 중에 용해하였다. 이것을 아디프산(129.2g, 0.8mol) 및 DCCI(100g, 0.48mol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 6일 동안 교반하였고, 그 후, 아디프 산(30g)과 DECI(25ㅎ)DML 양을 더 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 이러한 시간 후, 교반을 중지하고, 이 혼합물을 3일간 침전시켰다, 이 고체를 여과하였고, 그 후 이 용매를 용융 물질로부터 제거하였다. 에탄올/HCl의 첨가시키는 것에 따라, 메탄올의 최소양에 용해시키는 것은 에탄올로부터 재결정화시켜 정제된 부프레노르핀 헤미아디페이트(86g)의 고체 하이드로클로라이드를 얻었다. 정제된 물질은 270~272℃(분해)의 융점을 갖는다. 실측치(퍼센트) C:66.49, H:8.12, N:2.23, Cl: 5.53. C33H47NO7Cl 이론치 C:66.49, H:7.97, N:2.22, Cl: 5.61, 3340(OH), 1762 및 1739cm-1.
대안 방법: 테트라하이드로퓨란(1.5L, THF) 중에 4-디메틸알루미노피리딘(1.232g, 0.010몰, 아실화 촉매)의 용액을 교반하면서, 아디프산(239.952g, 1.64몰)을 포함하는 부프레노르핀 유리염기(93.534g, 0.20몰)에 첨가하였다. 이 현탁액을 20분간 교반하였고, 디시클로헥실카본디이미드(45.409g, 0.22몰)를 찬물 냉각으로 내부 온도를 16~21℃로 유지하는 동안 대략 30분간 첨가하였다. 교반을 밤새 지속하였다. 불용성 침전물(주로 디시클로헥실우레아)을 진공하에서 여과시켜 제거하 였고, 더 많은 THF로 세정하였다. 용매를 여과액(960ml 회수됨)으로부터 진공하에서 제거하였다. 침전물(주로 아디프산)을 진공하에서 여과시켜 제거하였고, 더 많은 THF로 세정하였고 공기 중에서 건조하였다. 화합된 여과액을 실온에서 교반하였고, 응축된 염산 산(20.606g, 0.20몰)으로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과시켜 제거하였고, THF로 세정하였고 공기 중에서 건조하였다. 미정제 생성물을 뜨거운 여과액으로 에탄올/디클로로메탄으로부터 결정화하였고, 현탁액을 응축시키기 위해 진공하에서 용매를 제거하였다. 고체를 여과시켜 제거하였고, 에탄올로 세정하였고, 건조시켜 부프레노르핀 헤미아디페이트 하이드로클로라이드(87.525g)를 얻었다. 이 물질의 확인은 1H 및 13CNMR 스펙트럼의 완전한 분석 및 부프레노르핀 하이드로클로라이드의 NMR 스펙트럼과 이들의 스펙트럼을 대조하여 수행하였다.
실시예 D: 부프레노르핀 헤미-3-메틸글루타레이트의 합성
부프레노르핀(6.8g, 0.0146몰)과 3-메틸글루카르 무수물(5.13g, 0.04몰)의 용액을 실온에서 이틀간 건조 에테르:아세토니트릴(160ml)의 3:5 혼합물에 교반하였고, 그후 TLC(SiO2, 메탄올/에틸아세테이트/880 암모니아, 25:74.5:0.5)의 시간은 남아있는 부프레노르핀의 상당양을 보여준다. 무수물의 양을 추가로 혼합하였고, 추가로 24시간 동안 계속적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 에테르(600ml)에 부었고, 그 후 에테르성 HCl을 첨가하였다. 생성된 침전물을 메탄올/에탄올로부터 여과하였고, 결정화하였다. 이것은 하얀 결정성 고체(4.5g)로서, 부프레노르핀 헤 미-3-메틸글루타레이트 하이드로클로라이드 무수물을 얻게하였다. 이 고체를 3회 이상 재결정화하여 1.8g, 융점 213~126℃(분해)을 얻었다. 실측치(퍼센트) C:63.73, H:8.16, N:2.10, C35H47NO6(HCl)(H2O) 이론치 C:64.65, H:8.06, N:2.15.
실시예 E: 부프레노르핀 헤미 -3,3- 디메틸글루타레이트의 합성
건조 에테르/벤젠(200ml)의 1:3 혼합물 중에 부프레노르핀(7.05g, 0.015mol)의 용액을 소듐 수소화물(0.72g, 0.015mol, 오일 중에 50% 분산액)에 첨가하였다. 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후에, 3,3-디메틸글루타르 무수물(4.26g, 0.03몰)을 첨가하였다. 교반을 7시간 동안 지속하였고, 그 후, 소듐 수소화물(0.72g, 0.015몰)과 3,3-디메틸글루타르 무수물(4.0g, 0,028몰)의 추가량을 첨가하였다. 이틀 후, 실온에서 이 혼합물을 증발시켜 건조하였고, 메탄올(20ml)을 첨가하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트/0.5% 880 암모니아를 사용하여 실리카 컬럼을 통해 용리시켜 분리하였다. 1/3 부분은 순수한 부프레노르핀을 함유하였고; 잔여부분은 원하는 헤미-에스테르로 이루어졌다. 이 부분을 혼합하였고, 메탄올(10ml)의 최소양으로 용해하였고, 초과된 에테르를 에테르성 HCl에 따라 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하였고, 에탄올/에테르로부터 5회 재결정화하여, 하얀 결정성 고체(1.5g)로서 융점 216~219℃(분해)의 부프레노르핀 헤미-3,3-디메틸글루타레이트 하이드로클로라이드를 얻었다. 실측치(퍼센트) C:66.39, H:8.50. N:2.16, C36H51NO7(HCl)(H2O) 이론치 C:64.91, H:8.11, N:2.17, 3300(OH), 1730 및 1720cm-1.
실시예 F: 부프레노르핀 헤미글리코레이트의 합성
건조 에테르/아세토니트릴(100ml)의 3:5 혼합물 중에 부프레노르핀(6.8g, 0.0146mol)과 디글리콜 무수물(5.1g, 0.044mol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 에테르성 HCl을 건조 에테르(500ml)에 따라 첨가하였고, 여과되었고, 건조 에테르로 세정하였고, 건조된 고밀도의 하얀 침전물을 제조하였다. 에탄올/에테르로부터 두 개의 재-결정화물은 하이드로클로라이드 일수화물(4.5g), 융점 186~189℃(분해)으로서 부프레노르핀 헤미-디글리코레이트를 얻었다. 실측치(퍼센트) C:62.04, H:7.73. N:2.10, C33H45NO8(HCl)(H2O) 이론치 C:62.10, H:7.78, N:2.19, 1780, 1760 및 1720cm-1.
실시예 G: 부프레노르핀 헤미글리코레이트의 합성
티오디글리콜 무수물을 J.Org, Chem.,26,4103(1961)의 Morril의 방법에 따라 제조하였다. 티오클리콜 산(32.4g, 0.216몰)과 포스포러스 트리클로라이드(9.2g, 5.5ml, 0.065몰)를 발생되는 HCl 가스가 없을 때까지 클로로폼(40ml) 중에 55℃에서 교반하였다. 그 후 이 혼합물을 1시간 동안 환류액에서 가열하였고, 그 후, 포스포러스 트리클로라이드의 부가적인 양(4.6g, 2.9ml, 0.033몰)을 첨가하였다. 첨가 후에, 오일 침전물과 환류액을 추가로 1시간 동안 지속하였다. 그 후, 뜨거운 클로로폼 용액을 오일로부터 옮기고, 따로 냉각 조정하였다. 여과되고 건조 된(24.6g) 하얀 결정성 고체가 침전되었다. TLC(SiO2, 클로로폼/메탄올 4:1)는 하나의 주성분에 더하여, 초기 디-산(di-acid)의 매우 작은 소량을 보여준다. 건조 에테르:아세토니트릴(160ml)의 3:5 혼합물 중에서 부프레노르핀(6.8g, 0.0146몰)과 티오디글리콜 무수물(11.6g, 0.088몰)의 용액을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 오일 침전물과 교반을 정지하였다. 이 혼합물을 48시간 동안 방치하였다. 여과되고 뜨거운 메탄올(25ml)에 용해된 하얀 고체가 형성되었다. 건조 에테르(500ml)를 에테르성 HCl에 따라 첨가하였다. 하얀 고체 침전물(6.4g). 이것의 2,5g 부분을 메탄올/에테르로부터 재결정하여, 원하는 부프레노르핀 헤미-디티오글리코레이트 하이드로클로라이드 모노히드레이트(2.1g), 융점 225-226℃(분해)를 얻었다. 실측치(퍼센트) C:60.50, H:7.30. N:2.03, C33H45NO7S(HCl)(H2O) 이론치 C:60.57, H:7.39, N:2.14, 3300(OH), 1745 및 1710cm-1.
실시예 H: 부프레노르핀 헤미이미노디아세테이트의 합성
N-벤질옥시카르보닐이미노디아세트산 디시클로헥실아민 염을 시트르 산 10%와 에틸 아세테이트 혼합물에 가하고, 격렬하게 흔들어주었다. 고체 시트르 산을 두개의 층이 명확해질 때까지 첨가하였고, 에틸아세테이트 층을 분리하였고, 물과 연수로 세정하였고, MgSO4를 이용하여 건조하였으며, 증발시켜 노란 오일을 얻었다. 이것의 일부를 1시간 동안 메틸렌 클로라이드 중에서 N,N'-디시클로헥실-카보디이민의 동당량의 양과 0℃에서 반응시켰고, 그 후, 2시간 동안 실온에서 반응시켰다. 디시클로헥실우레아를 여과하였고, 메틸렌 클로라이드를 증발시켜 하얀 고체로서 무수물을 얻었다. 에틸 아세테이트/페트로륨 에테르로부터의 재결정화는 하얀 결정성 고체로서 N-벤질옥시카르보닐이미노디아세트 무수물을 얻었다. 1800, 1770, 1680cm-1.
건조 에테르:아세토니트릴(102ml)의 3:5 혼합물 중에 N-벤질옥시카르보닐이미노디아세트 무수물(5.9g, 0.025몰)과 부프레노르핀(4.3g, 0.009몰)의 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 부프레노르핀 헤미-N-벤질옥시카르보닐-이미노디아세테이트가 침전되었고, 이를 여과하였고, 그 후 에테르(7.2g)로 세정하였다. 융점 133-137℃; 실측치(퍼센트) C:66.64, H:7.44. N:4.29, C41H52N2O9(H2O) 이론치 C:67.00, H:7.41, N:3.81. 3400(OH), 1770 및 1700cm-1.
부프레노르핀 헤미-N-벤질옥시카르보닐이미노디아세테이트(2.0g, 0.0028몰)를 건조 테트라하이드로휴란(100ml)중에 용해하였고, 활성탄소 상의 10% Pd를 첨가하였다(0.25g). 현탁액을 실온에서 교반하였고, 수소 가스를 버블링 시켰다. 4시간 후, TLC는 매우 작은 양의 초기물질이 남는다는 것을 보여준다. Pd/C를 여과하였고, 건조 에테르(600ml)를 여과액에 첨가하였다. 에테르성 HCl을 첨가하였고, 그 후, 플라스크의 측면을 긁으면, 하얀색 고체가 침전되어있다. 이것을 여과하였고, 오산화 인상에서 진공으로 건조하였다. 이 고체(1.2g)는 에탄올에는 상대적으로 불용성 물질이었지만, 메탄올에는 매우 가용성 물질이었다. 에탄올로 세정한 후에, 이 생성물을 메탄올(가용성 고체의 소량에 여과함) 중에 용해하였고, 에테르를 첨 가하였다. 이것은 여과된(0.25g) 하얀 결정성 고체를 얻었다. TLC(SiO2, CM20)는 하나의 주요한 생산물에 더하여 소량의 부프레노르핀 오염균 물질을 보여주었다. 메탄올/에테르로부터 두 개 이상의 재결정화는 정제된 부프레노르핀 헤미-이미노디아세테이트 디히드로클로라이드 일수소화물(0.1g), 융점 214℃를 얻었다; 실측치(퍼센트) C:58.96, H:7.59, N:3.17, C33H46N2O7(2HCl)(H2O) 이론치 C:58.83, H:7.48, N:4.16. 3450(OH), 1770 및 1630cm-1.
실시예 I: 3-(3- 카보메틸록시프로피오닐 ) 부프레노르핀의 합성
부프레노르핀 헤미숙시네이트(2.1g)(실시예 A 참조)를 메탄올(50ml)중에 교반하였고, 초과 에테르성 디아조메탄(깨끗하게 희석됨)으로 처리하였다. 메탄올을 제거한 후에, 잔여분을 에틸 아세테이트에 용해하였고, 알루미나(등급 I:9" X1")의 컬럼을 통해 여과하였다. 여과액을 증발시켰고, 그리고 잔여물을 에테르/라이트 페트로륨 에테르로부터 결정화시켜 융점 119.5~121℃를 갖는 물질 1.58g을 얻었다; 실측치(퍼센트) C:70.3, H:7.8. N:2.5, C33H45NO7은 C:70.45, H:7.8, N:2.4를 필요로한다. 3440(OH), cm-1로 1766 및 1750.
염산 염을 HCl/에테르, 융점 254-254.5℃로 제조하였다. 실측치(퍼센트) C:66.0, H:7.8, N:2.4, Cl:5.9, C34H45NO7(HCl) 이론치 C:66.3, H:7.5, N:2.3, Cl:5.57. 3450(OH), cm-1로 1763, 1735 및 1618.
실시예 J: 시험관 내 약물동력학
부프레노르핀 중 헤미-에스테르의 시험관 내 가수분해를 다양한 종류(결과로서, 아래 표 1 참조)의 혈장 또는 혈액으로 측정하였다.
a. 방사화학(radiochemical): 부프레노르핀의 방사성 동위원소를 써서 식별된 헤미-에스테르를 상기 기술된 에스테르화 방법을 이용하여, 예를 들면, 원하는 헤미-에스테르를 얻도록 적당한 무수물로 18을 반응시켜 부프레노르핀 18[15, 16-3H]로부터 준비하였다. 특정(비) 활성은 20-800μCi/mg의 범위로 변화했다.
Figure 112008067931064-pct00025
b. 혈액 및 혈장: 혈액을 정맥관 구멍(puncture)에 의한 인간 지원자, 비글 개 또는 개코원숭이와, 말단 심장 구멍에 의한 다른 종류들로부터 얻었다. 혈액을 헤파린화된 플라스틱 튜브에 모았고, 혈장은 필요할 경우 원심분리법(3,000g, 10분)에 의해 얻었다. 만약 혈장을 즉시 사용하지 않는다면, -20℃에 보관한다.
c. 시험관 내 배양: 연구를 자동온도조절로 조절된 쉐이킹 수조의 방법에 따 라 37℃에서 수행되었다. 혈장 또는 혈액(완충제 첨가하거나 첨가하지않음)의 시료들을 적합한 약수(3~30㎕)의 헤미-에스테르 하이드로클로라이드의 수성용액을 첨가시켜 배양을 시작하기 전에 코니컬 유리관 내에 37℃로 따듯하게 하였다. 배양은 0.1-30㎍/ml의 초기 농도에서 수행하였다.
배양을 하는 동안 다양한 시간에서, 혈장 또는 혈액(100㎕)의 약수를 에펜도프(eppendorf) 플라스틱 관으로 제거하였고, 카디스(cardice)/아세톤 조에서 급속-냉각하였고 메탄올(100㎕)을 첨가하였다. 관들을 흔들었고, 그때, Eppendorf 3200 원심분리기(1분)에서 원심분리되었고, 표면에 뜨는 물질(상청액)은 이하에 기술된 것과 같이 크로마토 그래프되었다.
d. 박막 크로마토 그래프: TLC는 Merck 실리카 젤 60 F254 플레이트(0.25mm 두께) 상에서 수행하였다. 다음의 용매 시스템이 사용되었다:
i. 0.5% v/v NH4OH(비중력 0.88)를 함유하는 클로로폼/메탄올 20:1(v/v)
ii. 1% v/v NH4OH(비중력 0.88)를 함유하는 에틸 아세테이트/메탄올 75:25(v/v)
이전에 기술된 메탄올 상층액을 20 x 5cm 플레이트에 적용하였고, 건조하고, 적합한 시스템 내에 녹여서 분리하였다. 에스테르의 마커가 분명한 시료들과 부프레노르핀을 미리 크로마토그래프하고, 그 후 단파 U.V.광 하에 노출시켰다. 녹여서 분리한 실리카를 신틸레이션 바이알로 1cm 존으로서 제거하였고, 2ml 물과 5ml의 ES299(파카드) 또는 유사한 염기성 신틸레이션과 함께 흔들어주었다. 바이알을 파 카드 2450 또는 인터테크니크(intertechnique) SL 4221 신틸레이션 부관계에서 3H(cpm)으로 카운트하였다.
e. 생성물의 처리: 방사성 동위원소를 써서 식별된 생성물을 회복된 최종 방사도의 퍼센트와 마찬가지로, 완전한 에스테르 잔여분으로 표현하였다. 그 결과들을 시간 및 얻어진 직선 선들로부터 얻어진 1차 반감기에 대하여 세미로그 페이퍼 상에 그래프로 나타내었다.
f. 결과: 이 결과를 표 1에 나타내었다.
[표 1] 다양한 종의 혈장 및 완충된 혈액 중의 부프레노르핀 헤미아디페이트에 대한 시험관 내 1차 반감기
Figure 112008067931064-pct00026
이 결과들은 부프레노르핀 헤미-아디페이트가 혈장내에서 생존하고, 또한 초과 시간까지도 부프레노르핀을 방출한다는 것을 설명한다.
실시예 K: 생체 내 약물동력학
부프레노르핀과 부프레노르핀 헤미-에스테르의 혈장 정도의 측정은 분석 중 에서 가스 크로마토그래프/질량(gc/ms) 분석 방법을 이용하여 부프레노르핀 헤미-아디페이트 및 부프레노르핀 헤미-글루타레이트를 경구 투여한 비글 개에게서 이루어졌다.
a. 생체내 투여: 비글개는 헤미-에스테르를 부프레노파인으로 생체내 가수분해하는데 관여하는, 에스테라아제 활성에 대한 약물 동력학의 매개변수 모델로 추천되었다. 이 선택은 인간의 혈액과 혈장을 비교에 있어서, 몇몇 동물 종의 전체 혈액과 혈장 내의 몇몇 에스테르에 대한 시험관내 연구의 연장선상에 있는 것이다. 보다 더 느린 가수분해 결과에서, 높은 에스테라아제 활성 및 고등 종에 비해 빠르게 가수분해되는 헤미-에스테르들을 가진 쥐, 생쥐, 기니피그 및 토끼 등의 설치류 종, 개 및 비비의 혈액이 인간의 혈액과 같이 작용한다는 것을 발견하였다(표1). 따라서, 개가 바람직한 실험 동물로서 선택되었다.
아디페이트 헤미-에스테르, 약물동력학 실험은 모체 부프레노르핀의 등가 투여량(50mg/kg)과 비교하여, 비글개에게 경구 투여된 더 높은 투여량(63mg/kg)으로 반복하였다.
b. 혈액 샘플링 및 보관: 혈액 샘플(2ml)은 경구 투여한 후, 0.5, 1, 2, 5, 8 및 24시간 지점에서 취하였다. 헤미-에스테르의 어떤 가능한 가수분해를 최소화하기 위하여, 혈액 샘플을 채집한 후 즉시 아이스 상에 보관하였으며, 이 혈장은 냉각된 원심분리기에서 분리되었고, 보통 시험관(plain tube)으로 옮겨졌으며, -20℃까지의 저장액을 분석하였다.
c. 분석 방법들
유리 부프레노르핀용
모든 추출물 및 유도체화 작업을 톨루엔 중에 5%트리메틸클로로실란(TMCS)로 처리된 실란화된 유리제품에서 수행하였다.
15ml 원뿔의 원심분리 관내에 혈장(0.25ml)을 국제 표준, 메탄올 중의 N-n-프로파일노부프레노르핀을 10㎕(1㎕)로 혼합하였다. 재증류된 AR 디에틸 에테르(5ml)가 첨가되었고, 1분간 관 보르텍스 혼합하였고, 10분간 2000rpm에서 원심분리하였다. 에테르 층을 클린 관으로 옮겼고, 이 공정을 에테르의 4ml와 함께 반복하였다. 추출된 잔여물은 남아 있는 물을 제거하기 위하여 16-24시간 동안 오산화인 상의 건조기에 두어, N2 스트림 및 관에서 결합된 에테르 층들을 건조하여 증발시켰다. 건조된 잔여물을 톨루엔(재증류된 AR), 톨루엔(0.1M, 20㎕) 중의 트리에틸아민 및 헵타플루오로부티르 무수물(HFBA, 10㎕)에 첨가하였다. 1분동안 혼합 후, 이 용액을 실온에서 10분간 유지하였다. 인산염 완충제(0.5M, pH 6.0, 50㎕)를 첨가하여 어떤 미반응된 HFBA를 가수분해하였고, 이 관을 30초간 혼합하였다. 10분간 2000rpm에서 원심분리한 후, 상부 유기 상의 일부(5㎕)를 gc/ms로 취하였다.
전체 부프레노르핀용
15ml 원뿔의 원심분리 관내에 혈장(0.25ml)을 국제 표준 용액과 글리신-소듐 히드록시드 완충제(에테르-세정됨, 0.2M, pH 10.4, 0.25ml)의 10㎕(1㎕)와 혼합하였다. 30초간 혼합한 후 이 관을 정지하였고, 어떤 미변화된 부프레노르핀 아디페이트를 가수분해하기 위하여, 18시간 동안 실온에서 놔두었다.
가수분해 후, 혈장 샘플을 Clin-ElutTM 관(CE 1003 타입, Scientific Marketing Associates, London)에 옮겼고, 베드상에 흡수되도록 하였다. 재증류된 디에틸 에테르(3x5 ml)의 3 부분을 관을 통해 부었고, 클린 원뿔 원심분리 관에 모았다. 이 에테르를 N2 가스의 스트림하에 증발시켰고, 이 관을 오산화인 상의 건조기에 옮겼다.
톨루엔(20㎕) 과 헵타플루오로부틸이미다졸(HFBI, 20㎕)을 건조된 잔여물에 첨가하였고, 1분간 혼합하였으며, 15분간 실온에서 놔두었다. 이 반응 혼합물을 질소와 톨루엔(30㎕)으로 처리된 잔여물 하에서, 실온에서 건조하여 증발시켰다. 이 추출물의 일부를 gc/ms로 취하였다.
표준 커브(calibration curve)
매일, 동일한 투여량을 준 세마리의 개들의 모든 시료를 분석하기 전에, 저장 용액으로 제조된 표준 커브를 만들었다. 0.4 및 4.0mg/kg의 투여시에, 표준 범위는 혈장의 2-20ng/0.25ml였으며, 40mg/kg 투여시에는 5-50ng/0.25ml이다. 유사한 표준 라인들은 가수분해 절차를 통해 수행되었다. 피크 높이 비율 대 첨가된 부프레노르핀의 양의 플롯 각 날의 분석이 작성되었고, 그날 동안 처리한 시료로부터의 결과를 정량화하기 위하여 사용되었다.
d. 기계사용(instrumentation)
결합된 가스-크로마토그래피/중량 분광학(gc/ms)을 LKB 2091 중량 스펙트로미터에 스테인레스 스틸 2-스테이지 제트 분리기를 통해 결합된 Pye 104 가스 크로마토그래프를 이용하여 수행하였다. 유리 컬럼(1m x 4mm i.d.)을 밤새 300℃ 상태에 있는 3% OV-1 on Gas-Chrom QTM(100-120 메시) JJ'S로 포장하였다. 헬륨 담체 가스의 유속 속도는 30ml/분이었다. 가스 크로마토그래프 컬럼, 분리기 및 이온소스를 위한 작업 온도는 각각 290℃, 280℃ 및 290℃이었다. 20eV의 이온화 전압 및 50㎂의 트랩 전류가 사용되었다.
m/e 562(국제 표준 HFB 유도체)의 선택된 이온 모니터링을 LKB 2091-710 M.I.D. 구동기를 이용하여 구동 전압을 급속히 스위칭시켜 수행하였다. m/e 562로 지속된 3.5KV 전압 눈금은 52620이었다. 다른 M.I.D. 구동기 파라미터들을 다음과 같았다: 선-증폭기 게인 셋팅 3, 배율기 전압 셋팅 800, 피크 내구성 64초 및 M.I.D. 게인 10 내지 500의 범위 이상. 채널로부터 모니터된 신호들은 1cm/분의 차트속도를 갖는 SE 3006 UV 오실로그래프 리코더상에 기록되었다. 이온들의 피크 높이 비율을 계산하였으며, 참조는 매일의 정량 표준선에서 만들었다.
e. 결론
도 3A는 비글 개의 제 1기에 부프레노르핀 헤미아디페이트의 63mg/kg의 투여량으로 경구 투여(삼킴) 후, 시간의 함수로서, 부프레노르핀 헤미아디페이트와 가수분해 생성물 부프레노르핀에 대한 평균 혈장 농도(ng/ml)를 나타낸 도면이고; 그리고 도 3B는 비글 개의 제 2기에 부프레노르핀의 50mg/kg의 투여량으로 경구 투여(삼킴) 후, 시간의 함수로서, 부프레노르핀의 평균 혈장 농도(ng/ml)를 나타낸 도면이다. 이것은 상기(도 1A 및 1B 참조) 기술된 결과를 반복한 것이고, 모체 부프레노르핀의 거의 동등 투여량(50mg/kg, 도 3B)에 비교하여 더 많은 투여량(63mg/kg, 도 3A)이 비글개에게 경구 투여된다. 더 낮은 투여량의 경우에 있어서, 변하지 않은 에스테르(비-가수분해된 에스테르)의 혈장 정도는 유리된 부프레노르핀의 혈장 정도보다 실질적으로 더 높고, 변하지 않은 에스테르 혈장 농도는 6시간 동안 유지되었다. 이 에스테르로부터 부프레노르핀의 피크 정도는 1시간 후에 수행되었고, 그리고 비에스테르화된 부프레노르핀으로부터 얻어진 피크 레벨의 약 두배였다.
비글개를 28일 동안 부프레노르핀 헤미아디페이트의 높은 경구투여량으로 매일 경구투여한 것으로부터 약물동력학 프로파일은 도 4에 도시되어있다. 28일 째에, 에스테르로부터 유리된 부프레노르핀의 혈장 정도를 24시간 동안 유지하였으며, 여기에서 미반응된 에스테르의 정도는 2시간 이후 급격히 감소하였다. 수컷 개 및 암컷 개는 정성 당량이 아님에도 불구하고, 이러한 프로파일들을 보여준다.
이러한 약물동력학 프로파일은 부프레노르핀 헤미-아디페이트가 부프레노르 핀 단독으로부터 얻어지는 것보다 더 높은 경구 생물학적 이용성을 가진다는 것을 보여준다. 약물 남용의 치료에 사용된 높은 투여량에서, 상기 기술된 헤미-에스테르(또는 이들의 염)의 작용 지속성은 상기 기술된 헤미-아디페이트의 유지된 혈장 정도를 반영한 것으로서, 부프레노르핀의 동등 투여량에 의해 얻어지는 것보다 더 길다는 것이 기대된다. 부가적으로, 상기 기술된 헤미-에스테르(또는 이들의 염)의 피크 혈장 정도는 부프레노르핀의 동등 투여량에 의해 얻어지는 것 보다 상당히 늦게 달성될 것이 기대된다.
본 발명은 본 발명의 상세한 설명과 관련하여 설명되었지만, 전술한 설명은 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이지 본 발명의 보호 범위를 제한하려로 의도된 것이 아니고, 본 발명의 보호 범위는 첨부된 청구항들 보호 범위에 의하여 특징지워진다는 것이 이해되어야 한다. 기타의 관점, 장점 및 변형은 다음의 청구항들의 보호 범위 이내에 있다.

Claims (21)

  1. 다음 구조식 Ⅰ의 화합물 또는 이들의 염:
    Figure 112013115897379-pct00027
    상기 식에서, R1은
    (1) 벤젠 환, 나프탈렌 환, 티오펜 환, 퓨란 환 및 피롤 환으로 이루어진 군에서 선택된 방향족 환으로 임의로 치환된, C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬,
    (2) -(CH2)pCH=CH(CH2)p-
    (식 중 각각의 p는 독립적으로 0 내지 4의 정수), 또는
    (3) -(CH2)nX(CH2)n-
    식 중, 각각의 n은 0 내지 2의 정수이고, X는 O, S, NH, N(COOCH2Ph),
    Figure 112013115897379-pct00028
    (1,2-, 1,3-, 또는 1,4- 치환기를 가지고, 식 중, Y는 O, S 또는 NH),
    Figure 112013115897379-pct00029
    (1,2-, 1,3-, 또는 1,4- 치환기를 가짐) ,또는
    Figure 112013115897379-pct00030
    (식 중, m은 1 내지 4의 정수)
    R2는 H 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CH2NHCH2- 및 -CH2N(COOCH2Ph)CH2로 이루어진 기으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 식 중 R2는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 다음 구조식 ⅠA의 화합물 또는 이들의 염:
    Figure 112008067931064-pct00031
    상기 식에서, R1은
    (1) C1-C10 직쇄 알킬,
    (2) 1 내지 4개의 메틸 기 또는 페닐 기으로 치환된 C1-C8 직쇄 알킬, 또는
    (3) -(CH2)pCH=CH(CH2)p-
    (식 중 각각의 p는 독립적으로 0 내지 3의 정수).
  5. 제 4항에 있어서, 식 중 R1은 C2-C5 직쇄 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, 식 중 R1은 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2CH2CH2-로 이루어지는 기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, 식 중 R1은 -CH2CH2CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 6항에 있어서, 식 중 R1은 -CH2CH2CH2CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 4항에 있어서, 식 중 R1은 -CH2CH(CH3)CH2- 또는 -CH2C(CH3)2CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 다음 구조식 Ⅱ의 화합물 또는 이들의 염:
    Figure 112012015732768-pct00032
    식 중, 각각의 n은 0 내지 2의 정수, X는 O, S, NH, N(COOCH2Ph),
    Figure 112012015732768-pct00033
    (1,2-, 1,3-, 또는 1,4- 치환기를 가지고, 식 중, Y는 O, S 또는 NH),
    Figure 112012015732768-pct00034
    (1,2-, 1,3-, 또는 1,4- 치환기를 가지고), 또는,
    Figure 112012015732768-pct00035
    (식 중, m은 1 내지 4의 정수).
  11. 제 10항에 있어서, 식 중 각각의 n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, 식 중 X는 S, NH 또는 N(COOCH2Ph)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 11항에 있어서, 식 중 X는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 다음 구조식 ⅠA1의 화합물 또는 이들의 염:
    Figure 112008067931064-pct00036
  15. 다음 구조식 ⅠA2의 화합물 또는 이들의 염:
    Figure 112008067931064-pct00037
  16. 대상에 대한 마취제 남용 또는 의존성을 치료하기 위한 또는 대상의 중증 통증을 경감하거나 또는 완화시켜 치료하기 위한 제 1, 4, 10, 14 또는 15항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  17. 삭제
  18. 제 16항에 있어서, 상기 하나 이상의 화합물은 경구 또는 혀밑으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  19. 삭제
  20. 다음 구조식을 갖는 부프레노르핀의 페놀 히드록시 기의 유도체로서,
    Figure 112013094238206-pct00045
    반응 전에 페놀 히드록실 기의 산소에 결합된 부분을 포함하며, 상기 부분은 말단에 카르복실산 기 또는 이들의 염을 포함하는 부프레노르핀의 페놀 히드록시 기의 유도체.
  21. 삭제
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