JP2000509726A - 糖尿病処置用のオキシランカルボン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式： 〔式中、Ａｒ、Ｒ³、Ｙおよびｎは明細書中で定義したとおり。〕で示される、新規なアリールアルキルまたはアリールアルキル置換オキシランカルボン酸、上記化合物を含む薬剤、および上記化合物についての、糖代謝および／または脂質代謝の障害を原因とする請求項４記載の疾患、例えば糖尿病タイプIIまたは他のインシュリン抵抗性症状の治療および予防のための使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 糖尿病処置用のオキシランカルボン酸 発明の属する技術分野 本発明は、新規なアリールアルキル-またはアリールオキシアルキル-置換オキ シランカルボン酸、この化合物の製法、この化合物の使用、およびこの化合物を 含んでなる薬剤に関する。 従来の技術 ＥＰ 0 046 590は、低血糖活性および低ケトン体活性を示す、フェノキシ（フ ェニルアルコキシ）置換オキシランカルボン酸並びにそのエステルおよび塩を開 示し、このカルボン酸またはそのエステルは、以下の式で示される。 式中、Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_{1 〜4}低級アルキル基、Ｃ_{1 〜4}低級 アルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基、 Ｒ²は、Ｒ¹のいずれか、 Ｒ³は、水素原子またはＣ_{1 〜4}低級アルキル基、 Ｙは、-Ｏ-(ＣＨ₂)_m-、 ｍは、０または1〜4の整数、 ｎは、1〜8の整数、 ただし、ｍおよびｎの合計は、2〜8の整数である。 ＥＰ 0 231 367 B1は、前記式（Ａ）の化合物についての、生体中のコレステ ロールおよび／またはトリグリセリド濃度の上昇を原因とする疾患を予防および ／または処置するための使用を開示する。 ドイツ特許公開4 340 879 Ａ1は、前記式（Ａ）の化合物についての、心不全 を予防および／または処置するための使用を開示する。 ドイツ特許公開3 032 668は、とりわけ、芳香族系ではない、シクロアルキル （アルコキシ）置換オキシランカルボン酸を開示する。 ＥＰ 0 283 168は、アルキル鎖において1〜2のフッ素置換基を有する、フェニ ルアルキル-およびフェノキシアルキル-オキシランカルボン酸およびそのエステ ルを開示し、これらの化合物は、低濃度で心筋機能に対し損傷を引き起こす脂肪 酸酸化の抑制剤として作用すると、称している。 発明の記載 本発明は、新規な以下の化合物を提供する： 式： 〔式中、 Ａｒは、式： で示される置換フェニル基、Ｒ⁴基で置換された1-または2-ナフチル基、または 複素環式基(Ｈｅｔ)、 Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ_{1 〜4}低級アルキル基、 Ｒ²は、 または完全にもしくは部分的にフッ素置換したＣ_{1 〜3}アルコキシ基、 Ｒ³は、水素原子またはＣ_{1 〜4}低級アルキル基、 Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ_{1 〜4}低級アルキル基、所望により完全にもしくは部分的 にフッ素置換したＣ_{1 〜3}アルコキシ基、またはハロゲン原子、 Ｒ⁵は、Ｃ_{1 〜4}低級アルキル基、 Ｙは、-Ｏ-または-ＣＨ₂-、 ｎは、2〜8の整数、 Ｈｅｔは、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、ピロールおよび、特に 好適にはピラゾールからなる群から選ばれ、１または２の同一または異なった置 換基Ｒ¹を有してもよい、好適には五員の複素環、 -（ＣＨ₂）_n-は、所望により-ＣＨ（ＣＨ₃）-または-Ｃ（ＣＨ₃）₂-単位によ って中断されていてもよい。〕 で示される、アリールアルキル-またはアリールオキシアルキル-置換オキシラン カルボン酸（Ｒ³＝Ｈ）またはその塩。 Ｃ_{1 〜4}低級アルキル基は、直鎖または分岐鎖であってよい。直鎖アルキル基は 、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピルおよびブチル基であり、そのうち、１ま たは２の炭素原子を有するものが好適である。分岐鎖アルキル基は、例えばイソ プロピル、イソブチルおよびsec-ブチル基であり、そのうち、３の炭素原子を有 するものが好適である。低級アルコキシ基における好適なアルキル基は、直鎖お よび分岐鎖の両方の低級アルキル基である。好適な低級アルコキシ基は、メトキ シ基である。アシル基における好適なアルキル基は、直鎖および分岐鎖の両方の 低級アルキル基であり、そのうち、メチル基およびt-ブチル基が好適である。 ハロゲン原子は、フッ素、塩素および臭素原子であり、そのうち、フッ素およ び特に塩素が好適である。 置換フェニル基Ａｒにおいて、置換基Ｒ¹およびＲ²は、好適にはメタ位または パラ位であり、Ｒ¹は、好適にはハロゲン原子である。 完全にまたは部分的にフッ素置換したＣ_{1 〜3}アルコキシ基のうち、好適なもの は、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、1,1,2,2-テトラフル オロエトキシ基および特にジフルオロメトキシ基である。 好適な塩は、無機および有機塩基である。薬学上許容されない塩は、薬理学的 、すなわち生物学的に許容される塩に常法で変換されるが、これら薬理学的に許 容される塩は、本発明に包含される塩のうちでも、好適なものである。塩の形成 に使用される好適なカチオンは、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属または貴 金 属のカチオンである。しかしながら、対応する有機窒素塩基のカチオン、例えば アミン、アミノアルコール、アミノ糖、塩基性アミノ酸なども使用することがで きる。 挙げることができる塩の例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウ ム、カルシウム、アルミニウム、エチレンジアミン、ジメチルアミン、ジエチレ ンアミン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ-低級アルキルピペラジン （例えば、Ｎ-メチルピペラジン）、メチルシクロヘキシルアミン、ベンジルア ミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリス -（ヒドロキシメチル）アミノメタン、2-アミノ-2-メチルプロパノール、2-アミ ノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール、グルカミン、Ｎ-メチルグルカミン、グル コサミン、Ｎ-メチルグルコサミン、リジン、オルニチン、アルギニン、キノリ ンの塩である。 本発明の式（Ｉ）のアリールアルキル-またはアリールオキシアルキル-オキシ ランカルボン酸は、キラル中心を有する。したがって、本発明には、ラセミ体お よび鏡像体の両者並びにそれらの混合物が包含される。カルボン酸のラセミ体分 割について、特に好適な方法は、シンコニジンまたはデヒドロアビエチルアミン のような、光学活性塩基の塩を用いる方法である。 本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を示す。本発明の化合物は、低血糖作 用および脂質低下作用を示し、インシュリン抵抗性症状(insulin-resistant con ditions)、例えば代謝異常症候群の場合、特に糖尿病タイプII(diabete type II )の処置においてインシュリンの効率を改善する。 本発明の化合物は、以下に記載のように、先行技術の既知オキシランカルボン 酸よりも優れている。 a）本発明の化合物は、ある種の症状で著しく良好な治療指数を示すことを特徴 とし、例えば、個々の糖尿病タイプIIにおいて生じる肝酵素（トランスアミナー ゼ）の増加が、たとえあったにせよ、著しく小さい程度となった。 b）本発明の化合物は、インシュリン抵抗性症状においてインシュリンの作用を 増加させることに関し、優れた作用を示す。 c）本発明の化合物は、より迅速に代謝され、その代謝は、長期間継続すること がない。 本発明の化合物およびその薬学上許容される塩は、その利点および優れた作用 を示すため、糖（グルコース）代謝および／または脂質代謝の障害によって引き 起こされる疾患を処置および予防するのに、ヒト医薬または獣医薬として適して いる。 本発明の化合物は、例えば、前糖尿病症状の処置、糖尿病タイプII発症の処置 および予防、病的なインシュリン抵抗性に伴う全ての症状の処置および予防、ケ トン体の病的な過剰生産に伴う症状発症の処置および予防、血中のコレステロー ル濃度および／またはトリグリセリド濃度の上昇を原因とする全ての症状（高脂 質血症、動脈硬化症、冠状性心疾患など）発症の処置および治療のために、使用 される。 本発明は、また本発明の化合物についての、前記した疾患の治療および予防に おける使用を提供する。 さらに本発明は、以下の式で示される化合物を１またはそれ以上含んでなる薬 剤を提供する。 式： 〔式中、 Ａｒは、式：で示される置換フェニル基、Ｒ⁴基で置換された1-または2-ナフチル基、または 複素環式基(Ｈｅｔ)、 Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ_{1 〜4}低級アルキル基、 Ｒ²は、 または完全にもしくは部分的にフッ素置換したＣ_{1 〜3}アルコキシ基、 Ｒ³は、水素原子またはＣ_{1 〜4}低級アルキル基、 Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ_{1 〜4}低級アルキル基、所望により完全にもしくは部分的 にフッ素置換したＣ_{1 〜3}アルコキシ基、またはハロゲン原子、 Ｒ⁵は、Ｃ_{1 〜3}低級アルキル基、 Ｙは、-Ｏ-または-ＣＨ₂-、 ｎは、2〜8の整数、 Ｈｅｔは、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、ピロールおよび、特に 好適にはピラゾールからなる群から選ばれ、１または２の同一または異なった置 換基Ｒ¹を有してもよい、好適には五員の複素環、 -（ＣＨ₂）_n-は、所望により-ＣＨ（ＣＨ₃）-または-Ｃ（ＣＨ₃）₂-単位によ って中断されていてもよい。〕 で示される、アリールアルキル-またはアリールオキシアルキル-置換オキシラン カルボン酸または、このカルボン酸（Ｒ³＝Ｈ）と無機塩基または有機塩基との 医薬上許容される塩。 加えて本発明は、本発明の化合物についての、前記した疾患を制御するための 薬剤を製造するための使用を提供する。 薬剤は、常法で製造される。本発明の化合物は、単独で、または要すれば適切 な医薬賦形剤と組み合わせて、薬剤として使用される。医薬組成物が、活性化合 物に加え、医薬賦形剤を含んでなる場合、この混合物の活性化合物含量は、混合 物全量の1〜95重量％、好適には10〜85重量％である。薬剤は、好適な投与形態 、例えば経口投与または非経口投与（静脈内投与、筋肉内投与など）の形態で処 方することができる。ヒトの経口投与の日用量は、一般に、体重１Ｋｇ当たり、 0.1〜30ｍｇ、好適には0.3〜15ｍｇ、特に0.6〜3ｍｇである。経口投与治療の用 量は、体重１Ｋｇ当たり、活性化合物0.3〜1ｍｇである。 医薬組成物は、好適には本発明の活性化合物および非毒性の医薬上許容される 医薬賦形剤を含んでなり、この賦形剤は、固体形態、半固体形態または液体形態 の添加剤または希釈剤として使用され、また、例えばカプセル形態、錠剤被覆形 態、バッグ形態または他の治療活性成分用の容器形態の被覆材料として使用され る。賦形剤は、例えば薬剤の体内への吸収に介在するのに役立ち、また配合助剤 、甘味剤、味覚矯正剤、着色剤または保存剤として役立つ。 前記したような式（Ｉ）の本発明の化合物およびその塩に加え、医薬組成物は 、さらに他の医薬群からの１またはそれ以上の医薬活性成分を含んでなり、医薬 活性成分として、例えば抗糖尿病剤（スルホンアミド、スルホニルウレア、チア ゾリジンジオンなど）または抗低脂肪血症剤（ニコチン酸およびその誘導体、ク ロフィブレート、ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ抑制剤）が挙げられる。 本発明の化合物は、常法で製造される。主要な部類の化合物の製造法について の詳細な説明は、前記のＥＰ 0046 590に記載されており、この開示をもって本 明細書の記載とする。この方法は、新規な本発明の化合物に、類似の処理工程で 適用することができる。当業者ならば、本発明に従う新規な定義のＲ²（これ自 体は化学的に一般的である）を、前記ヨーロッパ特許出願と比較しながら多数の 標準法によって、容易に導入することができる。 本発明の化合物は、通常ラセミ混合物の形態で得られ、この混合物は、常法で 各鏡像体に分離される。例えば、ラセミ体は、ジアステレオマーに、光学活性分 割剤によって変換される。ジアステレオマーは、その後選択的結晶化によって分 離され、対応する各光学異性体に変換される。使用しうる光学活性分割剤は、例 えば光学活性塩基、例えばl-およびd,l-フェニルエチルアミン、シンコニジンま たはd-エフェドリン（これを用いて式（Ｉ）の酸の塩を製造できる）または光学 活性アルコール、例えばボルネオールまたはメタノール（これを用いて式（Ｉ） の酸からエステルを製造できる）である。塩形成剤として、デヒドロアビエチル アミンを用いて酸をラセミ分割することが、特に好適であることが判明した。 実施例 次に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明は、これに限定 されるものではない。 実施例１ 式（Ｉ）の本発明の化合物は、長期間の絶食によってインシュリン抵抗性の状 態となったラットの血中グルコース濃度を低下させた。この作用によって、本発 明の化合物は、先行技術の既知活性化合物、例えばrac-etomoxir（ＥＰ 046 590 ）よりもより優れている。 以下の表において、調べた各物質に、確認のために番号を付した。 番号 化合物の名称 １ エチル2-（6-（4-クロロフェノキシ）ヘキシル）オキシラン -2-カルボキシレート ２ エチル2-（6-（4-ジフルオロメトキシフェノキシ）ヘキシル） オキシラン-2-カルボキシレート ３ エチル2-（5-（4.ジフルオロメトキシフェノキシ）ペンチル） オキシラン-2-カルボキシレート ４ エチル2-（5-（4-アセチルフェノキシ）ペンチル）オキシラン -2-カルボキシレート 以下の表１に記載の各項目は、次のとおりである。項目Ａ ：代表的物質の血中グルコース低下作用 24時間絶食後のインシュリン抵抗性ラット、等モル用量（体重１Ｋｇ当 たり100μｍｏｌ）の経口投与後２時間項目Ｂ ：代表的物質の血しょう中トリグリセリド低下作用 餌飼育した健常ラット、等モル用量（体重１Ｋｇ当たり100μｍｏｌ） を16日間経口投与し、最終の物質投与後24時間項目Ｃ ：代表的物質の血しょう中コレステロール低下作用 餌飼育した健常ラット、等モル用量（体重１Ｋｇ当たり100μｍｏｌ） を16日間経口投与し、最終の物質投与後24時間 表１の数値は、本発明の物質で処理した動物を、疑似薬で処理した対照動物と 比較した割合の変化（各場合、10個の値の平均値）である。 インシュリン抵抗性の実験モデルとして選択した、絶食後のグルコースの濃度 低下に関し、本発明の化合物を先行技術と比較すると、本発明の化合物は、表１ の物質番号２および３の場合に特に著しく優れている。トリグリセリドおよびコ レステロール低下作用を考慮に入れると、物質番号３が先行技術よりも優れた作 用を示す。 実施例２ 代表的物質の望ましくない副作用を表２に示す〔次の文献を参照されたし：Ｋ ．Ratheiser,Ｂ.Schneeweissら：Metabolism Clin.Exp.40(1991)1185；Ｈ.Ｐ.Ｏ .Wolf,Ｃ.Ｊ.Bailey ＆ Ｐ.Ｒ.Flatt,New antidiabetic drugs,Smith-Gordon,Lo ndon 1990〕。項目Ａ ：血しょう中の肝酵素グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(ＧＰ Ｔ)活性の一時的な増加 餌飼育した健常ラットに16日問、物質を等モル用量経口投与し、最終の 物質投与後24時間項目Ｂ ：心臓肥大の指標としての心臓の相対重量（体重100ｇに対する心臓の重 量）の増加 餌飼育した健常ラットに16日間、物質を等モル用量経口投与し、最終の 物質投与後24時間項目Ｃ ：薬学上の安全指数 血中のグルコース＋トリグリセリド＋コレステロール濃度（パーセント ）の低下率をＧＰＴ活性＋心臓の相対重量（パーセント）の増加率で割った。 安全指数が高ければ高いほど、物質の安全性はより高い。これに関し、物質番 号４は先行技術よりも特に優れているという点で卓越している。物質番号２およ び３も同様に先行技術よりも優れている。 実施例３ 試験用動物 用いた試験用動物は、雄性スプレーグドーリーラット（ＳＰＦ breed Ivanova s,Kisslegg,Germany、体重255〜400ｇ）である。動物を常法で飼育した： Makrolon製のケージ（22×38ｃｍ）各々に４匹の動物、状態調節室(21〜23℃)、 昼夜リズムの固定(午前7〜午後7)、相対的大気湿度55〜60％に調節。 動物は、規定食（Altromin 1320,Altromin(Lage,Germany)）および適量の水で飼 育した。 血中グルコース濃度に対する物質の作用を測定するため、物質の投与前24時間 の時点で餌飼育を停止して、インシュリン抵抗性症状にさせた。 動物を、各10匹の５つの群に無作為に分け、マークした。物質を、中性の水性 エマルジョン形態（物質１重量部＋Cremophor ＥＬ（乳化剤、ＢＡＳＦ ＡＧ、 ドイツ）２重量部）によって、体重１Ｋｇ当たり10ｍｌの用量で、胃腸管を用い て投与した。実施例４ 血液と血清の調製 血中グルコース濃度を測定するために、24時間絶食させた動物の眼球後部静脈 そうから、細いガラス管を用いて物質の投与２時間後に50μｌの血液を採取した 。その血液から、氷冷過塩素酸（0.66ｍｏｌ/ｌ）中で蛋白質を取り除いた。遠 心分離後、酵素標準法を用いて上澄液中のグルコース濃度を測定した。 トリグリセリド、コレステロールおよびグルタミン酸ピルビン酸トランスアミ ナーゼ(ＧＰＴ)活性のパラメーターを測定するために、血しょうを使用した。静 脈血を、ヘパリン化したEppendorf反応容器に採取し、遠心分離（Eppendorf遠心 分離機、2×2分、16,000ｒｐｍ）し、15分後に赤血球を含まない上澄液として血 しょうを得た。 実施例５ 分析方法 グルコース ヘキソキナーゼ／グルコース-6-ホスファターゼを用いた酵 素試験 試験協力Boehringer Mannheim,Germany トリグリセリド リパーゼ／グリセロキナーゼを用いた酵素試験 試験協力 Boehringer Mannheim,Germany コレステロール 酵素色彩試験（ＣＨＯＤ-ＰＡＰ法) 試験協力Boehringer Mannheim,Germany ＧＰＴ 動的酵素試験 試験協力Boehringer Mannheim,Germany 心臓の相対重量 動物は断頭および失血で屠殺した。右心房を取り除いた心筋 の重量を測定し、体重100ｇ当たりの重さを決定した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1．式： 〔式中、 Ａｒは、式： で示される置換フェニル基、Ｒ⁴基で置換された1-または2-ナフチル基、または 複素環式基(Ｈｅｔ)、 Ｒ¹は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ_{1 〜4}低級アルキル基、 Ｒ²は、 または完全にもしくは部分的にフッ素置換したＣ_{1 〜3}アルコキシ基、 Ｒ³は、水素原子またはＣ_{1 〜4}低級アルキル基、 Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ_{1 〜4}低級アルキル基、所望により完全にもしくは部分的 にフッ素置換したＣ_{1 〜3}アルコキシ基、またはハロゲン原子、 Ｒ⁵は、Ｃ_{1 〜4}低級アルキル基、 Ｙは、-Ｏ-または-ＣＨ₂-、 ｎは、2〜8の整数、 Ｈｅｔは、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、ピロールおよび、特に 好適にはピラゾールからなる群から選ばれ、１または２の同一または異なった置 換基Ｒ¹を有してもよい、好適には五員の複素環、 ‐（ＣＨ₂）_n-は、所望により-ＣＨ（ＣＨ₃）-または-Ｃ（ＣＨ₃）₂-単位によ って中断されていてもよい。〕 で示される、アリールアルキル-またはアリールオキシアルキル-置換オキシラン カルボン酸（Ｒ³＝Ｈ）またはその塩。 ２．以下の群から選ばれる請求項１記載の化合物： エチル2-（6-（4-クロロフェノキシ）ヘキシル）オキシラン-2-カルボキシレ ート、 エチル2-（6-（4-ジフルオロメトキシフェノキシ）ヘキシル）オキシラン-2- カルボキシレート、 エチル2-（5-（4-ジフルオロメトキシフェノキシ）ペンチル）オキシラン-2- カルボキシレート、 エチル2-（5-（4-アセチルフェノキシ）ペンチル）オキシラン-2-カルボキシ レート。 3．請求項１または２記載の薬剤。 4．糖および／または脂質代謝の障害によって引き起こされる疾患、例えば病 的な糖耐性の症状、前糖尿病、糖尿病タイプII、インシュリン抵抗性の症状、ケ トン体の病的な過剰生産の症状、高脂質血症、動脈硬化症および／または冠状性 心疾患を処置または予防するのに使用される請求項３記載の薬剤。 5．請求項１または２記載の、１またはそれ以上の化合物を、要すれば賦形剤 および／または助剤と共に含んでなる医薬組成物。 6．請求項１または２記載のアリールアルキル-またはアリールオキシアルキル -置換オキシランカルボン酸についての、 糖代謝および／または脂質代謝の障害によって引き起こされる疾患、例えば病 的な糖耐性の症状、前糖尿病、糖尿病タイプII、インシュリン抵抗性の症状、ケ トン体の病的な過剰生産の症状、高脂質血症、動脈硬化症および／または冠状性 心疾患を処置または予防するための薬剤を製造するための使用。