PL175265B1 - Nowa pochodna arylopropionowa sól trometaminowa kwasu (+)-S-2-(3-benzoilofenylo)propionowego, sposób jej wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Abstract

1. Nowa pochodna arylopropionowa sól trometaminowa kwasu (+)-S-2-(3-ben- zoilofenylo)propionowego, o wzorze (I) (I) zasadniczo wolna od (-)-(R)-enancjomerów kwasu 2-(3-benzoilofenylo)propio- nowego. PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy nowej soli kwasu arylopropionowego, a konkretnie soli trometaminowej kwasu (+)-S-2-(3-benzoilofenylo)propionowego, o wzorze (I).

175 265

,σ

HjN—C(CH2OH)₃ (I)

Wynalazek dotyczy także zastosowania terapeutycznego tego nowego związku.

Kwas 2-(3-benzoilotenylo)propionowy, znany także jako ketoprofen (II), jest znanym niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym o silnym działaniu przeciwbólowym i przeciwgorączkowym.

(II)

Chociaż ketoprofen wprowadzono na rynek w postaci mieszaniny racemicznej jego enancjomerów (+)-(S) i (-)-(R), zauważono, że jego działanie lecznicze powoduje głównie enancjomer S [T. Yamaguchi et al., Folia Pharmacol. Japon, 90, 295 (1987)]. Ponadto stwierdzono, że przy jednakowych podanych dawkach enancjomer (+)-S ketoprofenu jest szybciej działającym i mocniejszym środkiem przeciwbólowym niż racemat [A Sunshine et al., WO 89/04658],

Strukturalnie ketoprofen, podobnie do innych kwasów arylopropionowych, zawiera lipofilową resztę aromatyczną, odpowiedzialną za jego złą rozpuszczalność w wodzie, i wolną grupę karboksylową, którą uważa się za odpowiedzialną za jego toksyczność ulcerogenną. Wady te mogą ograniczać jego stosowanie, a złą rozpuszczalność utrudnia jego podawanie zarówno doustnie jak i w inny sposób.

Doniesiono, że wady kwasów arylopropionowych można zasadniczo przezwyciężyć poprzez tworzenie soli z zasadowymi aminokwasami, takich jak sól lizyny z ibuprofenem [K. Ch. Kwan, europejski opis patentowy nr 424028] i ketoprofenem [G. Metz, europejski opis patentowy nr 136470, belgijski opis patentowy 882889]; lub soli z metalami [odpowiednio, H. Fujimura et al., Oyo Yakuri, 13, 709 (1977) i A. Buxade, hiszpański opis patentowy 2016503].

Terapeutyczne stosowanie soli z metalami, takich jak sól sodowa, może być -ograniczone z uwagi na to, że nadmierne zatrzymywanie tego metalu w organizmie może być szkodliwe, zwłaszcza gdy lek podaje się często. W przypadku soli sodowej, jej wysoka higroskopijność może ograniczać podawanie doustnie w postaci tabletek lub innych stałych postaci, trwałych z upływem czasu.

Związek według wynalazku jest nową solą enancjomeru (+)-(S) ketoprofenu, do której nie ma odnośników w literaturze. Sól tę wybrano spośród szeregu rozpuszczalnych w wodzie soli (+)-(S) ketoprofenu, takich jak sól sodowa, sól glinowa, sól z lizyną i podobne. Nieoczekiwanie okazało się, że związek o wzorze (I) ma większą rozpuszczalność w wodzie (> 100% wagowo/objętościowych) i rozpuszcza się szybciej niż jakakolwiek inna sól (+)-(S) ketoprofenu. Połączenie tych dwóch właściwości czyni tę sól bardziej korzystną od wszelkich innych soli, np. sól z lizyną jest także wysoce rozpuszczalna w wodzie, jednak szybkość jej rozpuszczania jest znacznie mniejsza. Właściwości te pozwalają na podawanie tego związku

175 265 domięśniowo i dożylnie, lub w postaci wysoce rozpuszczalnych tabletek o bardzo dużej szybkości rozpuszczania się. Oprócz łatwości podawania, związek ten wykazuje szybsze rozpoczęcie działania przeciwbólowego, zwiększoną reakcję przeciwbólową i dłuższe działanie niż racemiczny ketoprofen.

Nowa pochodna wykazuje szybką i całkowitą przyswajalność zarówno u zwierząt jak i u ludzi. Sól trometaminowa (+)-(S) ketoprofenu również wykazuje szybsze działanie i zwiększoną reakcję przeciwbólową niż racemiczna sól trometaminowa ketoprofenu.

Na przykład, w znanym modelu znieczulania zwierzęcia, jakim jest próba spazmów wywołanych przez fenylobenzochinon, związek o wzorze (I) wykazuje taką samą skuteczność przeciwbólową co racemiczny ketoprofen w podwójnej dawce (tabela 1 i 2), przy czym ten ostatni podawany dożylnie w postaci soli a doustnie w postaci wolnego kwasu.

Wiadomo, że oczyszczanie soli kwasu arylopropionowego z aminokwasem, zwłaszcza z naturalnymi aminokwasami (postacie L) przez krystalizacjęjest trudne [T. Bruzzese et al., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 427996]. W przypadku soli trometaminowej (+)-)S) ketoprofenu, jej wyższa rozpuszczalność w etanolu (10% wagowo/objętościowych) w porównaniu z solą z L-lizyną (0,3% wagowo/objętościowych) pozwala na łatwą krystalizację z mieszaniny etanolu i rozpuszczalnika organicznego, takiego jak octan etylu, w celu otrzymania czystej soli, całkowicie wolnej od kwasu lub trometaminy.

Dzięki temu co powiedziano wyżej, sól trometaminowa (+)-(S) ketoprofenu nieoczekiwanie nie wykazuje wad ketoprofenu, zarówno w postaci wolnego kwasu jak i w postaci znanych dotychczas postaci soli, jak również (+)-(S)-ketoprofenu zarówno w postaci wolnego kwasu jak i w postaci znanych dotychczas postaci soli. W rzeczywistości, związek według wynalazku ma korzystne właściwości fizykochemiczne, takie jak: bardzo duża i niezmiernie szybka rozpuszczalność w wodzie w temperaturze pokojowej, łatwość wytwarzania i oczyszczania, bardzo mała higroskopijność, fizjologiczna kompatybilność pH w wodnym roztworze, duża trwałość zarówno w roztworze wodnym jak i w stanie stałym, brak degradacji pod wpływem ciepła w temperaturze od 15 do 75°C lub pod wpływem światła w długim okresie czasu. Dalszymi zaletami związku według wynalazku, w porównaniu z innymi pochodnymi, są właściwości farmakologiczne, takie jak: niższe oddziaływanie na żołądek i wątrobę, niższa toksyczność i wyższa biodostępność dzięki wysokiej, szybkiej absorpcji. Nieoczekiwanie stwierdzono, że sól trometaminowa (+)-(S) ketoprofenu oddziaływuje w znacznie mniejszym stopniu na żołądek i wątrobę u zwierząt niż (+)-(S) ketoprofen, (-)-(R)-ketoprofen i racemiczny ketoprofen. Z drugiej strony, podawanie soli trometaminowej (+)-(S) ketoprofenu według wynalazku ludziom daje zwiększenie do wysokiego poziomu w osoczu krwi zawartości aktywnego (+)-(S)-enancj'omeru w ciągu krótszego czasu niż to osiąga się albo w przypadku podawania (+)-(S)-ketoprofenu w postaci wolnego kwasu albo przez podawanie podwójnej dawki racemicznego ketoprofenu w postaci wolnego kwasu. Co więcej, te korzystne właściwości nadają związkowi według wynalazku wyższe i szybsze działanie przeciwbólowe i pozwalają na jego stosowanie u pacjentów, u których występują problemy związane z przewodem żołądkowo-jelitowym, z nadciśnieniem lub z chorobami mięśnia sercowego, którzy nie mogą tolerować podawania sodu.

Wszystkie te charakterystyczne właściwości związku o wzorze (I) nadają mu taką samą skuteczność działania leczniczego jako środka przeciwbólowego, chociaż umożliwiają niższe dawkowanie niż jest wymagane dla ketoprofenu racemicznego albo w postaci wolnego kwasu lub soli i wywołują znacznie mniejsze szkodliwe działanie na żołądek niż ma to miejsce w przypadku odpowiadającego mu wolnego kwasu lub racemicznego ketoprofenu.

Podobnie, wspomniane właściwości fizykochemiczne i farmakokinetyczne powodują, że związek o wzorze (I) ma wyraźne zalety terapeutyczne w porównaniu z zastosowaniem (+)-(S) enancjomeru ketoprofenu w postaci wolnego kwasu, zastrzeganego we wspomnianym wyżej opisie patentowym [A. Sunshine et al., WO 89/04658].

Kwas (+)-(S)-2-(3-benzoilofenylo)propionowy można wytwarzać sposobami opisanymi w bieżącej literaturze, albo przez enancjoselektywną syntezę [A. Fadel, Synlett. 1, 48 (1992)] albo przez rozdzielania racemicznego ketoprofenu przez krystalizację z chiralnymi aminami, bądź też metodami enzymatycznymi [H. Nohira et al., europejski

175 265 opis patentowy 423467, C. L. Sih et al., europejski opis patentowy 227078 i G. Carganico et al., hiszpańskie opisy patentowe nr nr 9201189, 9201190 i 9201191].

Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) polega na tym, że kwas (+)-(S)-2-(3-benzoilofenylo)propionowy o wzorze (III)

(III) poddaje się w równomolowych ilościach reakcji z trometaminą o wzorze H2NC(CH2OH)3· Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku lub w mieszaninie polarnych rozpuszczalników, takich jak woda, metanol, etanol, acetonitryl, tetrahydrofuran lub aceton. Korzystnie stosuje się mieszaninę wody z metanolem lub etanolem. Temperatura reakcji może wahać się od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, korzystnie od 15 do 40°C, a czas jej trwania od 1 do 24 godzin. Oczyszczanie związku prowadzi się przez krystalizację w mieszaninie rozpuszczalników organicznych, takich jak etanol-octan etylu lub etanol-eter etylowy.

Do zastosowań terapeutycznych związek formułuje się w odpowiednie postacie farmaceutyczne, stosując znaną technologię i zarobki, jak opisano w Remington’s Pharmaceutical Science Handbook, Mack Publishing Co. N.Y. Stany Zjednoczone Ameryki. Do przykładowych takich postaci należą tabletki, granulki, roztwory, syropy, iniekcje i podobne, zawierające 1 do 1000 mg związku na dawkę jednostkową. Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie związku według wynalazku i wyniki prób działania farmakologicznego.

Przykład I. Wytwarzanie soli kwasu (+)-(S)-2-(3-benzoilofenylo)propionowego z trometaminą.

Do roztworu kwasu (+)-(S)-2-(3-benzoilofenylo)propionowego (5,0 g, 19,7 mmoli) w etanolu (15 ml) dodano roztwór trometaminy (2,4 g, 19,7 mmoli) w wodzie (8 ml). Mieszaninę mieszano w ciągu 0,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odparowano do sucha, otrzymując półstałą pozostałość, którą ponownie rozpuszczono w etanolu i znowu odparowano do sucha, otrzymując luźne ciało stałe, które krystalizowano z mieszaniny etanol-octan etylu, uzyskując 6,8 g (92%) tytułowego związku w postaci białego krystalicznego ciała stałego o temperaturze topnienia 104,8 - 105,1°C.

[α d²⁰ = -5,2° 9c = 1,47, metanol).

Widmo IR (KBr): 3060,1650,1570,1400,1360,1290,1020, 720, 650 cm'¹.

Widmo Ή NMR (300 MHz, CD₃OD) <5 ppm: l,45(d, 3H) ; 3,44 (s, 6H) ; 3,66(q, 1H); 7,41- 7,80 (m, 9H).

Analiza elementarna dla C20H25NO6:

Obliczono: C, 63,99%; H, 6,71%; N, 3,73%.

Znaleziono: C, 63,60%; H, 6,40%; N, 3,73%.

Przykład II. Działanie przeciwbólowe. Próba spazmów wywołanych fenylobenzochononem.

Ta standardowa próba, oparta na procedurze opisanej przez Siegmunda et al., [Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 95,729 (1957)] pozwala ocenić działanie przeciwbólowe związku o wzorze (I). W próbie tej stosowano męskie osobniki myszy rasy Swiss o ciężarze 20 do 25 g, wzięte w przypadkowo dobranych grupach po 6 sztuk każda. Badany produkt wstrzykiwano dożylnie do bocznej żyły w ogonie. Badany produkt podawano rozpuszczony w serum fizjologicznym w stężeniu odpowiednim do podawanej dawki, w objętości 10 ml/kg. Natychmiast po iniekcji podawano (ootrzewnowo 1,03 mM roztwór fenylobenzochinonu w mieszaninie 1:20 etanol:woda, w objętości 10 ml/kg. W każdej serii prób grupie kontrolnej

175 265 podawano układowo tylko surowicę stanowiącą ciekły nośnik. Po 5 minutach po podaniu badanego środka liczono spazmy u zwierząt w ciągu 5 minut. Brak spazmów wskazuje na pomyślny wynik. Stopień zabezpieczenia przeciwbólowego można mierzyć jako liczbę spazmów w porównaniu z grupą kontrolną. W tabeli 1 niżej przedstawiono działanie przeciwbólowe obserwowane dla związku o wzorze (I) jak również dla porównania działanie przeciwbólowe soli trometaminowej racemicznego ketoprofenu i (-)-(R)-enancjomeru. W tabeli 2 przedstawiono wyniki uzyskane dla związku o wzorze (I) rozpuszczonego w fizjologicznym serum w porównaniu z wynikami uzyskanymi dla ketoprofenu w homogenicznej zawiesinie (jako mieszanina karboksymetyloceluloza: tween w serum fizjologicznym), przy czym oba związki podawano doustnie przez cewnik przełykowy 30 minut przed iniekcją fenylobenzochinonu.

Tabela 1

Działanie przeciwbólowe. Próba fenylobenzochinonowa (dożylnie)

Związek	Dawka (mg/kg)a	% inhibitowania
I	0,15	71,0 ± 6,6
Sól trometaminowa (R, S)-ketoprofenu	0,30	62,9 ± 11,7
Sól trometaminowa (-)-(R)-ketoprofenu	0,15	23,7 ± 9,4

^a- Ilość ketoprofenu podana przy każdym podaniu soli.

Tabela 2

Działanie przeciwbólowe. Próba fenylobenzochinonowa (doustnie)

Związek	Dawka (mg/kg)a)	% inhibitowania
I	0,15	53,0 ± 12,7
(R, S)-ketoprofen	0,30	50,0 ± 7,8

a^Hość ketoprofenu podana przy każdym podaniu soli.

Przykład III. Partia około 5000 tabletek kompozycji zawiera 92,2 g soli trometaminowej dekstroketoprofenu, 353,0 g celulozy mikrokrystalicznej 124,0 g skrobi kukurydzianej, 67,8 g karboksymetylocelulozy, 13,0 g palmitostearynianu gliceryny, 13,0 g hydroksypropylometylocelulozy, 13,0 g Sepisperse AP 70001 (białego barwnika, zawierającego 25 - 35% dwutlenku tytanu, 1-5% hydroksypropylometylocelulozy i 25 - 35% monopropylenoglikolu) i 136,5 g demineralizowanej wody.

Claims (7)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowa pochodna arylopropionowa sól trometaminowa kwasu (+)-S-2-(3-benz.oilofenylo)propionowego, o wzorze (I) zasadniczo wolna od (-)-(R)-enancjomerów kwasu 2-(3-ben.zoilofenylo)propionow'ego.
2. 2. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I), znamienny tym, że kwas (+)-(S)-2-(3benzoilofenylo)propionowy o wzorze (III) poddaje się w równomolowych ilościach reakcji z trometaminą o wzorze

   H2NC(CH₂OH)3.
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku lub w mieszaninie polarnych rozpuszczalników.
4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w mieszaninie wody z metanolem lub etanolem.
5. 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, w ciągu od 1 do 24 godzin.
6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od 15 do 40°C.
7. 7. Kompozycja farmaceutyczna do wywoływania szybkiej i silnej reakcji przeciwbólowej u ludzi, znamienna tym, że zawiera skuteczną terapeutycznie ilość soli kwasu (+)-(S)-2-(3-benzoilofenylo)propionowego z trometaminą, zasadniczo wolną od enancjomeru R oraz nietoksyczny nośnik dopuszczalny farmaceutycznie.