KR102552315B1 - 펠루비프로펜 신규 염을 주성분으로 하며 위장장애 부작용이 저감된 약학적 조성물 - Google Patents

펠루비프로펜 신규 염을 주성분으로 하며 위장장애 부작용이 저감된 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 2로 표시되는 펠루비프로펜 트로메타민 염을 주성분으로 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 1회 투여량이 감소되고, 위장장애 부작용이 저감된다는 효과를 갖는다.
[화학식 2]
Figure 112020120825419-pat00004

Description

펠루비프로펜 신규 염을 주성분으로 하며 위장장애 부작용이 저감된 약학적 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH REDUCED GASTROINTESTINAL DISORDER COMPRISING NOVEL SALT OF PELUBIPROFEN AS AN ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 펠루비프로펜의 신규 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 위장장애 부작용이 현저히 개선된 펠루비프로펜 트로메타민 염을 주성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 펠루비프로펜 트로메타민 염을 주성분으로 하는 생체이용률이 증가된 약학적 조성물로서 기존의 펠루비프로펜 함유 제제와 비교하여 저감된 투여량을 갖는 약학적 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 펠루비프로펜은 일본등록특허 제1637767호 및 한국등록특허 제 0922519호에 개시되어 있다. 펠루비프로펜은 소염, 진통, 해열 등 여러 약리학적 활성을 갖는 비스테로이드성 소염진통제이며, 관절염, 요통, 상기도염 등의 치료약으로서 우수한 약제이다.
Figure 112020120825419-pat00001
그러나, 펠루비프로펜은 난용성 약물로, 염기성 pH에서 용해도가 높은 산성 약물이기 때문에 산성 pH에서는 용해도가 낮다는 문제가 있다. 또한, 펠루비프로펜은 기존 비스테로이드성 소염진통제에 비하여 위장관 부작용이 많이 경감되었지만 여전히 위장관 부작용을 지니고 있다.
이에, 산성 pH 조건에서 용해도를 크게 개선시킬 수 있고, 위장장애 부작용이 현저히 개선된 펠루비프로펜의 약학적 조성물에 대한 연구 개발이 필요한 바, 한국등록특허 제0922519호에서는 펠루비프로펜의 입도를 조절함으로써 용출률을 증가시켜 생체이용률이 우수한 제형을 제공하려는 시도를 한 바 있다. 그러나, 입도를 조절하는 등의 제제학적 수단만으로는 주성분이 가지고 있는 물성 자체를 변경시키는데 한계가 있을 수 밖에 없고, 위장관 부작용이 저감된 의약품을 제공하기도 어렵다.
이에, 본 발명자들은 위장관 부작용이 현저히 개선된 의약품을 제공함과 동시에, 투여량을 감소시킬 수 있는 방안에 대하여 연구한 결과, 펠루비프로펜의 신규 염을 주성분으로 하는 약학적 조성물을 제공함으로써 이를 해결할 수 있음을 발견하여 본 발명에 이르게 되었다.
한국등록특허 제0922519호 일본등록특허 제1637767호
본 발명의 목적은 종래 펠루비프로펜을 주성분으로 하는 약학적 조성물과 대비하여 위장장애 부작용이 개선되고 나아가 투여량을 감소시킬 수 있는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명들은 펠루비프로펜의 신규 염인 펠루비프로펜 트로메타민 염을 주성분으로 하고, 1회 투여량이 저감된 약학적 조성물을 개발하였다. 펠루비프로펜 트로메타민 염은 펠루비프로펜과 비교하여 다양한 pH 조건에서 우수한 용해도를 가지며, 가혹 조건 (80±1 ℃또는 RH 90±1 %)에서의 높은 안정성을 보인다. 특히, 펠루비프로펜 트로메타민 염은 펠루비프로펜과 대비하였을 때 위점막 손상을 최소화함으로써 위장장애 부작용을 개선할 수 있음을 확인하였다.
나아가, 본 발명자들은 펠루비프로펜 트로메타민 염을 주성분으로 하는 약학적 조성물의 생체이용률이 비약적으로 향상됨을 확인하였고, 이에 따라, 종래 1회 30 mg으로 알려져 있는 펠루비프로펜의 1회 투여량을 감소시키는데 성공하였다. 즉, 본 발명의 위장장애 부작용의 저감효과는 펠루비프로펜 트로메타민 염 자체가 가지고 있는 위장관 부작용 저감효과와 아울러 투여량을 감소시킴에 따른 부작용 감소 작용이 협력하여 나타나는 것으로 생각된다.
본 발명은 펠루비프로펜 트로메타민 염을 제공한다. 본 발명의 펠루비프로펜 트로메타민 염은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물이다.
Figure 112020120825419-pat00002
펠루비프로펜 트로메타민 염은 다양한 pH 조건에서 우수한 용해도를 갖는다. 또한, 광, 열, 수분, pH 등에 대한 안정성이 향상되어 유연물질의 발생을 극소화 시킬 수 있다. 고온조건 (80±1 ℃또는 고습도 조건 (RH 90±1 %) 하에서 유연물질이 기준을 초과하지 않으며, 함량이 균일하여 고온 또는 고습도 조건에서 매우 안정한 특성을 갖는다. 특히, 펠루비프로펜 트로메타민 염은 위장장애 부작용을 현저히 개선시킬 수 있어, 염증성 질환의 의약품 등으로 유용하다.
펠루비프로펜 트로메타민 염은 펠루비프로펜과 트로메타민을 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, 아세톤, 에틸아세테이트, 메틸렌 클로라이드 또는 이들의 혼합 용매 중에서 반응시킨 후, 아세톤, 메틸에틸케톤, 에틸아세테이트, n-헥산, 이소프로필 에테르, 이소프로필 알코올 및 이들의 혼합 용매로 구성된 군에서 선택되는 반용매를 첨가하여 펠루비프로펜 트로메타민 염을 형성하고, 여과 및 건조하는 단계를 거쳐 제조할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니며, 통상의 기술자에게 알려진 염 형성 방법을 채택하여 제조될 수도 있다.
펠루비프로펜 트로메타민 염을 주성분으로 하는 약학적 조성물은 통상의 기술자에게 알려져 있는 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함시켜 제제화함으로서 제조가능하다.
본 발명에 사용될 수 있는 희석제로서는, 제한되는 것은 아니지만, 예를 들면, 인산칼슘, 인산수소칼슘, 무수인산수소칼슘, 미결정셀룰로오스, 락토스, 수크로스, 만니톨, 솔비톨, 덱스트린 등으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 무수인산수소칼슘, 미결정셀룰로오스, 락토스, 만니톨로부터 선택될 수 있으며, 펠루비프로펜 트로메타민 염 1 중량부 대비 0.5 내지 5 중량부로 사용될 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 결합제로서는, 제한되는 것은 아니지만, 예를 들면, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택될 수 있으며, 펠루비프로펜 트로메타민 염 1 중량부 대비 0.05 내지 1 중량부로 사용될 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 활택제로서는, 제한되는 것은 아니지만, 예를 들면, 이산화규소, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산수소화식물유 (Hydrogenated vegetable oil), 스테아린산알루미늄, 스테아린산아연, 라우릴황산나트륨, 합성규산알루미늄, 마그네슘알루미노메타실리케이트 또는 무수규산 등으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 이산화규소, 스테아린산마그네슘, 탈크, 합성규산알루미늄, 마그네슘알루미노메타실리케이트, 무수규산으로부터 선택될 수 있으며, 펠루비프로펜 트로메타민 염 1 중량부 대비 0.05 내지 1 중량부로 사용될 수 있다.
본 발명에 사용되는 붕해제로서는, 제한되는 것은 아니지만, 예를 들면, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수전분, 전호화전분, 전분글리콜산나트륨, 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘 등으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 전분으로부터 선택될 수 있으며, 펠루비프로펜 트로메타민 염 1중량부 대비 0.05 내지 1 중량부로 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명은 관절염, 요통, 상기도염 등의 예방 및 치료약으로서 유용하고, 피부염, 급성 또는 만성 상기도염, 해열, 염증성 장질환, 천식, 골관절염, 류마티스 관절염, 기관지염, Th-2형 자기면역질환, 전신성 에리테마토데스, 중증 근무력증, 만성 GVHD, 클론병, 변형성 척추염, 요통, 통풍, 수술 외상 후의 염증, 종창의 완해, 신경통, 인후두염, 방광염, 간염, B형 간염, C형 간염 및 동맥경화로 이루어진 군에서 선택되는 염증성 질환의 예방 또는 치료제로 사용가능하다.
본 발명에 따른 펠루비프로펜 트로메타민 염의 투여량은, (펠루비프로펜으로서) 펠루비프로펜 투여량의 76 % 내지 93 %일 수 있다. 예를 들면, 기존 공지의 펠루비프로펜 제제의 경우, 펠루비프로펜의 1회 투여량은 30 mg이지만, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 주성분인 펠루비프로펜 트로메타민 염의 경우, (펠루비프로펜으로서) 펠루비프로펜 투여량의 76 % 내지 93 %일 수 있고, 바람직하게는 25 mg일 수 있으며, 1일 3회 투여하여 염증성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 주성분인 펠루비프로펜 트로메타민 염은 펠루비프로펜에 비하여 위장장애 부작용 발생을 저감시킨다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 생체이용률이 우수하므로 기존 펠루비프로펜 제제에 비하여 1회 투여량을 저감시킬 수 있다.
도 1은 펠루비프로펜 트로메타민 염의 위장장애 효력시험 결과를 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 펠루비프로펜 트로메타민 염의 제조
일본등록특허 제1637767호에 기술된 것과 동일한 방법으로 제조된 화합물 2-[4-[(E)-(2-옥소사이클로헥실리덴)메틸]페닐]프로피온산 (펠루비프로펜, 5 g, 19.36 mmol)을 메탄올 (25 mL)에 용해시켜 용액을 제조하고, 상기 용액에 2-[4-[(E)-(2-옥소사이클로헥실리덴)메틸]페닐]프로피온산 (펠루비프로펜) 1.0 당량에 대하여 약 1.002 당량의 몰비로 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (트로메타민, 2.35 g, 19.40 mmol)을 적가한 후 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후 상온 (20~25 ℃으로 냉각하고 감압 (76 cmHg) 하에 메탄올을 농축하였다. 농축물에 아세톤 (70 mL)을 천천히 적가한 후 상온 (20~25 ℃에서 2시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여과물을 메탄올과 아세톤의 혼합용매 100 mL (메탄올:아세톤 = 1:3 v/v)로 세척한 후 얻어진 고체를 40 ℃에서 진공 건조하여 펠루비프로펜 트로메타민 염을 얻었고, 이하 실험예 및 실시예에서 이를 사용하였다.
- 수득량: 7.8 g
- 수득율: 94 %
- 순도: 98.5 %
1H-NMR (500 MHz, CH3OD) δ7.46-7.38 (m, 5H), 3.66-3.61 (m, 7H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.51 (t, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.45 (d,3H).
실험예 1. 용해도 시험
pH에 따른 용해도 시험을 진행한 결과, 펠루비프로펜 트로메타민 염의 용해도가 펠루비프로펜 보다 우수한 것을 확인하였다.
용해도 시험 평가 대상인 제조예 1에 따른 펠루비프로펜 트로메타민 염 (5g) 및 펠루비프로펜 (5 g)을 각각 정제수 (5 mL), pH 1.2 용액 (5mL), pH 4.0 용액 (5 mL), pH 6.8 용액 (5 mL)에 용해시킨 후, 24시간 동안 교반하고, PVDF 필터한 후, HPLC 분석법으로 검량선을 작성하고, 작성된 검량선의 일차함 수로부터 포화용액의 농도를 산출하였다.
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
성분 용해도 (mg/mL)
정제수 pH 1.2 pH 4.0 pH 6.8
펠루비프로펜 0.13 0.03 0.07 4.05
펠루비프로펜 트로메타민 염 851.60 654.29 355.36 436.67
표 1에서 펠루비프로펜의 용해도를 살펴보면, 염기성 pH에서 용해도가 높은 산성약물인 관계로 산성 (pH 1.2) 조건에서 용해도가 0.03 mg/mL으로 가장 낮음을 확인하였다. 그러나, 펠루비프로펜 트로메타민 염의 경우 산성 (pH 1.2) 조건에서 용해도가 약 21,807배 증가함을 확인하였다.
실험예 2. 위장관 부작용 개선 효력 시험
수컷 Sprague Dawley 랫 (6주령, 160~240 g)을 오리엔트바이오 (Orient Bio, 38-25 Sungnam, Gyeonggi-do, South Korea)에서 구입하고, ㈜노터스 (Guri, Gyeonggi-do,South Korea)에서 동물 실험을 수행하였다. 동물 입수 후 1주일 동안 모든 수컷 Sprague Dawley 랫들은 물과 음식을 자유롭게 섭취하였다. 상기 수컷 Sprague Dawley 랫을 한 그룹당 10마리씩 3군으로 분리하였다. 구체적으로, 투약 전 랫의 체중을 측정하여 평균체중으로 산출하고, 0.5 % CMC에 시험약물인 펠루비프로펜 300 mg/kg과 펠루비프로펜 트로메타민 염 440.7mg/kg (펠루비프로펜으로서 300 mg/kg)을 현탁하였다. G1군은 본 발명의 펠루비프로펜 트로메타민 염 또는 펠루비프로펜을 투약하지 않은 군이며, G2군은 펠루비프로펜 300 mg/kg을 투여한 군이고, G3군은 펠루비프로펜 트로메타민 염 440.7 mg/kg을 투여한 군이다. 약물 투여 48시간 전부터 절식을 시작하였다. 실험동물을 경배부 피부 고정법으로 고정하고, 경구 투여용 존데 (oral zonde)를 이용하여 G2 및 G3군의 랫의 위 내에 직접 투여하였다. 약물 투여 6시간 후 디에틸에테르로 마취한 후, 위를 적출하여 위 점막면을 디지털카메라로 촬영하였고, 디지털카메라로 촬영한 이미지 자료를 분석하였다. 위점막의 손상된 부위 면적은 Image J software (NIH, Bethesda, MD)를 이용하여 분석하였다. 분석결과를 표 2 및 도 1에 나타내었다.
군 약물 투여 위 손상 면적 (%)
G1 - 0.00 ± 0.00
G2 펠루비프로펜 4.06 ± 3.53
G3 펠루비프로펜 트로메타민 염 1.99 ± 1.49
실시예 1-5. 펠루비프로펜 트로메타민 염을 포함하는 약학적 조성물의 제조
하기 표 3에 기재된 원약분량에 따라, 펠루비프로펜 트로메타민 염을 주성분으로 포함하되 펠루비프로펜으로서 25 mg (실시예 1 내지 3), 22.78 mg (실시예 4), 27.96 mg (실시예 5)을 포함하는 약학적 조성물을 제조하였다.
하기 표 3에 기재된 성분 중, 스테아린산마그네슘을 제외한 모든 성분을 혼합하여 과립으로 제조하였다. 이 과립에 스테아린산마그네슘을 활택하여 최종 과립으로 한 후, 타정기를 이용하여 정제를 제조하였다.
성분명 배합량 (mg)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
펠루비프로펜 트로메타민 염
(펠루비프로펜으로서)		 36.73
(25)		 33.46
(22.78)		 41.07
(27.96)
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 15 15 - 14 17
전호화전분 - - 15 - -
무수인산수소칼슘 37 - - 34 41
락토스 - 37 - - -
미결정셀룰로오스 - - 37 - -
히드록시프로필셀룰로오스 2 2 - 2 2
히드록시프로필메칠셀룰로오스 - - 2 - -
마그네슘알루미노메타실리케이트 5 5 5 5 6
스테아린산마그네슘 4 4 4 4 4
비교예 1-3. 펠루비프로펜 트로메타민 염을 포함하는 약학적 조성물의 제조
하기 표 4에 기재된 원약분량에 따라, 실시예 1-3과 동일한 방법을 사용하되, 펠루비프로펜 트로메타민 염을 펠루비프로펜으로서 30 mg을 포함하는 약학적 조성물을 제조하였다.
성분명 배합량 (mg)
비교예 1 비교예 2 비교예 3
펠루비프로펜 트로메타민 염 44.07 (펠루비프로펜으로서 30 mg)
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 18 18 -
전호화전분 - - 18
무수인산수소칼슘 44 - -
락토스 - 44 -
미결정셀룰로오스 - - 44
히드록시프로필셀룰로오스 2 2 -
히드록시프로필메칠셀룰로오스 - - 2
마그네슘알루미노메타실리케이트 6 6 6
스테아린산마그네슘 5 5 5
참고예. 펠루비프로펜 30 mg을 포함하는 약학적 조성물
시판되고 있는 펠루비프로펜 30 mg 제제 (펠루비정, 대원제약)을 참고예로 하였다.
실험예 3. 생체이용률 평가
참고예, 실시예 1, 4, 5 및 비교예 1을 1.8~1.9년령 비글견에 공복 단회 경구 투여하고, pre-dose point를 포함하여 24시간 동안 경정맥으로 11회 채혈을 진행하였다. 생체 시료는 LC-MS/MS를 사용하여 분석하였고, 기존 시판품 (참고예) 대비 상대 생체이용률을 평가하였다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
주성분 참고예 실시예 1 실시예 4 실시예 5 비교예 1
펠루비프로펜으로서 30 mg 25 mg 22.78 mg 27.96 mg 30 mg
AUC 280.963 300.357 256.013 314.229 359.784
AUC T/R ratio 1.000 1.069 0.911 1.118 1.281
기존 시판품 (참고예)와 동일한 주성분의 함량을 갖는 비교예 1의 경우, 참고예 대비 생체이용률이 128.1 % 향상되었고, 펠루비프로펜 트로메타민 염을 주성분으로 하는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 생체이용률이 향상되었음을 확인할 수 있었다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 펠루비프로펜 트로메타민 염의 투여량을 (펠루비프로펜으로서) 펠루비프로펜 투여량의 76% 내지 93%, 바람직하게는 25 mg로 했을 때 참고예와 동등한 생체이용률을 나타냄을 확인하였고, 이에 따라 본 발명에 따른 약학적 조성물은 기존 시판품 대비 적은 용량을 투여하여도 동등한 약효를 보일 수 있음과 아울러 용량 감소로 인하여 위장관 부작용은 물론, 보고된 경미한 부작용인 두통, 어지러움, 부종 등이 감소하는 효과를 얻을 수 있고, 특히, 위장장애 부작용을 현저하게 개선할 수 있다.
종래의 펠루비프로펜을 주성분으로 하는 약학적 조성물과 대비하여, 주성분 자체에서 야기되는 위장장애 부작용 경감작용 및 투여량 감소로 인한 부작용 경감작용을 달성하는 약학적 조성물을 제공함으로써 의약품 산업에 즉각적 이용이 가능하다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 펠루비프로펜 트로메타민 염을 주성분으로 포함하는 약학적 조성물로서,
    [화학식 2]
    Figure 112023041117597-pat00003

    상기 펠루비프로펜 트로메타민 염의 1회 투여량은, 펠루비프로펜으로서 22.78 ~ 27.96 mg인 것을 특징으로 하는 위장장애 부작용이 경감된 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 펠루비프로펜 트로메타민염의 1회 투여량은 펠루비프로펜으로서 25 mg인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 펠루비프로펜을 30 mg 포함하는 약학적 조성물과 생물학적 동등성을 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 희석제, 결합제, 붕해제 및 활택제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 희석제는 무수인산수소칼슘, 미결정셀룰로오스, 락토스 및 만니톨로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 붕해제는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 전분으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 활택제는 이산화규소, 스테아린산마그네슘, 탈크, 합성규산알루미늄, 마그네슘알루미노메타실리케이트 및 무수규산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 펠루비프로펜 트로메타민 염, 저치환도히드록시 프로필셀룰로오스, 무수인산수소칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 마그네슘알루미노메타실리케이트 및 스테아린산마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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