WO2020213837A1 - 아세클로페낙을 포함하는 약학조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

아세클로페낙을 포함하는 약학조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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sustained
aceclofenac
layer
layer tablet
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최연웅
장재상
이남송
전형준
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한국유나이티드제약 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to a sustained-release pharmaceutical composition
  • a sustained-release pharmaceutical composition comprising aceclofenac and a method for preparing the same.
  • Aceclofenac (2-[(2,6-dichlorphenyl)amino]-phenylacetoxyacetic acid) is a known compound having the following chemical structure, as well as chronic joint diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis or ankylosing spondylitis, as well as toothache, surgery It is a phenylacetic acid-based anti-inflammatory analgesic that exhibits excellent efficacy in postpartum or postpartum pain.
  • this drug is easier to penetrate into inflamed tissues such as joints, and has an excellent effect of blocking the production of prostaglandin.
  • the normal blocking action of prostaglandin in the gastric mucosa is weak, so it is suitable for long-term use because it alleviates gastrointestinal disorders.
  • it inhibits the production of interleukin-1, which destroys cartilage in the joints, thereby inhibiting the production of glycosamino, a component of joint cartilage. It promotes the production of glycans (Glycosaminoglycan), so it has features such as preventing deterioration of rheumatoid arthritis or osteoarthritis.
  • Aceclofenac is well soluble in organic solvents and relatively insoluble in water. When aceclofenac is administered orally, it is rapidly absorbed in the gastrointestinal tract and is distributed in high concentrations in the kidneys, bladder, liver, and thyroid gland, and in low concentrations in the eyes, brain, and adipose tissue. When administered orally, the onset time of action is within 30 minutes, the time to reach the maximum blood concentration is about 1.5 to 2.5 hours, and the duration is about 12 hours. When aceclofenac is administered orally, 46 to 75% of the administered drug is present as aceclofenac at the time of reaching the highest blood concentration (Tmax), and after Tmax, a wide range of metabolism occurs. Among the nine metabolites, 4-hydroxyaceclofenac, 4-hydroxy Diclofenac and diclofenac are the main metabolites, and the remaining 6 species have individual differences, but are usually present in 1 to 2%.
  • Aceclofenac is a prodrug type drug that is absorbed into the body and then metabolized into 4-hydroxyaceclofenac, 5-hydroxyaceclofenac, 4-hydroxydiclofenac, 5-hydroxydiclofenac and other metabolites, and the main activity among them. Efficacy is shown by the metabolites diclofenac and 4-hydroxydiclofenac.
  • aceclofenac The clinical characteristics of aceclofenac are: 1) It blocks the production of Interleukin-1, which destroys joint cartilage, and promotes the production of glycosaminoclycan, a component of joint cartilage, so it is suitable for rheumatoid arthritis or osteoarthritis. ) The effect on the normal prostaglandin production in the gastric mucosa is small, so gastrointestinal disorders are minimized. 3) Since the drug penetrates into the inflamed area such as joints at a high concentration, the effect of blocking prostaglandin production at the lesion site is strong.
  • Aceclofenac is conventionally developed and marketed in the form of tablets and solubilized soft capsules, and 100mg is administered once per tablet and per capsule twice a day.
  • 100mg is administered once per tablet and per capsule twice a day.
  • due to the characteristics of patients with musculoskeletal pain there is still no development of a dosage form that can be taken once a day, despite the need for long-term use.
  • patients who take aceclofenac for a long time have discomfort in medication guidance and compliance. Was brought about.
  • Korean Patent Registration No. 1076648 (Patent Document 1)
  • Korean Patent Registration No. 1050076 (Patent Document 2)
  • Korean Patent Registration No. 1234254 (Patent Document 3) achieve rapid pharmacological activity while sustaining the drug for 24 hours. This possible aceclofenac sustained-release double-layer tablet is described.
  • Patent Documents 1 to 3 are two-layer tablet formulations consisting of an immediate-release layer in which the active ingredient is rapidly released and a sustained-release layer in which the active ingredient is slowly released, and while the effective blood concentration is quickly reached at the initial dose, the drug effect is maintained for 24 hours. It features. In addition, it exhibits excellent pharmacokinetic effects equivalent to conventional aceclofenac tablets administered twice a day.
  • the present invention is a novel aceclofenac sustained release that improves the problems of the above-described conventional formulations, which does not cause obstacles even when the formulations are continuously mass-produced, has excellent stability even during long-term storage, and exhibits sufficient pharmacological effects even once a day is administered. It aims to provide a double-layer tablet.
  • aceclofenac sustained-release two-layer tablet of the present invention includes an immediate-release layer comprising aceclofenac, an excipient, and a lubricant; And a sustained-release layer comprising aceclofenac, an excipient, a solubilizing agent, a sustained-release base, and a lubricant; and, the weight ratio of aceclofenac contained in the immediate-release layer and the sustained-release layer may be 1:1 to 1.5:1, and more preferably For example, it may be 1.1:1 to 1.3:1.
  • the lubricant may be used by selecting from known lubricants, but it is preferable to use sodium stearyl fumarate or a mixture of sodium stearyl fumarate and silicon dioxide colloidal because it does not inhibit the dissolution of the active ingredient.
  • the content of the lubricant is preferably 2 to 6% by weight based on the total weight of the aceclofenac sustained-release two-layer tablet. If the lubricant is included in excess of 6% by weight based on the total weight of the tablet, the dissolution rate may decrease, and the lubricant When the amount is less than 2% by weight, the flowability of the formulation may be poor during tableting.
  • the solubilizing agent is poloxamer, TPGS, labrasol, labrafil, laprafac, polysorbate, castor oil, transcutol, sodium lauryl sulfate, polyethylene glycol, macrogol 15-hydroxy-stearate (macrogol 15-hydroxy stearate), solution plus R (soluplus R), Theodore R Angelou (gelucire R) of two or more kinds selected from the group consisting of a mixture may be used.
  • aceclofenac is a poorly soluble drug
  • bioavailability can be increased when the above-described solubilizing agent or a known substance equivalent thereto is included in a specific amount in the formulation.
  • the content of the solubilizing agent is too high, there may be problems with tableting due to sticking during mass production.
  • the solubilizing agent is preferably contained in an amount of 0.5 to 1.5% by weight based on the total weight of the aceclofenac sustained-release two-layer tablet.
  • the solubilizing agent is contained in a small amount of less than 0.5% by weight, the dissolution of aceclofenac may not be sufficiently performed, and when it exceeds 1.5% by weight, tableting disorder due to sticking may occur.
  • sustained-release base a sustained-release material known to the formulation side may be selectively used, but among them, 1 from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, carbomer, xanthan gum, and collidone SR. It is preferred to use species or mixtures of two or more. In particular, when using a mixture of hydroxypropylmethylcellulose and carbomer having a viscosity of 75,000 to 140,000 mPa ⁇ s in a ratio of 10: 1 to 20: 1 is used, it is possible to maintain a constant elution rate of the active ingredient.
  • the sustained-release base is preferably included in 15 to 30% by weight based on the total weight of the sustained-release part, and if it is contained less than 15% by weight, the sustained-release effect may be reduced, and side effects may occur due to excessively high blood concentration. On the other hand, when it exceeds 30% by weight, the drug dissolution rate is low, and the pharmacological effect may be reduced.
  • the excipient may be one or a mixture of two or more selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, lactose, mannitol, powder cellulose, colloidal silicon dioxide, and magnesium aluminosilicate, and the content of the excipient is the content of drugs, excipients or additives. And/or it may be appropriately adjusted in consideration of the tablet size.
  • the aceclofenac sustained-release two-layer tablet is one or two or more selected from the group consisting of croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, pregelatinized starch, and crospovidone for rapid disintegration and rapid initial dissolution of the immediate-release layer. It may further comprise a disintegrant.
  • the disintegrant is preferably contained in 1 to 3% by weight based on the total weight of the aceclofenac sustained-release two-layer tablet. If it is contained in less than 1% by weight, it is difficult to expect the effect of the addition of the disintegrant and contains more than 3% by weight. Even so, it is not preferable because the effect is not great compared to the weight increase of the tablet.
  • the aceclofenac sustained-release two-layer tablet further comprises one or two or more binders selected from hydroxypropyl cellulose, povidone, acetate-polyethylene glycol graft copolymer, and polyethylene-co-vinyl acetate. .
  • the content of the binder is adjusted in consideration of the total weight of the formulation. Specifically, it is preferable to contain 3 to 5% by weight of the total weight of the aceclofenac sustained-release two-layer tablet. If it is less than 3% by weight, the stability of the formulation may be deteriorated, and if it exceeds 5% by weight, the drug dissolution is delayed. Can give
  • the immediate release layer and the sustained release layer are prepared by a wet granulation method, but when prepared by a dry granulation method or a direct press method, it has been found that some of the formulations generate gas inside and the tablet properties collapse. .
  • Aceclofenac sustained-release bilayer tablet according to the present invention is characterized in that rapid pharmacological activity is expressed and immediate analgesic and anti-inflammatory effects are exhibited, and the effect is maintained by maintaining a constant drug concentration in the body only by administration once a day.
  • the problem of tableting problems that occurred during mass production of the prior art does not appear, and even during long-term storage, the properties are not altered and stability is excellent.
  • 1 is a diagram showing a comparison of the average dissolution profile of the test drug and the reference drug under the condition of the pH 1.2 eluate.
  • Figure 2 shows the comparison of the average dissolution profile of the test drug and the reference drug in the pH 4.5 eluate condition.
  • Figure 3 shows the comparison of the average dissolution profile of the test drug and the reference drug in the pH 6.8 eluate condition.
  • FIG. 4 shows the comparison of blood concentrations of a test drug and a reference drug after oral administration under fasting conditions.
  • FIG. 5 shows the comparison of blood concentrations of a test drug and a reference drug after oral administration in postprandial conditions.
  • aceclofenac sustained-release two-layer tablet'' used throughout the specification and claims refers to the total weight of the extended-release two-layer tablet uncoated tablet tableted into an immediate-release layer and a sustained-release layer, and does not include the weight of the film coating layer.
  • the term "mixture(s) thereof” included in the expression of the Makushi format refers to one or more mixtures or combinations selected from the group consisting of components described in the expression of the Makushi format, It means to include at least one selected from the group consisting of the above components.
  • Aceclofenac sustained-release bilayer tablet according to the present invention is characterized in that it exhibits equivalent pharmacological effects while improving the problems of the conventional sustained-release aceclofenac once a day.
  • Patent Documents 1 to 3 aceclofenac sustained-release formulations improved to achieve sufficient pharmacological effects only by administering a conventional aceclofenac formulation twice a day are described.
  • the applicant of the present invention discovered that the cause of the sticking phenomenon was due to the oil component of the solubilizing agent while repeating research while redesigning the formulation from the beginning. Accordingly, an attempt was made to significantly reduce the content of the solubilizing agent, but since aceclofenac is a poorly soluble drug, a problem of lowering the solubility occurred when the content of the solubilizing agent was reduced in the developed formulation, and thus, bioavailability compared to conventional sustained-release formulations. The result was lowered.
  • the ratio of the drug content in the immediate-release layer was increased compared to that of the sustained-release layer.However, when the solubilizing agent was completely excluded, the bioavailability of aceclofenac, a poorly soluble drug, did not appear sufficiently high. .
  • the applicant of the present invention was able to specify the content of the solubilizing agent that does not cause sticking disorder even when the formulation is tableted more than 1 million tablets through repeated studies. Based on this, the present invention was completed by re-establishing the formulation.
  • the present invention does not contain a solubilizing agent in the immediate release layer, unlike the conventional inventions described in Patent Documents 1 to 3, and the sustained release layer also contains a solubilizing agent in a lower content than the conventional invention.
  • the low solubility was supplemented by including a high ratio of aceclofenac in the immediate release layer compared to the sustained release layer.
  • the composition of the sustained-release bilayer tablet of aceclofenac of the present invention could be specified.
  • the dissolution properties over time were almost identical to that of the once-a-day aceclofenac sustained-release formulation released by the present applicant, and the bioavailability was also equivalent.
  • aceclofenac sustained-release two-layer tablet and a method for preparing the same according to the present invention will be described in detail with reference to Examples and Comparative Examples.
  • the embodiments according to the present invention may be modified in various other forms, and the scope of the present invention should not be construed as being limited by the following examples.
  • the embodiments of the present invention are provided to more completely describe the present invention to those of ordinary skill in the art.
  • Aceclofenac sustained-release two-layer tablet according to the present invention is prepared by preparing an immediate-release layer and a sustained-release layer by a wet granulation method, followed by tableting into a two-layer single tablet. It is prepared in accordance with the preparation method of the refining section of the Korean Pharmacopoeia, but it can be prepared through the following steps as a preferred manufacturing method.
  • the binder is dissolved in a solvent to prepare a binder solution.
  • Aceclofenac, excipients, and disintegrants are uniformly premixed, added to the binding solution, combined, granulated, and dried. Thereafter, a disintegrant and a lubricant are added, followed by mixing to prepare immediate-release granules.
  • the binder is dissolved in a solvent to prepare a binder solution.
  • the main ingredient, excipient, solubilizing agent, and sustained-release base are uniformly premixed, added to the binding solution, combined and granulated, and dried. Afterwards, it is mixed with a lubricant to prepare a sustained-release layer granules.
  • film coating is performed using a coating agent.
  • Aceclofenac sustained-release double-layer tablets according to each of the Examples and Comparative Examples were prepared in the composition of Table 1 below according to the above manufacturing method.
  • a dissolution suitability test was performed to confirm whether sufficient dissolution was achieved.
  • the criterion was to be suitable when 80% or more of the active ingredient was eluted for 12 hours in a 900 mL pH 6.8 eluate environment that rotates 50 times per minute according to the second method of dissolution test of the Korean Pharmacopoeia (paddle method).
  • the results of the elution suitability test are shown in Table 2 below.
  • Examples 1 to 4 were found to be suitable because at least 80% of aceclofenac was eluted within 12 hours.
  • the aceclofenac content of the immediate-release layer and the sustained-release layer is preferably in a weight ratio of at least 1:1 to 1.5:1.
  • the dissolution pattern equivalent to that of the conventional reference drug appeared, which was preferable.
  • Aceclofenac sustained-release control drug (Comparative Example 2) was prepared by the conventional method described in Patent Document 3. The specific composition is as described in Table 3 below.
  • Example 2 As a test drug and Comparative Example 2 as a reference drug, 12 tablets each were prepared in different eluate environments at pH 1.2, 4.5, and 6.8, and the dissolution rates were compared and tested.
  • test conditions used in the dissolution test are as follows.
  • Test drug (Example 2) 36 tablets, Control drug (Comparative Example 2) 36 tablets
  • Test method Korean Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method), 50 rotations per minute
  • Sampling Take 10 mL of the eluate at each sampling time, filter it with a 0.45 ⁇ m filter, and make the sample solution. After taking the eluate, correct the same amount of the new eluate.
  • the dissolution rate of aceclofenac of the test drug and the reference drug is 85% or more within 1440 minutes, and the average dissolution rate of aceclofenac of the reference drug is 30%, 60%, and 80%. It was found that the error between the average dissolution rate of the test drug and the average dissolution rate of the reference drug was less than 10%, and the dissolution profiles of the test drug and the reference drug were judged to be equivalent.
  • 25 healthy males were divided into two groups so that the test drug and the reference drug could be compared and administered, and the bioavailability was compared under fasting conditions.
  • Dosing was done with 240 mL of water at approximately 6:00 AM after a fast of 10 hours or more. Subjects were not allowed to eat any food for at least 4 hours after dosing. Subjects were allowed to drink water as desired, with the exception of 1 hour before and 2 hours after drug administration. After administration of the test drug and the control drug for each group, blood concentration was measured at regular time intervals.
  • test drug and the reference drug were divided into two groups so that the test drug and the reference drug could be administered to 27 healthy men, and the bioavailability was compared under postprandial conditions.
  • the doses of the test and reference drugs were followed by a high fat/high calorie breakfast containing a glass of milk, with 240 mL of water at approximately 6:00 AM.
  • Subjects started the presented diet 30 minutes prior to drug administration.
  • Subjects finished their meals for less than 30 minutes and the drug was administered approximately 30 minutes after the start of the meal.
  • Subjects were not allowed to eat any food for at least 4 hours after dosing.
  • Subjects were allowed to drink water as desired, with the exception of 1 hour before and 2 hours after drug administration.
  • blood concentration was measured at regular time intervals.
  • FIGS. 4 and 5 The fasting and postprandial in vivo test results are shown in FIGS. 4 and 5. According to the results of FIGS. 4 and 5, the bioavailability of the test drug and the reference drug was determined to be equal in both fasting conditions and postprandial conditions.
  • Test Examples 1 and 2 it was found to be pharmacokinetic equivalent to the aceclofenac sustained-release double-layer tablet according to the present invention. Comparative tests were performed.
  • immediate-release and sustained-release granules were prepared according to each composition for the test drug and the reference drug, and then the immediate-release and sustained-release granules were simply mixed. Thereafter, the flowability evaluation was performed on the mixed granules of the test drug and the reference drug. The fluidity assessment was made through an angle of repose measurement commonly used in the art.
  • the granules of the test drug had an angle of repose of 32°, and when manufactured using methods and equipment commonly used in the art, excellent tabletting properties were expected without obstacles.
  • the angle of repose was as high as 43°, indicating that there is a possibility of an obstacle during the manufacturing process due to the oil component.
  • test drug was found to have excellent physical properties compared to the control drug with a friability of 1% or less, a hardness of 13.5 kps, and a weight deviation of 5.6%.
  • Example 2 For the test drug (Example 2) and the control drug (Comparative Example 2), the properties of the formulation were observed after storage for 2 weeks at 40° C. and 75% RH acceleration conditions. In the case of the test drug, the tablet properties were stably maintained as shown in FIG. 6, but in the case of the reference drug, tablet breakage occurred due to gas generation in some individuals as shown in FIG. 7.

Abstract

본 발명은 아세클로페낙 서방 이층정제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 의한 아세클로페낙 서방 이층정제는 신속한 약리효과를 달성하고 1일 1회 투여만으로도 효과가 지속되는 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명에 의한 아세클로페낙 서방 이층정제는 대량으로 연속적으로 생산하여도 장애가 발생하지 않으며, 장기 보관 시에도 안정성이 우수하다.

Description

아세클로페낙을 포함하는 약학조성물 및 이의 제조방법
본 발명은 아세클로페낙을 포함하는 서방 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 출원은 2019. 4. 16.자 한국 특허 출원 제10-2019-0044335호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함된다.
아세클로페낙(Aceclofenac, 2-[(2,6-dichlorphenyl)amino]-phenylacetoxyacetic acid)은 하기 화학구조식을 갖는 공지의 화합물로서, 류마티스성 관절염, 골관절증 또는 강직성 척추염의 만성적인 관절질환은 물론, 치통, 수술 후 또는 분만 후 통증 등에 대해서도 탁월한 효능을 나타내는 페닐아세트산 계열의 소염진통제이다.
[화학식]
Figure PCTKR2020003601-appb-img-000001
이 약제는 나프록센, 디클로페낙 등과 같은 소염진통제에 비하여 관절 등 염증조직에서의 약물 침투가 용이하여 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생성차단 작용이 뛰어나 우수한 치료 효과를 나타낸다. 반면, 위 점막에서의 정상적인 프로스타글란딘의 생성차단 작용은 미약하여 위장 장애가 경감되므로 장기 복용에 적합하며, 특히 관절에서 연골을 파괴하는 인터류킨(interleukin)-1의 생성을 억제하여 관절연골성분인 글리코사미노글리칸(Glycosaminoglycan)의 생성을 촉진하므로 류마티스성 관절염이나 골관절염 등의 악화를 방지하는 등의 특장점을 가지고 있다.
아세클로페낙은 유기용매에는 잘 녹고, 물에는 상대적으로 잘 녹지 않는 특징이 있다. 아세클로페낙은 경구 투여 시 위장관에서 신속하게 흡수되며 신장, 방광, 간, 갑상선 등에 고농도로 분포하고, 눈, 뇌, 지방조직 등에는 낮은 농도로 분포하게 된다. 경구 투여 시의 작용 발현 시간은 30분 이내이며 최고혈중농도에 도달하는 시간은 약 1.5 내지 2.5시간이며, 지속시간은 약 12시간 정도이다. 아세클로페낙은 경구 투여시 최고 혈중농도 도달시간(Tmax)에서 투여약물의 46 내지 75%가 아세클로페낙으로 존재하고, Tmax 이후 광범위한 대사가 이루어지는데 9종의 대사체 중 4-히드록시아세클로페낙, 4-히드록시디클로페낙, 디클로페낙이 주요 대사체이고, 나머지 6종은 개체 차이가 있으나 통상 1 내지 2 %로 존재한다.
아세클로페낙은 프로드러그(Prodrug)형 약물로서 체내에 흡수된 후 4-히드록시아세클로페낙, 5-히드록시아세클로페낙, 4-히드록시디클로페낙, 5-히드록시디클로페낙 및 기타 대사체들로 대사되고 이들 중 주요 활성대사체인 디클로페낙과 4-히드록시디클로페낙에 의해서 효능을 나타낸다.
이후 체내의 아세클로페낙과 대사체들은 소변을 통해 약 70% 및 대변을 통해 약 20%가 배설되며, 주배설경로는 소변을 통해서 4-히드록시디클로페낙과 4-히드록시아세클로페낙이 높은 비율로 배설되며 배설속도(반감기)는 약 4시간 정도인 것으로 알려져 있다.
아세클로페낙의 임상학적 특징은 1)관절연골을 파괴하는 인터루킨-1(Interleukin-1)의 생성을 차단하고 관절 연골성분인 글리코사미노클리칸의 생성을 촉진하므로 류마티스성 관절염이나 골관절염에 적합하며, 2)위점막에서의 정상적인 프로스타글란딘(Prostaglandin) 생성에 미치는 영향이 적어 위장장애가 극소화되었으며, 3)관절 등 염증발생부위로 약물이 고농도 침투하기 때문에 병소 부위에서의 프로스타글란딘 생성 차단효과가 강력하다.
아세클로페낙은 종래에는 정제 및 가용화된 연질캡슐제의 형태로 개발되어 시판되고 있으며, 100mg을 1회 1정, 1캡슐을 1일 2회 투여하도록 되어 있었다. 그러나 근골격계 통증 환자의 특성 상 장기 복용을 해야 함에도 불구하고 아직까지 1일 1회 복용 가능한 제형으로의 개발이 이루어지지 않고 있어, 아세클로페낙 제제를 장기 복용하는 환자의 복약 지도 및 복약 순응도에 있어 불편함이 초래되었다.
이와 관련하여, 한국등록특허 제1076648호(특허문헌 1), 한국등록특허 제1050076호(특허문헌 2) 및 한국등록특허 제1234254호(특허문헌 3)에는 신속한 약리활성을 달성하면서도 24시간 약효 지속이 가능한 아세클로페낙 서방 이층정제가 기재되어 있다.
상기 특허문헌 1 내지 3의 제제들은 유효성분이 신속하게 방출되는 속방층과 유효성분이 서서히 방출되는 서방층으로 이루어진 이층정제 제형으로서, 복용 초기에 신속히 유효혈중농도에 도달하면서, 24시간 동안 약효가 지속되는 것을 특징으로 한다. 또한, 기존의 1일 2회 투여하는 아세클로페낙 정제와 약물동태학적으로 동등한 우수한 효과를 나타낸다.
그런데, 상기 특허문헌 1 내지 3의 제제들의 경우 시판을 위해 50만정 이상 대량 생산을 할 경우, 스티킹 현상으로 인해 타정 장애 및 중량 편차가 발생하는 예기치 못한 문제가 나타났다. 또한, 장기간 유통 시 일부 제제의 성상이 붕괴되는 문제가 발견되었다.
본 발명은 상기한 종래 제제의 문제점을 개선한 것으로서, 제제를 연속적으로 대량 생산하더라도 장애가 발생하지 않으며, 장기 보관 시에도 안정성이 우수하고, 1일 1회 투여만으로도 충분히 약리효과가 나타나는 신규한 아세클로페낙 서방 이층정제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 아세클로페낙 서방 이층정제는 아세클로페낙, 부형제 및 활택제를 포함하는 속방층; 및 아세클로페낙, 부형제, 가용화제, 서방화 기제 및 활택제를 포함하는 서방층;을 포함하고, 상기 속방층 및 서방층에 포함된 아세클로페낙의 중량비는 1 : 1 내지 1.5 : 1일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 1.1 : 1 내지 1.3 : 1일 수 있다.
이 때, 상기 활택제는 공지된 활택제 중에서 선택하여 사용할 수도 있으나, 푸마르산스테아릴나트륨 또는 푸마르산스테아릴나트륨과 콜로이드성이산화규소의 혼합물을 사용하는 것이 유효성분의 용출을 저해하지 않으므로 바람직하다.
한편, 상기 활택제의 함량은 아세클로페낙 서방 이층정제 총 중량에 대하여 2 내지 6중량% 포함되는 것이 바람직한데, 활택제가 정제 총 중량에 대하여 6중량%를 초과하여 포함될 경우 용출률이 저하될 수 있으며, 활택제가 2중량% 미만인 경우, 타정 시 제제 흐름성이 불량해질 수 있다.
상기 가용화제는 폴록사머, TPGS, 라브라솔, 라브라필, 라프라팍, 폴리소르베이트, 캐스터오일, 트랜스큐톨, 소디움라우릴설페이트(sodium lauryl sulfate), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 마크로골 15 히드록시스테아레이트(macrogol 15 hydroxy stearate), 솔루플러스 R(soluplus R), 젤루시어 R(gelucire R)로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상 혼합한 것을 사용할 수 있다.
아세클로페낙은 난용성 약제이므로 상기한 가용화제 또는 이와 균등한 공지된 물질을 제제 중 특정 함량으로 포함할 경우 생체이용률을 높일 수 있다. 그러나, 가용화제 함량이 지나치게 높아지면 대량 생산 시 스티킹(sticking) 현상에 의한 타정 장애 문제가 나타날 수 있다.
따라서, 상기 가용화제는 아세클로페낙 서방 이층정제의 총 중량에 대하여, 내지 0.5 내지 1.5중량% 포함되는 것이 바람직하다. 가용화제가 0.5중량% 미만으로 소량 포함되는 경우, 아세클로페낙의 용출이 충분히 이루어지지 않을 수 있으며, 1.5중량%를 초과하는 경우 스티킹 현상에 의한 타정 장애를 발생시킬 수 있다.
상기 서방화 기제는 제제 쪽에 공지된 서방화 물질을 선택적으로 사용할 수 있으나 그 중에서도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 카보머, 잔탄검, 콜리돈SR로 이루어진 군에서 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 75,000 내지 140,000mPa·s의 점도를 가지는 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 카보머를 10 : 1 내지 20 : 1의 비율로 혼합한 혼합물을 사용하는 경우 유효성분 용출 속도를 일정하게 유지하는 것이 가능하다.
이 때, 상기 서방화 기제는 서방부의 총 중량에 대하여 15 내지 30중량% 포함되는 것이 바람직하며, 15중량% 미만 포함되는 경우 서방 효과가 떨어질 수 있으며, 혈중 농도가 지나치게 올라가서 부작용이 발생할 수 있다. 반면, 30중량%를 초과하는 경우 약물 용출률이 낮아 약리효과가 저하될 수 있다.
상기 부형제는 미결정셀룰로오스, 락토오스, 만니톨, 분말셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 알루미노실리케이트 로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있으며, 부형제의 함량은 약물, 부형제 또는 첨가제의 함량 및/또는 정제 크기를 고려하여 적절히 조절할 수 있다.
한편, 상기 아세클로페낙 서방 이층정제는 속방층의 빠른 붕해 및 신속한 초기 용출을 위하여 크로스카르멜로오스나트륨, 소듐스타치글리콜레이트, 프리젤라틴화스타치, 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 붕해제를 추가로 더 포함할 수 있다.
이 때 상기 붕해제는 아세클로페낙 서방 이층정제 총 중량에 대하여 1 내지 3중량% 포함되는 것이 바람직한데, 1중량% 미만으로 포함되는 경우 붕해제 첨가에 의한 효과를 기대하기 어려우며 3중량%를 초과하여 포함하여도 정제의 중량 증가 대비 효과가 크지 않으므로 바람직하지 않다.
또한, 상기 아세클로페낙 서방 이층정제는 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체, 폴리에틸렌-코-비닐아세테이트 으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 결합제를 추가로 더 포함하는 것인 아세클로페낙 서방 이층정제.
결합제는 제제 총 중량을 고려하여 함량을 조절한다. 구체적으로 아세클로페낙 서방 이층정제 총 중량에 대하여 3 내지 5중량% 포함되는 것이 바람직한데, 3중량% 미만인 경우 제제의 안정성이 저하될 수 있으며, 5중량%를 초과하는 경우 약물 용출이 지연되는 등 부정적인 영향을 줄 수 있다.
상기 속방층 및 서방층은 습식과립법에 의하여 제조되는 것이 바람직한데, 건식과립법으로 제조하거나 직타법으로 제조할 경우, 일부의 제제에서 내부에 가스가 발생하여 정제 성상이 붕괴되는 경우가 발견되었다.
본 발명에 의한 아세클로페낙 서방 이층정제는 신속한 약리활성이 발현되어 즉각적인 진통 및 소염 효과가 나타나며, 1일 1회 투여만으로도 체내에서 일정한 약물 농도가 유지되어 효과가 지속되는 것을 특징으로 한다. 또한, 종래의 대량 생산 시 발생하였던 타정 장애 문제가 나타나지 않으며, 장기 보관 시에도 성상이 변질되지 않고 안정성이 우수하다.
도 1은 pH 1.2 용출액 조건에서 시험약과 대조약의 평균 용출프로파일을 비교하여 도시한 것이다.
도 2는 pH 4.5 용출액 조건에서 시험약과 대조약의 평균 용출프로파일을 비교하여 도시한 것이다.
도 3은 pH 6.8 용출액 조건에서 시험약과 대조약의 평균 용출프로파일을 비교하여 도시한 것이다.
도 4는 공복 조건에서 경구 투여 후 시험약과 대조약의 혈중 농도를 비교하여 도시한 것이다.
도 5는 식후 조건에서 경구 투여 후 시험약과 대조약의 혈중 농도를 비교하여 도시한 것이다.
도 6은 시험약에 대하여 40℃, 75%RH 가속 조건에서 2주 간 보관 후 제형의 성상을 촬영한 것이다.
도 7은 대조약에 대하여 40℃, 75%RH 가속 조건에서 2주 간 보관 후 붕괴된 일부 제형의 성상을 촬영한 것이다.
본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 용어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다. 따라서 본 명세서 및 각 실시예에 기재된 구성은 본 발명의 가장 바람직한 하나의 실시양태에 불과하고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원 시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물 및 변형예가 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
본 명세서 및 특허청구범위 전체에 사용되는 「아세클로페낙 서방 이층정제 총 중량」은 속방층과 서방층으로 타정된 서방 이층정제 나정의 총 중량을 의미하며, 필름 코팅층의 중량은 포함하지 않는다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어 「약」, 「실질적으로」 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용 오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로서 사용되고 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 「이들의 혼합(들)」의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서 「A 및/또는 B」의 기재는 「A 또는 B 또는 이들 모두」를 의미한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 의한 아세클로페낙 서방 이층정제는 종래의 1일 1회 아세클로페낙 서방제제의 문제점을 개선하면서도 동등한 약리효과를 나타내는 것을 특징으로 한다.
상술한 특허문헌 1 내지 3에는 종래의 1일 2회 투여하는 아세클로페낙 제제를 1일 1회 투여만으로도 충분한 약리효과를 달성하도록 개선한 아세클로페낙 서방제제가 기재되어 있다.
그러나, 본 출원인이 상기 특허에 의한 제품을 출시하는 과정에서 예상하지 못한 문제점이 발견되었다.
첫 번째로 제품 생산 및 출시를 위해 한 번에 수십 만정 이상의 정제를 연속적으로 타정하는 경우 스티킹(sticking) 현상이 발생하였다. 이러한 현상은 제조하는 정제의 수가 늘어날수록 점점 악화되어 약 60만정을 생산한 이후에는 더 이상 정제 제조가 불가능할 정도가 되었으며, 이로 인해 부득이하게 생산을 일시 중단하고, 장비를 세척한 다음 제조 공정을 처음부터 다시 시작할 수밖에 없었다.
두 번째로 출시 후 유통 과정에서 수 개월 이상 보관하는 경우 일부 제제의 성상이 붕괴되어 불량이 발생하는 문제가 있었다.
따라서, 본 출원인은 상기한 문제점들을 개선하기 위하여, 제제 설계를 처음부터 다시 하면서 연구를 거듭하던 중, 스티킹 현상의 원인이 가용화제의 오일 성분 때문이라는 것을 발견하였다. 이에 가용화제의 함량을 큰 폭으로 줄이는 시도를 하였으나, 아세클로페낙이 난용성 약제이므로 개발된 제제에서 가용화제의 함량을 줄일 경우 용해도가 저하되는 문제가 나타났으며, 이로 인해 종래 서방제제 대비 생체이용률이 낮아지는 결과가 나타났다.
이에 종래의 서방제제에서 가용화제를 제거한 후 속방층에 포함된 약물 함량 비율을 서방층 대비 더 높여 제조하여 보았으나, 가용화제를 완전히 배제하는 경우 난용성 약물인 아세클로페낙의 생체이용률이 충분히 높게 나타나지 않았다.
이에 본 출원인은 연구를 거듭하여 제제를 100만정 이상 타정하여도 스티킹 장애가 발생하지 않는 가용화제의 함량을 특정할 수 있었으며, 이를 기초로 하여 제제 연구를 다시 하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 특허문헌 1 내지 3에 기재된 종래의 발명과는 달리 속방층에는 가용화제를 포함하지 않으며, 서방층에도 종래 발명 대비 낮은 함량의 가용화제를 포함한다. 또한 종래 발명 대비 가용화제의 함량이 감소함에 따라, 속방층에는 서방층 대비 높은 비율의 아세클로페낙을 포함하게 하여 낮은 용해도를 보완하였다.
그러나, 이것만으로는 약물 용출이 충분하지 않거나, 서방 효과가 떨어지는 결과가 나타났는바, 본 출원인은 용출 장애가 최소화되도록 부형제의 변경을 시도하여 보았다. 연구를 거듭하던 중 활택제를 변경하여 푸마르산스테아릴나트륨 또는 푸마르산스테아릴나트륨과 콜로이드성이산화규소의 혼합물을 특정 함량으로 포함하는 경우, 바람직한 용출프로파일이 나타나는 것을 발견하였다.
이와 함께 서방화 기제 및 결합제 붕해제의 종류 및 함량을 다시 설계함으로써 본 발명의 아세클로페낙 서방 이층정제의 조성을 특정할 수 있었다. 본 발명의 바람직한 일 실시예는 본 출원인이 출시한 1일 1회 아세클로페낙 서방제제와 시간에 따른 용출 특성이 거의 일치하며, 생체이용률도 동등한 것으로 나타났다.
한편, 종래의 아세클로페낙 서방제제와는 달리 100만정 이상 정제를 제조하여도 스티킹 현상이 발생하지 않으므로 안정적으로 제조를 할 수 있었으며, 중량편차 발생도 개선되었다.
또한, 종래의 직타 방식의 제법을 변경하여 습식과립법으로 속방층과 서방층의 과립을 제조하였다. 이로 인해 제제 내부의 가스 발생으로 인한 성방 붕괴 현상이 사라졌으며, 종래 발명과는 달리 장기 보관 시에도 안정성이 우수한 것으로 나타났다.
이하 본 발명에 의한 아세클로페낙 서방 이층정제 및 이의 제조방법에 대하여 실시예 및 비교예를 들어 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것으로 해석되어서는 아니된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가지 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<아세클로페낙 서방 이층정제의 제조방법>
본 발명에 의한 아세클로페낙 서방 이층정제는 속방층과 서방층을 습식과립법으로 제조한 후, 이층 단일정제로 타정하여 제조한다. 대한민국약전 제제총칙 정제항의 제법에 준하여 제조하되, 바람직한 일 제조방법으로서 다음과 같은 단계를 거쳐 제조될 수 있다.
속방층 과립의 제조
결합제를 용매에 용해시켜 결합액을 제조한다. 아세클로페낙 및 부형제, 붕해제를 균일하게 전혼합한 후 상기 결합액에 투입하여 연합하고 제립한 후 건조한다. 이후 붕해제 및 활택제를 투입하고 후혼합하여 속방층 과립을 제조한다.
서방층 과립의 제조
결합제를 용매에 용해시켜 결합액을 제조한다. 주성분, 부형제, 가용화제, 서방화 기제를 균일하게 전혼합한 후 상기 결합액에 투입하여 연합 및 제립한 후 건조한다. 이후 활택제와 후혼합하여 서방층 과립을 제조한다.
이층정제 제조
상기 제조된 속방층 과립 및 서방층 과립 이층정 타정기를 이용하여 타정하여 나정을 제조한 후 코팅기제를 이용하여 필름 코팅한다.
<아세클로페낙 서방 이층정제의 제조>
상기한 제조방법에 따라 하기 표 1의 조성으로 각 실시예 및 비교예에 의한 아세클로페낙 서방 이층정제를 제조하였다.
구성 성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 1
속방층 아세클로페낙 110.00 110.00 120.00 105.00 85.00
부형제 114.50 111.50 101.50　 116.50　 136.50
결합제 14.50 14.50 14.50　 14.50 14.50
붕해제 9.70 9.70 9.70 9.70 　9.70
활택제 7.30 10.30 10.30 10.30 10.30
서방층 아세클로페낙 90.00 90.00 80.00 95.00 115.00
부형제 45.00 45.00 55.00　 40.00　 20.00
가용화제 4.50 4.50 4.50　 4.50 4.50
서방화기제 43.00 43.00 43.00 43.00 43.00
결합제 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
활택제 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00
필름코팅기제 12.00 12.71 12.00 12.00 12.00
총중량 463.50 464.21 463.50 463.50 463.50
용출적합성 시험
상기 표 1의 조성에 의한 아세클로페낙 서방 이층정제에 대하여, 먼저 충분한 용출이 이루어지는지 여부를 확인하기 위하여 용출적합성 시험을 하였다. 판정 기준은 대한민국약전 용출시험 제2법(패들법)에 따라 분당 50회 회전하는 900mL의 pH 6.8 용출액 환경에서 12시간 동안 80% 이상의 유효성분이 용출되는 경우 적합한 것으로 하였다. 용출적합성 시험 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
정제 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 1
용출적합성 적합 적합 적합 적합 부적합
상기 표 2에 나타난 바와 같이 실시예 1 내지 4는 12시간 이내에 80% 이상 아세클로페낙이 용출되어 적합한 것으로 나타났다.
그러나 비교예 1의 경우 용출이 저하되는 것으로 나타났다. 이는 타정 장애 문제를 개선하기 위하여 종래 방법 대비 가용화제인 폴록사머 함량을 감소시킴으로써, 속방층 유효성분의 용해도가 저하되었기 때문으로 판단된다.
상기 결과로부터 속방층과 서방층의 아세클로페낙 함량은 적어도 1 : 1 내지 1.5 : 1의 중량비가 바람직한 것을 알 수 있었다. 또한, 본 출원인이 추가적으로 실험해 본 결과 1.1 : 1 내지 1.3 : 1의 중량비로 포함될 경우 종래의 대조약과 동등한 용출양상이 나타나 바람직하였다.
<대조약의 제조>
특허문헌 3에 기재된 종래의 방법으로 아세클로페낙 서방제제 대조약(비교예 2)을 제조하였다. 구체적인 조성은 하기 표 3에 기재된 바와 같다.
구성 성분 비교예 2
속방층 아세클로페낙 85.00
부형제 86.45
결합제 11.50
붕해제 7.70
가용화제 6.00
활택제 5.80
서방층 아세클로페낙 115.00
부형제 57.50
가용화제 6.00
서방화기제 53.80
결합제 6.70
활택제 10.00
총중량 451.45
<시험예 1> In vitro 용출 시험
상기 실시예 2를 시험약, 비교예 2를 대조약으로 하여, pH 1.2, 4.5 및 6.8 상이한 용출액 환경에서 각각 12정씩 제조하여 용출률을 비교 시험하였다.
용출 시험 조건
용출시험에 이용된 시험조건은 다음과 같다.
검체 : 시험약(실시예 2) 36정, 대조약(비교예 2) 36정
용출액 : 대한민국약전 용출시험법 중 pH 1.2, pH 4.5, pH 6.8
용출액량 : 900 ㎖, 시험온도 : 37±0.5℃
시험방법 : 대한민국약전 용출시험 제 2법 (패들법), 분당 50 회전
시료채취 : 시료채취 시간마다 10mL 용출액을 취해 0.45㎛ 필터로 여과하여 검액으로 하고 용출액을 취한 후에는 새로운 용출액을 동량 보정.
분석장비 : HPLC
용출 비교 시험 결과
pH 1.2, 4.5 및 6.8 용출액 조건에서 시험약과 대조약을 각각 12정씩 시험하였으며, 시험약과 대조약의 용출률 평균 값을 도 1 내지 3에 그래프로 비교하여 도시하였다.
결과 및 고찰
상기 시험약(실시예 2)와 대조약(비교예 2)의 용출 시험 결과, pH 1.2 및 pH 4.5 용출액의 낮은 pH 환경에서는 아세클로페낙의 용출 특성 상 충분한 용출이 이루어지지 않아 동등성 여부를 판단하기는 어려웠다.
다만, pH 6.8 용출액 환경에서 용출률을 측정한 결과, 상기 시험약 및 대조약의 아세클로페낙 용출률이 1440분 이내에 85% 이상이며, 대조약의 아세클로페낙 평균 용출률이 30%, 60%, 80% 용출되는 시점에서 시험약의 평균 용출률과 대조약의 평균 용출률과의 오차가 10% 미만인 것으로 나타나는바, 시험약과 대조약의 용출 프로파일은 동등한 것으로 판단되었다.
<시험예 2> In-vivo 시험
공복 조건
건강한 남성 25명을 대상으로 시험약과 대조약을 비교 투여할 수 있도록 2군으로 나눈 다음 공복 조건에서 생체이용률을 비교 실험하였다. 복용은 10 시간 이상의 단식(fast) 후, 대략 6:00 AM에 240mL의 물과 함께 이루어졌다. 피험자들은 복용 후 적어도 4 시간 동안 어떠한 음식도 먹는 것이 허용되지 않았다. 피험자들은 약물 투여 1 시간 전 및 투여 2 시간 후에 예외적으로 희망에 따라 물을 마시는 것이 허용되었다. 각 군별로 시험약 및 대조약을 각각 투여한 후 일정 시간 간격으로 혈중 농도를 측정하였다.
식후 조건
건강한 남성 27명을 대상으로 시험약과 대조약을 비교 투여할 수 있도록 2군으로 나눈 다음 식후 조건에서 생체이용률을 비교 실험하였다. 시험약 및 대조약의 복용은 한 잔의 우유가 포함된, 고지방/고칼로리 아침 식사 후에, 대략 6:00 AM에 240mL의 물과 함께 이루어졌다. 피험자들은 약물 투여 30분 전에 제시된 식사를 시작했다. 피험자들은 식사를 30분 이하로 끝냈고 약물은 식사 시작 후 대략 30분 후에 투여되었다. 피험자들은 복용 후 적어도 4 시간 동안 어떠한 음식도 먹는 것이 허용되지 않았다. 피험자들은 약물 투여 1 시간 전 및 투여 2 시간 후에 예외적으로 희망에 따라 물을 마시는 것이 허용되었다. 각 군별로 시험약 및 대조약을 각각 투여한 후 일정 시간 간격으로 혈중 농도를 측정하였다.
결과 및 고찰
상기 공복 및 식후 인비보 테스트 결과를 도 4 및 도 5에 나타내었다. 상기 도 4 및 도 5의 결과에 의하면 시험약과 대조약의 생체이용률은 공복 조건 및 식후 조건 모두 동등한 것으로 판정되었다.
<시험예 3> 제조 및 보관 안정성 시험
상기 시험예 1 및 2에서 본 발명에 의한 아세클로페낙 서방 이층정제와 약물동태학적으로 동등하다고 나타났으므로, 종래 대조약에서 발생하였던 대량 생산 시 스티킹 장애 문제 및 장기 보관 시 안정성 저하 문제의 개선 여부를 비교 시험하였다.
과립 유동성 평가
시험약과 대조약의 타정성을 사전에 점검하기 위하여 유동성 평가를 수행하였다.
먼저 시험약과 대조약에 대하여 각 조성에 따라 속방 및 서방 과립을 제조한 후 속방 및 서방 과립을 단순 혼합하였다. 이후 상기 시험약과 대조약의 혼합과립에 대하여 유동성 평가를 실시하였다. 유동성 평가는 당업계에서 흔히 사용되는 안식각 측정을 통해 이루어졌다.
각각의 과립을 안식각 측정기(GTB, ERWEKA GmbH)를 사용하여 안식각을 측정하였고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
구분 안식각(°)
시험약 32°
대조약 43°
상기 표 4와 같이, 시험약의 과립은 안식각이 32°로 나타났으며, 당업계에서 흔히 사용되는 방법 및 장비들을 이용해 제조 할 때, 장애 없이 우수한 타정성이 예상되는 수준이었다. 반면에, 대조약의 경우 안식각이 43°로 높게 나타나 기름 성분으로 인하여 제조 공정 중 장애가 발생할 가능성이 있는 것으로 나타났다.
대량 생산 시 타정 장애 발생 여부 비교
대조약은 60만정 이상 제조 시, 스티킹 문제가 발생하여 타정 장애가 발생하였는바, 시험약(실시예 2)와 대조약(비교예 2)를 각각의 제조방법에 따라 150만정씩 제조하면서 장애가 발생하는지 여부를 관찰하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
구분 50만정 제조 100만정 제조 150만정 제조
시험약 양호 양호 양호
대조약 양호 장애 발생(스티킹) 제조 불가
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 대조약의 경우 50 내지 100만정 제조 시점부터 스티킹 문제가 두드러지게 나타났으며, 원료가 장비에 들러붙어 지속적인 타정이 불가능하였다. 반면 시험약의 경우 스티킹 문제가 발생하지 않았으며 150만정 제조 시까지 타정성이 우수하게 나타났다.
제조된 정제의 물성 측정
시험약과 대조약 모두 타정 장애가 발생하지 않는 약 50만정을 타정한 시점에서 각각 100정씩 정제 샘플을 취한 다음 정제의 마손도, 경도 및 중량편차를 측정하였다. 측정 결과는 하기 표 6에 나타내었다.
구분 마손도 경도 중량편차
시험약 1% 이하 13.5 kps 5.6%
대조약 1.3% 7.8 kps 8.5%
상기 표 6에 나타난 바와 같이 시험약의 경우 마손도가 1% 이하, 경도 13.5kps, 중량편차가 5.6%로 대조약 대비 우수한 물성을 가지는 것으로 나타났다.
장기 보관 안정성 비교
상기 시험약(실시예 2) 및 대조약(비교예 2)에 대하여 40℃, 75%RH 가속 조건에서 2주 간 보관 후 제형의 성상을 관찰하였다. 시험약의 경우 도 6과 같이 정제 성상이 안정적으로 유지되었으나, 대조약의 경우 도 7과 같이 일부 개체에서 가스발생으로 인한 정제 파손이 발생하였다.

Claims (14)

  1. 아세클로페낙, 부형제 및 활택제를 포함하는 속방층; 및
    아세클로페낙, 부형제, 가용화제, 서방화 기제 및 활택제를 포함하는 서방층;을 포함하고,
    상기 속방층 및 서방층에 포함된 아세클로페낙의 중량비는 1 : 1 내지 1.5 : 1인 것인 아세클로페낙 서방 이층정제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 활택제는 푸마르산스테아릴나트륨, 콜로이드성이산화규소로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종의 혼합물인 것인 아세클로페낙 서방 이층정제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 활택제는 아세클로페낙 서방 이층정제 총 중량에 대하여 2 내지 6중량% 포함되는 것인 아세클로페낙 서방 이층정제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 가용화제는 폴록사머, TPGS, 라브라솔, 라브라필, 라프라팍, 폴리소르베이트, 캐스터오일, 트랜스큐톨, 소디움라우릴설페이트(sodium lauryl sulfate), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 마크로골 15 히드록시스테아레이트(macrogol 15 hydroxy stearate), 솔루플러스 R(soluplus R), 젤루시어 R(gelucire R)로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 아세클로페낙 서방 이층정제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 가용화제는 아세클로페낙 서방 이층정제의 총 중량에 대하여, 내지 0.5 내지 1.5중량% 포함되는 것인 아세클로페낙 서방 이층정제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 서방화 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 카보머, 잔탄검, 콜리돈SR로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것인 아세클로페낙 서방 이층정제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 서방화 기제는 점도가 75,000 내지 140,000mPa·s인 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 카보머를 10 : 1 내지 20 : 1의 비율로 혼합한 것인 아세클로페낙 서방 이층정제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 서방화 기제는 서방부의 총 중량에 대하여 15 내지 30중량% 포함되는 것인 아세클로페낙 서방 이층정제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 부형제는 미결정셀룰로오스, 락토오스, 만니톨, 분말셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 알루미노실리케이트 로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것인 아세클로페낙 서방 이층정제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 아세클로페낙 서방 이층정제는 크로스카르멜로오스나트륨, 소듐스타치글리콜레이트, 프리젤라틴화스타치, 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 붕해제를 추가로 더 포함하는 것인 아세클로페낙 서방 이층정제.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 붕해제는 아세클로페낙 서방 이층정제 총 중량에 대하여 1 내지 3중량% 포함되는 것인 아세클로페낙 서방 이층정제.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 아세클로페낙 서방 이층정제는 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체, 폴리에틸렌-코-비닐아세테이트으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 결합제를 추가로 더 포함하는 것인 아세클로페낙 서방 이층정제.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 결합제는 아세클로페낙 서방 이층정제 총 중량에 대하여 3 내지 5중량% 포함되는 것인 아세클로페낙 서방 이층정제.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 속방층 및 서방층은 습식과립법에 의하여 제조되는 것인 아세클로페낙 서방 이층정제.
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