WO2019107986A1 - 피마살탄을 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

피마살탄을 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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WO2019107986A1
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pharmaceutical composition
salt
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angiotensin
soluble polymer
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신동철
김명식
황용연
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보령제약 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to fimasartan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof; And a soluble polymer.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating an angiotensin-2 receptor-related disease.
  • the pharmaceutical compositions according to the present invention can increase solubility and increase bioavailability without the use of separate surfactants for solubilization.
  • the physicochemical properties of the drug also play an important role in the efficacy of the drug.
  • the drug dissolution rate between the preparations may be large and the dissolution rate may be low due to low solubility.
  • Pimassartan is an angiotensin-2 receptor antagonist, a hypertensive drug. Canavra is marketed under the trade name of 30, 60, and 120 mg in three doses. Its main ingredient is Pimalate potassium salt.
  • the Pimassartan has excellent pharmacological activity but has low solubility and has been used in the form of Pimassartan potassium salt for its improvement.
  • solubility has various advantages such as an increase in bioavailability.
  • Solubilization techniques may also be used to improve bioavailability.
  • the solubilization technique include a self-emulsifying drug delivery system (SEDDS) and a self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) using a liposoluble base and a surfactant together.
  • SEDDS self-emulsifying drug delivery system
  • SMEDDS self-microemulsifying drug delivery system
  • Patent Document 1 International Patent Publication No. WO999-055681
  • It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition comprising fimasartan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof; And a soluble polymer.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating angiotensin-2-receptor related diseases.
  • the pharmaceutical compositions according to the present invention can increase solubility and increase bioavailability without the use of surfactants for solubilization.
  • the present invention relates to a fimasartan represented by the following general formula (1), a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or a solvate thereof; And a pharmaceutical composition for preventing or treating an angiotensin-2 receptor-related disease comprising a soluble polymer.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention improves the bioavailability by increasing the solubility and increasing the elution of the Pimacartan.
  • the solubility as a poorly soluble drug was so low that formulation was not easy and bioavailability was not sufficiently high. Therefore, in order to exhibit a sufficient therapeutic effect through oral administration, the content of the phimassartan must be high in the preparation. As a result, the convenience of the patient's medication is deteriorated. In view of this, Has come.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is excellent in physicochemical and pharmacological properties required for a drug such as solubility or bioavailability, exhibits physical properties superior to those of conventional Picalsartan potassium salt preparations, is more easily formulated, Can be improved.
  • the solubility can be increased without the use of a surfactant, thereby reducing adverse effects derived from the surfactant.
  • the content of the soluble polymer may be 0.1 part by weight or more based on 1 part by weight of the palmasaltan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof.
  • the content of the soluble polymer may be at least 0.15 part by weight relative to 1 part by weight of the palmasaltan, its pharmaceutically acceptable salt, its hydrate or solvate thereof.
  • the composition may contain 0.1 to 10 parts by weight, more specifically 0.15 to 5 parts by weight, of the soluble polymer with respect to 1 part by weight of Pimassartan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof .
  • the soluble polymer is a hydrophilic polymer.
  • the soluble polymer includes a unit having one or more functional groups selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amine group and a carboxyl group.
  • the hydrophilic polymer is selected from the group consisting of hydroxyalkylmethylcellulose (e.g., hydroxypropylmethylcellulose), hydroxyalkylcellulose (e.g., hydroxypropylcellulose and hydroxyethylcellulose), hydroxyethylcellulose Carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, cellulose succinate (for example, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate), cellulose phthalate (for example, hydroxypropylmethylcellulose phthalate), polymethacrylate (Eudragit TM), polyhydroxyalkyl acrylates, polyhydroxyalkyl methacrylates, polyacrylates, polyvinyl alcohols, polyvinyl pyrrolidone, vinyl pyrrolidone / vinyl acetate aerials Chitosan, alginic acid and its salts, and dextrin. May be one kind or two or more kinds, but is not limited thereto.
  • the soluble polymer is selected from the group consisting of hydroxyalkylmethylcellulose, polyvinylalcohol (PVA), hydroxyalkylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, polyhydroxyalkyl Methacrylate, cyclodextrin, and polymethacrylate.
  • PVA polyvinylalcohol
  • hydroxyalkylcellulose hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate
  • hydroxypropylmethylcellulose phthalate hydroxypropylmethylcellulose phthalate
  • polyhydroxyalkyl Methacrylate polyhydroxyalkyl Methacrylate
  • cyclodextrin cyclodextrin
  • polymethacrylate polymethacrylate
  • the polymethacrylate is eudragit EPO.
  • the soluble polymer is selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) polyvinyl alcohol (PVA), hydroxypropylcellulose (HPC), and Eudragit EPO Species or two species.
  • the pharmaceutically acceptable salt of Pimassartan may mean a salt commonly used in the pharmaceutical industry.
  • the pharmaceutically acceptable salt of Pimassartan may mean a salt commonly used in the pharmaceutical industry.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the palmatalkane are selected from the group consisting of inorganic ion salts, inorganic acid salts, organic acid salts, sulfonic acid salts, amino acid salts and amine salts.
  • inorganic ion salts prepared from calcium, potassium, sodium and magnesium inorganic acid salts prepared from hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, bromic acid, iodic acid, perchloric acid and sulfuric acid and the like, acetic acid, trifluoroacetic acid,
  • the organic acid is selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrobromic acid, hydrobromic acid, hydrobromic acid, hydrobromic acid, hydrobromic acid, hydrobromic acid, hydrobromic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, tartaric acid, Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, or naphthalenesulfonic acid, or a salt thereof with an organic acid salt such as malic acid, mandelic acid, mucic acid, Sulfonic
  • the hydrates of the castazatins of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof may contain stoichiometric or non-stoichiometric amounts of water that are bound by non-covalent intermolecular forces.
  • the hydrate may contain at least 1 equivalent, i. E. 1 to 5 equivalents of water, based on 1 equivalent of Pimacartan or a salt thereof.
  • Solvates of the palmatalkine or pharmaceutically acceptable salts thereof of the present invention may include stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent bound by intermolecular forces.
  • the hydrates of Pimassalta or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention may be monohydrate, dihydrate, trihydrate, dihydrate, pentahydrate, etc., preferably trihydrate.
  • the Pimassartan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof comprises a Pimassartan free base, Pimassartan potassium trihydrate, Pimassartan potassium monohydrate, and Pimassartan sodium salt
  • the pharmaceutically acceptable salt of the palmatartan may be potassium palmitate or sodium palmitate sodium
  • the pharmaceutically acceptable hydrate of the salt of Pimasartan or Pimacartan may be Pimassartan potassium monohydrate or Pimassalant calcium trihydrate.
  • the pharmaceutical composition may further comprise a pharmaceutically acceptable additive.
  • Such pharmacologically acceptable is physiologically acceptable and is generally administered to humans without the usual occurrence of gastrointestinal disorders, allergic reactions such as dizziness, or similar reactions, It can mean to use.
  • the pharmaceutically acceptable excipient may be a carrier, an excipient, an extender, an antioxidant, a buffer, a filler, an anticoagulant, a lubricant, a wetting agent, a flavoring agent, an emulsifier, a suspending agent, a surfactant and an antiseptic agent.
  • the additive may be selected from the group consisting of lactose, dextrose, calcium silicate, corn starch, sodium starch glycolate, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate , Calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, gellan tin, Glycols, ethers (e.g., polyethylene glycol 400), oils, fatty acids, fatty acid esters, glycerides, or mixtures thereof.
  • additives which may be included in the compositions according to the present invention are not limited to the above listed materials, but are merely illustrative and preferably include mannitol,
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated according to a conventional method, and may be prepared into an oral preparation or a parenteral administration preparation, and preferably it may be an oral administration preparation.
  • the pharmaceutical preparations for oral administration may be solid preparations such as tablets, pills, powders, granules and capsules, or liquid preparations such as suspensions, solutions, emulsions and syrups, More preferably, it may be a tablet.
  • the pharmaceutical composition is a formulation of granules, capsules or tablets.
  • the above granules, capsules or tablets can be produced by a usual production method.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is excellent in physicochemical properties required for formulation such as processability as a formulation. Therefore, when formulating into the form of tablets or capsules, tablets or capsules with uniform pharmacological effects can be produced, and there is no problem that the pharmacological effect is lowered during the formulation process. Therefore, it is possible to economically produce an agent having a superior pharmacological effect and a uniform pharmacological effect.
  • the content of the additive contained in the pharmaceutical composition is not particularly limited and may be appropriately controlled within the range of contents used for usual formulation.
  • the pharmaceutical composition may be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically), and the dose may be appropriately determined depending on the body weight, age, sex, The range may vary depending on the condition, diet, time of administration, method of administration, duration or interval of administration, excretion rate, sickness specificity, nature of the preparation, severity of the disease and the like.
  • the angiotensin-2 receptor-related disease is selected from the group consisting of stroke, stroke, stroke, cerebral infarction, Alzheimer's disease, vascular dementia, Creutzfeldt-Jakob disease, diabetes, obesity, hyperlipidemia, coronary artery disease, , Hypertension, heart failure, and inflammation.
  • the pharmaceutical composition may be used for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of angiotensin-2-receptor related diseases.
  • a method of inhibiting the activation of angiotensin-2-receptor comprising administering a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition.
  • the pharmacologically active substance may have the same pharmacological activity as the castazate, its pharmaceutically acceptable salt, its hydrate or solvate, or may have other pharmacological activity.
  • the other pharmacologically active substances contained in the pharmaceutical composition may be selected from the group consisting of therapeutic agents for hyperlipidemia such as amlodipine, lercardipine, nicardipine, simvastatin, atorvastatin, pravastatin and rosuvastatin, metformin, hydrochlorothiazide, cytarglyptin, Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a mixture of these, for the treatment of diabetes such as lipid, lignin, linagliptin, saxagliptin, teneligliptin, anagliptin, meloglyptin, twotogliptin, gemigliptin, More preferably amlodipine, rosuvastatin, atorvastatin, hydrochlorothiazide, cytarglyptin, bilagogliptin, linagliptin, and pharmaceutically acceptable salts thereof or a mixture thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used alone for improving, alleviating, treating or preventing angiotensin-2-receptor related convulsions or in combination with methods using surgery, hormone therapy, drug therapy and biological response modifiers .
  • Fimasartan a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, according to the present invention.
  • a soluble polymer can be used to increase solubility without the use of a separate surfactant to improve bioavailability and reduce side effects from surfactants.
  • Example 1 Determination of the solubility of a pharmaceutical composition at pH 1.2
  • A is the potassium palate trihydrate
  • B HPMC
  • C is PVA
  • D HPC
  • E Eudragit EPO.
  • Example 2 Determination of solubility according to the content of soluble polymer at pH 1.2
  • the mixture of potassium sorbate potassium salt and HPMC was mixed at a weight ratio of 1: 0.15, 1: 0.3, 1: 0.5 and 1: 1, respectively, at pH 1.2 and 24 hours after stirring at room temperature (500 rpm) Was filtered through a 0.45 ⁇ m filter, and the solubility of potassium palate was analyzed by HPLC. The results are shown in Table 2.
  • Example 3 Determination of the solubility of a pharmaceutical composition at pH 4.0
  • Example 4 Determination of solubility according to the content of soluble polymer at pH 1.2
  • the mixture of Pimassartan potassium salt and HPMC was mixed at a weight ratio of 1: 0.15, 1: 0.3, 1: 0.5 and 1: 1, respectively, to pH 4.0 and then stirred for 24 hours at room temperature using a stirrer (500 rpm) Was filtered through a 0.45 ⁇ m filter, and the solubility of potassium palate was analyzed by HPLC. The results are shown in Table 4.
  • Example 5 Determination of solubility according to soluble polymer content at pH 1.2 and pH 4.0
  • Pima saccharide and various kinds of soluble polymer were mixed in a weight ratio of 1: 1 at pH 1.2 and pH 4.0, and the mixture was stirred at room temperature (500 rpm) using a stirrer. After 24 hours, the solution was filtered through a 0.45 ⁇ m filter The results of solubility analysis using HPLC are shown in Tables 5 and 6, respectively.
  • Example 6 Determination of solubility according to the content of soluble polymer at pH 1.2 and pH 4.0
  • Pimasartan sodium salt and various kinds of soluble polymers were mixed in a weight ratio of 1: 1 at pH 1.2 and pH 4.0, and the mixture was stirred at room temperature (500 rpm) using a stirrer. After 24 hours, the solution was filtered through a 0.45 ⁇ m filter After filtration, the solubility was analyzed by HPLC and the results are shown in Tables 7 and 8, respectively.
  • A is a sodium salt of Pimasartan and B, C, D and E are the same as defined in Example 1.
  • Comparative Example 1 Determination of solubility according to surfactant content at pH 1.2 and pH 4.0
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can increase the solubility without using a separate surfactant, thereby increasing the bioavailability.

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Abstract

본 발명은 피마살탄(fimasartan), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물; 및 가용성 고분자를 포함하는 안지오텐신-2-수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 피마살탄의 용해도를 증가시키고, 용출을 증가시켜 생체 이용률을 개선시킨다.

Description

피마살탄을 포함하는 약학적 조성물
본 발명은 피마살탄(fimasartan), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물; 및 가용성 고분자를 포함하는 것인 안지오텐신-2-수용체 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 가용화를 위한 별도의 계면활성제의 사용 없이 용해도를 증가시키고, 생체 이용률을 증가시킬 수 있다.
의약품 분야에서 약물의 약리학적 활성에 더하여 약물의 물리화학적 물성 역시 약물의 효력 발휘에 중요한 영향을 미친다.
예를 들면, 약리학적 활성이 아무리 우수하더라고 약물이 난용성이면 경구 섭취 시 약물이 잘 용해되지 않아 약물이 효과를 발휘하기 어렵다. 이것은 약물의 용해가 어려워 제제화가 용이하지 않으며 제제화를 하더라도 낮은 용해도로 인해 제제들 사이의 약물 용출율의 편차가 클 수 있고 또한 용출율이 낮은 문제가 발생할 수 있기 때문이다.
또한, 약리학적 활성이 아무리 우수하여도 약물의 생체 이용률이 낮으면 경구 투여 시 혈중에서 약물의 농도가 낮아 충분한 치료 효과를 수득할 수 없으며, 충분한 치료 효과를 수득하기 위해서는 경구 투여되는 약물의 양이 증가되어 복약 편의성이 저하되거나 부작용이 수반되는 문제점이 발생할 수 있다.
따라서 우수한 약리 활성을 가지는 약물이라 하더라도 충분한 효과를 발휘하기 위해서는 약물의 용해도와 경구 투여에 따른 생체 이용률을 향상시킬 수 있는 많은 방법이 시도되고 있다.
피마살탄은 안지오텐신-2-수용체 길항제인 고혈압 약물로 카나브라는 상품명 하에 30, 60, 120mg의 세 가지 용량으로 시판되고 있으며, 주성분은 피마살탄 칼륨염이다.
상기 피마살탄은 우수한 약리학적 활성을 나타내지만 용해도가 낮기 때문에 이의 개선을 위해 피마살탄 칼륨염의 형태로 사용되어 왔다.
그러나 앞서 살핀 바와 같이, 용해도와 같은 물리화학적 성질이 우수하면 생체 이용률의 상승 등 여러 가지 이점이 있다. 위와 같은 생체 이용률을 개선하기 위하여 가용화 기술을 사용하기도 한다. 상기 가용화 기술의 예로 지용성 기제 및 계면활성제를 함께 사용 예를 들어 SEDDS(Self-Emulsifying Drug Delivery System), SMEDDS(self-microemulsifying drug delivery system)를 들 수 있다. 그러나, 이러한 기술은 제제의 크기가 커져 연하 곤란을 일으킬 수 있고, 계면활성제의 사용으로 알러지 등의 부작용이 야기될 수 있는 문제점이 있다.
따라서 피마살탄 칼륨염의 용해도 및 생체 이용률을 개선하기 위하여 많은 노력이 행해지고 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 국제 공개특허공보 WO1999-055681호
본 발명의 목적은 피마살탄(fimasartan), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물; 및 가용성 고분자를 포함하는 것인, 안지오텐신-2-수용체 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 가용화를 위한 계면활성제의 사용 없이 용해도를 증가시키고, 생체이용률을 증가시킬 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피마살탄(fimasartan), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물; 및 가용성 고분자를 포함하는 안지오텐신-2-수용체 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2018014995-appb-img-000001
본 발명에 따른 약학적 조성물은 피마살탄의 용해도를 증가시키고, 용출을 증가시켜 생체 이용률을 개선시킨다. 피마살탄의 경우, 난용성 약물로서 용해도가 낮아 제제화하기가 용이하지 않고 생체 이용률이 충분히 높지 못하였다. 따라서, 경구 투여를 통해 충분한 치료 효과를 나타내기 위해서는 피마살탄이 제제에 높은 함량으로 포함되어야 하며, 그 결과, 환자의 복약 편의성이 저하되는 문제점이 있었고 이와 같은 점을 고려하여 피마살탄 칼륨염이 사용되어 왔다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 용해도 또는 생체 이용률 등 약물에 요구되는 물리 화학적 및 약리학적 특성이 우수한 바, 종래의 피마살탄 칼륨염 제제보다 우수한 물리적 특성을 나타내며 제제화가 보다 용이하고, 환자의 복약 편의성을 개선할 수 있다. 또한, 계면활성제의 사용 없이 용해도를 증가시킬 수 있어 계면활성제로부터 유래되는 부작용을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 가용성 고분자의 함량은 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물 1 중량부 에 대하여 0.1 중량부 이상일 수 있다. 또 하나의 구현예에 있어서, 상기 가용성 고분자의 함량은 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물의 1 중량부에 대하여비 0.15 중량부 이상일 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물 1 중량부에 대하여 가용성 고분자를 0.1 중량부 내지 10중량부, 보다 구체적으로 0.15 중량부 내지 5 중량부 이하로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 가용성 고분자는 친수성 고분자이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 가용성 고분자는 히드록시기, 아민기 및 카르복시기로 이루어진 군에서 선택되는 작용기를 1 또는 2 이상 포함하는 단위체를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 친수성 고분자는 히드록시알킬메틸 셀룰로오스(예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 히드록시알킬셀룰로오스(예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히르록시에틸셀룰로오스), 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 숙시네이트(예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트), 셀룰로오스 프탈레이트(예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트), 폴리메타크릴레이트(예를 들어, 유드라짓(Eudragit,등록상표)류), 폴리히드록시알킬아크릴레이트, 폴리히드록시알킬메타크릴레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체, 키토산, 알긴산 및 그의 염 및덱스트린 이루어진 군에서 선택되는 1 종 또는 2종 이상일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
또 하나의 구현예에 있어서, 상기 가용성 고분자는 히드록시알킬메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올(PVA), 히드록시알킬셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리히드록시알킬메타크릴레이트, 시클로덱스트린(cyclodextrin) 및 폴리메타크릴레이트로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 또는 2종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 폴리메타크릴레이트는 유드라짓 EPO(eudragit EPO)이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 가용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 폴리비닐알코올(PVA), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)및 유드라짓(Eudragit) EPO로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 피마살탄의 약제학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 피마살탄의 약제학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 피마살탄의 약제학적으로 허용가능한 염은 무기이온염, 무기산염, 유기산염, 설폰산염, 아미노산염 및 아민염으로 이루어진 군에서 선택된다. 구체적으로, 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 주석산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 만델산, 뮤크산, 파모산, 판토텐산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 나프탈렌디설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트리메틸아민, 메글루민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린, 콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 피마살탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염들의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 피마살탄 또는 이의 염 1 당량을 기준으로 1당량 이상, 즉, 1 당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다.
본 발명의 상기 피마살탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염들의 용매화물은 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 피마살탄 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 수화물은 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물, 오수화물 등일 수 있으며, 바람직하게는 삼수화물일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물은 피마살탄 유리 염기, 피마살탄 칼륨 삼수화물, 피마살탄 칼륨 일수화물 및 피마살탄 나트륨염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 구체적으로, 상기 피마살탄의 약제학적으로 허용가능한 염은 피마살탄 칼륨 또는 피마살탄 나트륨일 수 있다. 구체적으로 상기 피마살탄 또는 피마살탄의 염의 약제학적으로 허용 가능한 수화물은 피마살탄 칼륨 일수화물 또는 피마살탄 칼슘 삼수화물일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용 가능한이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않고 이 분야의 통상의 지식을 가진 자가 의약 조성물 제조 시 통상적으로 사용하는 것을 의미할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 담체, 부형제, 증량제, 항산화제, 완충액, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 현탁제, 계면활성제 및 방부제 등일 수 있다. 예를 들면, 상기 첨가제는 락토즈, 덱스트로즈, 규산칼슘, 옥수수전분, 전분 글리콘산 나트륨, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤란틴, 광물유, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 그러나 본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있는 첨가제는 상기 열거된 물질들로 한정되는 것은 아니며, 이들은 단지 예시에 불과하며, 바람직하게는 만니톨, 디칼슘 포스페이트, 전분글리콘산 나트륨일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있으며, 경구 투여 제제 또는 비경구 투여 제제로 제조될 수 있고, 바람직하게는 경구 투여 제제일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 경구 투여를 위한 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 고형 제제이거나 또는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등의 액상 제제일 수 있으며, 바람직하게는 고형 제제일 수 있으며, 보다 바람직하게는 정제일 수 있다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 과립, 캡슐 또는 정제의 제형이다.
본 발명에 있어서, 상기 과립, 캡슐 또는 정제는 통상의 제조 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 제형으로서의 가공성 등 제제학적으로 요구되는 물리화학적 성질이 우수하다. 따라서, 정제 또는 캡슐과 같은 형태로 제형화 시, 약리 효과가 균일한 정제 또는 캡슐을 생산할 수 있으며, 제형화 공정 동안 약리 효과가 저하되는 문제가 발생하지 않는다. 따라서, 약효가 우수하면서 균일한 약리 효과를 가지는 제제를 경제적으로 생산할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여되거나 비경구 투여(예를 들면, 정맥 내, 피하 내, 복강 내 또는 국소에 적용)될 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 체질 특이성, 제제의 성질, 질환의 중증 등에 따라 그 범위가 다양할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 안지오텐신-2-수용체 관련 질환은 중풍, 뇌졸중, 뇌일혈, 뇌경색, 알츠하이머, 혈관성 치매, 크로이츠펠트-야콥병, 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환, 협심증, 심근경색, 고혈압, 심부전 및 염증으로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 이상의 질환의 예방 또는 치료용이다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 안지오텐신-2-수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도로 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 중풍, 뇌졸중, 뇌일혈, 뇌경색, 알츠하이머, 혈관성 치매, 크로이츠펠트-야콥병, 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환, 협심증, 심근경색, 고혈압, 심부전 또는 염증의 치료 방법을 제공할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 안지오텐신-2-수용체의 활성화를 억제하는 방법을 제공한다.본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물; 및 가용성 고분자 외에 다른 약리학적 활성물질을 더 포함할 수 있다. 상기 약리학적 활성물질은 상기 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 동일한 약리활성을 가질 수도 있으며, 또는 다른 약리학적 활성을 가질 수도 있다. 상기 약학적 조성물에 포함되는 다른 약리학적 활성물질은 암로디핀, 레르카르디핀, 니카르디핀, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴등의 고지혈증 치료제, 메트포르민, 하이드로클로로티아지드, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴, 테넬리글립틴, 아나글립틴, 멜로글립틴, 두토글립틴, 제미글립틴등의 당뇨병 치료제 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 보다 바람직하게는 암로디핀, 로수바스타틴, 아토바스타틴, 하이드로클로로티아지드, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴이고 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 안지오텐신-2-수용체 관련 진환을 개선, 완화, 치료 또는 예방을 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 피마살탄(fimasartan), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물; 및 가용성 고분자를 포함하는 것인 안지오텐신-2-수용체 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 별도의 계면활성제의 사용없이도 용해도를 증가시켜, 생체 이용률을 개선시키고 계면활성제로부터의 부작용을 감소시킬 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1: pH 1.2에서 약학적 조성물의 용해도 측정
pH1.2에 피마살탄 칼륨 삼수화물과 하기 표 1의 가용성 고분자를 1:1의 중량 비율로 혼합하여 투입 후 교반기를 이용하여 실온에서 교반(500rpm)하면서 24시간후 용액을 취하여 0.45μm 필터로 여과 후 HPLC를 이용하여 피마살탄칼륨의 용해도를 분석한 결과를 표 1에 기재하였다.
이하에서 A는 피마살탄 칼륨 삼수화물, B는 HPMC, C는 PVA, D는 HPC 및 E은 Eudragit EPO이다.
pH 1.2 A A 및 B A 및 C A 및 D A 및 E
용해도 (mg/ml) 0.015 0.081 0.048 0.049 0.035
표준편차 0.0017 0.0021 0.0083 0.0013 0.0005
상기 표 1의 결과로 보아, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 pH 1.2에서 피마살탄 칼륨 삼수화물의 용해도가 개선됨을 확인하였다.
실시예 2: pH 1.2에서 가용성 고분자의 함량에 따른 용해도 측정
pH1.2에 피마살탄 칼륨염과 HPMC를 각각 1:0.15, 1:0.3, 1:0.5, 1:1의 중량 비율로 혼합하여 투입 후 교반기를 이용하여 실온에서 교반(500rpm)하면서 24시간후 용액을 취하여 0.45μm 필터로 여과 후 HPLC를 이용하여 피마살탄칼륨의 용해도를 분석한 결과를 표 2에 기재하였다.
이하에서 A 및 B는 실시예 1에서 정의한 바와 동일하다.
pH 1.2 A A:B=1:0.15 A:B=1:0.3 A:B=1:0.5 A:B=1:1
용해도 (mg/ml) 0.015 0.084 0.103 0.089 0.081
표준편차 0.0017 0.0028 0.0008 0.0087 0.0021
상기 표 2의 결과로 보아, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 pH 1.2에서 피마살탄 칼륨 삼수화물의 용해도가 개선됨을 확인하였다.
실시예 3: pH 4.0에서 약학적 조성물의 용해도 측정
pH4.0에 피마살탄 칼륨 삼수화물과 다양한 종류의 가용성 고분자를 1:1의 중량 비율로 혼합하여 투입 후 교반기를 이용하여 실온에서 교반(500rpm)하면서 24시간 후 용액을 취하여 0.45μm 필터로 여과 후 HPLC를 이용하여 피마살탄 칼륨의 용해도를 분석한 결과를 표 3에 기재하였다.
이하에서 A, B, C, D 및 E는 실시예 1에서 정의한 바와 동일하다.
pH 4.0 A A 및 B A 및 C A 및 D A 및 E
용해도 (mg/ml) 0.001 0.013 0.013 0.014 0.032
표준편차 0.0000 0.0042 0.0024 0.0037 0.0045
상기 표 3의 결과로 보아, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 pH 4.0에서 피마살탄 칼륨 삼수화물의 용해도가 개선됨을 확인하였다.
실시예 4: pH 1.2에서 가용성 고분자의 함량에 따른 용해도 측정
pH4.0에 피마살탄 칼륨염과 HPMC를 각각 1:0.15, 1:0.3, 1:0.5, 1:1의 중량 비율로 혼합하여 투입 후 교반기를 이용하여 실온에서 교반(500rpm)하면서 24시간후 용액을 취하여 0.45μm 필터로 여과 후 HPLC를 이용하여 피마살탄칼륨의 용해도를 분석한 결과를 표 4에 기재하였다.
이하에서 A 및 B는 실시예 1에서 정의한 바와 동일하다.
pH 4.0 A A:B=1:0.15 A:B=1:0.3 A:B=1:0.5 A:B=1:1
용해도 (mg/ml) 0.001 0.001 0.015 0.016 0.013
표준편차 0.0000 0.0006 0.0007 0.0035 0.0042
상기 표 4의 결과로 보아, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 pH 4.0에서 피마살탄 칼륨 삼수화물의 용해도가 개선됨을 확인하였다.
실시예 5: pH 1.2 및 pH 4.0에서 가용성 고분자의 함량에 따른 용해도 측정
pH 1.2와 pH4.0에 피마살탄과 다양한 종류의 가용성 고분자를 1:1의 중량 비율로 혼합하여 투입 후 교반기를 이용하여 실온에서 교반(500rpm)하면서 24시간 후 용액을 취하여 0.45μm 필터로 여과 후 HPLC를 이용하여 용해도를 분석한 결과를 각각 표 5 및 표 6에 기재하였다.
이하에서 A는 피마살탄이고, B, C, D 및 E는 실시예 1에서 정의한 바와 동일하다.
pH 1.2 A A 및 B A 및 C A 및 D A 및 E
용해도 (mg/ml) 0.023 0.042 0.046 0.038 0.031
표준편차 0.0001 0.0026 0.0105 0.0052 0.0087
pH 4.0 A A 및 B A 및 C A 및 D A 및 E
용해도 (mg/ml) 0.001 0.010 0.048 0.009 0.033
표준편차 0.0000 0.0011 0.0041 0.0050 0.0018
상기 표 5 및 6의 결과로 보아, 본 발명에 따른 약학적 조성물에서 피마살탄의 용해도가 개선됨을 확인하였다.
실시예 6: pH 1.2 및 pH 4.0에서 가용성 고분자의 함량에 따른 용해도 측정
pH 1.2와 pH4.0에 피마살탄 나트륨염과 다양한 종류의 가용성 고분자를 1:1의 중량 비율로 혼합하여 투입 후 교반기를 이용하여 실온에서 교반(500rpm)하면서 24시간 후 용액을 취하여 0.45μm 필터로 여과 후 HPLC를 이용하여 용해도를 분석한 결과를 각각 표 7 및 표 8에 기재하였다.
이하에서 A는 피마살탄 나트륨염이고, B, C, D 및 E는 실시예 1에서 정의한 바와 동일하다.
pH 1.2 A A 및 B A 및 C A 및 D A 및 E
용해도 (mg/ml) 0.021 0.146 0.070 0.084 0.041
표준편차 0.0007 0.0292 0.0124 0.0042 0.0006
pH 4.0 A A 및 B A 및 C A 및 D A 및 E
용해도 (mg/ml) 0.001 0.013 0.140 0.019 0.034
표준편차 0.0000 0.0052 0.0098 0.0089 0.0010
상기 표 7 및 8의 결과로 보아, 본 발명에 따른 약학적 조성물에서 피마살탄 나트륨염의 용해도가 개선됨을 확인하였다.
비교예 1: pH 1.2 및 pH 4.0에서 계면활성제의 함량에 따른 용해도 측정
pH 1.2에 피마살탄 칼륨 삼수화물과 다양한 종류의 계면활성제를 1:0.5의 중량 비율로 혼합하여 투입 후 교반기를 이용하여 실온에서 교반(500rpm)하면서 24시간 후 용액을 취하여 0.45μm 필터로 여과 후 HPLC를 이용하여 용해도를 분석한 결과를 표 9에 기재하였다.
이하에서 A는 실시예 1에서 정의한 바와 동일하다.
pH 1.2 A Tween 20 Tween 60 Tween 80 span 20 span 80 SLS Gelucire 50/13 Gelucire 44/14 Vitamine E TPGS
용해도 (mg/ml) 0.015 0.017 0.024 0.022 0.018 0.022 0.022 0.017 0.017 0.019
표준편차 0.0017 0.0002 0.0042 0.0000 0.0022 0.0054 0.0042 0.0000 0.0004 0.0002
상기 표 9의 결과를 보면, 본원 발명에 따른 약학적 조성물의 상기 실험과 동일한 조건에서의 용해도는 0.089 mg/ml로, 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물의 용해도에 비하여 현저히 개선되는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 별도의 계면활성제를 사용하지 않고도 용해도를 증가시킬 수 있으며, 이로 이하여 생체 이용률을 증가시킬 수 있다.

Claims (13)

  1. 피마살탄(fimasartan), 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물; 및
    가용성 고분자를 포함하는 것인 안지오텐신-2-수용체 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 가용성 고분자의 함량은 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물 1 중량부에 대하여 0.1 중량부 이상인 것인 안지오텐신-2-수용체 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 가용성 고분자는 친수성 고분자인 것인 안지오텐신-2-수용체 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 가용성 고분자는 히드록시기, 아민기 및 카르복시기로 이루어진 군에서 선택되는 작용기를 1 또는 2 이상 포함하는 단위체를 포함하는 것인 안지오텐신-2-수용체 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 가용성 고분자는 히드록시알킬메틸 셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 숙시네이트, 셀룰로오스 프탈레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리히드록시알킬아크릴레이트, 폴리히드록시알킬메타크릴레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체, 키토산, 알긴산 및 그의 염 및 덱스트린 이루어진 군에서 선택되는 1 종 또는 2종 이상인 것인 안지오텐신-2-수용체 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 피마살탄의 약제학적으로 허용가능한 염은 무기이온염, 무기산염, 유기산염, 설폰산염, 아미노산염 및 아민염으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 안지오텐신-2-수용체 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 피마살탄, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물은 피마살탄, 피마살탄 칼륨염 삼수화물 및 피마살탄 나트륨염으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 안지오텐신-2-수용체 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 경구 투여 제제인 것인 안지오텐신-2-수용체 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 과립, 캡슐 또는 정제의 제형인 것인 안지오텐신-2-수용체 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 안지오텐신-2-수용체 관련 질환은 중풍, 뇌졸중, 뇌일혈, 뇌경색, 알츠하이머, 혈관성 치매, 크로이츠펠트-야콥병, 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환, 협심증, 심근경색, 고혈압, 심부전 및 염증으로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 이상의 질환인 것인 안지오텐신-2-수용체 관련 질환 예방 또는 치료용 조성물.
  11. 안지오텐신-2-수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항의 약학적 조성물의 용도.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항의 약학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는,
    중풍, 뇌졸중, 뇌일혈, 뇌경색, 알츠하이머, 혈관성 치매, 크로이츠펠트-야콥병, 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환, 협심증, 심근경색, 고혈압, 심부전 또는 염증의 치료 방법.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항의 약학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는,
    안지오텐신-2-수용체의 활성화를 억제하는 방법.
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