WO2020171507A1 - 모노메틸 푸마레이트 유도체 및 이들의 약학적 조성물 - Google Patents

모노메틸 푸마레이트 유도체 및 이들의 약학적 조성물 Download PDF

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WO2020171507A1
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fumarate
present
disease
formula
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PCT/KR2020/002237
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김미영
김재선
유동혁
유형철
임지웅
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틴트리바이오 주식회사
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    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
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Definitions

  • the present invention relates to Psoriasis, Multiple sclerosis, Atopy, Asthma, Arthritis, Inflammatory bowel disease, Lupus, and amyotrophic lateral sclerosis.
  • lateral sclerosis Huntington's disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, macular degeneration, Sleep Apnea, Radiologically Isolated Syndrome, Scleroderma), Scleroderma
  • Prodrug a novel precursor drug of a monomethyl fumarate compound known to be useful in the treatment or improvement of various diseases such as cancer or tumor.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising such a new precursor drug as an active ingredient.
  • the present invention also relates to pharmaceutical applications using such precursor drugs.
  • Dimethyl fumarate is a methyl ester compound of fumaric acid and is an active ingredient of Fumaderm (tablet) commercially available as a treatment for psoriasis and Tecfidera (capsule) commercially available as a treatment for multiple sclerosis.
  • These products are oral medicines, and dimethyl fumarate is rapidly metabolized to monomethyl fumarate (MMF) after oral administration and exposed to the blood, and the substance that actually shows efficacy is known as monomethyl fumarate. That is, dimethyl fumarate can be said to be a precursor drug compound of monomethyl fumarate, an active metabolite.
  • Nrf2 Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) pathway. It has been reported to have an effect.
  • antioxidant Nrf2 activators such as monomethyl fumarate, including multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, amyotrophic It shows the therapeutic effect on various neurodegenerative diseases such as colorimetric sclerosis.
  • dimethyl fumarate that have already been commercialized as an active ingredient are suitable for the treatment of some diseases such as psoriasis and multiple sclerosis. Therefore, it is recognized as having excellent clinical efficacy.
  • dimethyl fumarate formulations are known to have severe side effects and inevitable long-term administration for at least 1 month.
  • Tekpidera which is used as a treatment for multiple sclerosis, was commercialized as a capsule formulation (120mg and 240mg), and the initial dose was administered twice a day, 120mg once for 7 days, and then the recommended dose for one day. It is used as a dosage increasing to 240mg twice, once.
  • side effects from long-term use such as gastrointestinal disorders (diarrhea, nausea, abdominal pain, epigastric pain), flushing, lymphopenia, progressive multifocal leukoencephalopathy, etc., are common, especially the gastrointestinal tract. Disability is known to be a very common side effect in 10 to 15% of the patient group and flushing in 40% of the patient group.
  • Tekpidera since Tekpidera has a high risk of side effects, it is recommended to improve tolerability by taking it with food, and if flushing or gastrointestinal disorders are serious, the dose can be temporarily reduced to 120mg twice a day, once a time. However, even in this case, the dose must be increased to 240mg twice a day, which is the recommended dose within one month.
  • the precursor drug compound of monomethyl fumarate has several new chemical structure candidates in the clinical trial stage.
  • ALKS8700 Alkemes, USA
  • XP23829 Xenoport, USA
  • Xenoport USA
  • technology has been transferred to Dr. Reddy's Laboratories of India.
  • Patent 8,148,4144 All of these candidates are precursor drugs of monomethyl fumarate to be developed as treatments for multiple sclerosis, and the focus was on improving the serious side effects of existing dimethyl fumarate, especially redness and gastrointestinal disorders. These two candidates are drugs whose stability is first proven in phase 1 clinical trials. In terms of efficacy for the treatment of multiple sclerosis, when using the conventional dimethyl fumarate formulation as a reference drug, the characteristics of bioequivalent therapy versus toxicity This is a situation that has not been sufficiently proven.
  • the dosages administered in phase 2 clinical trials were 400 mg and 800 mg, respectively, once or twice a day in a capsule formulation, and the dosage was designed to be a higher dose compared to the existing dimethyl fumarate formulation.
  • the problem to be solved by the present invention is a precursor drug of monomethyl fumarate that reduces side effects and exhibits excellent pharmacokinetics, pharmaceutical compositions containing these drugs, and various diseases such as abnormalities in the immune system, neurodegeneration, or inflammatory diseases of these drugs. It is to provide a therapeutic or improved pharmaceutical use.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1).
  • R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen or Formula 2 below.
  • the present inventors confirmed that the compound exhibited very excellent effects in terms of side effects improvement and pharmacokinetics, and in addition to these aspects, it was confirmed that it exhibits excellent physical properties or properties as a precursor drug. Completed.
  • the compounds are
  • compound of the present invention as used herein is meant to include not only the compounds of Formula 1, but also clathrates, hydrates, solvates, or (crystalline) polymorphs thereof.
  • polymorph refers to a solid crystalline form of the compound of the present invention or a complex thereof. Different polymorphs of the same compound exhibit different physical, chemical and/or spectral properties. Differences in terms of physical properties include, but are limited to, stability (e.g., thermal or light stability), compressibility and density (important for formulation and product manufacturing), and dissolution rates (which may affect bioavailability). It doesn't work.
  • Differences in stability may be due to changes in chemical reactivity (e.g., differential oxidation, which discolors more rapidly when composed of one polymorph than when composed of another polymorph) or mechanical characteristics (e.g., kinetic
  • the stored tablet fragments thermodynamically convert to a more stable polymorph) or both (one polymorphic tablet is more susceptible to degradation at high humidity).
  • Other physical properties of polymorphs can influence their processing. For example, one polymorph may be more likely to form a solvate than another polymorph, for example due to its shape or size distribution of the particles, or may be more difficult to filter or wash.
  • solvent compound refers to a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent bound by force between non-covalent molecules.
  • Preferred solvents are volatile, non-toxic and can be administered in very small amounts to humans.
  • Hydrophilicity refers to a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by a force between non-covalent molecules. .
  • the term “Clathrate” refers to a compound of the present invention in the form of a crystal lattice including a space (eg, a channel) confining a guest molecule (eg, solvent or water). Or its salt.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 of the present invention can be synthesized, for example, by the following route.
  • R 1 and R 2 are as described above.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention can be obtained by an ester condensation reaction of monomethyl fumarate in the form of an active ester and Kojic acid.
  • Several activators commonly used for the activation of monomethyl fumarate such as N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiyi Mid (EDC) or its hydrochloride (EDC HCl), N,N'-diisopropylcarbodiimide (DIPC), oxalyl chloride, may be selected from thionyl chloride, the most preferred of which is oxalyl chloride.
  • DCC N,N'-dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiyi Mid
  • DIPC N,N'-diisopropylcarbodiimide
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • the reaction solvent was dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), tetrahydrofuran (THF), dichloromethane (MC), dichloroethane (DCE), N-methylpyrrolidine (NMP), acetonitrile (ACN) ) May be selected, and the most preferred among them is acetonitrile.
  • the reaction temperature is at room temperature, and if necessary, purification may be performed by extraction, chromatography, or recrystallization. All of the derivatives obtained by the above method, that is, the compound represented by Formula 1, were all identified as white solids.
  • the present inventors have modified the chemical structure of the monomethyl fumarate compound to create and manufacture a novel compound having a new structure having sufficient oral absorption rate, desirable blood pharmacokinetics, desirable physicochemical properties, etc. I did.
  • the concentration of the monomethyl fumarate substance exposed in the blood is ultimately the efficacy of the drug for the treatment or improvement of various diseases such as various immune system abnormalities, neurodegeneration and/or inflammatory diseases.
  • Is directly proportional to This is based on the concentration of the monomethyl fumarate substance exposed in the blood after intravenous administration of monomethyl fumarate, and the concentration of the monomethyl fumarate substance exposed in the blood through a metabolic process after oral administration of the novel compound according to the present invention. It means that the doses of intravenous administration and oral administration can be proportionally applied by comparing them.
  • the present inventors prepared and evaluated compounds having various chemical structures in order to derive the novel compounds mentioned above.
  • the absorption of the drug was evaluated by considering the degree of fat solubility, considering that the absorption of the drug is basically performed by passive diffusion. In order to prevent a decrease in absorption due to too low water solubility, It was also evaluated whether it could show solubility.
  • kojic acid Korean kojic acid; Biotechnology and Molecular Biology Reviews, Vol.5(2), pp.24-37, 2010
  • it increases the safety after metabolism in the body, and is desirable. It not only plays an important role in securing pharmacokinetics, but also activates the pharmacological action of monomethyl fumarate, and can be expected to reduce side effects.
  • the results of the akinetic evaluation of the compound of Example 1 below among the compounds of Formula 1 according to the present invention are, for example, when the oral absorption of the currently commercially available drug dimethyl fumarate control material is considered to be 100%, The relative absorption of the compound of Example 1 administered orally at the same molar ratio (mmol/kg) was 172.5%.
  • another control substance that is, the compound of Reference Example 1 (XP23829), which is currently in clinical trials, showed a relative absorption of 77.0% compared to dimethyl fumarate when administered orally at the same molar ratio. Therefore, the novel compound presented in the present invention has a very high concentration of monomethyl fumarate exposed in blood compared to the two control substances, which means that administration of a low dose can exhibit the same drug efficacy.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of formula 1 and a pharmaceutically acceptable carrier according to the present invention.
  • an "effective amount or effective amount” slows or minimizes immune system abnormalities, neurodegeneration and/or inflammatory diseases; Or an amount of a compound of the present invention sufficient to provide a therapeutic benefit in the treatment or management of immune system abnormalities, neurodegeneration and/or inflammatory diseases.
  • a carrier for oral administration or a carrier for parenteral administration may be used.
  • Carriers for oral administration may include lactose, starch, cellulose derivatives, magnesium stearate, stearic acid, and the like.
  • the carrier for parenteral administration may include water, suitable oils, saline, aqueous glucose and glycol, and the like, and may further include stabilizers and preservatives. Suitable stabilizers include antioxidants such as sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite or ascorbic acid. Suitable preservatives are benzalkonium chloride, methyl- or propyl-paraben and chlorobutanol.
  • Other pharmaceutically acceptable carriers may refer to documents well known in the field to which the present invention pertains.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to mammals including humans by any route of administration, and can be administered orally or parenterally.
  • the oral route of administration is more preferable in view of the excellent oral absorption of the compounds of the present invention.
  • Parenteral administration methods include, for example, intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intrathecal, intracardiac, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, intestinal, topical, sublingual or rectal administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be prepared in an injectable formulation and administered by a method of lightly pricking the skin with a 30 gauge thin injection needle, or by applying it directly to the skin.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated as a formulation for oral administration or parenteral administration according to the administration route as described above.
  • the composition of the present invention may be formulated using a method known in the art as a powder, granule, tablet, pill, dragee, capsule, liquid, gel, syrup, slurry, suspension, etc.
  • a method known in the art as a powder, granule, tablet, pill, dragee, capsule, liquid, gel, syrup, slurry, suspension, etc.
  • oral preparations can obtain tablets by blending the active ingredient with a solid excipient, pulverizing it, adding a suitable adjuvant, and processing it into a granule mixture.
  • excipients include sugars including lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol and maltitol, and starches, including corn starch, wheat starch, rice starch and potato starch, etc., cellulose, Fillers such as celluloses including methyl cellulose, sodium carboxymethylcellulose and hydroxypropylmethyl-cellulose, gelatin, and polyvinylpyrrolidone may be included. In addition, in some cases, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or sodium alginate may be added as a disintegrant.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include an anti-aggregating agent, a lubricant, a wetting agent, a flavoring agent, an emulsifying agent and a preservative.
  • an enteric coating or microencapsulation intended to be released when the drug passes through the intestine without being released in the stomach can be performed.
  • a formulation for parenteral administration it can be formulated in the form of injections, creams, lotions, ointments for external use, oils, moisturizers, gels, aerosols, and nasal inhalants by methods known in the art.
  • the total dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may be administered to a patient in a single dose, and may be administered by a fractionated treatment protocol that is administered for a long period of time in multiple doses. .
  • the pharmaceutical composition of the present invention may vary the content of the active ingredient according to the symptoms of the disease.
  • the preferred total dose of the composition of the present invention may be about 0.01 ⁇ g to 1,000 mg, most preferably 1 mg to 100 mg per 1 kg of patient body weight per day.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is not only the route of administration and the number of treatments, but also considers various factors such as the patient's age, weight, health status, sex, disease severity, diet, and excretion rate. The possessor will be able to determine the appropriate effective dosage.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited in its formulation, route of administration, and method of administration as long as it exhibits the effects of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or administered in combination with other therapeutic agents.
  • the composition of the present invention and the other therapeutic agent may be administered simultaneously, separately or sequentially.
  • the other therapeutic agent may be a substance already known to have an effect of treating or improving various diseases such as immune system abnormalities, neurodegeneration and/or inflammatory diseases.
  • the composition of the present invention and the other therapeutic agent may be separately formulated into separate containers, or may be formulated in combination in the same formulation.
  • Compound A and Compound B presented below refer to substances presented as active ingredients for the treatment, improvement or prevention of immune system abnormalities, neurodegeneration, and inflammatory diseases in the present invention.
  • composition 1 Composition 2 Tablet before coating (uncoated) Medicinal ingredients
  • Compound A10 Compound B15 Mannitol 50 48 Hydroxypropyl cellulose 20 20 Sodium stearyl fumarate 2
  • One Separator Polyvinylpyrrolidone 4 2 Enteric coating
  • Hypromellose phthalate 12 12 Dibutyl sebacate 1.5 1.5 Titanium dioxide 0.5 0.5
  • the present invention also includes the compound of formula 1 according to the present invention as an active ingredient, psoriasis, atopy, macular degeneration, multiple sclerosis, asthma, arthritis, inflammatory bowel disease, lupus, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, sleep apnea (Sleep Apnea), Radiologically Isolated Syndrome (Radiologically Isolated Syndrome), skin sclerosis (Scleroderma), it provides a pharmaceutical composition for the treatment or improvement of cancer or tumor. That is, the present invention provides a pharmaceutical use of the compound of Formula 1 according to the present invention for treating or improving the disease.
  • the present invention provides psoriasis, atopy, macular degeneration, multiple sclerosis, asthma, arthritis, inflammatory bowel disease, lupus, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula 1 to an individual in need thereof.
  • Amyotrophic lateral sclerosis Huntington's disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, sleep apnea (Sleep Apnea), Radiologically Isolated Syndrome, scleroderma (Scleroderma), cancer or tumors.
  • the subject is a human.
  • the treatment is a preventative treatment.
  • the treatment is a palliative treatment.
  • the treatment is a restorative treatment.
  • the present invention includes compounds effective in the treatment or improvement of various diseases such as immune system abnormalities, neurodegeneration or inflammatory diseases, pharmaceutical compositions containing them as active ingredients, their pharmaceutical uses, and administering them to individuals in need of treatment or prevention Provides a method of treatment.
  • the compound according to the present invention is an active ingredient of a pharmaceutical product and has various advantages in various aspects such as solubility, and is particularly excellent in bioavailability and pharmacokinetics after oral administration.
  • Figure 1 shows the blood concentration of monomethyl fumarate over time in rats after oral administration of dimethyl fumarate as a control substance and a single oral administration of Example 1 compound and dimethyl fumarate as a control substance according to the present invention. It is a graph.
  • ⁇ is the result of the oral administration group of dimethyl fumarate
  • ⁇ is the result of the oral administration group of the compound of Example 1.
  • the filtrate was recovered by filtration through Celite. 30 ml of ethyl acetate was added thereto, diluted, and washed with 30 ml of deionized water. The separated organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was eluted and purified by a column packed with silica gel.
  • Test substances are each of the substances prepared in Examples 1 to 3, and the control substance is dimethyl fumarate (Sigma Aldrich, catalog number 50744), which is the main component of the Tekpidera product, and the substance prepared in Reference Example 1 (XP-23829). Used. After a single oral administration of the three test substances and two control substances to SD (Sprague-Dawley) rats, follow-up analysis of the concentration of monomethyl fumarate drug released into the blood by metabolic processes over time, the compound of the present invention Demonstrated the efficacy of.
  • test substance and the control substance were prepared in the same manner and administered to rats at a dose of 0.139 mmol/kg, and blood was collected at a predetermined time and plasma was separated. Analysis of the drug was performed using HPLC (XBridge column C 18 , Waters, mobile phase 0.1% formic acid:acetonitrile (30:70, %/%)) and MS/MS (ESI positive, MRM), and rat donor plasma And each of the commercial standard solutions were mixed in a ratio of 9:1 to prepare and weigh at concentrations of 5, 50, 100, 500, 100 and 5,000 ng/ml.
  • the preparation of the QC sample was prepared by mixing rat donor plasma and a standard solution for QC at a ratio of 9:1, and at concentrations of 100, 750 and 2,500 ng/ml.
  • 100 ⁇ l of a plasma sample was transferred to a tube for centrifugation, 10 ⁇ l of an internal standard solution and 300 ⁇ l of methanol were added, followed by mixing for about 30 seconds.
  • the tube was centrifuged at 3,000 xg (4°C) for about 5 minutes, and the supernatant was taken and transferred to an LC vial, and then injected into the instrument.
  • concentration of an active ingredient, that is, monomethyl fumarate, in rat plasma was quantified by applying a previously verified analysis method.
  • WinNonlin 5.2 Pulsight, USA
  • AUC 0-t , AUC 0- ⁇ , C max , T max , and t 1/2 were calculated by Noncompartment modeling (best fit).
  • the pharmacokinetic parameter results were expressed as mean (Mean) and standard deviation (SD), and statistically processed using the SPSS program (Statistical Package for the Social Sciences, 10.0K, USA).
  • test results bioavailability after oral administration of the control substance and the test substance are summarized in Table 2 below.
  • the average AUC 0-24 is 13,182 hr*ng/ml
  • the average AUC inf is 15,312 hr*ng/ml
  • the average C max is 3,748 ng/ml
  • the average T max is 0.25 hours
  • the average t 1/2 was 8.95 hours and the relative absorption was 172.5% compared to dimethyl fumarate.
  • Example 1 The trend of monomethyl fumarate blood concentration by time after oral administration of the compound is shown in Fig. 1 and Table 3, respectively, as compared with the control material dimethyl fumarate.
  • the compound of the present invention particularly the compound of Example 1, has a relatively very high blood AUC for monomethyl fumarate as an active ingredient compared to dimethyl fumarate as a control substance in the in vivo pharmacokinetic results, and, on the contrary, has a low Cmax and a large half-life. It has an increased sustained-release characteristic profile. This suggests that dimethyl fumarate can maintain the blood concentration of the active ingredient by administering once a day, in contrast to the pharmacokinetic properties that must be administered twice a day.
  • facial flushing is due to the pharmacological action of the active ingredient, monomethyl fumarate, and is thought to be clinically overcome by having the characteristic of a sustained-release type that lowers Cmax and increases half-life.
  • Facial flushing which is clinically observed at a high rate when dimethyl fumarate is administered, occurs over several months from immediately after taking dimethyl fumarate, and sometimes adapts or disappears when administered for a long period of time, but the medication is discontinued depending on the patient. Facial flushing caused by dimethyl fumarate is very similar to that of niacin administration, and it has been reported that Prostaglandin D2 (PGD2) is involved.
  • dimethyl fumarate is not effective in reducing hot flashes because it has the pharmacokinetic properties of reducing the dose of 3 times a day to 2 times a day in the case of commercially available Tekpidera, even if it is a sustained-release formulation. It is recommended to use it together.
  • the compound of the present invention has a sustained-release property of monomethyl fumarate, and has excellent efficacy and reduction of side effects when combined with sustained-release formulation technology in clinical practice. Is predicted.
  • the present inventors have maintained a high blood concentration of monomethyl fumarate while having a pharmacokinetic profile with sustained-release characteristics, and at the same time, in an autoimmune disease model, the efficacy of dimethyl fumarate administered twice a day with only one administration once a day. It shows an excellent effect that surpasses it.

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Abstract

본 발명은 투여 후 모노메틸 푸마레이트 (monomethyl fumarate)를 생성할 수 있는 신규 화합물, 이들을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물, 이들의 면역체계 이상, 신경퇴행 및/또는 염증성 질환의 치료 또는 개선 의약 용도를 제공한다.

Description

모노메틸 푸마레이트 유도체 및 이들의 약학적 조성물
본 발명은 건선 (Psoriasis), 다발성 경화증 (Multiple sclerosis), 아토피 (Atopy), 천식 (Asthma), 관절염 (Arthritis), 염증성 장질환 (Inflammatory bowel disease), 루프스 (Lupus), 근위축성 측색경화증 (Amyotrophic lateral sclerosis), 헌팅턴병 (Huntington’s disease), 알츠하이머병 (Alzheimer’s disease), 파킨슨병 (Parkinson’s disease), 황반 변성, 수면 무호흡증(Sleep Apnea), 영상적단독증후군(Radiologically Isolated Syndrome), 피부경화증(Scleroderma), 암 또는 종양 등 다양한 질환의 치료 또는 개선에 유용하다고 알려진 모노메틸 푸마레이트 (Monomethyl fumarate) 화합물의 신규한 전구체 약물 (Prodrug)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 새로운 전구체 약물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 전구체 약물을 이용하는 의약 용도에 관한 것이다.
디메틸 푸마레이트 (Dimethyl fumarate; DMF)은 푸마르산의 메틸 에스테르 화합물로서 건선 치료제로 시판중인 푸마덤 (Fumaderm, 정제) 및 다발성 경화증 치료제로 시판중인 텍피데라 (Tecfidera, 캡슐)의 유효성분이다. 이들 제품은 경구용 의약품이며, 디메틸 푸마레이트는 경구 투여 후 모노메틸 푸마레이트 (Monomethyl fumarate; MMF)로 빠르게 대사되어 혈중에 노출되며 실제로 약효를 나타내는 물질은 모노메틸 푸마레이트로 알려져 있다. 즉 디메틸 푸마레이트는 활성 대사체인 모노메틸 푸마레이트의 전구체 약물 화합물이라고 할 수 있다.
모노메틸 푸마레이트의 생리학적 작용 기전은 현재까지 다양한 측면에서 연구되었으며, 면역조절 기능, 항산화 효과, 신경세포의 보호, 항염증 효과 등을 규명한 여러 연구결과가 보고된 바 있다. (Journal of Neuroinflammation, 2012, 9, 163.; Redox Biology, 2015, 169.; Critical Reviews in Immunology, 2013, 33(4), 307.; Journal of Immunology, 2011, 187(10), 5015.; Perspectives in Medicinal Chemistry, 2015, 7, 1.; Psoriasis:Targets and Therapy, 2015, 5, 9) 이미 상품화된 푸마덤 (Fumaderm) 제품의 경우, 디메틸 푸마레이트, 에틸 수소 푸마레이트 칼슘염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘염, 및 에틸 수소 아연염 4가지의 푸마르산 에스테르 복합제 (Fumaric acid ester; FAEs)로 개발되었는데, 이 약은 중증도의 건선 환자에게 효능이 있는 것으로 확인되었으며 그 기전은 선택적 면역조절 (Th2 선택적 사이토카인 분비 유도)와 관련된 것으로 보고되었다. (British Journal of Dermatology, 1999, 141, 424.)
디메틸 푸마레이트를 주성분으로 하는 텍피데라 (Tecfidera) 제품의 경우, 활성 대사체인 모노메틸 푸마레이트는 일차적으로 Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) 경로의 활성화를 통해 다발성 경화증 질환의 치료 효과를 나타내는 것으로 보고되었다. (Brain, 2011, 678.; Human Molecular Genetics, 2017, 26(15), 2864.) 또한 모노메틸 푸마레이트와 같은 항산화성 Nrf2 활성체는 다발성 경화증을 포함하여 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근위축성 측색경화 등의 다양한 퇴행성 신경질환에 대한 치료 효과를 나타낸다. (British Journal of Pharmacology, 2017, 174(12), 1750.) 상기 질환들 이외에 모노메틸 푸마레이트 또는 디메틸 푸마레이트는 아토피, 황반 변성, 수면 무호흡증(Sleep Apnea), 다발성 경화증과 관련된 영상적단독증후군(Radiologically Isolated Syndrome), 피부경화증(Scleroderma), Systemic Sclerosis-Associated Pulmonary Arterial Hypertension, 암 또는 종양 등의 치료, 개선 또는 예방에 유용한 것으로 알려져 있다 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02438137, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02739542, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02981082, J Neuroinflammation. 2015; 12: 239, Aging (Albany NY). 2016 Jul; 8(7): 1289-1290, J Invest Dermatol.　2018 Jan;138(1):78-88, Nature Scientific Reports 7, Article number: 41605 (2017), Front Immunol. 2018; 9: 1896, J Investig Allergol Clin Immunol 2018; Vol. 28(3): 182-215).
이상 언급된 건선, 다발성 경화증 및 염증성 또는 신경퇴행 질환은 모두 치료가 매우 어렵거나 불가능한 난치성 질환임에도 불구하고, 이미 상품화된 디메틸 푸마레이트를 약효성분으로 하는 제품은 건선, 다발성 경화증 등 일부 질환의 치료에 있어서 임상적 효용성이 매우 뛰어난 것으로 인정받고 있다. 그러나 상기 질환의 특성상 디메틸 푸마레이트 제제는 최소 1개월 이상의 장기 복용이 불가피하며 부작용이 심한 것으로 알려져 있다.
다발성 경화증 치료제로 사용되는 텍피데라를 예를 들면, 본 제품은 캡슐 제형 (120mg 및 240mg)으로 상품화되었으며, 초기 용량으로 1일 2회, 1회 120mg을 7일간 투여하고, 이후 권장용량인 1일 2회, 1회 240mg으로 증량하는 용법으로 사용된다. 그러나 장기복용에 따른 부작용, 예를 들면 위장관 장애 (설사, 구역질, 복통, 상복부 통증), 홍조 (Flushing), 림프구 감소증 (Lymphopenia), 다병소성 백질뇌증 (Progressive multifocal leukoencephalopathy) 등이 흔하게 나타나는데, 특히 위장관 장애는 10~15%의 환자군에서, 홍조 현상은 40%의 환자군에서 나타나는 매우 흔한 부작용으로 알려져 있다. 또한 텍피데라는 상기 부작용 위험이 크므로 음식물과 함께 복용하여 내약성을 향상시키도록 권고되고 있으며, 홍조 또는 위장관 장애가 심각할 경우 1일 2회, 1회 120mg으로 용량을 일시 감소시킬 수 있다. 그러나 이러한 경우에도 1개월 이내 권장용량인 1일 2회, 1회 240mg으로 투여를 반드시 증량하여야 한다.
모노메틸 푸마레이트의 전구체 약물 화합물은 기존의 디메틸 푸마레이트 이외에 몇몇 신규 화학구조의 후보물질이 임상시험 단계에 있는데, 예를 들면 ALKS8700 (Alkemes사, 미국)은 디록시멜 푸마레이트 화합물로서 현재 임상 3상 시험이 진행 중에 있으며 바이오젠 (Biogen)사로 기술이전된 바 있다. (미국특허 8,669,281) 또한 XP23829 (Xenoport사, 미국)은 현재 임상 2상 시험이 종료된 상태이며 인도의 닥터레디 (Dr. Reddy’s Laboratories)사로 기술이전된 바 있다. (미국특허 8,148,414) 이들 후보물질은 모두 다발성 경화증 치료제로 개발하기 위한 모노메틸 푸마레이트의 전구체 약물로서, 기존 디메틸 푸마레이트의 심각한 부작용, 특히 홍조 및 위장관 장애를 개선하는 것에 초점을 맞추었다. 상기 두 후보물질은 임상 1상 시험에서는 안정성이 1차 입증된 약물인데, 다발성 경화증 치료를 위한 효능 측면에서 기존 의약품인 디메틸 푸마레이트 제제를 대조약으로 사용할 때 독성 대비 생물학적 동등성 (Bioequivalent therapy)의 특장점이 아직 충분히 입증되지 않은 상황이다. 특히 XP23829 후보물질의 경우 임상 2상에서 실시한 투여 용량은 캡슐 제형으로 1일 1회 또는 2회 각각 400mg, 800mg으로서 기존의 디메틸 푸마레이트 제제 대비 고용량의 투여로 용법이 설계되었다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 부작용이 경감되고 우수한 약물 동태를 나타내는 모노메틸 푸마레이트의 전구체 약물, 이러한 약물을 포함하는 약학 조성물, 및 이러한 약물의 면역체계 이상, 신경퇴행 또는 염증성 질환 등 다양한 질환의 치료 또는 개선 의약 용도를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020002237-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
R 1 및 R 2는 서로 독립적으로 수소, 또는 하기 화학식 2 중에서 선택된다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2020002237-appb-img-000002
본 발명자들은 상기 구조의 전구체 약물들을 제조 및 평가한 결과, 상기 화합물이 부작용 개선 및 약물 동태 측면에서 매우 우수한 효과를 나타내었으며, 이러한 측면 이외에도 전구체 약물로서의 뛰어난 물성 또는 특성을 나타냄을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 양태 (Embodiment)에서, 바람직하게, 상기 화합물들은
(5-(((E)-4-메톡시-4-옥소부트-2-에노일)옥시)-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 메틸 푸마레이트;
6-(히드록시메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일 메틸 푸마레이트;
또는
(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 메틸 푸마레이트이다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "본 발명의 화합물"은 화학식 1 각각의 화합물들뿐만 아니라, 이들의 클라드레이트 (Clathrates), 수화물, 용매화물, 또는 (결정)다형체를 포함하는 의미이다.
본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형 (Polymorph)"은 본 발명의 화합물의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성 (예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도 (제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율 (생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들 (예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들 (예를 들어, 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다 (하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매 화합물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수화물 (Hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트 (Clathrate)"은 게스트 분자 (예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간 (예를 들어, 채널 (Channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 예를 들어, 다음과 같은 경로로 합성될 수 있다.
Figure PCTKR2020002237-appb-img-000003
상기 반응식에서 R 1 및 R 2는 전술한 바와 같다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 활성 에스테르 형태의 모노메틸 푸마레이트와 코직산 (Kojic acid)의 에스테르 축합반응에 의해 얻어질 수 있다. 모노메틸 푸마레이트의 활성화를 위해 통상적으로 사용되는 여러 가지 활성화제, 예를 들면 N,N'-디시클로헥실카보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC) 또는 그의 염산염 (EDC HCl), N,N'-디이소프로필카보디이미드 (DIPC), 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 중에서 선택될 수 있으며, 이 중 가장 바람직한 것은 옥살릴 클로라이드이다. 또한 반응 속도를 높이기 위하여 필요시 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)를 촉매량 내지 2배 당량을 첨가할 수 있다. 반응용매는 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭사이드 (DMSO), 테트라히드로푸란 (THF), 디클로로메탄 (MC), 디클로로에탄 (DCE), N-메틸피롤리딘 (NMP), 아세토니트릴 (ACN) 중에서 선택될 수 있으며, 이 중 가장 바람직한 것은 아세토니트릴이다. 반응온도는 실온에서 이루어지며, 필요시 추출, 크로마토그래피, 재결정에 의해 정제 과정을 거칠 수 있다. 이상의 방법에 따라 얻어지는 모든 유도체, 즉 화학식 1로 표시되는 화합물은 모두 흰색의 고체로 확인되었다.
본 발명자들은 모노메틸 푸마레이트 화합물의 화학 구조를 변형하여, 경구 투여시의 약효 발현에 충분한 경구흡수률, 바람직한 혈중 약물동태 (pharmacokinetics), 바람직한 물리화학적 성질 등을 가지는 새로운 구조의 신규 화합물을 창안, 제조하였다. 이렇게 제조된 신규 화합물을 생체내 경구 투여한 후, 혈중 노출되는 모노메틸 푸마레이트 물질의 농도는 궁극적으로 다양한 면역체계 이상, 신경퇴행 및/또는 염증성 질환 등 다양한 질환의 치료 또는 개선을 위한 약물의 효능과 정비례한다. 이는 모노메틸 푸마레이트를 정맥 투여한 후 혈중 노출된 모노메틸 푸마레이트 물질의 농도를 기준으로 하여, 본 발명에 따른 신규 화합물을 경구 투여한 후 대사 과정을 거쳐 혈중 노출된 모노메틸 푸마레이트 물질의 농도를 비교함으로써 정맥 투여 및 경구 투여의 용량을 비례적으로 적용할 수 있음을 의미한다.
본 발명자들은 상기 언급된 신규 화합물을 도출하기 위하여, 다양한 화학구조를 가진 화합물들을 제조 및 평가하였다. 또한 화합물의 물리화학적 측면에서, 약물의 흡수는 기본적으로 수동적인 확산에 의해 이루어짐을 고려하여 어느 정도의 지용성을 나타내는지 여부를 평가하였으며, 지나치게 낮은 수용해도로 인한 흡수도 저하를 방지하기 위하여 최소한의 용해도를 나타낼 수 있는지 여부도 평가하였다. 특히, 항산화 효과를 가지는 코직산 (Kojic acid; Biotechnology and Molecular Biology Reviews, Vol.5(2), pp.24-37, 2010)을 하부 구조 (substructure)로 채택함으로써, 체내 대사 후 안전성을 높이고, 바람직한 약물동태를 확보하는 중요한 역할을 할 뿐 아니라, 모노메틸 푸마레이트의 약리 작용을 활성화하며 부작용의 경감을 기대할 수 있다.
구체적으로 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중 하기 실시예 1의 화합물에 대한 악동학적 평가 결과를 예를 들면, 현재 시판중인 약물인 디메틸 푸마레이트 대조물질의 경구흡수도를 100%로 간주하였을 때, 동일한 몰비 (mmol/kg)로 경구투여된 실시예 1 화합물의 상대흡수도는 172.5% 로 나타났다. 또한 또다른 대조물질, 즉 현재 임상시험 중에 있는 참고예 1 화합물 (XP23829)은 동일한 몰비로 경구투여했을때 디메틸 푸마레이트 대비 상대흡수도는 77.0%로 나타났다. 따라서 본 발명에서 제시한 신규 화합물은 상기 두가지 대조물질 대비 혈중 노출된 모노메틸 푸마레이트의 농도가 매우 높게 나타났으며, 이는 저용량의 투여로 동일한 약효를 나타낼 수 있다는 것을 의미한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 "유효한 양 또는 유효량"은 면역체계 이상, 신경퇴행 및/또는 염증성 질환을 늦추거나 또는 최소화하거나; 또는 면역체계 이상, 신경퇴행 및/또는 염증성 질환의 치료 또는 관리에서 치료상 이점을 제공하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다.
상기 약학적으로 허용 가능한 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체가 사용될 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 본 발명이 속한 분야에서 잘 알려진 문헌을 참고할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 투여 경로로도 투여할 수 있으며, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 다만, 본 발명의 화합물들이 뛰어난 경구 흡수율을 보여준다는 측면에서 경구 투여 경로가 더 바람직하다.
비경구적인 투여방법으로는 예를 들어, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예컨대, 본 발명의 약학 조성물을 주사형 제형으로 제조하여 이를 30 게이지의 가는 주사 바늘로 피부를 가볍게 단자 (prick)하는 방법, 또는 피부에 직접적으로 도포하는 방법으로 투여될 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 위장관 자극을 완화하기 위하여 약물이 위내에서 방출하지 않고 장관을 통과할 때 방출되도록 의도된 장용 코팅 (enteric coating) 또는 마이크로캡슐화 할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 총 투여량은 단일 투여량 (single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량 (multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법 (fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 질환의 증상에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 ㎍ 내지 1,000 mg, 가장 바람직하게는 1 mg 내지 100 mg일 수 있다. 그러나 상기 본 발명의 약학 조성물의 용량은 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이, 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여, 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자가 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여되거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 다른 치료제와 병용하여 투여되는 경우, 본 발명의 조성물과 다른 치료제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이때 다른 치료제라 함은 면역체계 이상, 신경퇴행 및/또는 염증성 질환 등 다양한 질환의 치료 또는 개선 효과를 갖는 것으로 이미 알려져 있는 물질일 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 다른 치료제와 병용하여 투여될 경우, 본 발명의 조성물과 다른 치료제는 각각 별도의 용기로 분리시켜 제형화 되거나, 같은 제형에서 함께 복합 제형화 될 수 있다.
본 발명에서 제시된 화합물을 인체에 투여하기 위하여, 대표적인 약학적 방법을 장용 코팅 정제를 예시로 설명하면 구체적으로 하기 표 1과 같다. 하기 제시된 화합물 A 및 화합물 B는 본 발명에서 면역체계 이상, 신경퇴행 및 염증성 질환의 치료, 개선 또는 예방을 위한 유효 성분으로 제시한 물질을 의미한다.
(단위 : 중량 %) 조성물 1 조성물 2
코팅 전 정제(나정) 약효성분 화합물 A10 화합물 B15
만니톨 50 48
히드록시프로필 셀룰로오스 20 20
나트륨 스테아릴 푸마레이트 2 1
분리막 폴리비닐피롤리돈 4 2
장용코팅 히프로멜로스 프탈레이트 12 12
디부틸세바케이트 1.5 1.5
티타늄 디옥사이드 0.5 0.5
본 발명은 또한, 활성 성분으로 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 포함하는, 건선, 아토피, 황반 변성, 다발성 경화증, 천식, 관절염, 염증성 장질환, 루프스, 근위축성 측색경화증, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 수면 무호흡증(Sleep Apnea), 영상적단독증후군(Radiologically Isolated Syndrome), 피부경화증(Scleroderma), 암 또는 종양의 치료 또는 개선용 약학 조성물을 제공한다. 즉, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의, 상기 질환의 치료 또는 개선용 의약 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 건선, 아토피, 황반 변성, 다발성 경화증, 천식, 관절염, 염증성 장질환, 루프스, 근위축성 측색경화증, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 수면 무호흡증(Sleep Apnea), 영상적단독증후군(Radiologically Isolated Syndrome), 피부경화증(Scleroderma), 암 또는 종양을 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 상기 개체는 인간이다. 일 양태에서, 상기 치료는 예방 치료 (preventative treatment)이다. 또 다른 양태에서, 상기 치료는 완화 치료 (palliative treatment)이다. 또 다른 양태에서, 상기 치료는 회복 치료 (restorative treatment)이다.
본 발명은 면역체계 이상, 신경퇴행 또는 염증성 질환 등 다양한 질환의 치료 또는 개선에 효과적인 화합물, 이들을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물, 이들의 의약 용도, 및 이들을 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은 의약품의 활성 성분으로, 용해도 등 여러 측면에서 다양한 장점을 가질 뿐만 아니라, 특히 경구 투여 후 생체이용률, 약물동태 등이 우수하다.
도 1은 대조물질인 디메틸 푸마레이트의 경구 투여 및 본 발명에 따른 구현예인 실시예 1 화합물 및 대조물질인 디메틸 푸마레이트의 단회 경구투여 후 나타나는 랫트 (rat)에서의 모노메틸 푸마레이트의 시간별 혈중농도 그래프이다. 도 1에서 ▲은 디메틸 푸마레이트 경구투여군 결과이며, △은 실시예 1 화합물 경구투여군 결과이다.
본 발명에 대해서는 하기의 실시예에 기초하여 보다 상세하게 설명될 것이나, 이는 본 발명의 권리범위를 제한하려는 것이 아니다. 또한, 당업계에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 취지를 해하지 않는 범위 내에서 본 발명에 대해 다양한 변형 및 수정을 가할 수 있을 것이다.
먼저, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 실시예를 하기에 기재한다. 구체적인 제조단계와 함께 그에 상응하는 대표적인 예가 하기에 기재되어 있으며, 치환기가 다른 화합물들의 경우에도 유사한 단계를 통해 제조될 수 있다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 하기의 대표적인 예들을 참조하여 치환기가 다른 화학식 1의 화합물들을 용이하게 제조할 수 있을 것이다.
참고예 1: 2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸 메틸 푸마레이트 (XP23829)
Figure PCTKR2020002237-appb-img-000004
모노메틸 푸마레이트 1.0g을 디메틸포름아미드 5ml에 용해시키고 2-브로모-N,N-디에틸아세트아미드 1.0g 및 세슘 카보네이트 2.01g을 투입하였다. 상온에서 1시간 교반한 후 셀라이트로 여과한 다음, 에틸 아세테이트 80ml로 희석시켰다. 물 80ml로 3회 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 다음, 농축하고 노르말 헥산으로 결정화하여 흰색의 고체 0.5g을 수득하였다. (수율: 27%)
1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 1.13 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 3.25 (q, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.96 (s, 1H)
실시예 1: (5-(((E)-4-메톡시-4-옥소부트-2-에노일)옥시)-4-옥소-4H-피란-2- 일)메틸 메틸 푸마레이트
Figure PCTKR2020002237-appb-img-000005
모노메틸 푸마레이트 1.0g을 디클로로메탄 10ml에 용해시키고 디메틸포름아미드를 촉매량 첨가하였다. 상온에서 옥살릴 클로라이드 1ml을 5분간 서서히 적가하였다. 상온에서 1시간 30분 교반하여 반응을 완결시킨 다음, 감압하에 농축하여 노란색의 오일 잔류물을 수득하였다. (모노메틸 푸마레이트의 활성체) 별도의 용기에 코직산 0.91g 및 세슘 카보네이트 2.5g을 아세토니트릴 10ml에 현탁시키고, 상기 모노메틸 푸마레이트 활성체를 아세토니트릴 5ml에 용해시켜 5분간 적가하였다. 상온에서 2시간 교반하여 반응을 완결시킨 다음 셀라이트로 여과하여 여액을 회수하였다. 여기에 다시 에틸 아세테이트 30ml를 투입하여 희석시키고, 탈이온수 30ml로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔로 충진된 컬럼으로 용리, 정제하였다. (디클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1) 용리된 분획물을 박막 크로마토그래피 (실리카겔 코팅, 디클로로메탄 : 메탄올 = 9 : 1)로 분석했을 때 R f = 0.80에 해당하는 분획물을 감압 농축하여 흰색의 고체인 표제화합물 0.86g을 수득하였다. (수율: 30.5%)
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.89 (2H, s), 6.99 (2H, s), 8.67 (1H, s)
Mass (FAB) : [M+1] + 367
실시예 2: 6-(히드록시메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일 메틸 푸마레이트
Figure PCTKR2020002237-appb-img-000006
실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 최종 단계에서 정제 시 박막 크로마토그래피 (실리카겔 코팅, 디클로로메탄 : 메탄올 = 9 : 1)로 분석했을 때 R f = 0.55에 해당하는 분획물을 감압 농축하여 흰색의 고체인 표제화합물 0.30g을 수득하였다. (수율: 15.4%)
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 3.78 (3H, s), 4.37 (2H, d), 5.80 (1H, t), 6.47 (1H, s), 6.99 (2H, s), 8.60 (1H, s)
Mass (FAB) : [M+1] + 255
실시예 3: (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 메틸 푸마레이트
Figure PCTKR2020002237-appb-img-000007
코직산 1.0g을 디클로로메탄 20ml에 현탁시키고 트리에틸아민 1.78ml을 가하였다. 상온에서 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 1.17g을 일시 투입하고 3시간 교반하여 반응을 완결시킨 후, 탈이온수 20ml을 투입하여 세척하였다. 분리된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여액을 감압하에 농축, 진공건조하여 노란색의 고체인 5-((t-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(히드록시메틸)-4H-피란-4-온 1.35g을 수득하였다. (수율 : 75%) 여기에 세슘 카보네이트 4.29g을 넣고 아세토니트릴 20ml로 현탁시킨 다음, 실시예 1의 모노메틸 푸마레이트 활성체 0.78g의 아세토니트릴 5ml 희석액을 5분간 서서히 적가하였다. 상온에서 2시간 교반하여 반응을 완결시킨 후 셀라이트로 여과, 여액을 회수한 후 감압농축하였다. 농축 잔류물에 디클로로메탄 25ml 및 탈이온수 25ml를 넣고 3분간 교반, 층분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여액을 감압 농축한 후 다시 진공하에 충분히 건조시켜 (5-((t-부틸디메틸실릴)옥시)-4-옥소-4H-피란- 2-일)메틸 메틸 푸마레이트 1.55g을 노란색 고체로 수득하였다. (수율 : 79.9%) 상기 화합물을 테트라히드로푸란 15ml에 희석시키고 1N-테트라부틸암모늄 플루오라이드 4.2ml을 투입, 상온에서 4시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응용매를 감압하에 농축시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트 15ml에 희석시키고 탈이온수 15ml로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여액을 감압 농축하였다. 농축 잔류물을 메틸 t-부틸 에테르로 결정화한 후 여과하여 표제화합물 0.81g을 수득하였다. (수율 : 75.8%)
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 3.79 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.51 (1H, s), 6.76 (2H, s), 8.84 (1H, s), 10.78 (1H, br s)
Mass (FAB) : [M+1] + 255
실험예 1: 약동학적 평가
상기 실시예 및 참고예의 화합물에 대한 약물동태 시험을 다음과 같이 실시하였다. 시험물질은 실시예 1 ~ 3에서 제조된 각각의 물질, 그리고 대조물질은 텍피데라 제품의 주성분인 디메틸 푸마레이트 (시그마알드리치, 카달로그 번호 50744) 및 참고예 1에서 제조된 물질 (XP-23829)을 사용하였다. 상기 시험물질 3종 및 대조물질 2종을 SD (Sprague-Dawley) 랫트 (rat)에 단회 경구투여한 후 대사과정에 의해 혈중 방출되는 모노메틸 푸마레이트 약물의 시간별 농도를 추적 분석, 본 발명의 화합물의 효능을 입증하였다.
시험물질 및 대조물질은 각각 동일한 방법으로 조제한 후 랫트에 0.139 mmol/kg 용량으로 투여하였으며, 정해진 시간에 채혈한 후 혈장을 분리하였다. 약물의 분석은 HPLC (XBridge column C 18, Waters, mobile phase 0.1% formic acid:acetonitrile (30:70, %/%)) 및 MS/MS (ESI positive, MRM)를 이용하여 실시하였으며, 랫트 공혈장과 각각의 상용 표준용액을 9:1 비율로 혼합하여 5, 50, 100, 500, 100 및 5,000 ng/ml의 농도로 조제, 검량을 하였다. 또한 QC 시료의 조제는 랫트 공혈장과 QC용 표준용액을 9:1 비율로 혼합하여, 100, 750 및 2,500 ng/ml 농도로 조제하였다. 전처리 방법은 혈장시료 100 μl를 원심분리용 튜브로 옮기고, 내부표준용액 10 μl와 메탄올 300 μl를 첨가한 후 약 30초간 혼합하였다. 튜브를 3,000 x g (4℃)에서 약 5분간 원심분리하고, 상층액을 취하여 LC 바이알로 옮긴 후 기기에 주입하였다. 그리고 미리 검증된 분석법을 적용하여 랫트 혈장 중 유효성분, 즉 모노메틸 푸마레이트의 농도를 정량하였다. 약물 동태 파라미터는 WinNonlin 5.2 (Pharsight, USA) 프로그램을 사용하였고, Noncompartment modeling (best fit)으로 AUC 0-t, AUC 0-∞, C max, T max, t 1/2를 계산하였다. 약물동태 파라미터 결과는 평균 (Mean)과 표준편차 (SD)로 표기하였고, SPSS 프로그램 (Statistical Package for the Social Sciences, 10.0K, USA)을 사용하여 통계 처리하였다.
시험 결과, 대조물질 및 시험물질의 경구 투여 후 생체이용률을 정리하면 다음의 표 2와 같다.
구분 AUC 0-24(ng/ml) 표준편차(SD) 상대흡수도(디메틸 푸마레이트 대비, %) 투여경로
대조물질 디메틸 푸마레이트 7,641 1,424 100.0 경구
참고예 1 (XP23829) 6,678 1,137 87.4 경구
시험물질 실시예 1 13,182 8,198 172.5 경구
실시예 2 7,074 3,988 92.6 경구
실시예 3 6,737 3,638 88.2 경구
대표적으로 실시예 1 화합물의 경우, 평균 AUC 0-24는 13,182 hr*ng/ml, 평균 AUC inf는 15,312 hr*ng/ml, 평균 C max는 3,748 ng/ml, 평균 T max는 0.25시간, 평균 t 1/2은 8.95시간, 디메틸 푸마레이트 대비 상대흡수도는 172.5%이었다. 실시예 1 화합물의 경구투여 후 시간 별 모노메틸 푸마레이트 혈중 농도 경향을 대조물질인 디메틸 푸마레이트와 비교하여 나타내면 각각 도 1 및 표 3과 같다.
Figure PCTKR2020002237-appb-img-000008
본 발명의 화합물, 특히 실시예 1의 화합물은 in vivo 약동학적 결과에서 대조물질인 디메틸 푸마레이트에 비해 활성성분인 모노메틸 푸마레이트에 대한 혈중 AUC가 상대적으로 매우 높고, 반대로 Cmax는 낮고 반감기가 크게 증가한 서방출형 특성의 프로파일을 지닌다. 이는 디메틸 푸마레이트가 1일 2회 투여해야 하는 약동학적 특성과 대조적으로, 1일 1회 투여에 의해서 활성성분의 혈중 농도를 유지할 수 있음을 시사한다.
한편, 디메틸 푸마레이트의 임상적으로 가장 흔한 부작용은 위장관 부작용과 안면홍조이며, 이것은 투약을 중단하는 가장 큰 두 가지 이유이다. 통상적으로 약물의 부작용은 약물의 급격한 혈중농도 상승으로 일어나는 경우가 많으므로 본 발명의 화합물과 같은 혈중농도 패턴을 가질 경우 부작용이 감소할 것이라고 예상할 수 있다.
또, 안면홍조는 활성성분인 모노메틸 푸마레이트의 약리작용에 의한 것으로서 Cmax를 낮추고 반감기를 늘리는 서방출형의 특성을 갖춤으로써 임상적으로 극복할 수 있을 것으로 생각된다. 임상적으로 디메틸 푸마레이트를 투여 시 높은 비율로 관찰되는 안면홍조는 디메틸 푸마레이트 복용 즉시부터 수개월에 걸쳐 나타나며 장기 투여 시 적응이 되거나 사라지는 경우도 있으나 환자에 따라 투약을 중단하기도 한다. 디메틸 푸마레이트에 의한 안면홍조는 니아신을 투여할 때 나타나는 현상과 매우 흡사하며, Prostaglandin D2 (PGD2)가 관여하는 것으로 보고되고 있다. 실제로 국제학회지 (Clinical Therapeutics/Volume 35, Number 10, 2013)에 의하면, 디메틸 푸마레이트를 투여한 경우 PGD2의 주요 대사체 (major metabolite)인 9α,11β-PGF2 (9α,11β-prostaglandin F2)의 혈중 농도가 증가하는 것이 보고가 되고 있다. 해당 문헌에서 디메틸 푸마레이트의 서방출형 제제를 투약 시 4일차에 이르면 혈중 9α,11β-PGF2의 농도가 플라시보 수준으로 감소하는 것이 보고가 되고 있다. 하지만 디메틸 푸마레이트는 서방출형의 제제라 할지라도 시판 중인 텍피데라의 경우 1일 3회 투여를 1일 2회로 줄이는 정도의 약동학적 특성을 갖기 때문에 안면홍조를 효과적이지 줄이지 못하며 임상적으로 아스피린과 병용하는 것을 권장하고 있다. 본 발명의 화합물은 모노메틸 푸마레이트의 속효성 프로드럭에 해당하는 디메틸 푸마레이트와 달리 모노메틸 푸마레이트의 서방출 특성을 지니고 있으며, 임상에서 서방형 제제기술과 접목할 때 탁월한 효능 및 부작용의 감소가 예측된다.
본 발명자들은 모노메틸 푸마레이트의 높은 혈중 농도를 유지하면서 서방출형 특성을 갖는 약동학적 프로파일을 지니는 동시에, 자가면역 질환모델에서 1일 1회 투여만으로도 1일 2회 투여하는 디메틸 푸마레이트의 효능을 능가하는 우수한 효력을 나타낸다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020002237-appb-img-000009
    상기 화학식 1에서,
    R 1 및 R 2는 서로 독립적으로 수소, 또는 하기 화학식 2 중에서 선택됨.
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2020002237-appb-img-000010
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    (5-(((E)-4-메톡시-4-옥소부트-2-에노일)옥시)-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 메틸 푸마레이트;
    6-(히드록시메틸)-4-옥소-4H-피란-3-일 메틸 푸마레이트;
    또는
    (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 메틸 푸마레이트인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 (5-(((E)-4-메톡시-4-옥소부트-2-에노일)옥시)-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 메틸 푸마레이트인, 화합물.
  4. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항의 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  5. 활성 성분으로 제1항 내지 3항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 건선, 아토피, 황반 변성, 다발성 경화증, 천식, 관절염, 염증성 장질환, 루프스, 근위축성 측색경화증, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 수면 무호흡증(Sleep Apnea), 영상적단독증후군(Radiologically Isolated Syndrome), 피부경화증(Scleroderma), 암 또는 종양의 치료 또는 개선용 약학 조성물.
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