JP5645137B2 - 食後過血糖改善剤、およびピロリジン型イミノ糖またはその塩 - Google Patents

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Description

本発明は、食後過血糖改善作用を有するピロリジン型イミノ糖に関する。より詳細には、糖尿病およびそれに付随する疾患、例えば糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、動脈硬化症、高血圧症などの疾患を予防あるいは治療する薬物を調製するためのピロリジン型イミノ糖およびその塩に関する。
糖尿病は慢性的な高血糖を主徴とし、種々の特徴的な代謝異常を伴う疾患群である。糖尿病患者は厚生労働省の調査によると246万9000人（2005年）であり、2002年と比較すると8％の増加が見られた。また、2002年の調査によると糖尿病が強く疑われる人の数はおよそ740万人、糖尿病の可能性を否定できない人を含めると1620万人とされている。世界の糖尿病患者数は2億4600万人（2007年）であり、2025年には3億8000万人に増加すると予測されている。糖尿病患者の増加とともに、血液透析や網膜症・腎症・神経障害といった糖尿病性合併症の患者数も増加している。
近年、インスリン分泌応答が低下するため、食後に血糖値が大きく上昇してしまう、食後過血糖が注目されている。食後過血糖は、高血圧、心筋梗塞、脳梗塞などを引き起す要因となる。これは高血糖を維持した場合より発生率が高くなる。
現在、臨床で用いられている糖尿病治療薬はスルフォニル尿素薬（SU剤）、フェニルアラニン誘導体、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、チアゾリジン誘導体、インスリン製剤などに大別される。このうち、小腸α−グルコシダーゼ阻害剤としてはアカルボース、ボグリボース、イミノ糖のミグリトールがある。α−グルコシダーゼ阻害薬は経口投与可能な薬剤で容易に服用できることから、患者に服用負担が少ない薬剤といえる。
一方、イミノ糖は、母核の環構造に対応して、ピロリジン型、ピペリジン型、インドリチジン型、ピロリチジン（ピロリジジン）型およびノルトロパン型の５つに分類される。上記ミグリトールは、ピペリジン型に属する。
ピロリジン型のイミノ糖で、グルコシダーゼ阻害作用を示すのものとして、例えば、DMDP (2R,5R-dihydroxymethyl-3R,4R-dihydroxypyrrolidine)（非特許文献１）、Broussonetine（非特許文献２）、1,4-dioxy-1,4-imino-L-allitol（特許文献１）などが知られている。
他方、ウイルス感染の治療に用いることができる2-アルキル-ヒドロキシメチル-3,4-ジヒドロキシピロリジンが知られている（特許文献２）。
米国特許第４８９４３８８号明細書 米国特許出願公開第２００７／００８８１６４号明細書
J. Med. Chem. 1994, 37, 3701-3706 Chem. Pharm. Bull. 48(9) 1281-1285(2000)
本発明は、上記食後過血糖改善作用を利用した糖尿病およびそれに付随する疾患、例えば糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、動脈硬化症、高血圧症などを予防あるいは治療する医薬を提供することを目的とする。また、本発明は、食後過血糖改善作用を有する化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究した結果、意外にも、下記一般式［１］で表されるピロリジン型イミノ糖が、食後過血糖改善作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明は、下記一般式［１］で表されるピロリジン型イミノ糖またはその塩を含有する食後過血糖改善剤を提供する。
Figure 0005645137
ここで式［１］中、Ｒ１は、アリール基、ヒドロキシ基、および、保護されたヒドロキシ基からなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル基を示し；Ｒ２は、水素原子、アルキル基またはイミノ保護基を示し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、同一または異なって、水素原子またはヒドロキシ保護基を示す。
また、上記一般式［１］で表されるピロリジン型イミノ糖またはその塩は、Ｒ１が、フェニル基およびヒドロキシ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、いずれも水素原子であることが好ましい。
また、本発明は、下記一般式［１ａ］で表されるピロリジン型イミノ糖またはその塩を提供する。
Figure 0005645137
ここで式［１ａ］中、Ｒ１ａは、フェニル基で置換された炭素数１〜１０のアルキル基、または、ヒドロキシ基および保護されたヒドロキシ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい炭素数２〜５のアルキル基を示し；Ｒ２ａは、水素原子またはイミノ保護基を示し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、同一または異なって、水素原子またはヒドロキシ保護基を示す。
上記一般式［１］または一般式［１ａ］で表されるピロリジン型イミノ糖またはその塩は、マルターゼ、イソマルターゼおよびスクラーゼなどのグルコシダーゼ阻害作用を有し、食後過血糖改善効果を示す。すなわち、これらのイミノ糖を有効成分とする医薬は、糖尿病およびそれに付随する疾患、例えば糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、動脈硬化症、高血圧などを予防あるいは治療する医薬として有用である。
本発明によれば、上記食後過血糖改善作用を利用した糖尿病およびそれに付随する疾患、例えば糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、動脈硬化症、高血圧症などを予防あるいは治療する医薬を提供することができる。また、本発明によれば、食後過血糖改善作用を有する化合物を提供することができる。
化合物１（表１中のＮｏ．１）の食後過血糖に及ぼす効果を示す。 化合物３（表１中のＮｏ．３）の食後過血糖に及ぼす効果を示す。 化合物１（表１中のＮｏ．１）の食後過血糖に及ぼす効果を示す。
本発明の食後過血糖改善剤は、下記一般式［１］で表されるピロリジン型イミノ糖またはその塩を有効成分として含有する。
Figure 0005645137
ここで式［１］中、Ｒ１は、アリール基、ヒドロキシ基、および、保護されたヒドロキシ基からなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル基を示し；Ｒ２は、水素原子、アルキル基またはイミノ保護基を示し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、同一または異なって、水素原子またはヒドロキシ保護基を示す。
上記一般式［１］の中でも、食後過血糖改善剤の有効成分として、より好ましいものは、一般式［１］の異性体のうち、下記一般式［１ｂ］で表される相対配置を有するピロリジン型イミノ糖またはその塩である。
Figure 0005645137
ここで式［１ｂ］中、Ｒ１は、アリール基、ヒドロキシ基、および、保護されたヒドロキシ基からなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル基を示し；Ｒ２は、水素原子、アルキル基またはイミノ保護基を示し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、同一または異なって、水素原子またはヒドロキシ保護基を示す。
また、上記一般式［１］または［１ｂ］で表されるピロリジン型イミノ糖またはその塩は、Ｒ１が、フェニル基およびヒドロキシ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、いずれも水素原子であることが好ましい。
また、本発明は、下記一般式［１ａ］で表されるピロリジン型イミノ糖またはその塩を提供する。
Figure 0005645137
ここで式［１ａ］中、Ｒ１ａは、フェニル基で置換された炭素数１〜１０のアルキル基、または、ヒドロキシ基および保護されたヒドロキシ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい炭素数２〜５のアルキル基を示し；Ｒ２ａは、水素原子またはイミノ保護基を示し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、同一または異なって、水素原子またはヒドロキシ保護基を示す。
より好ましくは、一般式［１ａ］の異性体のうち、以下の一般式［１ｃ］で表される相対配置を有するピロリジン型イミノ糖またはその塩である。
Figure 0005645137
ここで式［１ｃ］中、Ｒ１ａは、フェニル基で置換された炭素数１〜１０のアルキル基、または、ヒドロキシ基および保護されたヒドロキシ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい炭素数２〜５のアルキル基を示し；Ｒ２ａは、水素原子またはイミノ保護基を示し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、同一または異なって、水素原子またはヒドロキシ保護基を示す。
上記一般式［１］、［１ａ］、［１ｂ］または［１ｃ］で表されるピロリジン型イミノ糖またはその塩は、マルターゼ、イソマルターゼおよびスクラーゼなどのグルコシダーゼ阻害作用を有し、食後過血糖改善効果を示す。すなわち、これらのイミノ糖を有効成分とする医薬は、糖尿病およびそれに付随する疾患、例えば糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、動脈硬化症、高血圧などを予防あるいは治療する医薬として有用である。
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デカニル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜１２アルキル基を意味する。低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜６アルキル基を意味する。炭素数２〜５のアルキル基とは、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチルおよびペンチル基を意味する。アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基などを意味する。
ヒドロキシ保護基とは、通常のヒドロキシ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert-ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、１−エトキシエチルおよび１−メチル−１−メトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどの低級アルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、 tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などを意味する。
イミノ保護基とは、通常のイミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、（モノ、ジ、トリ）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フタロイル、スクシニルなどアシル基；メトキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、２−エチルヘキシルオキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよび１−アダマンチルオキシカルボニルなどのアルキルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニルおよび４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニルなどのアルアルキルオキシカルボニル基；フェニルオキシカルボニル、４−フルオロフェニルオキシカルボニル、４−メトキシフェニルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニルおよび２−フルフリルオキシカルボニルなどのアリールオキシカルボニル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどのアルコキシアルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２，４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジアルキルアミノアルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアルアルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３，３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリールもしくはジアルアルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；トリメチルシリル基などの置換シリル基などを意味する。
一般式［１］、［１ａ］、［１ｂ］または［１ｃ］のピロリジン型イミノ糖は、塩とすることもできる。それらの塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩など、通常知られているイミノ基などの塩基性基から生じる塩を挙げられる。上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
一般式［１］、［１ａ］、［１ｂ］または［１ｃ］のピロリジン型イミノ糖またはその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明の化合物は、それらすべての異性体を包含するものとする。また、本発明の化合物は、水和物、溶媒和物であってもよく、どのような結晶形を有していてもよい。
一般式［１］のピロリジン型イミノ糖は、例えば、以下の方法により製造することができる。
Figure 0005645137
上式中、Ｘは、ハロゲン原子を示し；Ｒは、アリール基、ヒドロキシ基、および、保護されたヒドロキシ基からなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル基を示す。
式［２］の化合物を、ハロゲン化反応に付すことにより一般式［３］の化合物を製造することができる。ハロゲン化反応はアルコールをハロゲン化アルキルとする公知の方法を利用することができ、例えば、トリフェニルホスフィンとヨウ素を用いるアッペル反応などを利用すればよい。なお、式[２]の化合物は、例えば、Chem. Eur. J. 2006,12,6607-6620に記載の方法に準じて製造することができる。
一般式［３］の化合物を、例えば、ニッケル触媒によるＣｓｐ３−Ｃｓｐ３クロスカップリング反応に付すことにより、一般式［４］の化合物を製造することができる。具体的には、Ｎｉ（ｃｏｄ）２、2,6-bis(4-isopropyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)pyridine （iPr-Pybox）の存在下で、一般式［３］の化合物とプロピル亜鉛試薬をN,N-ジメチルアセタミド中で反応させればよい。
一般式［４］の化合物を、例えば、オキソン（Ｏｘｏｎｅ:商品名）を用いたエポキシ化反応に付すことにより、一般式［５］の化合物を製造することができる。
一般式［５］の化合物を、酸性条件下でエポキシの開裂を行うことにより、一般式［６］の化合物を製造することができる。
一般式［５］の化合物を、アルカリを用いた脱カルボニル反応に付すことにより、一般式［１ｄ］の化合物を製造することができる。
一般式［１ｄ］の化合物を、ブチルアルデヒドなどのアルキルアルデヒドとシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素試薬とを用いた還元的アミノ化反応に付すことにより、環中の窒素原子にアルキル基が導入された一般式［１］の化合物を製造することができる。
一般式［１］または［６］の化合物において、ヒドロキシ保護基またはイミノ保護基の導入・脱離は、公知の方法で行えばよい。
式［２］または一般式［３］〜［６］の化合物において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。また、一般式［３］〜［６］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
このようにして得られた一般式［１］の化合物は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離精製することができる。
本発明の化合物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・ｐＨ調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、注射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤など）、エアゾール剤などの医薬品製剤とすることができる。
上記製剤の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。本発明の製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して、１日0.1〜500mgを１回から数回に分割して投与すればよい。
以下、本発明の代表的な化合物の製造例および薬理作用に係る試験例を挙げて、本発明を説明する。ただし、本発明はこれらに限定されない。
＜製造例＞
以下の製造例において、NMRスペクトルは、JEOL JNM-AL 400 spectrometer (1H-NMR;400MHz, 13C-NMR;100MHz) を用いて測定した。化学シフトは重クロロホルム中の残存chloroform (CHCl3)およびtetramethylsilane (TMS) を内基準物質とし、ppmで示した。各シグナルの分裂パターンの略語として、s (singlet)、d (doublet)、dd (double doublet)、ddd (double double doublet)、 t (triplet)、dt (doublet triplet)、q (quartet)、quin (quintet)、m (multiplet)、br (broad) を用いた。赤外吸収スペクトル (IR) はPerkin-Elmer 1725 X series FT-IR spectrophotometer を用いて測定した。
カラムクロマトグラフィーは充填剤にKANTO Silica Gel 60 N (100-210 μm) を使用した。各種溶媒(塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（ＤＭＡ））は、市販の脱水されているものを使用した。また、湿気に敏感な反応はアルゴン気流下で行った。
＜製造例１＞化合物１の製造
Figure 0005645137
（１）(3R,6aR)-1,2-Dehydro-3-iodemethyl-5-oxapyrrolizidin-4-one [3a]
(3R,6aR)-1,2-Dehydro-3-hydroxymethyl-5-oxapyrrolizidin-4-one (2a;124mg)、イミダゾール(139mg)およびトリフェニルホスフィン(541mg)をナスフラスコに入れ乾燥後、容器内をアルゴン置換し塩化メチレン(4.0mL)を加えた。氷冷し、ヨウ素(407mg)を加え、10分間撹拌した。その後、反応液が黄色から無色透明になるまで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を滴下した。反応液を塩化メチレン(30mL×3)で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：エーテル）に付し、3aを171mg得た。
[α]D 23= +141.61(CHCl3,c=1.0)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ: 3.28-3.37(2H,m),4.23(1H,dd,J=8.7,6.3Hz),4.64(1H,t,J=3.7Hz),4.77-4.81 (1H,m),4.85-4.91(1H,m),6.01-6.04(2H,m)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ: 8.60,64.51,67.20,68.84,130.73,13.28,162.11
IR (neat)cm-1: 1749
（２）(3R,6aR)-1,2-Dehydro-3-butyl-5-oxapyrrolizidin-4-one [4a]
Bis(1,5-cyclooctadiene)nickel(0)(48.4mg)、[(R,R)-2,6-Bis(4-isopropyl-2oxazolin-2-yl)]pyridine(109.4mg)をナスフラスコに入れ乾燥後、容器内をアルゴン置換し、ＤＭＡ(7.0mL)を加えた。室温で20分間撹拌させた。そのとき混合液は深青色を示した。この混合液(7.0mL)を3a(291mg)と別途調製したプロピルジンクブロマイド(n-propylzinc bromide)ＤＭＡ溶液(4.6mL)との混合溶液に加え、室温で20時間撹拌した。反応後、反応液にヨウ素(440mg)を加え、室温で10分間撹拌し、反応を停止させた。反応液を短いシリカゲルのパットで濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル=3:1）に付し、4aを156mg得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ: 0.87-0.96(3H,m),1.26-1.46(4H,m),1.52-1.6(2H,m),4.18-4.23(1H,m),4.54-4.61(2H,m),4.73-4.76(1H,m),5.83-5.85(1H,m),6.01-6.03(1H,m)
（n-Propylzinc bromideのＤＭＡ溶液調製法）
亜鉛末（980mg）をナスフラスコに入れ減圧乾燥後、容器内をアルゴン置換し、ＤＭＡ(10mL)を加えた。室温でヨウ素(127mg)を加え、反応液が透明になるまで撹拌した。次に1-ブロモプロパン(1.0mL)を加え、80℃で3時間撹拌し、n-propylzinc bromideのＤＭＡ溶液とした。
（３）(1aR,1bS,6S,6aS)-6-Butyl-tetrahydro-6-oxa-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-1(5)-eno[3,2-c]oxazol-4(1aH)-one [5a]
(3R,6aR)-1,2-Dehydro-3-butyl-5-oxapyrrolizidin-4-one (4a)(64mg)をナスフラスコに入れ、アセトニトリル(6.4mL)を加えた。氷冷後、4.0×10-4M ＥＤＴＡ水溶液（4.4 mL)、トリフルオロアセトン（340μL）を加えた。反応溶液を撹拌し、オキソン（Ｏｘｏｎｅ：商品名）(2.705g)と炭酸水素ナトリウム（549mg)の混合物を2時間かけて加えた。反応後、反応液を塩化メチレン(30mL×3)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；エーテル）に付し、5aを171mg得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ: 0.9(3H,t,J=7.2Hz),1.26-1.58(6H,m),3.58(2H,dd,J=26.7,2.9Hz), 3.97 (1H, dd, J= 8.7,3.9Hz),4.03(1H,dd,J=9.2,4.8Hz),4.46(1H,dd,J=9.2,4.3Hz),4.53(t,J=8.7,1H)
（４）(5S,6S,7S,7aS)-5-Butyl-tetrahydro-6,7-dihydroxypyrrolo[1,2-c]oxazol-3-(1H)-one [6a]
(1aR,1bS,6S,6aS)-6-Butyl-tetrahydro-6-oxa-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-1(5)-eno[3,2-c]oxazol-4(1aH)-one (5a)（171mg）をナスフラスコに入れ、室温でＴＨＦ(4.6mL)、水(3.0mL)およびトリフルオロ酢酸（781μL）を加え、80℃で71時間撹拌させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；エーテル）に付し、6aを136mg得た。
[α]D 24= +20.31(CHCl3 c=1.0)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ: 0.90-0.95(3H,m),1.25-1.69(6H,m),3.65-3.67(1H,m),3.84-3.88 (1H,m),3.90-3.98(2H,m),4.34(1H,dd,J=9.7,3.9Hz),4.52(1H,dd,J=9.2,7.7Hz)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ: 13.99,22.42,28.20,32.81,61.99,65.29,66.85,80.93,83.74,162.45
IR(neat)cm-1: 1731,3377
（５）(2S,3S,4S,5S)-2-Butyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol [1e]
(5S,6S,7S,7aS)-5-Butyl-tetrahydro-6,7-dihydroxypyrrolo[1,2-c]oxazol-3-(1H)-one (6a)（71mg）をナスフラスコに入れ、室温でエタノール(2.7mL)、水(1.4mL)および水酸化ナトリウム(143mg)を加え、100℃で12時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；メタノール:水酸化アンモニウム＝60：1）に付し、1e(化合物1)を38mg得た。
[α]D 27= -47.73(c=1.0,CH3OH)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ: 0.93(3H,t,J=6.8Hz),1.36-1.45(6H,m),1.71(1H,m),2.91(1H,dd,J=13.0,7.7Hz),3.04(1H,dd,J=10.6,6.3Hz),3.58-3.63(2H,m),3.68(1H,dd,J=11.6,4.3Hz),3.77(1H,t,J=6.8Hz)
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ: 14.33,23.77,29.83,34.45,62.67,62.87,64.56,79.13,83.10
IR(KBr)cm-1: 3285
＜製造例２＞化合物２の製造
上記製造例１の（１）〜（４）と同様な方法を用い、以下の化合物を得た。
(2R,3R,4R,5R)-2-Butyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol (化合物2)
Figure 0005645137
 [α]D 27= ＋47.15(c=0.8,CH3OH)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ: 0.93(t,J=6.7Hz,3H),1.28-1.46(m,6H),1.65-1.72(m,1H),2.88(dt,J=5.3,7.7Hz,1H),2.99(dt,J=4.3,6.3Hz,1H),3.57-3.63(m,2H),3.68(dd,J=3.9,6.3Hz,1H),3.76(t,J=6.3Hz,1H).
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ: 14.34,23.83,29.92,34.78,62.75,63.03,64.49,79.41,83.42
＜製造例３＞化合物３の製造
Figure 0005645137
（１）(3R,6aR)-1,2-Dehydro-3-octyl-5-oxapyrrolizidin-4-one [4b]
Bis(1,5-cyclooctadiene)nickel(0) (48.4mg)、[(R,R)-2,6-Bis(4-isopropyl-2oxazolin-2-yl)pyridine (109.4mg) をナスフラスコに入れ乾燥後、容器内をアルゴン置換し、ＤＭＡ(7.0mL)を加えた。室温で20分間撹拌した。そのとき混合液は深青色を示した。この混合液(7.0mL) を3a (291mg)と別途調製したヘプチルジンクイオダイド(n-heptylzinc iodide)ＤＭＡ溶液(4.6mL)の混合溶液に加え、室温で20時間撹拌した。反応後、反応液にヨウ素(440mg)を加え、室温で10分間撹拌し、反応を停止させた。DMA、ヨウ素、無機塩を除くために、反応液を短いシリカゲルのパットに通した。パットを通した反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル=10:1）に付し、4bを102mg得た。
[α]D 26= +130.57(CHCl3,c=0.7)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ: 0.86-0.89(3H,m),1.26-1.46(14H,m),4.20(1H,dd,J=8.8,5.9Hz),4.53-4.60(2H,m),4.73(1H,m),5.83-5.85(1H,m),6.01-6.03(1H,m)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ: 14.10,22.64,26.21,29.22,29.44,29.47,31.84,34.41,63.86,67.50, 68.74, 127.96, 135.34,63.00
（n-Heptylzinc iodideのＤＭＡ溶液調製法）
亜鉛末（980mg）をナスフラスコに入れ、減圧乾燥後、容器内をアルゴン置換し、ＤＭＡ(10mL)を加えた。室温でヨウ素(127mg)を加え、反応液が透明になるまで撹拌した。次に1-ヨードヘプタン (1.7mL)を加え、室温で3時間撹拌し、n-heptylzinc iodideのＤＭＡ溶液とした。
（２）(1aR,1bS,6S,6aS)-6-Octyl-tetrahydro-6-oxa-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-1(5)-eno[3,2-c]oxazol-4(1aH)-one [5b]
(3R,6aR)-1,2-Dehydro-3-octyl-5-oxapyrrolizidin-4-one (4b)(93mg)をナスフラスコに入れ、アセトニトリル(2.9mL)を加えた。氷冷後、4.0×10-4M ＥＤＴＡ水溶液(2.0 mL)、トリフルオロアセトン(340μL）を加えた。反応溶液を撹拌し、オキサン（商品名）(1.199 g)と炭酸水素ナトリウム（247mg)の混合物を2時間かけて加えた。反応後、反応液を塩化メチレン(30mL×3)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；エーテル）に付し、5bを91mg得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ: 0.88(3H,t,J=7.2Hz),1.27-1.54(14H,m),3.58(2H,dd,J=26.6,2.9Hz),3.96(1H,dd,J=8.7,3.9Hz),4.02(1H,dd,J=9.7,3.9Hz),4.45-4.55(2H,m)
（３）(5S,6S,7S,7aS)-5-Octyl-tetrahydro-6,7-dihydroxypyrrolo[1,2-c]oxazol-3-(1H)-one [6b]
(1aR,1bS,6S,6aS)-6-Octyl-tetrahydro-6-oxa-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-1(5)-eno[3,2-c]oxazol-4(1aH)-one (5b)(91mg) をナスフラスコに入れ、室温でＴＨＦ（1.9mL)、水(1.3mL)およびトリフルオロ酢酸(329μL)を加え、80℃で70時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；エーテル）に付し、6bを58mg得た。
[α]D 25= +11.28(CHCl3,c=0.5)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ: 0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.27-1.68(14H,m),3.62-3.67(1H,m),3.83-3.87(1H,m),3.89-3.96(2H,m),4.31-4.37(1H,m),4.46-4.54(1H,m)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ: 14.10,22.66,26.14,29.29,29.35,29.43,29.51,29.56,31.87,33.08,62.07,65.36,66.93,162.58
IR(neat)cm-1: 1731,3343
（４）(2S,3S,4S,5S)-2-Octyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol [1f]
(5S,6S,7S,7aS)-5-Octyl-tetrahydro-6,7-dihydroxypyrrolo[1,2-c]oxazol-3-(1H)-one (6b)(54mg)をナスフラスコに入れ、室温でエタノール(1.8mL)、水(0.9mL)および水酸化ナトリウム(95.4mg)を加え、100℃で14時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；メタノール:水酸化アンモニウム＝100：1）に付し、1f(化合物3)を31.7mg得た。
[α]D 28= -36.59(CH3OH,c=1.0)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ : 0.87-0.91(3H,m),1.20-1.50(14H,m),1.67(1H,brs),2.86(1H,dd,J=12.6,7.2Hz),2.97(1H,dd,J=10.6,6.3H),3.56-3.60(2H,m),3.66(dd,J=11.6,4.3Hz),3.76(1H,t,J=6.8Hz)
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ : 14.45,23.73,27.74,30,42,30.66,30.88,33.06,35.17,62.74,63.11,64.46,79.47,83.48
IR (KBr)cm-1: 3288
＜製造例４＞化合物４〜１１の製造
上記製造例３の（１）〜（４）と同様な方法を用い、以下の化合物を得た。
(2R,3R,4R,5R)-2-Octyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol (化合物4)
Figure 0005645137
 [α]D 27= ＋36.57(c=1.0,CH3OH)
1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ: 0.89(t,J=7.0Hz,3H),1.22-1.50(m,13H),1.59-1.72(m,1H),2.84(dd,J=7.7,12.6Hz,1H),2.93-2.97(m,1H),3.55-3.59(m,3H),3.63-3.67(m,1H),3.74(t,J=6.8Hz,1H)
13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ: 14.44,23.67,27.69,30.36,30.61,30.84,32.99,35.28,62.51,63.30,64.23,79.58,83.59
(2S,3S,4S,5S)-2-Pentyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol（化合物5）
Figure 0005645137
 [α]D 24= -53.5(CH3OH,c=1.44)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ: 0.91(t,J=7.0Hz,3H),1.24-1.50(m,7H),1.60-1.73(m,1H),2.81-2.86(m,1H),2.93-2.97(m,1H),3.55-3.59(m,2H),3.63-3.67(m,1H),3.74(t,J=6.5Hz,1H)
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ: 14.39,23.66,27.46,33.14,35.32,62.65,63.34,64.40,79.64,83.68
(2S,3S,4S,5S)-2-Hexyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol（化合物6)
Figure 0005645137
 [α]D 24= -51.1(CH3OH,c=1.18)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ: 0.90(t,J=6.3Hz,3H),1.25-1.48(m,9H),1.62-1.72(m,1H),2.86(dd,J=12.5,7.2Hz,1H),2.97(dd,J=10.9,6.0Hz,1H),3.56-3.60(m,2H),3.64-3.68(m,1H),3.75(t,J=6.5Hz,1H)
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ: 14.41,23.67,27.70,30.54,32.94,35.26,62.69,63.23,64.41,79.57,83.58
(2S,3S,4S,5S)-2-Heptyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol （化合物7)
Figure 0005645137
 [α]D 24= -46.1(CH3OH,c=1.00)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ: 0.90(t,J=6.8Hz,3H),1.20-1.50(m,11H),1.60-1.75(m,1H),2.84(dd,J=12.6,7.7Hz,1H),2.96(dd,J=10.6,6.3Hz,1H),3.55-3.59(m,2H),3.64-3.68(m,1H),3.74(t,J=6.5Hz,1H)
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ: 14.43,23.73,27.77,30.39,30.86,33.01,35.32,62.67,63.29,64.41,79.61,83.64
(2S,3S,4S,5S)-2-Nonyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol （化合物8)
Figure 0005645137
 [α]D 23= -45.5(CH3OH,c=1.33)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ: 0.89(t,J=6.8Hz,3H),1.22-1.50(m,15H),1.62-1.72(m,1H),2.84(dd,J=12.5,7.2Hz,1H),2.97(m,1H),3.55-3.60(m,2H),3.64-3.68(m,1H),3.74(t,J=6.8Hz,1H)
13C-NMR (100MHz,CD3OD)δ: 14.45,23.73,27.77,30.47,30.71,30.89,33.07,35.31,62.69,63.28,64.42,79.61,83.63
(2S,3S,4S,5S)-2-Decyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol (化合物9)
Figure 0005645137
 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ: 0.87-0.91(3H,m),1.20-1.50(18H,m),1.70(1H,m),1.90(1H,s),2.91(1H,m),3.03(1H,m),3.56-3.60(2H,m),3.69(dd,J=11.6,4.3Hz),3.78(1H,t,J=6.8Hz)
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ: 14.45,23.73,27.68,30.47,30.67,30.74,30.82,33.07,34.81,62.71,62.94,64.60,79.18,83.15
(2S,3S,4S,5S)-2-(hydroxymethyl)-5-(4-methylpentyl)pyrrolidine-3,4-diol (化合物10)
Figure 0005645137
 1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ : 0.89(6H,d,J=6.3Hz),1.21-1.25(2H,m),1.30-1.65(5H,m),2.86(1H,m),2.97(1H,dt,J=6.3,5.3Hz),3.56-3.60(2H,m),3.66(dd,J=11.6,4.3Hz),3.75(1H,t,J=6.8Hz)
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ : 22.99,22.01,25.59,29,12,35.51,40.28,62.74,63.21,64.44,79.55,83.57
(2S,3S,4S,5S)-2-(hydroxymethyl)-5-(4-phenylbutyl)pyrrolidine-3,4-diol (化合物11)
Figure 0005645137
 1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ: 1.30-1.55(3H,m),1.60-1.75(3H,m),2,62(2H,d,J=7.7Hz),2.87(1H,m),2.99(1H,m),3.55-3.61(2H,m),3.66(dd,J=11.1,3.9Hz),3.75(1H,t,J=6.8Hz),7.10-7.17(3H,m),7.21-7.25(2H,m)
13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ: 27.33,32.81,34,93,36.80,62.74,63.01,64.51,79.38,83.39,126.68,129.28,129.42,143.78
＜製造例５＞化合物１２の製造
(2S,3S,4S,5S)-1,2-dibutyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol (化合物12)
Figure 0005645137
 (2S,3S,4S,5S)-2-Butyl-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol (1e)(19mg)をナスフラスコに入れ、メタノール(20mL)を加えた。氷冷後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（9.9mg）、n-ブチルアルデヒド(30μL)を加え、2時間撹拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物12を11.2mg得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ: 0.87-0.94(6H,m),1.25-1.50(9H,m),1.58-1.67(1H,m),2.57-2.72(2H,m),2.85(1H,brs),3.07(1H,brd,J=10.1Hz),3.72-3.81(2H,m),3.86(1H,brs),4.11(1H,brd,J=3.4Hz),4.20(3H,brs)
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ: 13.92,14.03,20.58,22.85,25.24,28.36,29.50,46.56,58.90,67.74,69.45,79.97,80.42
＜製造例６＞化合物１３の製造
Figure 0005645137
（１）(3R,6aR)-1,2-Dehydro-3-(6-benzyloxyhexyl)-5-oxapyrrolizidin-4-one [4c]
Bis(1,5-cyclooctadiene)nickel(0) (16mol%)、 [(R,R)-2,6-Bis(4-isopropyl-2-oxazolin-2-yl)]pyridine (32mol%) をナスフラスコに入れ乾燥後、容器内をアルゴン置換し、N,N-ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を加えた。室温で20分間撹拌させた。この混合液を3aと別途調製した5-ベンジルオキシヘプチルジンクブロマイドのＤＭＡ溶液を混合溶液に加え、室温で20時間撹拌した。反応後、反応液を処理し、4cを68％の収率で得た。
[α]D 24= +99.0(CHCl3,c=1.14)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ: 1.36-1.65(m,10H),3.46(t,J=6.8Hz,2H),4.20(dd,J=5.6,8.5Hz,1H),4.50-4.59(m,4H),4.71-4.75(m,1H),5.83-5.84(m,1H),5.99-6.02(m,1H),7.27-7.34(m,5H)
13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ: 26.03,26.10,29.18,29.62,34.28,63.84,67.42,68.73,70.37,72.83,127.43,127.58,128.00,128.31,135.24,138.64,162.97
（２）(1R,2S,3R,6aR)-1,2-Epoxy-3-{6-(benzyloxy)hexyl}-5-oxapyrrolizidin-4-one [5c]
(3R,6aR)-1,2-Dehydro-3-(6-benzyloxyhexyl)-5-oxapyrrolizidin-4-one (4c)をナスフラスコに入れ、アセトニトリルを加えた。氷冷後、4.0×10-4M ＥＤＴＡ水溶液、トリフルオロアセトンを加えた。反応溶液を撹拌し、オキソン（Ｏｘｏｎｅ：商品名）と炭酸水素ナトリウムの混合物を加え、0℃で5時間反応させた。反応液を処理し、収率90％で5cを得た。
[α]D 24= +26.8 (CHCl3,c=1.26)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ: 1.25-1.64(m,10H),3.47(t,J=6.5Hz,2H),3.53(d,J=2.4Hz,1H),3.60(d,J=2.4Hz,1H),3.95(dd,J=4.1,8.5Hz,1H),4.00-4.03(m,1H),4.46(dd,J=4.1,8.9Hz,1H),4.50-4.54(m,3H),7.27-7.37(m,5H)
13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ: 25.96,29.03,29.57,29.88,55.24,57.16,58.70,60.39,64.64,70.30,72.84,127.45,127.59,128.31,138.62,162.54
（３）
・(5S,6S,7S,7aS)-5-(6-Benzyloxyhexcyl) -tetrahydro-6,7-dihydroxypyrrolo[1,2-c]oxazol-3-(1H)-one [6c1]
(1R,2S,3R,6aR)-1,2-Epoxy-3-{6-(benzyloxy)hexyl}-5-oxapyrrolizidin-4-one (5c)をナスフラスコに入れ、室温でテトラヒドロフラン、水およびトリフルオロ酢酸を加え80℃で72時間撹拌した。反応液を処理し、収率75％で6c1を得た。
[α]D 23= +10.7(CHCl3,c=1.40)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ: 1.24-1.70(m,10H),3.47(t,J=6.5Hz,2H),3.60(brs,1H),3.75-3.91(m,3H),4.30-4.38(m,1H),4.40-4.52(m,3H)
13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ: 25.84,25.95,29.03,29.50,32.75,61.98,64.99,67.07,0.46, 72.85,80.53,83.24,127.60,127.74,128.36,138.31,162.72
・(5S, 6S, 7S, 7aS)-5-(6-Hydroxyhexyl)-tetrahydro-6,7-dihydroxypyrrolo[1,2-c] oxazol-3-(1H)-one [6c2]
(5S,6S,7S,7aS)-5-(6-Benzyloxyhexcyl) -tetrahydro-6,7-dihydroxypyrrolo [1,2-c]oxazol-3-(1H)-one [6c1]を、水素雰囲気下、エタノール中、5%パラジウム炭素(10wt%)の存在下、室温で一晩撹拌した。反応液を処理し、収率72%で6c2を得た。
[α]D 22 = +10.7(CH3OH,c=1.00)
1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ: 1.33-1.71(m,10H),3.50-3.55(m,3H),3.74(dd,J=5.6,7.0 Hz,1H),3.80-3.85(m,2H),4.32(dd,J=3.9,8.7Hz,1H),4.54(t,J=8.7Hz,1H)
13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ: 26.83,27.27,30.19,33.55,34.14,62.96,63.71,66.68,68.36 81.80,84.18,164.19
（４）(2S,3S,4S,5S)-2-(6-Hydroxyhexyl)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol [1e]
(5S, 6S, 7S, 7aS)-5-(6-Hydroxyhexyl)-tetrahydro-6,7-dihydroxypyrrolo[1,2-c] oxazol-3-(1H)-one (6c2)をナスフラスコに入れ、室温でエタノール、水および水酸化ナトリウム(10.4当量)を加え、100℃で1時間加熱還流した。反応液を処理し、収率80％で1g(化合物13)を得た。
[α]D 22= −40.9(CH3OH,c=1.42)
1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ: 1.28-1.58(m,9H),1.68-1.80(m,1H),3.02(brs,1H),3.15(brs,1H),3.51-3.56(m,2H),3.66-3.75(m,3H),3.80-3.85(m,1H)
13C-NMR(CD3OD,100MHz)δ: 26.78,27.48,30.47,33.53,33.91,61.76,62.90,63.27,64.88,78.42,82.33
次に、薬理作用に係る試験例を示す。
＜試験例１＞
・小腸グルコシダーゼに対する阻害活性
ラット小腸由来グルコシダーゼは、ラット小腸粘膜より Kesslerらの方法（Biochim. Biophys. Acta 506, 136-154（1978））により酵素（マルターゼ、イソマルターゼおよびスクラーゼ）を調製し使用した。50mMリン酸緩衝液(pH6.8)、基質として25mMのマルトース、イソマルトースまたはスクロースを含む反応液に、酵素溶液を加え、阻害剤存在下または非存在下、37℃で10分間インキュベートした。100℃、3分間の煮沸により反応を停止し、遊離したグルコースをグルコースCIIテスト（和光純薬工業）で定量した。結果を表１に示す。なお、比較対照としてアカルボースおよびミグリトールを用いて同様の実験を行った。表中の数値は、50%阻害濃度(IC50；μM)を示す。
Figure 0005645137
＜試験例２＞
（マルトース負荷試験）
・化合物１（表１中のＮｏ．１）の食後過血糖に及ぼす効果
一晩絶食させた7週齢のddy系雄性マウス(Japan SLC, Inc.より購入、平均体重30g)を用い、薬物を投与しないコントロール群、アカルボースを30mg/kg体重となるように投与した群および化合物１（表１中のＮｏ．１）を2.5mg/kg体重となるように投与した群の3群に分けた（各群5匹）。薬物は胃ゾンテにて経口投与し、マルトース溶液を負荷する30分前におこなった。薬物投与から30分後にマルトース溶液を、それぞれ2.5g/kg体重となるように胃ゾンテにて経口投与し、投与開始から15、30、60および120分後に尾静脈から採血をおこない、血糖値を測定した。血糖値の測定はアントセンスIII(バイエルメディカル社製)にて測定した。結果を図１に示す。図１中の「○」は、薬物を投与しないコントロール群、「●」は、アカルボースを30mg/kg体重となるように投与した群、「◇」は、化合物１を2.5mg/kg体重となるように投与した群を示す。
図１より、薬物を投与せず、マルトース溶液のみを投与したコントロール群では、投与後、速やかな血糖値の上昇が認められ、15分後には血糖値が308±15mg/dL、30分後には354±32mg/dLに達した。その後、血糖値は徐々に低下し、120分後には投与開始前の正常血糖値まで回復した。一方、化合物１を投与した群では投与開始から15分後の血糖値は、255±12mg/dL、30分後には261±20mg/dLとコントロールに比べ有意に食後過血糖を抑制した。それに対しアカルボースを投与した群では投与開始から15分後の血糖値は、236±14mg/dLと有意な阻害作用を示したが、その後の効果は化合物１よりも明らかに弱いものであった。
・化合物３（表１中のＮｏ．３）食後過血糖に及ぼす効果
一晩絶食させた7週齢のddy系雄性マウス(Japan SLC, Inc.より購入、平均体重30g)を用い、薬物を投与しないコントロール群、化合物３を1mg/kg体重となるように投与した群および化合物３を0.5mg/kg体重となるように投与した群の3群に分けた（各群5匹）。薬物は胃ゾンテにて経口投与し、マルトース溶液を負荷する30分前におこなった。薬物投与から30分後にマルトース溶液を、それぞれ2.5g/kg体重となるように胃ゾンテにて経口投与し、投与開始から15、30、60および120分後に尾静脈から採血をおこない、血糖値を測定した。血糖値の測定はアントセンスIII(バイエルメディカル社製)にて測定した。結果を図２に示す。図２中の「○」は、薬物を投与しないコントロール群、「◇」は、化合物３を1mg/kg体重となるように投与した群、「■」は、化合物３を0.5mg/kg体重となるように投与した群を示す。
図２より、化合物３を投与した群では投与開始からコントロールに比べ有意に食後過血糖を抑制し、0.5mg/kg体重の投与でも十分な血糖上昇抑制効果を示すことが明らかになった。
＜試験例３＞
（スクロース負荷試験）
・化合物１（表１中のＮｏ．１）の食後過血糖に及ぼす効果
一晩絶食させた7週齢のddy系雄性マウス(Japan SLC, Inc.より購入、平均体重30g)を用い、薬物を投与しないコントロール群および化合物１を0.25mg/kg体重となるように投与した群の2群に分けた（各群5匹）。薬物は胃ゾンテにて経口投与し、スクロース溶液を負荷する30分前におこなった。薬物投与から30分後にスクロース溶液を、それぞれ0.25mg/kg体重となるように胃ゾンテにて経口投与し、投与開始から15、30、60および120分後に尾静脈から採血をおこない、血糖値を測定した。血糖値の測定はアントセンスIII(バイエルメディカル社製)にて測定した。結果を図３に示す。図３中の「○」は、薬物を投与しないコントロール群、「●」は、化合物１を0.25mg/kg体重となるように投与した群を示す。
図３より、薬物を投与せず、スクロース溶液のみを投与したコントロール群では、投与後、速やかな血糖値の上昇が認められ、15分後には血糖値が140±6mg/dL、30分後には154±4mg/dLに達した。その後、血糖値は徐々に低下し、120分後には投与開始前の正常血糖値まで回復した。一方、化合物１を投与した群では投与開始から15分後の血糖値は、106±5mg/dL、30分後には111±7mg/dLとコントロールに比べ有意に食後過血糖を抑制した。
＜試験例４＞
・α−グルコシダーゼおよびβ−グルコシダーゼに対する阻害活性
ラット小腸以外を酵素源とするグリコシダーゼに対する阻害効果を検証する目的で、酵母由来のα−グルコシダーゼおよび牛肝臓由来β−グルコシダーゼに対する50％阻害活性を測定した。その結果、酵母由来のα−グルコシダーゼに対する50％阻害活性は、化合物３で364μM、化合物４で26μMであった。また、牛肝臓由来β−グルコシダーゼに対する50％阻害活性は、化合物３で334μM、化合物４で0.21μMであった。
一般式［１］で表されるピロリジン型イミノ糖またはその塩は、グルコシダーゼ阻害作用を有し、食後過血糖改善効果を発揮する。これらのイミノ糖を有効成分とする医薬は、糖尿病およびそれに付随する疾患、例えば糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、動脈硬化症、高血圧症などを予防あるいは治療する薬剤として有用である。

Claims (3)

  1. 下記一般式［１ｃ］で表される相対配置を有するピロリジン型イミノ糖またはその塩。
    Figure 0005645137
    ［式中、Ｒ１ａは、フェニル基で置換された炭素数１〜１０のアルキル基、および、ヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数２〜５のアルキル基からなる群から選択される基を示し；Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、いずれも水素原子を示す。］
  2. Ｒ１ａが、フェニルメチル基、ヒドロキシプロピル基または炭素数２〜５のアルキル基である、請求項４に記載のピロリジン型イミノ糖またはその塩。
  3. マルターゼ、イソマルターゼおよびスクラーゼの３種のグルコシダーゼを阻害する、請求項４または５に記載のピロリジン型イミノ糖またはその塩を含有するグルコシダーゼ阻害剤。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6283569B2 (ja) * 2014-05-26 2018-02-21 株式会社シャローム 脂肪蓄積抑制物質の製造方法
JP6793380B2 (ja) * 2015-10-08 2020-12-02 株式会社ゲノム創薬研究所 スクロース摂取による血糖値上昇を抑制する物質の評価方法、スクリーニング方法及び製造方法
CN106349141B (zh) * 2016-08-30 2020-10-27 中国科学院化学研究所 多羟基吡咯烷类化合物及其制备方法和应用
CN110639018B (zh) * 2019-11-14 2020-06-26 牡丹江医学院 一种防治老年性高血压的药物组合物及其用途
CN114656391B (zh) * 2022-03-30 2023-10-24 中国科学院化学研究所 多羟基吡咯烷类化合物及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7008A (en) * 1850-01-08 Improvement in alloys for points of lightning-rods

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69626660T2 (de) * 1995-09-08 2003-08-21 Novo Nordisk As 2-alkylpyrrolidine
US8389565B2 (en) * 2000-01-07 2013-03-05 Simon Fraser University Glycosidase inhibitors and methods of synthesizing same
US20070088164A1 (en) * 2005-09-02 2007-04-19 Moriarity Robert M Combinatorial library approach to iminocyclitols with biological activity
EP2323652A2 (en) * 2008-08-06 2011-05-25 Summit Corporation Plc Treatment of lysosomal storage disorders and other proteostatic diseases
WO2010049678A2 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Summit Corporation Plc Treatment of energy utilization diseases

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7008A (en) * 1850-01-08 Improvement in alloys for points of lightning-rods

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6011001426; ＡＳＡＮＯ，Ｎ．　ｅｔ　ａｌ．: Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎａｔｕｒａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｖｏｌ．６７，Ｎｏ．５, 2004, ｐ．８４６-５０ *
JPN6011001432; ＳＵＧＩＹＡＭＡ，Ｍ．　ｅｔ　ａｌ．: Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｖｏｌ．１２９，Ｎｏ．４７, 2007, ｐ．１４８１１-７ *
JPN6011001438; ＣＡＬＶＥＲＡＳ，Ｊ．　ｅｔ　ａｌ．: Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ--Ａ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ Ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．３０, 2009, ｐ．７３１０-２８ *
JPN6011001441; ＫＡＴＯ，Ａ．　ｅｔ　ａｌ．: Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎａｔｕｒａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｖｏｌ．７０，Ｎｏ．６, 2007, ｐ．９９３-７ *

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