CN111670189A - 对rsv具有活性的环烷基取代的吡唑并嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有抗病毒活性的、特别是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的具有式(I)的化合物。本发明进一步涉及包含这些化合物的药物组合物以及用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用的这些化合物。(式I)

Description

对RSV具有活性的环烷基取代的吡唑并嘧啶
技术领域
本发明涉及具有抗病毒活性的、特别是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的化合物。本发明进一步涉及包含这些化合物的药物组合物以及用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用的这些化合物。
背景技术
人RSV或呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，连同牛RSV病毒一起是肺病毒科(Pneumoviridae)、正肺病毒属(Orthopneumovirus)的成员。人RSV是造成全世界所有年龄的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它是婴儿期和儿童期下呼吸道疾病的主要原因。超过一半的婴儿在他们出生后第一年遭遇RSV，并且几乎所有婴儿在他们出生后头两年内遭遇RSV。在幼儿中的感染可以引起持续多年的肺损害，并且在以后的生活中可以引起慢性肺疾病(慢性喘息、哮喘)。大龄儿童和成人在RSV感染时经常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性再次增加，并且RSV已经在老年人中牵连了许多肺炎的爆发，导致显著的死亡率。
被来自给定亚群的病毒感染并不会在下一个冬季中保护免于随后被来自相同亚群的RSV分离株所感染。因此尽管仅存在两种亚型(A和B)，但是再次感染RSV是常见的。
当今仅有三种药被批准用于对抗RSV感染。第一种是利巴韦林(一种核苷类似物)，它提供用于住院儿童严重RSV感染的气溶胶治疗。气溶胶施用途径、毒性(致畸性风险)、成本和高度可变的效力限制了它的用途。
Figure BDA0002609609210000011
(帕利珠单抗(一种单克隆抗体))用于被动免疫预防。尽管
Figure BDA0002609609210000021
的益处已被证实，但治疗费用昂贵，需要肠胃外施用，并且仅限于有发生严重病理的风险的儿童。
清楚地，对针对RSV复制有效无毒并且易于施用的药物存在需求。特别优选的是提供对抗RSV复制的、可以口服施用的药物。
展现出抗RSV活性的化合物披露于WO-2016/174079中。
具体实施方式
本发明涉及具有式(I)的化合物，
Figure BDA0002609609210000022
所述具有式(I)的化合物包括其任何立体化学异构形式，其中
Figure BDA0002609609210000023
n是1或2；
X1和X2选自X1是CH并且X2是CH，
或X1是N并且X2是CH，
或X1是CH并且X2是N；
R1是CH3或CH2CH3；
R2是氢、卤代或C1-4烷基；
R3是卤代；
R4是C1-6烷基；C3-6环烷基；苯基；被1、2或3个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、和羟基；
R5是氢或C1-4烷基；
R6是羟基；
氰基；
被羟基、-(CO)-NR10R11或-O-(CO)-NR10R11取代的C1-4烷基；
-(CO)-NR10R11；
-(CO)-NR9-SO2-R8；
-(CO)-NR9-(CO)-SO2-R8；
-(CO)-杂环；
-(CO)-NR9-杂环；
-O-(CO)-NR10R11；
-NR9-(CO)-C1-4烷基；
-NR9-(CO)-C3-6环烷基；
-NR9-(CO)-O-R8；
-NR9-(CO)-NR9-R8；
-NR9-SO2-R8；
-NR9-(P＝O)-二(C1-4烷基)；
-SO2-R8；
-SO2-NR10R11；
-SO2-NR9-(CO)-R8；或
杂芳基；
R7是氢、卤代、C1-4烷基或-(CO)-NR10R11；
R8是C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、或C3-6环烷基；
每个R9独立地选自氢或C1-6烷基；
R10和R11各自独立地选自氢；CN；C1-4烷基；C3-6烯基；多卤代C1-4烷基；C3-6环烷基；被C1-4烷基取代的C3-6环烷基；或被羟基或氰基取代的C1-4烷基；
杂环是吡咯烷基或氧杂环丁烷基；并且
杂芳基是3-氧代-2，3-二氢-1，2-噁唑基、或四唑基，其中每个杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，每个取代基独立地选自C1-4烷基、卤代、氨基和氨基羰基；
条件是当R6是-NR9-(CO)-C3-6环烷基时，X1是CH并且X2是CH；
或其药学上可接受的酸加成盐。
如在前述的定义中使用的：
-卤代是氟、氯、溴和碘的通称；
-C1-4烷基定义了具有1个至4个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如，如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；
-C1-6烷基意在包括C1-4烷基及其具有5个或6个碳原子的更高级同系物，例如像2甲基丁基、戊基、己基等；
-C3-6环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基的通称；
-多卤代C1-4烷基被定义为多卤代取代的C1-4烷基，特别是被2至6个卤素原子取代的C1-4烷基(如上文所定义的)，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等；
--(CO)-或(CO)意指羰基。
如本文使用的术语“本发明的化合物”意在包括具有式(I)的化合物及其盐和溶剂化物。
如本文使用的，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的式，考虑每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。
在上文和下文中，术语“具有式(I)的化合物”和“式(I)的合成的中间体”意指包括其立体异构体及其互变异构形式。
术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”在上文或下文中可互换地使用。
本发明包括本发明的化合物呈纯立体异构体形式或呈两种或更多种立体异构体的混合物形式的所有立体异构体。对映异构体为彼此不可重叠的镜像的立体异构体。对映异构体对的1∶1混合物是外消旋体或外消旋混合物。非对映体(或非对映异构体)为非对映体的立体异构体，即它们并非为镜像关系。如果化合物含有双键，则这些取代基可以呈E或Z构型。二价环状(部分地)饱和基上的取代基可以具有顺式构型或反式构型；例如，如果化合物含有二取代的环烷基基团，则这些取代基可以呈顺式构型或反式构型。
术语“立体异构体”还包括任何旋转异构体，也称作构象异构体，具有式(I)的化合物可以形成。
因此，只要化学上可能，本发明包括映异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体、旋转异构体及其混合物。
所有那些术语(即，对映异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物)的含义是本领域技术人员已知的。
绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。不对称原子处的构型是由R或S规定的。绝对构型未知的经过拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，绝对构型未知的已拆分的对映异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
当鉴定具体的立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％，特别是少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关联。因此，当具有式(I)的化合物例如被指定为(R)时，这意味着所述化合物基本上无(S)异构体；当具有式(I)的化合物例如被指定为E时，这意味着所述化合物基本上无Z异构体；当具有式(I)的化合物例如被指定为顺式时，这意味着所述化合物基本上无反式异构体。
一些根据式(I)的化合物还能以它们的互变异构形式存在。尽管在以上式(I)中未明确指示，但是这类形式在它们可能存在的情况下旨在包括在本发明的范围内。
由此得出，单一化合物可以按立体异构和互变异构形式存在。
阻转异构体(atropisomer)(或限制构型异构体(atropoisomer))是具有特定空间构型的立体异构体，所述特定空间构型由大空间位阻所致的围绕单键受限制的旋转所产生。式(I)的化合物的所有阻转异构形式旨在被包括在本发明的范围内。
如上文所提及的药学上可接受的酸加成盐意指包括具有式(I)化合物所能形成的有治疗活性的无毒酸加成盐形式。这些药学上可接受的酸加成盐可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式来获得。适当的酸包括例如，无机酸，如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。
相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
具有式(I)的化合物可以按未溶解形式和溶解形式存在。本文所使用的术语“溶剂化物”描述了包括本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子的(如水或乙醇)的分子缔合物。当所述溶剂是水时，使用术语‘水合物’。
为了避免疑义，具有式(I)的化合物可以包括其天然或非天然同位素的任何形式的阐述的原子。在这方面，可被提及的本发明的实施例包括那些实施例，其中(a)具有式(I)的化合物对于所述化合物的任何原子不是同位素富集的或不是标记的；和(b)具有式(I)的化合物对于所述化合物的一个或多个原子是同位素富集的或是标记的。同位素富集的或被一个或多个稳定同位素标记的具有式(I)的化合物包括，例如同位素富集的或被一个或多个原子(例如氘、13C、14C、14N、15O等)标记的具有式(I)的化合物。
第一组化合物是具有式(I)的化合物，其中X1是CH并且X2是CH。
第二组化合物是具有式(I)的化合物，其中X1是N并且X2是CH，或X1是CH并且X2是N。
第三组化合物是具有式(I)的化合物，其中其中基团A具有式(a-1)。
第四组化合物是具有式(I)的化合物，其中其中基团A具有式(a-2)。
第五组化合物是具有式(I)的化合物，其中n＝1。
第六组化合物是具有式(I)的化合物，其中n＝2。
另一组化合物是具有式(I)的化合物，其中R6是羟基。
另一组化合物是具有式(I)的化合物，其中R6是氰基。
另一组化合物是具有式(I)的化合物，其中R6是被羟基、-(CO)-NR10R11或-O-(CO)-NR10R11取代的C1-4烷基。
另一组化合物是具有式(I)的化合物，其中R6是-(CO)-NR10R11。
另一组化合物是具有式(I)的化合物，其中R6是-(CO)-NR9-SO2-R8。
另一组化合物是具有式(I)的化合物，其中R6是-(CO)-NR9-(CO)-SO2-R8。
另一组化合物是具有式(I)的化合物，其中R6是-(CO)-杂环。
另一组化合物是具有式(I)的化合物，其中R6是-(CO)-NR9-杂环。
另一组化合物是具有式(I)的化合物，其中R6是-O-(CO)-NR10R11。
另一组化合物是具有式(I)的化合物，其中R6是-NR9-(CO)-C1-4烷基。
另一组化合物是具有式(I)的化合物，其中R6是-NR9-(CO)-C3-6环烷基。
另一组化合物是具有式(I)的化合物，其中R6是-NR9-(CO)-O-R8。
另一组化合物是具有式(I)的化合物，其中R6是-NR9-(CO)-NR9-R8。
另一组化合物是具有式(I)的化合物，其中R6是-NR9-SO2-R8。
另一组化合物是具有式(I)的化合物，其中R6是-NR9-(P＝O)-二(C1-4烷基)。
另一组化合物是具有式(I)的化合物，其中R6是-SO2-R8。
另一组化合物是具有式(I)的化合物，其中R6是-SO2-NR10R11。
另一组化合物是具有式(I)的化合物，其中R6是-SO2-NR9-(CO)-R8。
另一组化合物是具有式(I)的化合物，其中R6是杂芳基。
感兴趣的具有式(I)的化合物是适用一个或多个下述限制的那些具有式(I)的化合物：
a)A是具有式(a-1)的基团；或
b)A是具有式(a-2)的基团；或
c)R1是甲基；或
d)R2是氢；或
e)R3是氟；或
f)R4是环丙基；
g)R4是苯基；
h)n＝1；或
i)n＝2。
具有式(I)的化合物通常可以通过使具有式(II)的中间体与具有式(III)的中间体在反应惰性溶剂中反应来制备。
Figure BDA0002609609210000081
用于制备具有式(I)的化合物的其他合成途径已经描述于作为一般制备方法的实验部分和具体工作实例中。
具有式(I)的化合物可以进一步按照本领域已知的基团转化反应通过将具有式(I)的化合物相互转化而制备。
这些起始材料以及一些中间体是熟知的化合物并且是可商购得或是可以根据本领域中通常已知的常规反应程序制备的。
如上文所述的方法制备的具有式(I)的化合物可合成为对映异构体的外消旋混合物形式，这些对映异构体可依照本领域已知的拆分程序彼此分离。那些以外消旋形式获得的具有式(I)的化合物可以通过与合适的手性酸发生反应而转化成相应的非对映异构体盐形式。所述非对映异构盐形式接着例如通过选择性或分步结晶而分离，并且对映异构体通过碱由其释放。分离具有式(I)的化合物的对映异构形式的替代方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可以来源于适当原材料的相应的纯立体化学异构形式，条件是反应立体定向地发生。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，那么所述化合物将通过立体专一的制备方法得以合成。这些方法将有利地采用对映异构体纯的原材料。
具有式(I)的化合物显示抗病毒特性。使用本发明的化合物和方法可治疗的病毒感染包括那些由正粘病毒和副粘病毒并且特别是由人类和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。并且本发明的多个化合物针对RSV突变株是有活性的。另外，本发明的许多化合物显示了良好的药物代谢动力学曲线并且在生物可利用度(包括可接受的半衰期、AUC和峰值)以及没有不利现象(例如作用不够快以及组织保留不充分)方面具有引人注目的特性。
如在说明书实验部分所述的测试中对本发明化合物针对RSV的体外抗病毒活性进行测试，并且还可以在病毒产率减少测定中对其进行证明。如Wyde等人在AntiviralResearch[抗病毒研究]，38，第31-42页(1998)中描述的那样，可以在使用棉鼠的测试模型中证明本发明化合物的针对RSV的体内抗病毒活性。
此外，本发明提供了以下药物组合物，这些药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体以及治疗有效量的具有式(I)的化合物。还提供了以下药物组合物，这些药物组合物包含药学上可接受的载体、治疗有效量的具有式(I)的化合物以及另一种抗病毒剂，尤其是抑制RSV的化合物。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的呈碱或酸加成盐形式的特定化合物(作为活性成分)与至少一种药学上可接受的载体紧密混合，所述载体依照施用所需的制剂形式可采用广泛的各种形式。这些药物组合物希望是处于单位剂型，优选适用于口服施用、直肠施用、经皮施用或肠胃外注射。
例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可以使用任何常见液体药物载体，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体药物载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊由于其易于施用而代表最有利的口服剂量单位形式，在此情况下，显然使用固体药物载体。对于肠胃外注射组合物，药物载体将主要包括无菌水，但可以包括其他成分来用于改进活性成分的溶解性。可注射溶液可以例如通过使用包括盐溶液、葡萄糖溶液或两者的混合物的药物载体来制备。也可通过使用适当的液体载体、助悬剂等制备可注射悬浮液。在适用于经皮施用的组合物中，药物载体可以任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与小比例的不会对皮肤造成显著有害影响的合适的添加剂组合。可以选择所述添加剂以便促进活性成分的皮肤施用和/或有助于制备所希望的组合物。这些局部用组合物可以按多种方式施用，例如作为透皮贴剂，点涂剂(spot-on)或软膏剂。由于具有式(I)的化合物的加成盐与相应的碱形式相比有增加的水溶性，显然更适合用在水性组合物的制备中。
这点对于配制处于易于施用和剂量均匀的剂量单位形式的本发明的药物组合物是尤其有利的。如本文使用的“剂量单位形式”指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位包含预定量的活性成分，所述预定量的活性成分经计算以与所要求药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂(teaspoonfuls)、汤匙剂(tablespoonfuls)等，以及分离的多个这些剂量单位形式。
对于口服施用，本发明的药物组合物可以采取固体剂型的形式，例如片剂(可吞咽及可咀嚼的形式)、胶囊或软胶囊，它们是由常规手段采用药学上可接受的赋形剂和载体制得的，这些赋形剂和载体如结合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸钙等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等)、崩解剂(例如马铃薯淀粉、淀粉乙醇酸钠等)、润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)等。此类片剂还可通过本领域熟知的方法来进行包衣。
用于口服施用的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或其可以被配制成一种在使用前与水和/或其他合适的液体载体混合的干产品。这样的液体制剂可通过常规的方法，任选地用其他药学上可接受的添加剂例如助悬剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氢化食用油)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性载体(例如杏仁油、油酯或乙醇)、甜味剂、调味剂、掩蔽剂和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)来制备。
在本发明的药物组合物中有用的药学上可接受的甜味剂优选地包括至少一种强力甜味剂，例如阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、环拉酸钠、阿力甜、双氢查耳酮甜味剂、莫内林、甜菊苷、三氯蔗糖(4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧半乳蔗糖)或优选糖精、糖精钠或糖精钙，以及任选地至少一种填充型甜味剂，例如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、葡萄糖、氢化的葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。强力甜味剂方便地以低浓度使用。例如，在糖精钠的情况下，所述浓度的范围可以是从最终配制品的约0.04％至0.1％(重量/体积)。填充型甜味剂可以在较大的以下浓度范围内有效地使用：从约10％至约35％，优选从约10％至15％(重量/体积)。
可以掩盖低剂量配制品中的苦味成分的药学上可接受的调味剂优选是果味调味剂，如樱桃、覆盆子、黑醋栗或草莓调味剂。两种调味剂的组合可以产生非常好的效果。在高剂量配制品中，可能需要较强的药学上可接受的调味剂，如焦糖巧克力、冰薄荷、迷幻剂(Fantasy)等。每种调味剂可以按范围为从约0.05％至1％(重量/体积)的浓度存在于最终组合物中。可有利地使用所述强调味剂的组合。优选地，使用在配制品的环境下不会出现任何味道和/或颜色的改变或丢失的调味剂。
可以将具有式(I)的化合物配制成用于通过注射(方便地在静脉内、肌内或皮下注射)的肠胃外施用，例如通过静脉快速推注或连续静脉输注。用于注射的配制品能以单位剂型存在，例如以安瓿或包括添加的防腐剂的多剂量容器存在。它们可采用在油性或水性媒介中的悬浮液、溶液或乳液形式，并可含有配制剂例如等渗剂、助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地，活性成能以粉末的形式存在，以在使用前与合适的媒介(例如无菌无热源水)混合。
这些具有式(I)的化合物还可以配制成直肠组合物(例如栓剂或保留灌肠剂)，例如包含常规的栓剂基质(例如可可油和/或其他甘油酯)。
通常，应考虑到抗病毒有效的日量将是从0.01mg/kg至500mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至50mg/kg体重。可以适当地将所需剂量在全天中以适当的时间间隔作为两个、三个、四个或更多个分剂量施用。所述分剂量可被配制成单位剂型，例如每单位剂型含有1至1000mg，且具体来说5至200mg的活性成分。
如本领域的技术人员所熟知的，施用的确切剂量和频率取决于所使用的具有式(I)的特定化合物，所治疗的特定病症，所治疗的病症的严重程度，特定患者的年龄、体重、性别、障碍程度以及总体身体健康状况，连同个体可以服用的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于给出本发明的化合物处方的医生的评估。因此，上文提及的有效日剂量范围仅具有指导意义。
还有，另一种抗病毒剂和具有式(I)的化合物的组合可以用作药物。因此，本发明还涉及包含(a)具有式(I)的化合物，以及(b)另一种抗病毒化合物的产品，所述产品作为组合的制剂用于在抗病毒治疗中同时、分开或相继的使用。不同的药物可以连同药学上可接受的载体组合为单个制剂。例如，本发明的化合物可以与干扰素-β或肿瘤坏死因子-α组合以治疗或预防RSV感染。与具有式(I)的化合物组合用于RSV治疗的其他抗病毒化合物(b)是RSV融合抑制剂或RSV聚合酶抑制剂。与在RSV的治疗中有用的任一种具有式(I)的化合物组合的具体抗病毒化合物是选自以下的抑制RSV的化合物：利巴韦林、lumicitabine、presatovir、ALX-0171、MDT-637、BTA-9881、BMS-433771、YM-543403、A-60444、TMC-353121、RFI-641、CL-387626、MBX-300、3-({5-氯-1-[3-(甲基-磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-1-环丙基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮、3-[[7-氯-3-(2-乙基磺酰基-乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基]-1-环丙基-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮、和3-({5-氯-1-[3-(甲基-磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮。
在下文将参照以下非限制实例来说明本发明。
实验部分
A.缩写
Figure BDA0002609609210000141
Figure BDA0002609609210000151
对于一些化合物，尽管所述化合物本身已经呈单一的立体异构体被分离并且是对映异构体纯的，但是当绝对立体化学未确定时，已经将立体化学构型指定为R*或S*(或*R或*S)。
B.化合物合成
B.1.具有式(I)的化合物(其中n＝1)的制备
B.1.1.中间体的合成
B.1.1.1.中间体A3和A4的合成
Figure BDA0002609609210000161
中间体A1.i-PrNH2和A2.i-PrNH2
A1.i-PrNH2：(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸；丙-2-胺盐
A2.i-PrNH2：(1R，2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸；丙-2-胺盐
Figure BDA0002609609210000162
将乙基2-(4-溴-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸酯[1202246-03-4](184g，639mmol)和氢氧化锂一水合物(80.5g，1.92mol)在THF(1.6L)和H2O(800mL)中的混合物在室温下搅拌18h。添加盐水和3MHCl水溶液(约1L)直至pH为酸性并将混合物用EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物经由手性SFC(固定相：Chiralpack IC 5μm 250*50mm，流动相：85％CO2，15％(50：50MeOH/i-PrOH(+1％i-PrNH2))纯化，以给出中间体A2.i-PrNH2(90.2g，44％)和A1.i-PrNH2(96.0g，47％)。
中间体A3
乙基(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002609609210000171
将硫酸(83.0mL，1.56mol)添加至中间体A1.i-PrNH2(96.0g，302mmol)在EtOH(1L)中的溶液(放热反应)中。将反应混合物在室温下搅拌18h。添加NaHCO3饱和水溶液、水和EtOAc。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发，以给出呈黄色油状的中间体A3(91.1g，99％)。
中间体A4
乙基(1R，2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002609609210000172
将硫酸(0.86mL，16.2mmol)添加至中间体A2.i-PrNH2(1.00g，3.14mmol)在EtOH(12mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18h。添加水、NaHCO3饱和水溶液和EtOAc。分离各层并将水相用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发，以给出呈黄色油状的中间体A4(850mg，94％)。
B.1.1.2.中间体A1的合成
(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0002609609210000181
将氢氧化锂一水合物(833mg，19.9mmol)添加至中间体A3(1.00g，3.31mmol)在THF(10mL)和H2O(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用盐水和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发，以给出中间体A1(950mg，定量，92％纯度)。
B.1.1.3.中间体A2的合成
(1R，2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0002609609210000182
将中间体A2.i-PrNH2用10％KHSO4的水溶液洗涤，以得到中间体A2。
B.1.1.4.中间体A8和A9的合成
Figure BDA0002609609210000183
Figure BDA0002609609210000191
中间体A5
1-溴-4-乙烯基-2-氟苯
Figure BDA0002609609210000192
在氩气气氛下，将4-溴-3-氟苯甲醛[133059-43-5](1.00g，4.93mmol)溶解于无水THF(7mL)中。添加甲基三苯基溴化鏻(1.90g，5.32mmol)和叔丁醇钾(608mg，5.42mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2h。通过添加NH4Cl的饱和水溶液将反应淬灭并在减压下浓缩。将水相用DCM萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗混合物通过快速柱色谱法(硅胶，流动相：石油醚)纯化，以得到呈无色油状的中间体A5(714mg，72％)。
中间体A6
1-溴-4-(2-溴-1-氟乙基)-2-氟苯
Figure BDA0002609609210000193
将中间体A5(6.39g，31.8mmol)溶解于无水DCM(27mL)中，并将溶液冷却至0℃。添加NBS(6.22g，35.0mmol)，并经30min用注射泵添加TREAT-HF(7.8mL，47.9mmol)在DCM(16mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌15min并使其升温至室温。将反应混合物搅拌过夜。将混合物倒入冰水(500mL)中，并添加20％氨水溶液直至pH为弱碱性。分离各层并将水相用DCM萃取(4次)。将合并的有机萃取物用0.1N HCl的水溶液(两次)和5％NaHCO3的水溶液(两次)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过快速柱色谱法(硅胶，流动相：戊烷)纯化，以得到呈无色油状的中间体A6(3.61g，38％)。
中间体A7
1-溴-2-氟-4-(1-氟乙烯基)苯
Figure BDA0002609609210000201
将中间体A6(1.17g，3.90mmol)溶解于戊烷(24mL)中。添加叔丁醇钾(875mg，7.80mmol)并将反应混合物在回流下搅拌1h。将混合物倒入冰/水混合物中。分离各层并将水相用戊烷萃取。将合并的有机萃取物用5％NaHCO3的水溶液、0.05N HCl的水溶液、和水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将混合物经用戊烷洗脱的硅胶过滤，以得到呈无色油状的中间体A7(690mg，81％)。
中间体A8和A9
A8：乙基反式-2-(4-溴-3-氟苯基)-2-氟环丙烷-1-甲酸酯
A9：乙基顺式-2-(4-溴-3-氟苯基)-2-氟环丙烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002609609210000211
在氩气气氛下，将中间体A7(82.3mg，0.38mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液冷却至0℃。添加三甲基乙酸铑(II)、二聚体(4.50mg，7.50μmol)，并用注射泵以8mL/h的速率添加重氮乙酸乙酯(含有11wt.％DCM的溶液，65.2mg，0.56mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液。一旦添加完成，就将反应混合物再搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃并在相同条件下添加重氮乙酸乙酯(含有11wt.％DCM的溶液，65.2mg，0.56mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液。一旦添加完成，就将反应混合物再搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩。将粗混合物通过柱色谱法(硅胶，流动相梯度∶石油醚/DCM从80∶20至70∶30)纯化，以给出呈无色油状的中间体A8(57mg，50％)和A9(44mg，37％)。
B.1.1.5.中间体A10的合成
[(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)环丙基]甲醇
Figure BDA0002609609210000212
在-25℃下并在氮气气氛下，将氢化铝锂(1.0M在THF中，1.59mL，1.59mmol)添加至中间体A3(400mg，1.32mmol)在无水THF(8mL)中的溶液中。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃并小心地添加10％NaOH的水溶液。将所得混合物升温至室温。分离各层并将水相用DCM萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从90∶10至80∶20)纯化，以给出中间体A10(167mg，51％)。
B.1.1.6.中间体A12的合成
Figure BDA0002609609210000221
中间体A11
乙基3-[(1R，2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)环丙基]-3-氧代丙酸酯
Figure BDA0002609609210000222
将中间体A2(1.00g，3.86mmol)和CDI(688mg，4.25mmol)在MeCN(10mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将此混合物添加至丙二酸乙酯钾盐(1.31g，7.72mmol)、氯化镁(919mg，9.65mmol)和Et3N(1.60mL，11.5mmol)在MeCN(10mL)中的混合物中，将其在室温下搅拌1h。将所得反应混合物在90℃下搅拌2h。将反应混合物用水和EtOAc稀释并通过
Figure BDA0002609609210000223
垫过滤。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，120g
Figure BDA0002609609210000231
液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从100∶0至70∶30)纯化，以得到呈白色固体的中间体A11(1g，79％)。
中间体A12
5-[(1R，2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)环丙基]-2，3-二氢-1，2-噁唑-3-酮
Figure BDA0002609609210000232
在-40℃下，将氢氧化钠(1.0M在H2O中，3.10mL，3.10mmol)缓慢添加至中间体A11(1.00g，3.04mmol)在MeOH(28mL)中的溶液中。将反应混合物在此温度下搅拌20min。缓慢添加羟胺(50wt.％在H2O中，186μL，3.04mmol)，并将反应混合物在-40℃下搅拌3h。添加盐酸(37％在H2O中，7.60mL，91.1mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌20min。将溶剂(MeOH)在真空中蒸发并将残余物用DCM和水稀释。分离各层并萃取水相。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，120g
Figure BDA0002609609210000233
液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从100∶0至30∶70)纯化，以给出呈白色固体的中间体A12(272mg，30％)。
B.1.1.7.中间体A14的合成
方法A
Figure BDA0002609609210000241
中间体A13
(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)环丙烷-1-碳酰氯
Figure BDA0002609609210000242
将亚硫酰氯(0.27mL，3.71mmol)添加至中间体A1(533mg，1.85mmol，90％纯度)在DCM(18mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌90min。将混合物在真空中蒸发以得到中间体A13(514mg，定量)。
中间体A14
(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000243
将氨(28％在H2O中，18.0mL，266mmol)添加至中间体A13(514mg，1.85mmol)在THF(18mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。添加盐水、3.0M NaOH的水溶液和EtOAc。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发以得到中间体A14(440mg，74％，80％纯度)。
方法B
(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000251
将HATU(3.74g，9.84mmol)分部分添加至中间体A1(1.70g，6.56mmol)、HMDS(13.9mL，65.6mmol)和DIPEA(2.26mL，13.1mmol)在DMF(30mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用盐水稀释。将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，80g GraceResolvTM，干法加载(SiOH)，流动相∶DCM/MeOH 98∶2)纯化，以给出呈胶状的中间体A14(2.9g，定量，59％纯度)。
B.1.1.8.中间体A15的合成
(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0002609609210000252
将密封管用中间体A14(440mg，1.36mmol，80％纯度)、无水甲苯(13mL)和五氧化二磷(0.97g，6.82mmol)填充。将反应混合物在回流下搅拌18h。通过添加NaHCO3的饱和水溶液将反应淬灭，用EtOAc稀释并过滤。分离各层并将水相用EtOAc和MeOH(9∶1)的溶液萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，干法加载(SiOH)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从90∶10至70∶30)纯化，以给出中间体A15(185mg，55％)。
B.1.1.9.中间体A18的合成
Figure BDA0002609609210000261
中间体A16
(E)-(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)-N′-羟基环丙-1-甲脒
Figure BDA0002609609210000262
将羟胺盐酸盐(261mg，3.75mmol)添加至中间体A15(300mg，1.25mmol)和碳酸钠(530mg，5.00mmol)在EtOH(15mL)中的悬浮液中。将反应混合物在回流下搅拌3h。将混合物在真空下蒸发。将残余物用水和DCM稀释。分离各层并将水相用DCM萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发以得到中间体A16(332mg，97％)。
中间体A17
(E)-{氨基[(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)环丙基]亚甲基}氨基碳酸苯酯
Figure BDA0002609609210000271
在0℃下，将氯甲酸苯酯(228μL，1.82mmol)添加至中间体A16(332mg，1.22mmol)和Et3N(507μL，3.65mmol)在DCM(15mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用水和DCM稀释。分离各层并将水相用DCM萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，40gGraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从90∶10至70∶30)纯化，以得到中间体A17(347mg，73％)。
中间体A18
3-[(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)环丙基]-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-5-酮
Figure BDA0002609609210000272
在密封管中，将中间体A17(347mg，0.88mmol)在无水甲苯(10mL)中的溶液在回流下搅拌3h。将混合物在真空下蒸发。将残余物用DCM稀释。将沉淀物滤出并在真空下干燥，以给出呈白色固体的中间体A18(140mg，53％)。
B.1.1.10.中间体A19的合成
(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000281
将HATU(1.89g，4.98mmol)分部分添加至中间体A1(860mg，3.32mmol)、甲胺(2.0M在THF中，16.6mL，33.2mmol)和DIPEA(1.14mL，6.64mmol)在DMF(15mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3h。添加盐水并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，80gGraceResolvTM，干法加载(SiOH)，流动相∶DCM/MeOH 98∶2)纯化，以给出呈白色固体的中间体A19(1.00g，定量，90％纯度)。
B.1.1.11.中间体A23的合成
Figure BDA0002609609210000282
中间体A20
(1S,2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000291
在氮气气氛下，将中间体A3(60mg，0.20mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(58.1mg，0.60mmol)的混合物在-30℃下搅拌。添加异丙基氯化镁(2.0M在THF中，0.60mL，1.20mmol)。将反应混合物在-30℃下搅拌1h。通过添加1N HCl的水溶液将反应淬灭并用EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发，以得到呈无色油状的中间体A20(58mg，97％)。
中间体A21
1-[(1S，2S)-2-(4-溴-3-氟苯基)环丙基]乙-1-酮
Figure BDA0002609609210000292
在氮气气氛下，在0℃下，将溴化甲基镁(3.0M在Et2O中，6.62mL，19.9mmol)添加至中间体A20(3.00g，9.93mmol)在THF(12mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3h。通过添加NH4Cl的水溶液将反应淬灭并用EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发，以得到呈无色油状的中间体A21(2.55g，定量)。
中间体A22
(1S，2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)环丙基乙酸酯
Figure BDA0002609609210000301
在0℃下，将三氟乙酸酐(5.31mL，38.2mmol)逐滴添加至中间体A21(2.55g，9.92mmol)和过氧化脲[124-43-6](3.59g，38.2mmol)在EtOAc(27mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌18h。通过添加NaHCO3的水溶液将反应淬灭。分离各层并将有机相用NaHCO3的水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，80gGraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从99∶1至60∶40)纯化，以得到中间体A22(1.83g，67％)。
中间体A23
(1S，2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)环丙-1-醇
Figure BDA0002609609210000302
在0℃下，将溴化甲基镁(3.0M在Et2O中，2.44mL，7.32mmol)逐滴添加至中间体A22(1.00g，3.66mmol)在Et2O(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。通过逐滴添加10％NH4Cl的水溶液将反应淬灭。分离各层并将水相用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液体注射，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从99∶1至50∶50)纯化，以给出中间体A23(600mg，71％)。
B.1.1.12.中间体A24、A25和A26的合成
Figure BDA0002609609210000311
中间体A24
[(1S，2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)环丙氧基](叔丁基)二甲基硅烷
Figure BDA0002609609210000312
在氮气气氛下，将叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(73.1mg，0.49mmol)和咪唑(51.9mg，0.76mmol)添加至中间体A23(80.0mg，0.35mmol)在DCM(4.3mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物用DCM和水稀释。分离各层并将水相用DCM萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到中间体A24(120mg，定量)。
中间体A25
(1S,2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)环丙基氨基甲酸酯
Figure BDA0002609609210000313
在密封管中，将CDI(140mg，0.87mmol)添加至中间体A23(100mg，433μmol)在无水THF(1.6mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h。添加氨(28％在H2O中，1.6mL，23.9mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用水、盐水和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从99∶1至50∶50)纯化，以给出中间体A25(78mg，66％)。
中间体A26
(1S，2R)-2-(4-溴-3-氟苯基)环丙基N-甲基氨基甲酸酯
Figure BDA0002609609210000321
在密封管中，将CDI(140mg，0.87mmol)添加至中间体A23(100mg，0.43mmol)在无水THF(1.6mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h。添加甲胺(2.0M在THF中，1.10mL，2.20mmol)并将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用水、盐水和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从99∶1至50∶50)纯化，以得到中间体A26(115mg，92％)。
B.1.1.13.中间体A30的合成
Figure BDA0002609609210000331
中间体A27和A28
A27：乙基反式2-(三氟-λ4-硼烷基)环丙烷-1-甲酸钾
A28：乙基顺式2-(三氟-λ4-硼烷基)环丙烷-1-甲酸酯钾
Figure BDA0002609609210000332
将乙烯三氟硼酸钾[13682-77-4](2.00g，14.9mmol)溶解于THF(20.5mL)中。添加乙酸钯(33.5mg，149μmol)。将混合物在35℃下搅拌并用注射泵经4h添加重氮乙酸乙酯[623-73-4](2.0mL，16.4mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物在35℃下搅拌18h。将反应混合物冷却至室温并用庚烷稀释。将混合物搅拌30min并过滤。将胶状物在-18℃下从丙酮(20mL)结晶，并将固体滤出以得到呈灰色固体的中间体A28(顺式∶反式80∶20)(520mg，16％)。将滤液用活性炭处理，过滤并浓缩至干燥。将产物吸收于50℃的EtOH(20mL)中，并将胶状产物过滤以得到呈白色固体的中间体A27(顺式∶反式14∶86)(1.83g，56％)。
中间体A29
乙基反式-2-(5-氨基-4-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002609609210000341
在氮气气氛下，向
Figure BDA0002609609210000342
A(147mg，409μmol)、中间体A27(751mg，3.41mmol)、6-氯-4-氟吡啶-3-胺[1256811-74-1](250mg，1.71mmol)和乙酸钯(61.3mg，273μmol)在甲苯(19mL)和H2O(1.9mL)中的混合物中添加碳酸铯(1.67g，5.12mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌18h。将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，24g
Figure BDA0002609609210000343
液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从100∶0至20∶80)纯化，以得到中间体A29(77mg，20％)。
中间体A30
乙基反式-2-(5-溴-4-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002609609210000344
将中间体A29(103mg，459μmol)、溴化铜(II)(123mg，0.55mmol)和亚硝酸叔丁酯(82.0μL，689μmol)在MeCN(6mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12g
Figure BDA0002609609210000345
液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从100∶0至50∶50)纯化，以得到中间体A30(84mg，63％)。
B.1.1.14.中间体A33的合成
Figure BDA0002609609210000351
中间体A31
乙基(2E)-3-(5-氯-6-氟吡啶-2-基)丙-2-烯酸酯
Figure BDA0002609609210000352
将反应以两批500mg的6-溴-3-氯-2-氟吡啶[1211578-30-1]进行，将其合并处理并纯化。
使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波(
Figure BDA0002609609210000353
Initiator EXP 60)，将6-溴-3-氯-2-氟吡啶[1211578-30-1](500mg，2.38mmol)、丙烯酸乙酯[140-88-5](1.55mL，14.3mmol)、乙酸钯(53.3mg，0.24mmol)、三(邻甲苯基)膦(145mg，475μmol)和Et3N(2.0mL，14.3mmol)在MeCN(8.4mL)中的混合物在120℃下加热30min。将两批次合并并将溶剂蒸发至干燥。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，干法加载
Figure BDA0002609609210000354
流动相梯度∶庚烷/EtOAc从100∶0至80∶20)纯化，以得到呈白色固体的中间体A31(972mg，89％)。
中间体A32
乙基反式2-(5-氯-6-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002609609210000361
在氮气气氛下，在室温下将氢化钠(在油中的60％分散液，111mg，2.78mmol)填充在圆底烧瓶中。添加DMSO(10mL)。分部分添加三甲基氧化锍碘化物(706mg，3.21mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌40min并冷却至室温。经30sec添加中间体A31(491mg，2.14mmol)在DMSO(7mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过逐滴添加水将反应淬灭。将混合物冷却。添加盐水、1N HCl水溶液和EtOAc。将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，干法加载
Figure BDA0002609609210000362
流动相梯度∶庚烷/EtOAc从100∶0至90∶10)纯化。将残余物(232mg)通过反相(球形C18，25μm，40g YMC-ODS-25，液体注射(MeCN)，流动相梯度：(0.2％NH4HCO3水溶液)/MeCN从40∶60至10∶90)纯化，以得到143mg。将残余物通过非手性SFC(固定相：Whelk-O1(S，S)5μm 250*21.2mm，流动相：96％CO2，4％MeOH)纯化，以给出呈白色固体的中间体A32(91mg，17％)。
中间体A33
乙基反式2-[6-氟-5-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]环丙烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002609609210000371
在密封管中，将中间体A32(66.0mg，271μmol)、双(频哪醇并)二硼(138mg，542μmol)和乙酸钾(53.2mg，542μmol)在1，4-二噁烷(2.7mL)中的混合物用氮气吹扫。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(24.8mg，27.1μmol)和XPhos(38.7mg，81.3μmol)，并将混合物用氮气吹扫。将反应混合物在110℃下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈棕色油状的中间体A33(91mg，定量)。
B.1.2.最终化合物的合成
化合物1
[(1S，2S)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙基]甲醇
Figure BDA0002609609210000372
将密封管用(1R)-2-[7-环丙基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉[2035421-36-2](458mg，0.62mmol，62％纯度)、中间体A10(167mg，0.68mmol)、磷酸三钾(394mg，1.86mmol)、1，4-二噁烷(10mL)和H2O(2mL)填充，并用氮气吹扫10min。添加[1，1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(40.4mg，61.9μmol)，并将混合物再次用氮气吹扫1min。将反应混合物在85℃下搅拌1h并在室温下搅拌18h。将反应混合物通过
Figure BDA0002609609210000381
垫过滤，用EtOAc冲洗并将盐水添加至滤液中。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用水和盐水(1∶9)的溶液洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：DCM/MeOH从100∶0至98∶2)纯化。将残余物与EtOH共蒸发(4次)并在50℃下在高真空下干燥18h，以给出呈灰白色固体的化合物1(120mg，39％)。
化合物2
5-[(1R，2R)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙基]-2，3-二氢-1，2-噁唑-3-酮
Figure BDA0002609609210000382
将反应以两个批次的136mg进行。
将密封管用中间体A12(136mg，0.46mmol)在1，4-二噁烷(8.5mL)中的溶液填充。添加(1R)-2-[7-环丙基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉[2035421-36-2](209mg，239μmol，52％纯度)、H2O(2mL)和磷酸三钾(329mg，1.55mmol)，并将混合物用氮气吹扫。添加[1，1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(32.7mg，50.0μmol)，并将混合物再次用氮气吹扫。使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波(
Figure BDA0002609609210000383
Initiator EXP 60)，将反应混合物在80℃下加热30min。将两个批次合并。添加EtOAc和10％KHSO4水溶液。分离各层并将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过制备型LC(球形C18 25μm，120gYMC-ODS-25，干法加载，流动相梯度：(0.2％NH4HCO3水溶液)/MeCN从65∶35至25∶75)纯化。将含有产物的级分合并并添加10％KHSO4水溶液和EtOAc。分离各层并将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以给出呈灰色固体的化合物2(97mg，74％)。
化合物3
(1S，2S)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0002609609210000391
将密封管用(1R)-2-[7-环丙基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉[2035421-36-2](298mg，487μmol，75％纯度)、中间体A15(120mg，487μmol，97％纯度)、磷酸三钾(310mg，1.46mmol)、1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)填充，并用氮气吹扫。添加[1，1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(31.8mg，0.49mmol)，并将混合物再次用氮气吹扫。将反应混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物经
Figure BDA0002609609210000392
垫过滤。将滤液用EtOAc和盐水稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从90∶10至60∶40)纯化。将残余物与EtOH共蒸发(两次)并在50℃下在高真空下干燥18h，以给出化合物3(225mg，94％)。
化合物4
(1R)-2-(7-环丙基-2-{2-氟-4-[(1S，2S)-2-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)环丙基]苯基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
Figure BDA0002609609210000401
在密封管中，将叠氮化钠(205mg，3.15mmol)添加至化合物3(155mg，315μmol)、碘化亚铜(90.1mg，0.47mmol)和氯化铵(50.6mg，0.95mmol)在DMF(5mL)中的混合物中。将反应混合物在100℃下搅拌16h。添加EtOAc、1N HCl水溶液和盐水。分离各层并将水相用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，干法加载(SiOH)，流动相梯度∶DCM/MeOH从100∶0至93∶7)纯化。将残余物溶解于DCM和MeOH(95∶5)中。将有机相用水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将残余物与EtOH共蒸发(4次)并在EtOH中研磨。将固体滤出，用EtOH冲洗并在50℃下在高真空下干燥18h，以给出呈白色固体的化合物4(110mg，65％)。
化合物5
3-[(1S，2S)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙基]-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-5-酮
Figure BDA0002609609210000411
将密封管用(1R)-2-[7-环丙基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉[2035421-36-2](315mg，426μmol，62％纯度)、中间体A18(140mg，468μmol)、磷酸三钾(271mg，1.28mmol)、1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)填充，并用氮气吹扫10min。添加[1，1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(27.7mg，42.6μmol)，并将混合物再次用氮气吹扫1min。将反应混合物在85℃下搅拌1h。将反应混合物通过
Figure BDA0002609609210000412
垫过滤，用EtOAc冲洗并将盐水添加至滤液中。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，干法加载(SiOH)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从90∶10至60∶40)纯化。将残余物与EtOH共蒸发(3次)并吸收于Et2O中。将所得固体滤出并在50℃下在高真空下干燥18h，以给出呈灰白色固体的化合物5(115mg，49％)。
化合物7
Figure BDA0002609609210000413
Figure BDA0002609609210000421
中间体B2
乙基(1S，2S)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002609609210000422
将(1R)-2-[7-环丙基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉[2035421-36-2](95.0g，94.3mmol，46％纯度)、中间体A3(30.7g，104mmol，97％纯度)和磷酸三钾(60.1g，283mmol)在1，4-二噁烷(800mL)和H2O(240mL)中的混合物用氮气吹扫20min。添加[1，1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(6.15g，9.43mmol)并将混合物再次用氮气吹扫1min。将反应混合物在85℃下搅拌45min。将反应混合物用冰浴冷却，通过
Figure BDA0002609609210000423
垫过滤，用EtOAc冲洗并将盐水添加至滤液中。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，750g GraceResolvTM，干法加载(SiOH)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从90∶10至80∶20)纯化，以得到中间体B2(60.7g，91％，76％纯度)。
中间体B3
(1S，2S)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0002609609210000431
将中间体B2(52.5g，73.1mmol，76％纯度)和氢氧化锂一水合物(9.20g，219mmol)在THF(1L)和H2O(0.5L)中的混合物在室温下搅拌20h。添加盐水和10％KHSO4水溶液直至pH为酸性并将混合物用EtOAc(500mL)稀释。分离各层并将水相用EtOAc(2x 500mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将残余物用THF(450ml)稀释并添加
Figure BDA0002609609210000432
硫醇(12.2g，14.6mmol，1.2mmol/g)。将所得混合物在室温下搅拌3h并通过
Figure BDA0002609609210000433
垫过滤，用EtOAc冲洗并将滤液蒸发至干燥。将产物与MeOH共蒸发(4次)并悬浮于MeOH(1.69L)中。将溶液在回流下搅拌直至完全溶解。将悬浮液冷却至-20℃，过滤，用冷MeOH(-40℃)(4x 200mL)洗涤，并在60℃下在高真空下干燥16h，以给出呈白色粉末的化合物B3(25.8g，69％)。将滤液从MeOH重结晶，以给出第二批化合物B3(7g，19％)。
化合物7
(1S，2S)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000441
将HATU(447mg，1.18mmol)分部分添加至中间体B3(200mg，0.39mmol)、HMDS(0.83mL，3.92mmol)和DIPEA(0.20mL，1.18mmol)在DMF(5mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌5h。添加盐水并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，24gGraceResolvTM，干法加载(SiOH)，流动相梯度：DCM/MeOH/NH3水溶液从98∶2∶0.2至96∶4∶0.4)纯化。将残余物与MeOH共蒸发并在MeOH中研磨。将固体滤出，用MeOH冲洗，并在50℃下在高真空下干燥18h，以给出呈白色固体的化合物7(140mg，70％)。
化合物8
Figure BDA0002609609210000442
Figure BDA0002609609210000451
中间体B4
乙基反式-2-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-2-氟环丙烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002609609210000452
将(1R)-2-[7-环丙基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉[2035421-36-2](0.40g，0.54mmol，62％纯度)、中间体A8(182mg，0.60mmol)和磷酸三钾(345mg，1.62mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物用氮气吹扫5min。添加[1，1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(35.3mg，54.1μmol)，并将混合物再次用氮气吹扫5min。使用具有输出功率从0至850W范围的单模微波(Anton Paar Monowave300)，将反应混合物在80℃下加热30min。将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0002609609210000461
25g，30μM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从100∶0至60∶40)纯化，以得到呈米色固体的中间体B4(0.26g，86％)。
中间体B5
反式-2-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-2-氟环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0002609609210000462
将中间体B4(0.25g，449μmol)和氢氧化锂一水合物(113mg，2.70mmol)在THF(10mL)和H2O(3mL)中的混合物在回流下搅拌5h。添加柠檬酸水溶液(518mg)。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以得到呈黄色固体的中间体B5(0.21g，88％)。
化合物8
反式-2-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-2-氟环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000471
向中间体B5(0.20g，378μmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.2mL，1.14mmol)和HATU(216mg，568μmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min并逐滴添加氨(30％在H2O中，43μL，2.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用水(3次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0002609609210000472
12g，30μM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶DCM/MeOH从100∶0至98∶2)纯化。将残余物(0.12g)通过制备型LC(X-Bridge-C18 5μm，40g，流动相梯度：(0.5％NH4HCO3水溶液)/MeCN从35∶65至0∶100)纯化，以给出呈白色固体的化合物8(35mg，18％)。
化合物9
Figure BDA0002609609210000473
Figure BDA0002609609210000481
中间体B6
乙基顺式-2-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-2-氟环丙烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002609609210000482
将(1R)-2-[7-环丙基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉[2035421-36-2](0.4g，541μmol，62％纯度)、中间体A9(182mg，0.60mmol)和磷酸三钾(345mg，1.62mmol)在1，4-二噁烷(9mL)和H2O(2.5mL)中的混合物用氮气吹扫5min。添加[1，1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(35.3mg，54.1μmol)，并将混合物再次用氮气吹扫5min。使用具有输出功率从0至850W范围的单模微波(Anton Paar Monowave300)，将反应混合物在80℃下加热30min。将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0002609609210000491
25g，30μM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从100∶0至70∶30)纯化，以得到呈米色固体的中间体B6(0.21g，70％)。
中间体B7
顺式-2-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-2-氟环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0002609609210000492
将中间体B6(0.21g，377μmol)和氢氧化锂一水合物(95mg，2.26mmol)在THF(10mL)和H2O(3mL)中的混合物在回流下搅拌6h。添加柠檬酸水溶液(435mg)。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥以得到呈黄色固体的中间体B7(0.19g，定量)。
化合物9
顺式-2-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-2-氟环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000501
向中间体B7(0.19g，359μmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.19mL，1.08mmol)和HATU(205mg，0.54mmol)。将混合物在室温下搅拌15min并逐滴添加氨(30％在H2O中，41μL，2.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用水(3次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(Puriflash
Figure BDA0002609609210000503
12g，30μM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶DCM/MeOH从100∶0至98∶2)纯化。将残余物(0.1g)用i-PrOH稀释并在室温下搅拌20min。将固体滤出并在真空下干燥，以给出呈白色固体的化合物9(0.04g，21％)。
化合物10
(1S，2S)-2-(4-{7-环丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000502
将密封管用7-环丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-羰基]-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶[2035420-25-6](288mg，409μmol，66％纯度)、中间体A14(116mg，450μmol)、磷酸三钾(296mg，1.40mmol)、1，4-二噁烷(7.5mL)和H2O(2.5mL)填充，并用氮气吹扫。添加[1，1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(29.3mg，45.0μmol)，并将混合物再次用氮气吹扫。使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波(
Figure BDA0002609609210000511
Initiator EXP 60)，将反应混合物在80℃下加热30min。将反应混合物用EtOAc稀释并用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。将固体滤出并用EtOAc洗涤，以给出第一批。将滤液倾析并将有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(规则SiOH，15-30μm，25g
Figure BDA0002609609210000512
干法加载(SiOH)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从50∶50至0∶100，然后DCM/MeOH从90∶10至85∶15)纯化，以得到第二批化合物10。将预先分离的第一批稀释于DMF中。将不溶性残余物滤出并丢弃。将可溶性混合物通过制备型LC(规则SiOH，15-30μm，25g
Figure BDA0002609609210000513
干法加载(SiOH)，流动相梯度∶DCM/MeOH从90∶10至85∶15)纯化。将固体在Et2O中研磨并滤出，以得到第三批化合物10。将第二批和第三批合并，并通过制备型LC(球形C18 25μm，120g YMC-ODS-25，干法加载
Figure BDA0002609609210000514
流动相梯度(0.2％NH4HCO3水溶液)/MeCN从65∶35至0∶100，然后MeCN)纯化。将含有产物的级分合并并浓缩至干燥。通过制备型LC(规则SiOH，15-30μm，25g
Figure BDA0002609609210000515
干法加载(SiOH)，流动相梯度∶DCM/MeOH从90∶10至85∶15)进行第二次纯化。将固体在Et2O中研磨，滤出并用Et2O洗涤。将固体在DCM中研磨，滤出并用DCM洗涤，以给出呈白色固体的化合物10(50mg，24％)。
化合物11
Figure BDA0002609609210000521
中间体C1
叔丁基(4*R)-4-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸酯
Figure BDA0002609609210000522
在0℃下，将二碳酸二叔丁酯(1.42g，6.53mmol)在DCM(5mL)中的溶液逐滴添加至(4*R)-4-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶[1176986-86-9](1.00g，6.53mmol)和Et3N(1.1mL，7.91mmol)在DCM(7mL)中的混合物中(将内部温度维持在10℃和20℃之间)。将反应混合物在室温下搅拌5h。将混合物在真空中蒸发。将残余物用水和EtOAc稀释，并添加NaHCO3饱和水溶液。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，50g GraceResolvTM，液体注射(庚烷)，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100∶0至80∶20)纯化，以得到呈无色油状的中间体C1(1.45g，88％)，将其静置结晶。
中间体C2
叔丁基(4*R)-2-溴-4-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸酯
Figure BDA0002609609210000531
向中间体C1(1.45g，5.72mmol)在MeCN(31mL)中的溶液中分部分添加NBS(1.02g，5.72mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。分离各层并将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，50g GraceResolvTM，干法加载
Figure BDA0002609609210000532
流动相梯度∶庚烷/EtOAc从100∶0至90∶10)纯化，以得到呈无色胶状的中间体C2(1.66g，87％)。
中间体C3
叔丁基(4*R)-2-氟-4-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸酯
Figure BDA0002609609210000533
在-78℃下，将叔丁基锂(1.9M在戊烷中，58mL，110mmol)逐滴添加至中间体C2(15.9g，47.9mmol)在无水THF(400mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌45min并添加NFSI(45.3g，144mmol)在THF(170mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30min并在室温下搅拌18h。通过添加NH4Cl的饱和水溶液将反应淬灭并用EtOAc稀释。分离各层并将有机相蒸发至干燥。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，330g GraceResolvTM，干法加载
Figure BDA0002609609210000541
流动相梯度∶庚烷/EtOAc从100∶0至90∶10)纯化。将残余物通过反相(球形C18，25μm，300g YMC-ODS-25，液体注射(MeCN，2-3mL)，流动相梯度：(0.2％NH4HCO3水溶液)/MeCN从50∶50至25∶75)纯化。将纯的级分合并并在真空中蒸发，以得到呈无色油状的中间体C3(6.5g，50％)。
中间体C4
(4*R)-2-氟-4-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐
Figure BDA0002609609210000542
将盐酸(37％在H2O中，2.21mL，26.4mmol)逐滴添加至中间体C3(2.21g，8.14mol)在MeOH(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18h。将混合物在真空中蒸发并将残余物与EtOH(两次)和Et2O共蒸发，以得到呈白色固体的中间体C4(1.65g，98％)。
中间体B8
2-溴-7-环丙基-5-[(4*R)-2-氟-4-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BDA0002609609210000543
将钾2-溴-7-环丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸[2035418-56-3](2.31g，7.22mmol)、中间体C4(1.65g，7.94mmol)、HATU(5.49g，14.4mmol)和DIPEA(5.00mL，29.0mmol)在DMF(45mL)中的混合物在室温下搅拌20h。添加NaHCO3饱和水溶液、盐水和EtOAc。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(4次)，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，120gGraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从90∶10至60∶40)纯化，以得到呈白色泡沫的中间体B8(3.02g，96％)。
中间体B9
7-环丙基-5-[(4*R)-2-氟-4-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-羰基]-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BDA0002609609210000551
在氮气下，将密封管用中间体B8(250mg，574μmol)在1，4-二噁烷(2.6mL)中的溶液填充。添加双(频哪醇并)二硼(219mg，861μmol)和乙酸钾(169mg，1.72mmol)。将混合物用氮气吹扫，并添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(47.0mg，57.4μmol)的复合物。将混合物再次用氮气吹扫并将反应混合物在100℃下搅拌5h。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将产物B9(557mg，51％纯度)不经进一步纯化而用于下一步骤。
化合物11
(1S，2S)-2-(4-{7-环丙基-5-[(4*R)-2-氟-4-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000561
将密封管用中间体A14(187mg，0.42mmol，59％纯度)、中间体B9(480mg，0.51mmol，51％纯度)、磷酸三钾(307mg，1.45mmol)、1，4-二噁烷(7.8mL)和H2O(2.8mL)填充，并用氮气吹扫。添加[1，1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(30.3mg，46.6μmol)，并将混合物再次用氮气吹扫。使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波(
Figure BDA0002609609210000562
Initiator EXP60)，将反应混合物在80℃下加热30min。将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离各层并将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过制备型LC(规则SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，干法加载
Figure BDA0002609609210000563
流动相梯度：DCM/MeOH/NH3水溶液从100∶0∶0至90∶10∶1)纯化。将所得固体在MeOH中研磨并滤出。将固体与母液合并，并通过反相(球形C18，25μm，40g YMC-ODS-25，干法加载
Figure BDA0002609609210000564
流动相梯度：(0.2％NH4HCO3水溶液)/MeCN从65∶35至0∶100)纯化。将固体在MeOH中研磨，滤出并在50℃下在高真空下干燥24h，以得到灰白色固体(79mg)。通过反相(固定相：YMC-actus Triart-C18 10μm30*150mm，流动相梯度：(0.2％NH4HCO3水溶液)/MeCN从60∶40至0∶100)进行另一次纯化。将固体在MeOH中研磨，滤出并在50℃下在高真空下干燥18h，以给出呈白色固体的化合物9(27mg，12％)。
化合物12
(1S，2S)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000571
将密封管用(1R)-2-[7-环丙基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉[2035421-36-2](448mg，655μmol，67％纯度)、中间体A19(198mg，656μmol)、磷酸三钾(475mg，2.24mmol)、1，4-二噁烷(10mL)和H2O(3mL)填充，并用氮气吹扫。添加[1，1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(47.0mg，72.1μmol)并将混合物再次用氮气吹扫。使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波(
Figure BDA0002609609210000572
Initiator EXP 60)，将反应混合物在80℃下加热30min。将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，40g
Figure BDA0002609609210000573
液体注射(DCM)，流动相梯度：DCM/MeOH从100∶0至90∶10)纯化。将固体在MeOH中研磨，滤出并在50℃下在真空下干燥，以给出呈灰白色固体的化合物12(160mg，47％)。
化合物13
(1S，2S)-N-氰基-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000581
将中间体B3(200mg，0.39mmol)和CDI(95.3mg，0.59mmol)在MeCN(4.0mL)中的混合物在室温下搅拌2h。添加DBU(117μL，0.78mmol)和氰胺[420-04-2](32.9mg，0.78mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：DCM/MeOH/AcOH从100∶0∶0至95∶4.5∶0.5)纯化。将残余物从MeCN结晶并在50℃下在真空下干燥16h。将固体通过反相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm，流动相梯度：(0.2％NH4HCO3水溶液)/MeCN从75∶25至35∶65)纯化，以给出化合物13(70mg，33％)。
化合物14
(1S，2S)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N-乙基环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000582
向中间体B3(0.2g，0.39mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加DIPEA(0.20mL，1.18mmol)和HATU(0.22g，0.59mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min并逐滴添加乙胺(2.0M在MeOH中，1.18mL，2.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用水和盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物吸收于Et2O中。将固体滤出并在真空下干燥，以给出化合物14(75mg，36％)。
化合物15
(1S，2S)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N-丙基环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000591
根据针对化合物14的合成报道的程序从中间体B3和丙胺[107-10-8]来合成化合物15。将残余物吸收于DIPE中。将固体滤出并在真空下干燥以给出呈米色固体的化合物15(0.15g，69％)。
化合物16
(1S，2S)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N-(丙-2-烯-1-基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000592
根据针对化合物14的合成报道的程序从中间体B3和烯丙胺[107-11-9]来合成化合物16。获得呈米色固体的化合物16(98mg，46％)。
化合物17
(1S，2S)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N-(丙-2-炔-1-基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000601
根据针对化合物14的合成报道的程序从中间体B3和炔丙基胺[2450-71-7]来合成化合物17。获得呈米色固体的化合物17(0.2g，93％)。
化合物18
(1S，2S)-N-(2-氰基乙基)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000602
根据针对化合物14的合成报道的程序从中间体B3和3-氨基丙腈来合成化合物18。获得呈米色固体的化合物18(187mg，85％)。
化合物19
(1S，2S)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000611
根据针对化合物14的合成报道的程序从中间体B3和3-氧杂环丁胺[21635-88-1]来合成化合物19。获得呈白色固体的化合物19(182mg，82％)。
化合物20
(1S，2S)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N-(1-甲基环丙基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000612
向中间体B3(0.15g，0.29mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.30mL，1.76mmol)和HATU(0.17g，0.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min并添加1-甲基环丙胺盐酸盐[88887-87-0](0.13g，1.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用水和EtOAc稀释。形成沉淀物并滤出，以给出呈白色固体的化合物20(100mg，60％)。
化合物21
(1S，2S)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000621
根据针对化合物20的合成报道的程序从中间体B3和乙醇胺[141-43-5]来合成化合物21。获得呈白色固体的化合物21(145mg，67％)。
化合物22
(1S，2S)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N，N-二甲基环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000622
将HATU(168mg，0.44mmol)添加至中间体B3(150mg，0.29mmol)、二甲胺(2.0M在THF中，740μL，1.48mmol)和DIPEA(152μL，0.881mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用H2O、盐水和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/(EtOAc/MeOH，90∶10)从80∶20至60∶40)纯化。将残余物吸收于Et2O中并在真空中蒸发(两次)，以给出呈灰白色固体的化合物22(117mg，74％)。
化合物23
(1R)-2-(7-环丙基-2-{2-氟-4-[(1S，2S)-2-(吡咯烷-1-羰基)环丙基]-苯基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
Figure BDA0002609609210000631
根据针对化合物22的合成报道的程序从中间体B3和吡咯烷[123-75-1]来合成化合物23。获得呈灰白色固体的化合物23(112mg，68％)。
化合物24
(1S，2S)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N-甲磺酰基-环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000632
将中间体B3(200mg，0.39mmol)和CDI(63.5mg，0.39mmol)在MeCN(4mL)中的混合物在室温下搅拌2h。添加DBU(87.8μL，0.59mmol)和甲烷磺酰胺[3144-09-0](55.9mg，0.59mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。添加盐水、1N HCl水溶液和EtOAc。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用水和盐水(1∶1)的溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12gGraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶DCM/MeOH从100∶0至98∶2)纯化。将残余物(206mg)从MeOH结晶，滤出并在50℃下在高真空下干燥24h，以给出呈白色固体的化合物24(192mg，83％)。
化合物15
(1S，2S)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N-(乙烷磺酰基)-环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000641
根据针对化合物24的合成报道的程序从中间体B3和乙烷磺酰胺[1520-70-3]来合成化合物25。获得呈灰白色固体的化合物25(117mg，66％)。
化合物26
(1S，2S)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N-(2-甲基丙烷磺酰基)-环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000642
根据针对化合物24的合成报道的程序从中间体B3和2-甲基丙烷-1-磺酰胺[60199-80-6]来合成化合物26。获得呈灰白色固体的化合物26(87mg，47％)。
化合物27
(1S，2S)-N-(环丙烷磺酰基)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000651
根据针对化合物24的合成报道的程序从中间体B3和环丙烷磺酰胺[154350-28-4]来合成化合物27。获得呈灰白色固体的化合物27(106mg，59％)。
化合物28
(1S，2S)-2-(4-{7-环丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N-甲磺酰基-环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000652
根据针对化合物24的合成报道的程序从(1S，2S)-2-(4-{7-环丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙烷-1-甲酸[2035416-16-9]和甲烷磺酰胺[3144-09-0]来合成化合物28。获得呈灰白色固体的化合物28(128mg，74％)。
化合物29
Figure BDA0002609609210000661
中间体B10
(1S，2S)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N-三氟甲磺酰基环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000662
将中间体B3(150mg，0.29mmol)和CDI(57.2mg，0.35mmol)在MeCN(3mL)中的混合物在室温下搅拌2h。添加DBU(65.8μL，0.44mmol)和三氟甲烷-磺酰胺[421-85-2](65.7mg，0.44mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。添加盐水、1N HCl水溶液和DCM。分离各层并将水相用DCM萃取(两次)。将合并的有机萃取物用水和盐水(1∶1)的溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12gGraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度：DCM/(MeOH/AcOH90∶10)从100∶0至95∶5)纯化。通过反相(球形C18，25μm，40g YMC-ODS-25，干法加载
Figure BDA0002609609210000671
流动相梯度：(0.2％NH4HCO3水溶液)/MeCN从75∶25至35∶65)进行第二次纯化。将含有产物的级分合并并添加1NHCl水溶液直至pH 1。分离各层并将水相用DCM萃取(3次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈白色固体的中间体B10(113mg，60％)。
化合物29
(1S，2S)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N-三氟甲烷-磺酰基环丙烷-1-甲酰胺胺盐
Figure BDA0002609609210000672
将中间体B10(113mg，176μmol)在氨(2.0M在i-PrOH中，2mL，4.0mmol)中的溶液在室温下搅拌3h。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于MeOH(2mL)中，用水(10mL)扩展并冷冻干燥，以给出呈白色固体的化合物29(100mg，86％)。
化合物30
1-环丙基-3-[(1S，2R)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙基]脲
Figure BDA0002609609210000673
向中间体B3(200mg，0.39mmol)和Et3N(55μL，0.40mmol)在THF(3.2mL)中的混合物中逐滴添加DPPA(127μL，0.59mmol)。将反应混合物在回流下搅拌2h。冷却至室温后，添加环丙胺[765-30-0](81μL，1.18mmol)并将反应混合物在回流下再搅拌1小时。添加额外的量的环丙胺(41μL，0.59mmol)并将反应混合物在回流下搅拌16h。添加Et3N(27μL，0.20mmol)并将反应混合物在回流下搅拌5h。将反应混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3饱和水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12gGraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/(EtOAc/MeOH，90∶10)从70∶30至60∶40)纯化。通过反相(球形C18，25μm，40g YMC-ODS-25，干法加载
Figure BDA0002609609210000682
流动相梯度：(0.2％NH4HCO3水溶液)/MeCN从60∶40至0∶100)进行第二次纯化。将残余物吸收于Et2O中并在真空中蒸发，以给出呈灰白色泡沫的化合物30(97mg，44％)。
化合物31和32
Figure BDA0002609609210000681
Figure BDA0002609609210000691
中间体C5
乙基2-(4-溴-2-氟苯基)-7-羟基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸酯
Figure BDA0002609609210000692
将3-(4-溴-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺[1135815-14-3](15.0g，58.6mmol)和乙炔二甲酸二乙酯[762-21-0](9.40mL，58.6mmol)在乙酸(110mL)中的混合物在室温下搅拌36h。将反应混合物用EtOAc和庚烷(30：60)(150mL)稀释，并将混合物在室温下搅拌30min。将沉淀物滤出并在真空下干燥以得到中间体C5(18.6g，84％)。
中间体C6
乙基2-(4-溴-2-氟苯基)-7-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸酯
Figure BDA0002609609210000701
将中间体C5(15.0g，39.5mmol)在氯氧化磷(V)[10025-87-3](147mL)中的混合物在回流下搅拌18h。将溶剂蒸发至干燥。缓慢添加水并将混合物在0℃下搅拌30min。将沉淀物滤出并在真空下干燥以得到中间体C6(15.3g，97％)。
中间体C7
乙基2-(4-溴-2-氟苯基)-7-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸酯
Figure BDA0002609609210000702
将中间体C6(1.00g，2.51mmol)和2-苯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷[24388-23-6](461mg，2.26mmol)在THF(30mL)中的混合物用氮气脱气10min。添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(205mg，0.25mmol)的复合物和碳酸钾(2.0M在H2O中，3.8mL，7.53mmol)，并将反应混合物在70℃下搅拌18h。将反应混合物用水稀释。将沉淀物滤出并在60℃下在真空下干燥以得到中间体C7(1.2g，定量)。
中间体C8
乙基2-(4-溴-2-氟苯基)-7-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0002609609210000711
将中间体C7(1.2g，2.73mmol)和氢氧化锂一水合物(229mg，5.45mmol)在THF(29mL)和H2O(0.7mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用水稀释并用3N HCl水溶液酸化。将混合物用DCM萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并将溶剂蒸发以得到中间体C8(1.0g，89％)。
中间体B11
(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
Figure BDA0002609609210000712
将DIPEA(1.27mL，7.29mmol)和HATU(1.20g，3.15mmol)添加至(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐[84010-67-3](535mg，2.91mmol)和中间体C8(1.00g，2.43mmol)在DMF(30mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌48h。将反应混合物倒入水中并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(40g GraceResolvTM，15-40μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100∶0至70∶30)纯化。收集纯的级分并蒸发至干燥以得到中间体B11(680mg，52％)。
中间体B12
乙基(2E)-3-(3-氟-4-{5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-7-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}苯基)丙-2-烯酸酯
Figure BDA0002609609210000721
将中间体B11(0.36g，665μmol)在MeCN(12mL)中的溶液用氮气脱气10min。添加丙烯酸乙酯(0.36mL，3.33mmol)、乙酸钯(14.9mg，66.5μmol)、三(邻甲苯基)膦(30.4mg，99.7μmol)和Et3N(0.14mL，997μmol)。使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波(
Figure BDA0002609609210000722
Initiator EXP 60)，将反应混合物在120℃下加热20min。将反应混合物倒入水和DCM的溶液中。将有机相分离(疏水玻璃料)并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(筒24g，15-40μm，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从100∶0至70∶30)纯化。收集纯的级分并蒸发至干燥以得到中间体B12(240mg，64％)。
中间体B13
乙基2-(3-氟-4-{5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-7-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}苯基)环丙烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002609609210000731
将三甲基氧化锍碘化物[1774-47-6](104mg，0.47mmol)添加至叔丁醇钾(52.8mg，0.47mmol)在DMSO(6mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30min。添加中间体B12(240mg，428μmol)在DMSO(2mL)中的溶液，并将反应混合物在60℃下搅拌18h。将反应混合物倒入水中。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(筒24g，15-40μm，流动相梯度：庚烷/EtOAc从100∶0至70∶30)纯化。收集纯的级分并蒸发至干燥以得到中间体B13(160mg，65％)。
中间体B14
2-(3-氟-4-{5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-7-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}苯基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0002609609210000732
将氢氧化锂一水合物(109mg，2.61mmol)添加至中间体B13(300mg，522μmol)在THF(4.3mL)和H2O(1.4mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24h。添加数滴水随后添加3N HCl水溶液。分离各层并将水相用DCM萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发以得到中间体B14(300mg，定量)。
化合物31和32
31：(1*S，2*S)-2-(3-氟-4-{5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-7-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}苯基)-N-甲磺酰基-环丙烷-1-甲酰胺；丙-2-胺盐
32：(1*R，2*R)-2-(3-氟-4-{5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-7-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}苯基)-N-甲磺酰基-环丙烷-1-甲酰胺；丙-2-胺盐
Figure BDA0002609609210000741
将中间体B14(300mg，0.55mmol)和CDI(107mg，659μmol)在MeCN(6mL)中的混合物在室温下搅拌2h。添加DBU(123μL，0.82mmol)和甲烷磺酰胺[3144-09-0](78.3mg，0.82mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。添加盐水、1N HCl水溶液和DCM。分离各层并将水相用DCM萃取(两次)。将合并的有机萃取物用水和盐水(1∶1)的溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发(280mg，82％)。将非对映异构体经由手性SFC(固定相：Whelk-O1(S，S)5μm 250*21.2mm，流动相：40％CO2，60％(EtOH∶DCM 80∶20)，0.3％i-PrNH2)分离，以给出呈黄色固体的化合物32(114mg，37％)和化合物31(115mg，38％)。
化合物33
甲基N-[(1S，2R)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙基]氨基甲酸酯
Figure BDA0002609609210000751
在密封管中，在室温下，将DPPA(63.3μL，0.29mmol)添加至中间体B3(150mg，0.29mmol)和Et3N(53.1μL，0.38mmol)在THF(3.5mL)中的混合物中。将反应混合物在回流下搅拌1h。添加MeOH(350μL，8.64mmol)并将反应混合物在回流下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3饱和水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从90∶10至60∶40)纯化。将残余物吸收于Et2O中，在真空中蒸发(两次)并在50℃下在高真空下干燥4h，以给出呈白色固体的化合物33(69mg，44％)。
化合物34
Figure BDA0002609609210000761
中间体B15
叔丁基N-[(1S，2R)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙基]-氨基甲酸酯
Figure BDA0002609609210000762
将中间体B3(500mg，979μmol)、DPPA(232μL，1.08mmol)和Et3N(136μL，979μmol)在t-BuOH(10mL)中的混合物在室温下搅拌16h并在80℃下搅拌6h。将反应混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3饱和水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从90∶10至70∶30)纯化，以得到呈白色固体的中间体B15(331mg，58％)。
中间体B16
(1S，2R)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙-1-胺
Figure BDA0002609609210000771
在0℃下，向中间体B15(321mg，0.55mmol)在DCM(7.4mL)中的溶液中逐滴添加TFA(3.0mL，39.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用DCM稀释并添加10％K2CO3水溶液。将混合物过滤。分离各层并将水相用DCM萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈白色固体的中间体B16(242mg，91％)。
化合物34
N-[(1S，2R)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙基]乙酰胺
Figure BDA0002609609210000772
将乙酰氯(39.3μL，0.55mmol)添加至中间体B16(242mg，0.50mmol)和Et3N(167μL，1.21mmol)在DCM(1.3mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌24h。通过添加NaHCO3的水溶液将反应淬灭。分离各层并将水相用DCM萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12gGraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶DCM/MeOH从100∶0至98∶2)纯化。将残余物从MeOH结晶，滤出并干燥，以给出呈白色固体的化合物34(104mg，40％)。
化合物35
N-[(1S，2R)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙基]环丙烷-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000781
在密封管中，在5℃下，将DIPEA(178μL，1.02mmol)添加至中间体B16(158mg，0.31mmol)在DCM(4mL)中的溶液中。将混合物搅拌15min并添加环丙烷碳酰氯[4023-34-1](30.8μL，339μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冷水中。分离各层并将水相用DCM萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶DCM/EtOAc从100∶0至70∶30)纯化。将残余物从MeOH结晶，滤出并在50℃下在高真空下干燥3h，以给出呈灰白色固体的化合物35(87mg，51％)。
化合物36
N-[(1S，2R)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙基]甲烷磺酰胺
Figure BDA0002609609210000782
在氮气下，向中间体B16(134mg，267μmol)和DIPEA(55.2μL，0.32mmol)在1，4-二噁烷(1mL)中的混合物中逐滴添加甲磺酸酐[7143-01-3](51.2mg，0.29mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用DCM稀释并用NaHCO3饱和水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12g
Figure BDA0002609609210000791
干法加载
Figure BDA0002609609210000792
流动相梯度∶DCM/EtOAc从100∶0至95∶5)纯化。将残余物从MeOH结晶，滤出并在50℃下在高真空下干燥20h，以给出呈白色固体的化合物36(68mg，45％)。
化合物37
(1R)-2-(7-环丙基-2-{4-[(1R，2S)-2-[(二甲基磷酰基)氨基]环丙基]-2-氟苯基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
Figure BDA0002609609210000793
将二甲基次膦酰氯[1111-92-8](41.0mg，0.36mmol)添加至中间体B16(158mg，0.33mmol)、DIPEA(113μL，0.66mmol)和DMAP(4.0mg，33.0μmol)在无水DCM(3.2mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2h。添加另外的量的二甲基次膦酰氯(18.0mg，0.16mmol)和DIPEA(57.0μL，0.33mmol)，并将反应混合物再搅拌18h。将反应混合物用DCM稀释，用10％NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶DCM/MeOH从100∶0至96∶4)纯化。将产物溶解于MeCN(2mL)中，用水(10mL)扩展并冷冻干燥，以给出呈白色固体的化合物37(30mg，16％)。
化合物38
Figure BDA0002609609210000801
中间体B17
(1R)-2-(2-{4-[(1R，2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]环丙基]-2-氟苯基}-7-环丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羰基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
Figure BDA0002609609210000802
将密封管用中间体A24(120mg，347μmol)、(1R)-2-[7-环丙基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉[2035421-36-2](253mg，347μmol，63％纯度)、磷酸三钾(225mg 1.06mmol)、1，4-二噁烷(3.5mL)和H2O(1.0mL)填充，并用氮气吹扫。添加[1，1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(11.3mg，17.4μmol)，并将混合物再次用氮气吹扫。使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波(
Figure BDA0002609609210000803
Initiator EXP60)，将反应混合物在80℃下加热30min。将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，24gGraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从99∶1至40∶60)纯化，以给出中间体B17(170mg，82％)。
化合物38
(1S，2R)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙-1-醇
Figure BDA0002609609210000811
将盐酸(1.0M在H2O中，2.00mL，2.00mmol)逐滴添加至中间体B17(140mg，235μmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从99∶1至40∶60)纯化。将残余物吸收于丙酮中，在真空中蒸发并在50℃下在真空下干燥16h，以给出呈白色固体的化合物38(88mg，88％)。
化合物39
(1S，2R)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙基氨基甲酸酯
Figure BDA0002609609210000821
将密封管用中间体A25(78.0mg，285μmol)、(1R)-2-[7-环丙基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉[2035421-36-2](207mg，285μmol，63％纯度)、磷酸三钾(184mg，0.87mmol)、1，4-二噁烷(2.9mL)和H2O(0.8mL)填充，并用氮气吹扫。添加[1，1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(9.27mg，14.2μmol)，并将混合物再次用氮气吹扫。使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波(
Figure BDA0002609609210000822
Initiator EXP60)，将反应混合物在80℃下加热30min。将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并将溶剂在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12gGraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从80∶20至40∶60)纯化。通过制备型LC(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，干法加载
Figure BDA0002609609210000823
流动相梯度(0.2％NH4HCO3水溶液)/MeCN从60∶40至0∶100)进行第二次纯化。将残余物吸收于EtOH中，在真空中蒸发并在50℃下在真空下干燥16h，以给出呈白色固体的化合物39(75mg，50％)。
化合物40
(1S，2R)-2-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丙基N-甲基氨基甲酸酯
Figure BDA0002609609210000831
根据针对化合物39的合成报道的程序从中间体A26和(1R)-2-[7-环丙基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉[2035421-36-2]来合成化合物40。获得呈白色固体的化合物40(120mg，56％)。
化合物49
Figure BDA0002609609210000832
中间体B18
乙基反式-2-(5-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-4-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002609609210000841
将密封管用中间体A30(111mg，385μmol)、(1R)-2-[7-环丙基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉[2035421-36-2](285mg，385μmol，62％纯度)、磷酸三钾(245mg，1.16mmol)、1，4-二噁烷(2.7mL)和H2O(0.7mL)填充，并用氮气吹扫。添加[1，1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(25.1mg，38.5μmol)。将混合物再次用氮气吹扫，并使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波(
Figure BDA0002609609210000842
Initiator EXP60)将其在80℃下加热30min。将反应混合物用EtOAc稀释。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，30μm，24g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从80∶20至20∶80)纯化，以得到中间体B18(182mg，88％)。
中间体B19
反式-2-(5-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-4-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0002609609210000843
将氢氧化锂一水合物(42.0mg，1.00mmol)添加至中间体B18(180mg，334μmol)在THF(2.9mL)和H2O(0.9mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h。添加10％KHSO4水溶液直至pH 6并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc/AcOH从50∶48.75∶1.25至0∶97.5∶2.5)纯化。将残余物吸收于MeCN中，并将产物在50℃下在真空下干燥16h，以得到中间体B19(140mg，82％)。
化合物49
反式-2-(5-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-4-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000851
将中间体B19(66.0mg，129μmol)、HATU(73.6mg，194μmol)和DIPEA(66.7μL，387μmol)在DMF(3.5mL)中的混合物在室温下搅拌1h。添加氨(28％在H2O中，43.6μL，645μmol)并将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过反相(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，干法加载
Figure BDA0002609609210000852
流动相梯度：(0.2％NH4HCO3水溶液)/MeCN从65∶35至25∶75)纯化，以在冷冻干燥(MeCN/H2O)后给出呈白色固体的化合物49(52mg，79％)。
化合物50
反式-2-(5-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-4-氟吡啶-2-基)-N-甲磺酰基环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000861
将中间体B19(63.0mg，123μmol)和CDI(30.0mg，185μmol)在MeCN(1.2mL)中的混合物在室温下搅拌2h。添加DBU(36.8μL，246μmol)和甲烷磺酰胺(23.4mg，246μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。添加盐水、1N HCl水溶液和EtOAc。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用水和盐水(1∶1)的溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶DCM/i-PrOH从99∶1至80∶20)纯化，以在冷冻干燥(MeCN/H2O)后给出化合物50(55mg，76％)。
化合物51
Figure BDA0002609609210000862
Figure BDA0002609609210000871
中间体B20
乙基反式-2-(5-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-6-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002609609210000872
将密封管用(1R)-2-{2-溴-7-环丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羰基}-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉[2035421-35-1](95.6mg，226μmol)、中间体A33(91.0mg，271μmol)、磷酸三钾(164mg，773μmol)、1，4-二噁烷(3.5mL)和H2O(1.2mL)填充，并用氮气吹扫。添加[1，1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(16.2mg，24.9μmol)，并将混合物再次用氮气吹扫。使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波(
Figure BDA0002609609210000873
Initiator EXP 60)，将反应混合物在80℃下加热30min。将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离各层并将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12gGraceResolvTM，干法加载
Figure BDA0002609609210000874
流动相梯度∶庚烷/EtOAc从80∶20至50∶50)纯化，以得到呈灰白色固体的中间体B20(128mg，98％)。
中间体B21
反式-2-(5-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-6-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酸
Figure BDA0002609609210000881
将氢氧化锂一水合物(24.6mg，587μmol)添加至中间体B20(113mg，195μmol)在H2O(1.5mL)和THF(3.2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20h。添加10％KHSO4水溶液并将混合物用DCM稀释。分离各层并将水相用DCM萃取(两次)。将合并的有机萃取物用水和盐水(1∶1)的溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将残余物(102mg)吸收于甲苯中，并蒸发(两次)以得到呈浅黄色胶状的中间体B21(111mg，95％，85％纯度)。
化合物51
反式-2-(5-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-6-氟吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000882
将中间体B21(55.0mg，91.4μmol，85％纯度)、HATU(52.1mg，137μmol)和DIPEA(50μL，0.29mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在室温下搅拌1h。添加氨(28％在H2O中，32μL，474μmol)并将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶DCM/MeOH从100∶0至98∶2)纯化。将残余物(34mg)溶解于MeOH(2mL)中，用水(10mL)扩展并冷冻干燥，以给出呈白色固体的化合物51(29mg，62％)。
化合物52
反式-2-(5-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-6-氟吡啶-2-基)-N-甲磺酰基环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0002609609210000891
将中间体B21(55.0mg，91.4μmol，85％纯度)和CDI(17.8mg，0.11mmol)在MeCN(1mL)中的混合物在室温下搅拌2h。添加DBU(20.5μL，137μmol)和甲烷磺酰胺(13.0mg，137μmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。添加盐水、1N HCl水溶液和DCM。分离各层并将水相用DCM萃取(两次)。将合并的有机萃取物用水和盐水(1∶1)的溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶DCM/MeOH从100∶0至99∶1)纯化。将残余物从MeOH结晶。将固体滤出并在50℃下在高真空下干燥18h。将产物(40mg)溶解于MeCN(2mL)中，用水(10mL)扩展并冷冻干燥。将残余物(36mg)通过反相(球形C18，25μm，40g YMC-ODS-25，干法加载
Figure BDA0002609609210000892
流动相梯度：(0.2％NH4HCO3水溶液)/MeCN从85∶15至55∶45)纯化，并将其冷冻干燥，以给出呈白色固体的化合物52(26mg，48％)。
B.2.具有式(I)的化合物(其中n＝2)的制备
B.2.1.中间体的合成
B.2.1.1.中间体D4和D5的合成
Figure BDA0002609609210000901
中间体D1
甲基3-(4-氯-3-氟苯基)-3-羟基环丁烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002609609210000902
在0℃下，将4-氯-3-氟苯基溴化镁[170793-00-7](0.5M在THF中，13.6mL，6.83mmol)添加至甲基3-氧代环丁烷甲酸酯[695-95-4](0.74mL，7.04mmol)在Et2O(70mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2h。添加NH4Cl饱和水溶液并将混合物用EtOAc稀释。分离各层并将有机相用水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，以得到呈黄色油状的中间体D1(1.47g，83％)。
中间体D2和D3
D2：甲基反式-3-(4-氯-3-氟苯基)环丁烷-1-甲酸酯
D3：甲基顺式-3-(4-氯-3-氟苯基)环丁烷-1-甲酸酯
Figure BDA0002609609210000911
将二苯基氯硅烷(2.30mL，11.7mmol)添加至中间体D1(1.47g，5.68mmol)和氯化铟(65.2mg，295μmol)在DCE(8mL)中的混合物中。将反应混合物在80℃下搅拌16h。将混合物倒入EtOAc和水的溶液中。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(规则SiOH，15-30μm，40g
Figure BDA0002609609210000912
干法加载(SiOH)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从100∶0至50∶50)纯化，以得到中间体D3(266mg，19％)和作为非对映异构体的混合物的两个级分，即A(268mg)和B(536mg)。将级分B通过制备型LC(固定相：不规则裸二氧化硅150g，流动相∶庚烷/EtOAc 95∶5)纯化，以得到非对映异构体的混合物(210mg)。将残余物与级分A合并，并将混合物经由非手性SFC(固定相：Chiralpak IG 5μm 250*20mm，流动相：95％CO2，5％MeOH)纯化，以给出呈无色油状的中间体D2(300mg，22％)和中间体D3(67mg，5％)。
中间体D4
[反式-3-(4-氯-3-氟苯基)环丁基]甲醇
Figure BDA0002609609210000921
在0℃下，将氢化铝锂(1.0M在THF中，0.95mL，0.95mmol)逐滴添加至中间体D2(225mg，927μmol)在THF(9mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌3h。在0℃下，通过小心添加水(32μL)然后添加3M NaOH的水溶液(32μL)和水(64μL)将反应淬灭。然后将混合物用EtOAc稀释。添加罗谢尔盐溶液并分离各层。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥以得到呈无色油状的中间体D4(286mg，定量，70％纯度)。
中间体D5
[顺式-3-(4-氯-3-氟苯基)环丁基]甲醇
Figure BDA0002609609210000922
根据针对中间体D4的合成报道的程序从中间体D3来合成中间体D5。获得呈无色油状的中间体D5(221mg，定量)。
B.2.1.2.中间体D7和D8的合成
Figure BDA0002609609210000931
中间体D6
甲基2-[3-(4-氯-3-氟苯基)-3-羟基环丁基]乙酸酯
Figure BDA0002609609210000932
在0℃下，将4-氯-3-氟苯基溴化镁[170793-00-7](13.7mL，6.83mmol)添加至甲基2-(3-氧代环丁基)乙酸酯[1148130-30-6](1.00g，7.04mmol)在Et2O(70mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2h。添加NH4Cl饱和水溶液并将混合物用EtOAc稀释。分离各层并将有机相用水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗混合物通过制备型LC(规则SiOH，15-30μm，40g GraceResolvTM，干法加载(SiOH)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从90∶10至50∶50)纯化，以得到呈无色油状的中间体D6(1.15g，61％)。
中间体D7和D8
D7：甲基2-[反式-3-(4-氯-3-氟苯基)环丁基]乙酸酯
D8：甲基2-[顺式-3-(4-氯-3-氟苯基)环丁基]乙酸酯
Figure BDA0002609609210000933
将二苯基氯硅烷(1.70mL，8.65mmol)添加至中间体D6(1.15g，4.22mmol)和氯化铟(48.4mg，219μmol)在DCE(6mL)中的混合物中。将反应混合物在80℃下搅拌16h。将所得混合物倒入EtOAc和水的溶液中。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(规则SiOH，15-30μm，80g
Figure BDA0002609609210000941
干法加载(SiOH)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从100∶0至50∶50)纯化。将非对映异构体(684mg)通过手性SFC(固定相：Lux纤维素-25μm250*30mm，流动相：96％CO2，4％i-PrOH)分离，以得到中间体D8(313mg，29％)和中间体D7(158mg，15％)。
B.2.2.最终化合物的合成
化合物41
[反式-3-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丁基]甲醇
Figure BDA0002609609210000942
将密封管用(1R)-2-[7-环丙基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉[2035421-36-2](392mg，582μmol，68％纯度)、中间体D4(200mg，932μmol)、磷酸三钾(551mg，2.60mmol)、1，4-二噁烷(7mL)和H2O(3mL)填充，并用氮气吹扫。添加[1，1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(84.7mg，130μmol)并将混合物再次用氮气吹扫。使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波(
Figure BDA0002609609210000943
Initiator EXP 60)，将反应混合物在80℃下加热30min。将反应混合物用EtOAc和水稀释并通过
Figure BDA0002609609210000944
垫过滤。将滤液倾析并将有机相用盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将粗混合物通过快速色谱法(不规则SiOH，15-40μm，25gGraceResolvTM，干法加载(SiOH)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从90∶10至20∶80)纯化。将残余物通过反相(球形C18，25μm，40g YMC-ODS-25，液体注射(MeCN)，流动相梯度：(0.2％NH4HCO3水溶液)/MeCN，从60∶40至0∶100)纯化。将含有纯的产物的级分合并，浓缩至干燥并与MeCN共蒸发，以给出呈白色泡沫的化合物41(116mg，39％)。
化合物42
[顺式-3-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丁基]甲醇
Figure BDA0002609609210000951
根据针对化合物41的合成报道的程序从中间体D5和(1R)-2-[7-环丙基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉[2035421-36-2]来合成化合物42。将粗混合物通过快速色谱法(不规则SiOH，15-40μm，25g GraceResolvTM，干法加载(SiOH)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从90∶10至20∶80)纯化。将残余物通过反相(球形C18，25μm，40g YMC-ODS-25，液体注射(MeCN)，流动相梯度：(0.2％NH4HCO3水溶液)/MeCN从60∶40至0∶100)纯化。将含有纯的产物的级分合并，浓缩至干燥并与MeCN共蒸发，并在60℃下在高真空下干燥16h，以给出呈白色固体的化合物42(154mg，52％)。
化合物43
[反式-3-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丁基]氨基甲酸甲酯
Figure BDA0002609609210000961
将CDI(41.9mg，259μmol)添加至化合物41(66.0mg，129μmol)在THF(0.8mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌4h。添加氨(28％在H2O中，484μL，7.16mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释。分离各层并将有机相用NH4Cl饱和水溶液(两次)、水和盐水(两次)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物在60℃下在高真空下干燥16h，以给出呈白色固体的化合物43(42mg，59％)。
化合物44
[顺式-3-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丁基]氨基甲酸甲酯
Figure BDA0002609609210000962
将CDI(46.4mg，286μmol)添加至化合物42(73.0mg，143μmol)在THF(0.9mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌4h。添加氨(28％在H2O中，535μL，7.92mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物与另一个样品(20.0mg，39.2μmol)合并，并用EtOAc、水和盐水稀释。分离各层并将有机相用NH4Cl饱和水溶液(两次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物吸收于MeCN(两次)中，并浓缩至干燥。将产物在60℃下在高真空下干燥16h，以给出呈白色固体的化合物44(52mg，52％)。
化合物45
Figure BDA0002609609210000971
中间体E1
甲基2-[反式-3-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丁基]乙酸酯
Figure BDA0002609609210000981
将密封管用(1R)-2-[7-环丙基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉[2035421-36-2](284mg，385mmol，62％纯度)、中间体D7(158mg，615μmol)、磷酸三钾(364mg，1.71mmol)、1，4-二噁烷(3.5mL)和H2O(1.4mL)填充，并用氮气吹扫。添加[1，1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(56.0mg，85.9μmol)并将混合物再次用氮气吹扫。使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波(
Figure BDA0002609609210000982
Initiator EXP 60)，将反应混合物在80℃下加热30min。将反应混合物用EtOAc稀释。将有机层用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，25g
Figure BDA0002609609210000983
液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从90∶10至30∶70)纯化，以得到呈黄色泡沫的中间体E1(138mg，65％)。
中间体E2
2-[反式-3-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丁基]乙酸
Figure BDA0002609609210000984
将氢氧化锂一水合物(32.3mg，0.77mmol)添加至中间体E1(138mg，0.25mmol)在THF(2.2mL)和H2O(0.77mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h。添加10％KHSO4水溶液直至pH 3并将混合物用EtOAc稀释。分离各层并将有机相用盐水和水(两次)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥以得到呈黄色固体的中间体E2(140mg，94％)。
化合物45
2-[反式-3-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丁基]乙酰胺
Figure BDA0002609609210000991
在螺旋盖小瓶中，将HATU(66.7mg，175μmol)添加至中间体E2(70.0mg，117μmol)和DIPEA(60.5μL，0.35mmol)在DMF(1.1mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌10min。添加氨(30％在H2O中，221μL，3.51mmol)并将反应混合物在室温下搅拌20h。将反应混合物用水、盐水和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速色谱法(不规则SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从50∶50至0∶100)纯化。将残余物(30mg)用EtOAc稀释并进行超声处理。观察到沉淀物。将悬浮液浓缩至干燥并在60℃下在高真空下干燥16h，以给出呈白色固体的化合物45(28mg，45％)。
化合物46
Figure BDA0002609609210001001
中间体E3
甲基2-[顺式-3-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丁基]乙酸酯
Figure BDA0002609609210001002
将密封管用(1R)-2-[7-环丙基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉[2035421-36-2](563mg，762μmol，62％纯度)、中间体D8(313mg，1.22mmol)、磷酸三钾(721mg，3.40mmol)、1，4-二噁烷(10.4mL)和H2O(2.7mL)填充，并用氮气吹扫。添加[1，1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(111mg，170μmol)并将混合物再次用氮气吹扫。使用具有输出功率从0至400W范围的单模微波(
Figure BDA0002609609210001011
Initiator EXP 60)，将反应混合物在80℃下加热30min。将反应混合物用EtOAc稀释并将有机相用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，25g
Figure BDA0002609609210001012
干法加载(SiOH)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从90∶10至30∶70)纯化，以得到呈米色泡沫的中间体E3(227mg，54％)。
中间体E4
2-[顺式-3-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丁基]乙酸
Figure BDA0002609609210001013
将氢氧化锂一水合物(52.7mg，1.26mmol)添加至中间体E3(225mg，407μmol)在THF(3.6mL)和H2O(1.2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌60h。添加10％KHSO4水溶液直至pH 3并将混合物用EtOAc稀释。分离各层并将有机相用盐水和水(两次)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥以得到呈黄色固体的中间体E4(221mg，93％)。
化合物46
2-[顺式-3-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丁基]乙酰胺
Figure BDA0002609609210001021
在螺旋盖小瓶中，将HATU(107mg，282μmol)添加至中间体E4(110mg，188μmol，92％纯度)和DIPEA(97.1μL，564μmol)在DMF(1.8mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌10min。添加氨(30％在H2O中，356μL，5.64mmol)并将反应混合物在室温下搅拌20h。将反应混合物用水、盐水和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速色谱法(不规则SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从50∶50至0∶100)纯化。将残余物(61mg)用Et2O稀释并将溶液进行超声处理。形成沉淀物。将悬浮液浓缩至干燥并在60℃下在高真空下干燥16h，以给出呈白色固体的化合物46(58mg，57％)。
化合物47
N-甲基-2-[反式-3-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丁基]乙酰胺
Figure BDA0002609609210001022
在螺旋盖小瓶中，将HATU(66.7mg，175μmol)添加至中间体E2(70.0mg，117μmol)和DIPEA(70.5μL，409μmol)在DMF(1.1mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌10min。添加甲胺(2.0M在THF中，409μL，818μmol)并将反应混合物在室温下搅拌20h。将反应混合物用水、盐水和EtOAc稀释。分离各层并将有机相用盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速色谱法(不规则SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从50∶50至0∶100)纯化。将Et2O添加至残余物(37mg)中。将混合物进行超声处理。形成沉淀物并将悬浮液浓缩至干燥。将产物在60℃下在高真空下干燥16h，以给出呈白色固体的化合物47(36mg，56％)。
化合物48
N-甲基-2-[顺式-3-(4-{7-环丙基-5-[(1R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)环丁基]乙酰胺
Figure BDA0002609609210001031
根据针对化合物47的合成报道的程序从中间体E4来合成化合物48。将粗混合物通过快速色谱法(不规则SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液体注射(DCM)，流动相梯度∶庚烷/EtOAc从50∶50至0∶100)纯化。将Et2O添加至残余物(80mg)中并进行超声处理。形成沉淀物。将悬浮液浓缩至干燥并在60℃下在高真空下干燥16h，以给出呈白色固体的化合物48(75mg，72％)。
C.化合物鉴定
1H-NMR
在使用内部氘锁且配备有具有z梯度的反向双共振(1H，13C，SEI)探头并且在针对质子的400MHz和针对碳的100MHz下操作的Bruker Avance DRX 400光谱仪上，以及在配备有具有z梯度的Bruker5mm BBFO探头并且在针对质子的500MHz和针对碳的125MHz下操作的Bruker Avance 500MHz光谱仪上记录1H-NMR光谱。
除非另有说明，否则在环境温度下记录NMR谱。
数据报告如下：在积分、多重性(s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、quin＝五重峰、sex＝六重峰、m＝多重峰、b＝宽峰或它们的组合)方面，化学位移相对于TMS(δ＝0ppm)(用作内部标准)以百万分率(ppm)为单位，偶联常数J以赫兹(Hz)为单位。
化合物1
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.06(t，J＝8.2Hz，1H)，7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，7.05-7.25(m，6H)，6.89(s，1H)，5.59(q，J＝6.6Hz，1H)，4.67(t，J＝5.7Hz，1H)，3.81(brdd，J＝13.4，4.3Hz，1H)，3.42-3.54(m，2H)，3.34-3.41(m，1H)，2.83-3.05(m，2H)，2.71(brd，J＝16.4Hz，1H)，1.88-1.93(m，1H)，1.52(d，J＝6.6Hz，3H)，1.22-1.44(m，5H)，0.98(t，J＝6.9Hz，2H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.06(t，J＝8.2Hz，1H)，7.05-7.25(m，7H)，6.85(s，1H)，4.96(q，J＝6.9Hz，1H)，4.67(t，J＝5.7Hz，1H)，4.55(br d，J＝12.0Hz，1H)，3.42-3.54(m，1H)，3.34-3.41(m，1H)，3.23-3.30(m，1H)，2.83-3.05(m，3H)，1.88-1.93(m，1H)，1.55(d，J＝6.6Hz，3H)，1.22-1.44(m，5H)，0.98(t，J＝6.9Hz，2H)。
化合物2
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.13(br s，1H)，8.11(br t，J＝7.4Hz，1H)，7.06-7.36(m，7H)，6.90(s，1H)，5.88(s，1H)，5.59(q，J＝6.6Hz，1H)，3.81(br d，J＝10.1Hz，1H)，3.47(br t，J＝11.8Hz，1H)，2.82-3.07(m，2H)，2.72(br d，J＝16.4Hz，1H)，1.63(br t，J＝6.9Hz，2H)，1.53(br d，J＝6.3Hz，3H)，1.21-1.39(m，4H)，1.11-1.20(m，2H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.13(br s，1H)，8.11(br t，J＝7.4Hz，1H)，7.06-7.36(m，7H)，6.87(s，1H)，5.88(s，1H)，4.96(q，J＝6.3Hz，1H)，4.56(br d，J＝11.3Hz，1H)，3.19-3.28(m，1H)，2.82-3.07(m，3H)，1.63(br t，J＝6.9Hz，2H)，1.55(br d，J＝6.6Hz，3H)，1.21-1.39(m，4H)，1.11-1.20(m，2H)。
化合物3
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.12(t，J＝7.9Hz，1H)，7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，7.10-7.29(m，6H)，6.91(s，1H)，5.59(q，J＝6.4Hz，1H)，3.81(br dd，J＝13.6，3.8Hz，1H)，3.41-3.51(m，1H)，2.87-3.05(m，2H)，2.80-2.86(m，1H)，2.71(br d，J＝16.1Hz，1H)，2.17-2.23(m，1H)，1.71(dt，J＝9.3，5.4Hz，1H)，1.58-1.65(m，1H)，1.52(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.38(m，2H)，1.24-1.31(m，2H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.12(t，J＝7.9Hz，1H)，7.10-7.29(m，6H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.96(q，J＝6.8Hz，1H)，4.52-4.59(m，1H)，3.23-3.30(m，1H)，2.87-3.05(m，3H)，2.80-2.86(m，1H)，2.17-2.23(m，1H)，1.71(dt，J＝9.3，5.4Hz，1H)，1.58-1.65(m，1H)，1.55(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.38(m，2H)，1.24-1.31(m，2H)。
化合物4
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(br s，1H)，7.05-7.38(m，7H)，6.90(s，1H)，5.59(q，J＝6.4Hz，1H)，3.81(br dd，J＝12.6，3.5Hz，1H)，3.40-3.52(m，2H)，2.85-3.08(m，2H)，2.68-2.76(m，1H)，2.57-2.65(m，1H)，1.78(br s，2H)，1.52(d，J＝6.6Hz，3H)，1.22-1.40(m，4H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(br s，1H)，7.05-7.38(m，7H)，6.86(s，1H)，4.96(q，J＝6.7Hz，1H)，4.56(br d，J＝13.1Hz，1H)，3.40-3.52(m，2H)，2.85-3.08(m，3H)，2.57-2.65(m，1H)，1.78(brs，2H)，1.55(br d，J＝6.6Hz，3H)，1.22-1.40(m，4H)。
化合物5
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.28(br s，1H)，8.12(t，J＝8.1Hz，1H)，7.04-7.35(m，7H)，6.90(s，1H)，5.59(q，J＝6.6Hz，1H)，4.34(br t，J＝5.1Hz，1H)，3.81(br dd，J＝13.4，4.6Hz，1H)，2.82-3.08(m，2H)，2.71(br d，J＝16.2Hz，1H)，2.56-2.64(m，1H)，2.25-2.34(m，1H)，1.66(t，J＝7.3Hz，2H)，1.52(d，J＝6.6Hz，3H)，1.22-1.40(m，4H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.28(br s，1H)，8.12(t，J＝8.1Hz，1H)，7.04-7.35(m，7H)，6.87(s，1H)，4.96(q，J＝6.9Hz，1H)，4.51-4.60(m，1H)，3.22-3.29(m，1H)，2.82-3.08(m，3H)，2.56-2.64(m，1H)，2.25-2.34(m，1H)，1.66(t，J＝7.3Hz，2H)，1.55(brd，J＝7.1Hz，3H)，1.22-1.40(m，4H)。
化合物7
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.09(t，J＝8.1Hz，1H)，7.61(br s，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05-7.26(m，6H)，6.95(br s，1H)，6.89(s，1H)，5.59(q，J＝6.9Hz，1H)，3.81(br dd，J＝13.4，3.8Hz，1H)，3.41-3.52(m，1H)，2.82-3.07(m，2H)，2.72(br d，J＝16.2Hz，1H)，2.29-2.35(m，1H)，1.90-1.98(m，1H)，1.52(d，J＝7.1Hz，3H)，1.23-1.44(m，6H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.09(t，J＝8.1Hz，1H)，7.61(br s，1H)，7.05-7.26(m，7H)，6.95(br s，1H)，6.85(s，1H)，4.96(q，J＝6.6Hz，1H)，4.52-4.60(m，1H)，3.22-3.29(m，1H)，2.82-3.07(m，3H)，2.29-2.35(m，1H)，1.90-1.98(m，1H)，1.55(d，J＝7.1Hz，3H)，1.23-1.44(m，6H)。
化合物8
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.19(br t，J＝7.9Hz，1H)，7.74(br s，1H)，7.45(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(br d，J＝12.0Hz，1H)，7.32(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.06-7.27(m，4H)，6.98(br s，1H)，6.93(s，1H)，5.59(q，J＝6.6Hz，1H)，3.82(dd，J＝13.4，3.9Hz，1H)，3.42-3.54(m，1H)，2.83-3.07(m，2H)，2.72(br d，J＝16.1Hz，1H)，2.56-2.66(m，1H)，1.90-1.97(m，1H)，1.73-1.85(m，1H)，1.53(br d，J＝6.9Hz，3H)，1.26-1.40(m，4H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.19(br t，J＝7.9Hz，1H)，7.74(br s，1H)，7.45(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(br d，J＝12.0Hz，1H)，7.06-7.27(m，5H)，6.98(br s，1H)，6.89(s，1H)，4.98(q，J＝6.6Hz，1H)，4.56(br dd，J＝12.3，3.8Hz，1H)，3.23-3.31(m，1H)，2.83-3.07(m，2H)，2.56-2.66(m，2H)，1.90-1.97(m，1H)，1.73-1.85(m，1H)，1.56(br d，J＝6.6Hz，3H)，1.26-1.40(m，4H)。
化合物9
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.17(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.60(br s，1H)，7.22-7.33(m，3H)，6.98-7.20(m，5H)，6.85(s，1H)，5.53(q，J＝6.6Hz，1H)，3.75(br d，J＝9.8Hz，1H)，3.40(br t，J＝11.2Hz，1H)，2.76-3.01(m，2H)，2.65(br d，J＝16.1Hz，1H)，2.23-2.29(m，1H)，2.06(dt，J＝20.8，7.3Hz，1H)，1.61-1.72(m，1H)，1.46(br d，J＝6.6Hz，3H)，1.26-1.34(m，2H)，1.14-1.25(m，2H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.17(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.60(br s，1H)，7.22-7.33(m，2H)，6.98-7.20(m，6H)，6.81(s，1H)，4.91(q，J＝6.3Hz，1H)，4.49(br d，J＝10.4Hz，1H)，3.15-3.22(m，1H)，2.76-3.01(m，3H)，2.23-2.29(m，1H)，2.06(dt，J＝20.8，7.3Hz，1H)，1.61-1.72(m，1H)，1.49(br d，J＝6.9Hz，3H)，1.26-1.34(m，2H)，1.14-1.25(m，2H)。
化合物10
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.09(br t，J＝8.0Hz，1H)，7.63(br s，1H)，7.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.08-7.12(m，1H)，7.02(d，J＝5.0Hz，1H)，6.97(brs，1H)，6.89(s，1H)，5.54(q，J＝6.8Hz，1H)，3.92(br dd，J＝13.7，5.2Hz，1H)，3.37-3.46(m，1H)，2.91-3.00(m，2H)，2.72-2.77(m，1H)，2.29-2.35(m，1H)，1.91-1.97(m，1H)，1.46(d，J＝6.9Hz，3H)，1.40(br dt，J＝9.4，4.6Hz，1H)，1.25-1.38(m，5H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(br t，J＝8.0Hz，1H)，7.63(br s，1H)，7.29(d，J＝5.0Hz，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.08-7.12(m，1H)，6.97(br s，1H)，6.87(s，1H)，6.79(d，J＝5.4Hz，1H)，4.90(q，J＝6.2Hz，1H)，4.71(br dd，J＝13.2，5.0Hz，1H)，3.18-3.25(m，1H)，2.91-3.00(m，3H)，2.29-2.35(m，1H)，1.91-1.97(m，1H)，1.50(d，J＝6.6Hz，3H)，1.40(br dt，J＝9.4，4.6Hz，1H)，1.25-1.38(m，5H)。
化合物11
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.09(br t，J＝8.0Hz，1H)，7.63(br s，1H)，7.14-7.22(m，2H)，7.10(d，J＝3.5Hz，1H)，6.97(br s，1H)，6.89(s，1H)，6.68(d，J＝1.6Hz，1H)，5.38(q，J＝6.4Hz，1H)，3.91(br dd，J＝13.7，4.9Hz，1H)，3.39-3.49(m，1H)，2.92-3.00(m，1H)，2.72-2.92(m，1H)，2.59(br dd，J＝15.9，1.7Hz，1H)，2.30-2.35(m，1H)，1.91-1.97(m，1H)，1.43(d，J＝6.9Hz，3H)，1.23-1.41(m，6H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(br t，J＝7.9Hz，1H)，7.63(br s，1H)，7.14-7.22(m，2H)，7.10(d，J＝3.5Hz，1H)，6.97(br s，1H)，6.88(s，1H)，6.43(d，J＝1.6Hz，1H)，4.76(q，J＝4.8Hz，1H)，4.65-4.71(m，1H)，3.20-3.28(m，1H)，2.92-3.00(m，1H)，2.72-2.92(m，2H)，2.30-2.35(m，1H)，1.91-1.97(m，1H)，1.47(d，J＝6.6Hz，3H)，1.23-1.41(m，6H)。
化合物12
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.04-8.13(m，2H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05-7.26(m，6H)，6.89(s，1H)，5.59(q，J＝6.6Hz，1H)，3.81(ddd，J＝13.6，5.1，1.3Hz，1H)，3.41-3.52(m，1H)，2.85-3.06(m，2H)，2.65-2.76(m，1H)，2.63(d，J＝4.6Hz，3H)，2.30-2.38(m，1H)，1.88-1.96(m，1H)，1.52(d，J＝7.1Hz，3H)，1.42(dt，J＝9.1，4.6Hz，1H)，1.19-1.39(m，5H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(400M[Hz，DMSO-d6)δppm 8.04-8.13(m，2H)，7.05-7.26(m，7H)，6.86(s，1H)，4.96(q，J＝6.6Hz，1H)，4.51-4.59(m，1H)，3.22-3.29(m，1H)，2.85-3.06(m，3H)，2.63(d，J＝4.6Hz，3H)，2.30-2.38(m，1H)，1.88-1.96(m，1H)，1.54(d，J＝7.1Hz，3H)，1.42(dt，J＝9.1，4.6Hz，1H)，1.19-1.39(m，5H)。
化合物13
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05-7.26(m，6H)，6.97(br s，1H)，6.89(s，1H)，5.59(q，J＝6.5Hz，1H)，3.82(br dd，J＝13.6，3.8Hz，1H)，3.42-3.51(m，1H)，2.83-3.06(m，2H)，2.72(br d，J＝16.1Hz，1H)，2.42(br s，1H)，1.88(brs，1H)，1.52(d，J＝6.9Hz，3H)，1.47(dt，J＝9.2，4.7Hz，1H)，1.32-1.42(m，3H)，1.23-1.31(m，2H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(t，J＝8.0Hz，1H)，7.05-7.26(m，7H)，6.97(br s，1H)，6.85(s，1H)，4.96(q，J＝6.6Hz，1H)，4.52-4.59(m，1H)，3.42-3.51(m，1H)，2.83-3.06(m，3H)，2.42(br s，1H)，1.88(br s，1H)，1.55(d，J＝6.9Hz，3H)，1.47(dt，J＝9.2，4.7Hz，1H)，1.32-1.42(m，3H)，1.23-1.31(m，2H)。
化合物14
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(br t，J＝5.1Hz，1H)，8.09(br t，J＝8.1Hz，1H)，7.32(br d，J＝7.1Hz，1H)，7.05-7.26(m，6H)，6.89(s，1H)，5.59(q，J＝6.2Hz，1H)，3.81(br dd，J＝13.9，4.3Hz，1H)，3.41-3.52(m，1H)，3.07-3.16(m，2H)，2.82-3.07(m，2H)，2.71(br d，J＝15.7Hz，1H)，2.29-2.37(m，1H)，1.88-1.97(m，1H)，1.52(d，J＝7.1Hz，3H)，1.41(dt，J＝8.8，4.7Hz，1H)，1.22-1.38(m，5H)，1.03(t，J＝7.3Hz，3H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(br t，J＝5.1Hz，1H)，8.09(br t，J＝8.1Hz，1H)，7.05-7.26(m，7H)，6.86(s，1H)，4.96(q，J＝7.1Hz，1H)，4.55(d，J＝12.1Hz，1H)，3.21-3.30(m，1H)，3.07-3.16(m，2H)，2.82-3.07(m，3H)，2.29-2.37(m，1H)，1.88-1.97(m，1H)，1.55(d，J＝7.1Hz，3H)，1.41(dt，J＝8.8，4.7Hz，1H)，1.22-1.38(m，5H)，1.03(t，J＝7.3Hz，3H)。
化合物15
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(br t，J＝5.1Hz，1H)，8.09(br t，J＝7.8Hz，1H)，7.32(br d，J＝7.1Hz，1H)，7.04-7.26(m，6H)，6.89(s，1H)，5.59(q，J＝7.1Hz，1H)，3.81(br dd，J＝13.1，3.0Hz，1H)，3.42-3.52(m，1H)，2.82-3.14(m，4H)，2.71(br d，J＝16.7Hz，1H)，2.29-2.38(m，1H)，1.92-2.01(m，1H)，1.48-1.58(m，3H)，1.38-1.47(m，3H)，1.23-1.38(m，5H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.14(br t，J＝5.1Hz，1H)，8.09(br t，J＝7.8Hz，1H)，7.04-7.26(m，7H)，6.86(s，1H)，4.96(q，J＝6.1Hz，1H)，4.55(br d，J＝11.6Hz，1H)，3.22-3.30(m，1H)，2.82-3.14(m，5H)，2.29-2.38(m，1H)，1.92-2.01(m，1H)，1.48-1.58(m，3H)，1.38-1.47(m，3H)，1.23-1.38(m，5H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。
化合物16
主要旋转异构体(70％)：
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.31(br s，1H)，8.09(br t，J＝7.7Hz，1H)，7.32(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.13-7.26(m，5H)，7.05-7.13(m，1H)，6.89(s，1H)，5.75-5.89(m，1H)，5.54-5.65(m，1H)，5.16(br d，J＝17.0Hz，1H)，5.07(br d，J＝10.4Hz，1H)，3.70-3.85(m，3H)，3.43-3.52(m，1H)，2.83-3.06(m，2H)，2.72(br d，J＝16.7Hz，1H)，2.36(s，1H)，2.00-2.05(m，1H)，1.53(d，J＝6.6Hz，3H)，1.41-1.47(m，1H)，1.23-1.39(m，5H)。
次要旋转异构体(30％)：
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.31(br s，1H)，8.09(br t，J＝7.7Hz，1H)，7.13-7.26(m，5H)，7.05-7.13(m，2H)，6.85(s，1H)，5.75-5.89(m，1H)，5.16(br d，J＝17.0Hz，1H)，5.07(br d，J＝10.4Hz，1H)，4.94-5.00(m，1H)，4.55(br d，J＝10.7Hz，1H)，3.70-3.85(m，2H)，3.43-3.52(m，1H)，2.83-3.06(m，3H)，2.36(s，1H)，2.00-2.05(m，1H)，1.55(d，J＝6.9Hz，3H)，1.41-1.47(m，1H)，1.23-1.39(m，5H)。
化合物17
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.64(br t，J＝5.1Hz，1H)，8.09(br t，J＝8.1Hz，1H)，7.32(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.04-7.26(m，6H)，6.89(s，1H)，5.59(q，J＝6.6Hz，1H)，3.88-3.96(m，2H)，3.81(br dd，J＝13.6，3.5Hz，1H)，3.42-3.51(m，1H)，3.13(t，J＝2.3Hz，1H)，2.82-3.06(m，2H)，2.71(br d，J＝16.2Hz，1H)，2.34-2.41(m，1H)，1.96-2.03(m，1H)，1.52(d，J＝7.1Hz，3H)，1.44(dt，J＝9.1，4.6Hz，1H)，1.31-1.41(m，3H)，1.22-1.31(m，2H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.64(br t，J＝5.1Hz，1H)，8.09(br t，J＝8.1Hz，1H)，7.04-7.26(m，7H)，6.86(s，1H)，4.96(q，J＝6.4Hz，1H)，4.55(br d，J＝12.1Hz，1H)，3.88-3.96(m，2H)，3.21-3.30(m，1H)，3.13(t，J＝2.3Hz，1H)，2.82-3.06(m，3H)，2.34-2.41(m，1H)，1.96-2.03(m，1H)，1.52(d，J＝7.1Hz，3H)，1.44(dt，J＝9.1，4.6Hz，1H)，1.31-1.41(m，3H)，1.22-1.31(m，2H)。
化合物18
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.56(br t，J＝5.3Hz，1H)，8.10(br t，J＝7.8Hz，1H)，7.32(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.04-7.26(m，6H)，6.89(s，1H)，5.59(q，J＝6.6Hz，1H)，3.81(br dd，J＝14.1，4.0Hz，1H)，3.42-3.52(m，1H)，3.28-3.41(m，2H部分被H2O峰遮蔽)，2.82-3.07(m，2H)，2.68-2.76(m，1H)，2.67(br t，J＝6.6Hz，2H)，2.34-2.41(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，1.49-1.58(m，3H)，1.45(dt，J＝9.1，4.6Hz，1H)，1.31-1.41(m，3H)，1.23-1.31(m，2H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.56(br t，J＝5.3Hz，1H)，8.10(br t，J＝7.8Hz，1H)，7.04-7.26(m，7H)，6.86(s，1H)，4.96(q，J＝6.6Hz，1H)，4.55(br d，J＝11.6Hz，1H)，3.28-3.41(m，2H部分被H2O峰遮蔽)，3.21-3.30(m，1H)，2.82-3.07(m，3H)，2.67(br t，J＝6.6Hz，2H)，2.34-2.41(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，1.49-1.58(m，3H)，1.45(dt，J＝9.1，4.6Hz，1H)，1.31-1.41(m，3H)，1.23-1.31(m，2H)。
化合物19
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.94(br d，J＝6.9Hz，1H)，8.10(br t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05-7.26(m，6H)，6.90(s，1H)，5.60(q，J＝6.6Hz，1H)，4.85(sxt，J＝6.9Hz，1H)，4.68-4.77(m，2H)，4.43(t，J＝6.1Hz，2H)，3.82(br dd，J＝13.9，4.1Hz，1H)，3.43-3.52(m，1H)，2.83-3.06(m，2H)，2.72(br d，J＝15.8Hz，1H)，2.33-2.39(m，1H)，1.93-2.01(m，1H)，1.53(d，J＝6.6Hz，3H)，1.44(dt，J＝9.0，4.7Hz，1H)，1.32-1.41(m，3H)，1.24-1.31(m，2H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.94(br d，J＝6.9Hz，1H)，8.10(br t，J＝8.0Hz，1H)，7.05-7.26(m，7H)，6.86(s，1H)，4.97(q，J＝6.5Hz，1H)，4.85(sxt，J＝6.9Hz，1H)，4.68-4.77(m，2H)，4.56(br d，J＝12.6Hz，1H)，4.43(t，J＝6.1Hz，2H)，3.23-3.31(m，1H)，2.83-3.06(m，3H)，2.33-2.39(m，1H)，1.93-2.01(m，1H)，1.55(br d，J＝6.6Hz，3H)，1.44(dt，J＝9.0，4.7Hz，1H)，1.32-1.41(m，3H)，1.24-1.31(m，2H)。
化合物20
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，77℃)δppm 8.01-8.17(m，2H)，7.00-7.33(m，7H)，6.76-6.87(m，1H)，5.60(br d，J＝2.8Hz，1H)，3.85(br dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，3.44-3.55(m，1H)，2.87-2.97(m，2H)，2.70-2.79(m，1H)，2.33(br d，J＝3.5Hz，1H)，1.89(br s，1H)，1.53(br d，J＝5.0Hz，3H)，1.17-1.45(m，9H)，0.65(br s，2H)，0.51(br s，2H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，77℃)δppm 8.01-8.17(m，2H)，7.00-7.33(m，7H)，6.76-6.87(m，1H)，4.98-5.10(m，1H)，4.48-4.61(m，1H)，3.24-3.36(m，1H)，2.87-2.97(m，3H)，2.33(br d，J＝3.5Hz，1H)，1.89(br s，1H)，1.53(br d，J＝5.0Hz，3H)，1.17-1.45(m，9H)，0.65(br s，2H)，0.51(br s，2H)。
化合物21
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.17(br t，J＝4.9Hz，1H)，8.09(br t，J＝7.7Hz，1H)，7.32(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.05-7.26(m，6H)，6.89(s，1H)，5.59(q，J＝6.6Hz，1H)，4.68(br t，J＝5.0Hz，1H)，3.82(br dd，J＝12.9，3.8Hz，1H)，3.45-3.51(m，1H)，3.42(q，J＝5.4Hz，2H)，3.17(q，J＝5.5Hz，2H)，2.90-3.06(m，2H)，2.72(br d，J＝16.4Hz，1H)，2.32-2.38(m，1H)，2.00-2.06(m，1H)，1.53(br d，J＝6.6Hz，3H)，1.42(dt，J＝8.7，4.5Hz，1H)，1.24-1.39(m，5H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.17(br t，J＝4.9Hz，1H)，8.09(br t，J＝7.7Hz，1H)，7.05-7.26(m，7H)，6.85(s，1H)，4.97(q，J＝6.6Hz，1H)，4.68(br t，J＝5.0Hz，1H)，4.55(br d，J＝14.8Hz，1H)，3.42(q，J＝5.4Hz，2H)，3.24-3.29(m，1H)，3.17(q，J＝5.5Hz，2H)，2.90-3.06(m，2H)，2.83-2.90(m，1H)，2.32-2.38(m，1H)，2.00-2.06(m，1H)，1.55(brd，J＝6.9Hz，3H)，1.42(dt，J＝8.7，4.5Hz，1H)，1.24-1.39(m，5H)。
化合物22
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(br t，J＝7.8Hz，1H)，7.32(br d，J＝7.1Hz，1H)，7.06-7.28(m，6H)，6.90(s，1H)，5.59(q，J＝7.1Hz，1H)，3.77-3.86(m，1H)，3.42-3.53(m，1H)，3.12(s，3H)，2.90-3.06(m，2H)，2.87(s，3H)，2.71(br d，J＝16.7Hz，1H)，2.39(t，J＝6.6Hz，2H)，1.52(br d，J＝7.1Hz，3H)，1.41-1.49(m，1H)，1.20-1.39(m，5H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(br t，J＝7.8Hz，1H)，7.06-7.28(m，7H)，6.86(s，1H)，4.96(q，J＝6.6Hz，1H)，4.51-4.60(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，3.12(s，3H)，2.90-3.06(m，2H)，2.83-2.90(m，1H)，2.87(s，3H)，2.39(t，J＝6.6Hz，2H)，1.55(br d，J＝7.1Hz，3H)，1.41-1.49(m，1H)，1.20-1.39(m，5H)。
化合物23
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(t，J＝8.3Hz，1H)，7.32(d，J＝7.1Hz，1H)，7.05-7.27(m，6H)，6.90(s，1H)，5.59(q，J＝6.6Hz，1H)，3.81(br dd，J＝13.6，4.0Hz，1H)，3.59-3.68(m，1H)，3.42-3.55(m，2H)，3.28-3.34(m，2H部分被H2O峰遮蔽)，2.86-3.06(m，2H)，2.71(br d，J＝16.7Hz，1H)，2.36-2.43(m，1H)，2.21(dt，J＝8.5，4.6Hz，1H)，1.84-1.93(m，2H)，1.74-1.83(m，2H)，1.52(d，J＝6.6Hz，3H)，1.43-1.49(m，1H)，1.21-1.39(m，5H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(t，J＝8.3Hz，1H)，7.05-7.27(m，7H)，6.86(s，1H)，4.96(q，J＝6.4Hz，1H)，4.55(br d，J＝12.1Hz，1H)，3.59-3.68(m，1H)，3.42-3.55(m，1H)，3.28-3.34(m，2H部分被H2O峰遮蔽)，3.22-3.29(m，1H)，2.86-3.06(m，3H)，2.36-2.43(m，1H)，2.21(dt，J＝8.5，4.6Hz，1H)，1.84-1.93(m，2H)，1.74-1.83(m，2H)，1.55(brd，J＝6.6Hz，3H)，1.43-1.49(m，1H)，1.21-1.39(m，5H)。
化合物24
主要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.06(s，1H)，8.12(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，7.10-7.29(m，6H)，6.91(s，1H)，5.59(q，J＝6.6Hz，1H)，3.81(br dd，J＝13.9，4.4Hz，1H)，3.43-3.51(m，1H)，3.29(s，3H)，2.83-3.06(m，2H)，2.72(br d，J＝16.1Hz，1H)，2.53-2.59(m，1H)，2.11-2.18(m，1H)，1.56-1.62(m，2H)，1.52(d，J＝6.9Hz，3H)，1.32-1.38(m，2H)，1.22-1.31(m，2H)。
次要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500M[Hz，DMSO-d6)δppm 12.06(s，1H)，8.12(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10-7.29(m，6H)，7.07(br d，J＝7.1Hz，1H)，6.87(s，1H)，4.96(q，J＝6.6Hz，1H)，4.55(br dd，J＝12.3，3.8Hz，1H)，3.29(s，3H)，3.24-3.28(m，1H)，2.83-3.06(m，3H)，2.53-2.59(m，1H)，2.11-2.18(m，1H)，1.56-1.62(m，2H)，1.55(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.38(m，2H)，1.22-1.31(m，2H)。
化合物25
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.96(s，1H)，8.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05-7.29(m，6H)，6.90(s，1H)，5.59(q，J＝6.6Hz，1H)，3.81(br dd，J＝12.6，4.0Hz，1H)，3.43-3.51(m，1H)，3.40(q，J＝7.1Hz，2H)，2.82-3.06(m，2H)，2.71(br d，J＝16.2Hz，1H)，2.53-2.58(m，1H部分被DMSO峰遮蔽)，2.12-2.19(m，1H)，1.50-1.63(m，2H)，1.52(d，J＝7.1Hz，3H)，1.25-1.39(m，4H)，1.23(t，J＝7.3Hz，3H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.96(s，1H)，8.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05-7.29(m，7H)，6.87(s，1H)，4.96(q，J＝7.1Hz，1H)，4.51-4.59(m，1H)，3.40(q，J＝7.1Hz，2H)，3.22-3.30(m，1H)，2.82-3.06(m，3H)，2.53-2.58(m，1H部分被DMSO峰遮蔽)，2.12-2.19(m，1H)，1.50-1.63(m，2H)，1.55(br d，J＝7.1Hz，3H)，1.25-1.39(m，4H)，1.23(t，J＝7.3Hz，3H)。
化合物26
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.01(s，1H)，8.11(t，J＝8.1Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05-7.28(m，6H)，6.90(s，1H)，5.59(q，J＝6.7Hz，1H)，3.81(br dd，J＝13.9，3.8Hz，1H)，3.42-3.51(m，1H)，3.33(s，1H)，2.83-3.06(m，2H)，2.71(br d，J＝16.7Hz，1H)，2.53-2.57(m，1H部分被DMSO峰遮蔽)，2.06-2.18(m，2H)，1.50-1.63(m，2H)，1.52(d，J＝6.6Hz，3H)，1.21-1.39(m，5H)，1.03(d，J＝6.6Hz，6H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.01(s，1H)，8.11(t，J＝8.1Hz，1H)，7.05-7.28(m，7H)，6.87(s，1H)，4.96(q，J＝6.2Hz，1H)，4.52-4.59(m，1H)，3.33(s，1H)，3.22-3.30(m，1H)，2.83-3.06(m，3H)，2.53-2.57(m，1H部分被DMSO峰遮蔽)，2.06-2.18(m，2H)，1.50-1.63(m，2H)，1.55(d，J＝6.6Hz，3H)，1.21-1.39(m，5H)，1.03(d，J＝6.6Hz，6H)。
化合物27
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.02(s，1H)，8.12(br t，J＝8.1Hz，1H)，7.04-7.34(m，7H)，6.90(s，1H)，5.59(q，J＝6.2Hz，1H)，3.77-3.84(m，1H)，3.41-3.51(m，1H)，2.85-3.06(m，3H)，2.68-2.76(m，1H)，2.11-2.18(m，1H)，1.49-1.62(m，2H)，1.52(d，J＝7.1Hz，3H)，1.21-1.39(m，5H)，1.05-1.13(m，4H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.02(s，1H)，8.12(br t，J＝8.1Hz，1H)，7.04-7.34(m，7H)，6.87(s，1H)，4.96(q，J＝6.7Hz，1H)，4.51-4.59(m，1H)，3.22-3.31(m，1H)，2.85-3.06(m，4H)，2.11-2.18(m，1H)，1.49-1.62(m，2H)，1.55(d，J＝6.6Hz，3H)，1.21-1.39(m，5H)，1.05-1.13(m，4H)。
化合物28
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.07(s，1H)，8.12(t，J＝8.1Hz，1H)，7.38(d，J＝5.6Hz，1H)，7.26(br d，J＝12.6Hz，1H)，7.20(d，J＝9.1Hz，1H)，7.09-7.13(m，1H)，7.02(d，J＝5.6Hz，1H)，6.90(s，1H)，5.53(q，J＝6.6Hz，1H)，3.92(br dd，J＝13.9，4.8Hz，1H)，3.36-3.46(m，1H)，3.28(s，3H)，2.82-3.01(m，2H)，2.74(br dd，J＝15.9，2.8Hz，1H)，2.53-2.59(m，1H部分被DMSO峰遮蔽)，2.10-2.18(m，1H)，1.53-1.62(m，2H)，1.46(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.39(m，2H)，1.21-1.31(m，2H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.07(s，1H)，8.11(t，J＝8.1Hz，1H)，7.29(d，J＝5.6Hz，1H)，7.26(br d，J＝12.6Hz，1H)，7.20(d，J＝9.1Hz，1H)，7.09-7.13(m，1H)，6.88(s，1H)，6.79(d，J＝5.1Hz，1H)，4.89(q，J＝6.1Hz，1H)，4.71(br dd，J＝12.6，4.5Hz，1H)，3.28(s，3H)，3.15-3.26(m，1H)，2.82-3.01(m，3H)，2.53-2.59(m，1H部分被DMSO峰遮蔽)，2.10-2.18(m，1H)，1.53-1.62(m，2H)，1.50(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.39(m，2H)，1.21-1.31(m，2H)。
化合物29
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(t，J＝8.1Hz，1H)，7.32(d，J＝7.1Hz，1H)，7.05-7.25(m，6H)，6.94(s，1H)，6.88(s，1H)，5.59(q，J＝7.1Hz，1H)，3.82(br dd，J＝13.1，4.5Hz，1H)，3.41-3.48(m，1H部分被H2O峰遮蔽)，2.85-3.06(m，2H)，2.71(br d，J＝17.7Hz，1H)，2.26-2.32(m，1H)，1.85-1.92(m，1H)，1.52(d，J＝7.1Hz，3H)，1.31-1.42(m，3H)，1.19-1.30(m，3H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(t，J＝8.1Hz，1H)，7.05-7.25(m，7H)，6.94(s，1H)，6.84(s，1H)，4.96(q，J＝6.6Hz，1H)，4.52-4.59(m，1H)，3.22-3.32(m，1H)，2.85-3.06(m，3H)，2.26-2.32(m，1H)，1.85-1.92(m，1H)，1.54(br d，J＝6.6Hz，3H)，1.31-1.42(m，3H)，1.19-1.30(m，3H)。
化合物30
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(t，J＝8.1Hz，1H)，7.32(d，J＝7.1Hz，1H)，7.06-7.25(m，6H)，6.89(s，1H)，6.33(d，J＝3.0Hz，1H)，6.14(d，J＝2.0Hz，1H)，5.59(q，J＝6.6Hz，1H)，3.81(br dd，J＝12.6，5.1Hz，1H)，3.41-3.51(m，1H)，2.85-3.06(m，2H)，2.71-2.79(m，1H)，2.67-2.71(m，1H)，2.37-2.44(m，1H)，1.94-2.02(m，1H)，1.52(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18-1.40(m，6H)，0.53-0.59(m，2H)，0.31-0.36(m，2H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(t，J＝8.1Hz，1H)，7.06-7.25(m，7H)，6.85(s，1H)，6.33(d，J＝3.0Hz，1H)，6.14(d，J＝2.0Hz，1H)，4.96(q，J＝6.9Hz，1H)，4.55(br d，J＝10.5Hz，1H)，3.22-3.31(m，1H)，2.85-3.06(m，2H)，2.71-2.79(m，2H)，2.37-2.44(m，1H)，1.94-2.02(m，1H)，1.55(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18-1.40(m，6H)，0.53-0.59(m，2H)，0.31-0.36(m，2H)。
化合物31
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.29(dd，J＝6.6，3.2Hz，2H)，7.98(t，J＝8.0Hz，1H)，7.61-7.71(m，4H)，7.45(s，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08-7.27(m，6H)，5.64(q，J＝6.6Hz，1H)，4.00(br dd，J＝13.9，3.8Hz，1H)，3.50-3.58(m，1H)，3.03-3.11(m，1H)，2.77(s，3H)，2.73-2.77(m，1H)，2.25(dt，J＝8.8，4.7Hz，1H)，1.74-1.80(m，1H)，1.56(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.38(m，1H)，1.10-1.15(m，1H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.26(dd，J＝6.6，2.8Hz，2H)，7.98(t，J＝8.0Hz，1H)，7.61-7.71(m，4H)，7.41(s，1H)，7.08-7.27(m，7H)，5.14(q，J＝6.6Hz，1H)，4.60(brdd，J＝12.9，4.1Hz，1H)，3.50-3.58(m，1H)，2.92-3.00(m，1H)，2.85-2.91(m，1H)，2.77(s，3H)，2.25(dt，J＝8.8，4.7Hz，1H)，1.74-1.80(m，1H)，1.61(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.38(m，1H)，1.10-1.15(m，1H)。
化合物32
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.29(dd，J＝6.5，3.0Hz，2H)，7.98(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62-7.73(m，4H)，7.45(s，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09-7.27(m，6H)，5.64(q，J＝6.8Hz，1H)，4.00(br dd，J＝13.9，3.8Hz，1H)，3.50-3.58(m，1H)，3.02-3.12(m，1H)，2.79(s，3H)，2.73-2.78(m，1H)，2.23-2.29(m，1H)，1.76-1.83(m，1H)，1.56(d，J＝6.9Hz，3H)，1.33-1.40(m，1H)，1.10-1.16(m，1H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.26(dd，J＝6.6，2.8Hz，2H)，7.98(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62-7.73(m，4H)，7.41(s，1H)，7.09-7.27(m，7H)，5.15(q，J＝6.6Hz，1H)，4.60(brdd，J＝12.8，4.3Hz，1H)，3.50-3.58(m，1H)，2.85-3.12(m，2H)，2.79(s，3H)，2.23-2.29(m，1H)，1.76-1.83(m，1H)，1.61(d，J＝6.9Hz，3H)，1.33-1.40(m，1H)，1.10-1.16(m，1H)。
化合物33
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(t，J＝8.1Hz，1H)，7.62(br s，1H)，7.32(brd，J＝7.1Hz，1H)，7.06-7.26(m，6H)，6.89(s，1H)，5.59(q，J＝6.6Hz，1H)，3.81(br dd，J＝13.9，3.8Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.41-3.51(m，1H)，2.86-3.06(m，2H)，2.71-2.80(m，1H)，2.66-2.71(m，1H)，1.99-2.09(m，1H)，1.52(d，J＝7.1Hz，3H)，1.20-1.39(m，6H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(t，J＝8.1Hz，1H)，7.62(br s，1H)，7.06-7.26(m，7H)，6.85(s，1H)，4.96(q，J＝6.6Hz，1H)，4.51-4.60(m，1H)，3.55(s，3H)，3.23-3.31(m，1H)，2.86-3.06(m，3H)，2.71-2.80(m，1H)，1.99-2.09(m，1H)，1.55(br d，J＝7.1Hz，3H)，1.20-1.39(m，6H)。
化合物34
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500M[Hz，DMSO-d6)δppm 8.22(d，J＝4.4Hz，1H)，8.08(t，J＝8.2Hz，1H)，7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，7.05-7.25(m，6H)，6.89(s，1H)，5.59(q，J＝6.5Hz，1H)，3.82(brdd，J＝13.7，3.9Hz，1H)，3.42-3.51(m，1H)，2.83-3.05(m，3H)，2.71(br d，J＝16.1Hz，1H)，1.97-2.03(m，1H)，1.81(s，3H)，1.52(d，J＝6.9Hz，3H)，1.31-1.39(m，2H)，1.22-1.31(m，4H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.22(d，J＝4.4Hz，1H)，8.08(t，J＝8.2Hz，1H)，7.05-7.25(m，7H)，6.86(s，1H)，4.96(q，J＝6.8Hz，1H)，4.55(br dd，J＝12.6，3.5Hz，1H)，3.23-3.31(m，1H)，2.83-3.05(m，4H)，1.97-2.03(m，1H)，1.81(s，3H)，1.55(d，J＝6.6Hz，3H)，1.31-1.39(m，2H)，1.22-1.31(m，4H)。
化合物35
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.45(d，J＝4.0Hz，1H)，8.07(t，J＝8.3Hz，1H)，7.32(d，J＝7.1Hz，1H)，7.05-7.26(m，6H)，6.89(s，1H)，5.59(q，J＝7.1Hz，1H)，3.81(brdd，J＝13.9，3.8Hz，1H)，3.41-3.51(m，1H)，2.82-3.07(m，3H)，2.71(br d，J＝16.7Hz，1H)，1.99-2.06(m，1H)，1.52(d，J＝7.1Hz，3H)，1.46-1.51(m，1H)，1.31-1.39(m，2H)，1.21-1.31(m，4H)，0.62-0.72(m，4H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.45(d，J＝4.0Hz，1H)，8.07(t，J＝8.3Hz，1H)，7.05-7.26(m，7H)，6.85(s，1H)，4.96(q，J＝6.7Hz，1H)，4.51-4.59(m，1H)，3.21-3.31(m，1H)，2.82-3.07(m，4H)，1.99-2.06(m，1H)，1.54(d，J＝6.6Hz，3H)，1.46-1.51(m，1H)，1.31-1.39(m，2H)，1.21-1.31(m，4H)，0.62-0.72(m，4H)。
化合物36
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(t，J＝7.8Hz，1H)，7.68(d，J＝3.0Hz，1H)，7.32(d，J＝7.1Hz，1H)，7.05-7.25(m，6H)，6.90(s，1H)，5.59(q，J＝6.7Hz，1H)，3.81(brdd，J＝14.1，4.0Hz，1H)，3.41-3.52(m，1H)，2.85-3.07(m，2H)，2.98(s，3H)，2.75-2.81(m，1H)，2.71(br d，J＝16.2Hz，1H)，2.19-2.26(m，1H)，1.52(d，J＝6.6Hz，3H)，1.24-1.39(m，6H)。
次要旋转异构体(65％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(t，J＝7.8Hz，1H)，7.68(d，J＝3.0Hz，1H)，7.05-7.25(m，7H)，6.86(s，1H)，4.96(q，J＝7.1Hz，1H)，4.55(br d，J＝12.1Hz，1H)，3.22-3.30(m，1H)，2.85-3.07(m，3H)，2.98(s，3H)，2.75-2.81(m，1H)，2.19-2.26(m，1H)，1.55(d，J＝7.1Hz，3H)，1.24-1.39(m，6H)。
化合物37
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(t，J＝8.1Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04-7.26(m，6H)，6.89(s，1H)，5.59(q，J＝6.6Hz，1H)，5.05(dd，J＝7.6，2.5Hz，1H)，3.81(br dd，J＝13.6，4.0Hz，1H)，3.41-3.52(m，1H)，2.82-3.06(m，2H)，2.71(br d，J＝16.2Hz，1H)，2.52-2.59(m，1H部分被DMSO峰遮蔽)，2.02-2.10(m，1H)，1.52(d，J＝6.6Hz，3H)，1.21-1.41(m，12H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(t，J＝8.1Hz，1H)，7.04-7.26(m，7H)，6.85(s，1H)，5.05(dd，J＝7.6，2.5Hz，1H)，4.96(q，J＝6.6Hz，1H)，4.55(br d，J＝12.1Hz，1H)，3.22-3.30(m，1H)，2.82-3.06(m，3H)，2.52-2.59(m，1H部分被DMSO峰遮蔽)，2.02-2.10(m，1H)，1.55(d，J＝7.1Hz，3H)，1.21-1.41(m，12H)。
化合物38
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.05(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15-7.25(m，3H)，6.99-7.14(m，3H)，6.88(s，1H)，5.78(s，1H)，5.59(q，J＝6.6Hz，1H)，3.81(br dd，J＝13.7，3.6Hz，1H)，3.43-3.51(m，2H)，2.83-3.06(m，2H)，2.72(br d，J＝16.1Hz，1H)，2.00-2.06(m，1H)，1.52(d，J＝6.9Hz，3H)，1.23-1.38(m，4H)，1.17-1.22(m，1H)，1.08(q，J＝6.3Hz，1H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.05(t，J＝8.0Hz，1H)，7.15-7.25(m，3H)，6.99-7.14(m，4H)，6.85(s，1H)，5.79(s，1H)，4.96(q，J＝6.7Hz，1H)，4.55(br d，J＝12.3Hz，1H)，3.43-3.51(m，1H)，3.23-3.29(m，1H)，2.83-3.06(m，3H)，2.00-2.06(m，1H)，1.55(d，J＝6.6Hz，3H)，1.23-1.38(m，4H)，1.17-1.22(m，1H)，1.08(q，J＝6.3Hz，1H)。
化合物39
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，7.06-7.26(m，6H)，6.89(s，1H)，6.52-6.79(m，2H)，5.59(q，J＝6.5Hz，1H)，4.06-4.11(m，1H)，3.82(br dd，J＝13.4，3.6Hz，1H)，3.42-3.51(m，1H)，2.83-3.06(m，2H)，2.71(br d，J＝16.4Hz，1H)，2.22-2.28(m，1H)，1.52(d，J＝6.9Hz，3H)，1.32-1.40(m，3H)，1.24-1.32(m，3H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06-7.26(m，7H)，6.86(s，1H)，6.70(br s，1H)，6.61(br s，1H)，4.96(q，J＝6.8Hz，1H)，4.55(br dd，J＝12.6，3.5Hz，1H)，4.06-4.11(m，1H)，3.23-3.30(m，1H)，2.83-3.06(m，3H)，2.22-2.28(m，1H)，1.55(d，J＝6.9Hz，3H)，1.32-1.40(m，3H)，1.24-1.32(m，3H)。
化合物40
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，7.06-7.25(m，7H)，6.89(s，1H)，5.59(q，J＝6.6Hz，1H)，4.10(dt，J＝6.3，3.5Hz，1H)，3.82(br dd，J＝13.6，3.8Hz，1H)，3.42-3.50(m，1H)，2.83-3.05(m，2H)，2.71(br d，J＝16.4Hz，1H)，2.58(d，J＝4.7Hz，3H)，2.22-2.28(m，1H)，1.52(d，J＝6.6Hz，3H)，1.23-1.39(m，6H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06-7.25(m，8H)，6.86(s，1H)，4.96(q，J＝6.4Hz，1H)，4.55(br dd，J＝12.3，3.5Hz，1H)，4.10(dt，J＝6.3，3.5Hz，1H)，3.24-3.31(m，1H)，2.83-3.05(m，3H)，2.58(d，J＝4.7Hz，3H)，2.22-2.28(m，1H)，1.55(d，J＝6.9Hz，3H)，1.23-1.39(m，6H)。
化合物41
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.12(t，J＝8.2Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06-7.30(m，6H)，6.90(s，1H)，5.59(q，J＝6.4Hz，1H)，4.61(t，J＝5.4Hz，1H)，3.82(brdd，J＝13.7，3.9Hz，1H)，3.63(quin，J＝8.4Hz，1H)，3.57(dd，J＝6.8，5.5Hz，2H)，3.43-3.51(m，1H)，2.83-3.06(m，2H)，2.72(br d，J＝15.8Hz，1H)，2.37-2.42(m，1H)，2.19(dd，J＝8.4，6.8Hz，4H)，1.53(d，J＝6.9Hz，3H)，1.32-1.39(m，2H)，1.25-1.32(m，2H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.12(t，J＝8.2Hz，1H)，7.06-7.30(m，7H)，6.86(s，1H)，4.97(q，J＝6.9Hz，1H)，4.61(t，J＝5.4Hz，1H)，4.55(br dd，J＝13.1，3.0Hz，1H)，3.63(quin，J＝8.4Hz，1H)，3.57(dd，J＝6.8，5.5Hz，2H)，3.24-3.31(m，1H)，2.83-3.06(m，3H)，2.37-2.42(m，1H)，2.19(dd，J＝8.4，6.8Hz，4H)，1.55(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.39(m，2H)，1.25-1.32(m，2H)。
化合物42
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.11(br t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.05-7.26(m，6H)，6.90(s，1H)，5.59(q，J＝6.6Hz，1H)，4.51(t，J＝5.2Hz，1H)，3.82(br dd，J＝13.4，3.3Hz，1H)，3.42-3.52(m，2H)，3.40(t，J＝5.2Hz，2H)，2.83-3.06(m，2H)，2.72(br d，J＝16.1Hz，1H)，2.31-2.45(m，3H)，1.85-1.95(m，2H)，1.53(br d，J＝6.9Hz，3H)，1.32-1.40(m，2H)，1.21-1.31(m，2H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.11(br t，J＝8.0Hz，1H)，7.05-7.26(m，7H)，6.86(s，1H)，4.97(q，J＝6.7Hz，1H)，4.53-4.59(m，1H)，4.51(t，J＝5.2Hz，1H)，3.42-3.52(m，1H)，3.40(t，J＝5.2Hz，2H)，3.23-3.31(m，1H)，2.83-3.06(m，3H)，2.31-2.45(m，3H)，1.85-1.95(m，2H)，1.55(br d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.40(m，2H)，1.21-1.31(m，2H)。
化合物43
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06-7.35(m，7H)，6.90(s，1H)，6.35-6.70(br s，2H)，5.59(q，J＝6.8Hz，1H)，4.11(d，J＝7.3Hz，2H)，3.82(br dd，J＝13.9，3.8Hz，1H)，3.73(quin，J＝8.6Hz，1H)，3.43-3.52(m，1H)，2.86-3.06(m，2H)，2.72(br d，J＝16.1Hz，1H)，2.54-2.60(m，1H)，2.24-2.32(m，2H)，2.16-2.23(m，2H)，1.53(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.39(m，2H)，1.25-1.32(m，2H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06-7.35(m，7H)，6.86(s，1H)，6.35-6.70(br s，2H)，4.97(q，J＝6.6Hz，1H)，4.53-4.59(m，1H)，4.11(d，J＝7.3Hz，2H)，3.73(quin，J＝8.6Hz，1H)，3.24-3.31(m，1H)，2.86-3.06(m，3H)，2.54-2.60(m，1H)，2.24-2.32(m，2H)，2.16-2.23(m，2H)，1.55(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.39(m，2H)，1.25-1.32(m，2H)。
化合物44
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.12(br t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.06-7.29(m，6H)，6.90(s，1H)，6.32-6.69(br s，2H)，5.59(q，J＝6.9Hz，1H)，3.94(d，J＝6.0Hz，2H)，3.78-3.86(m，1H)，3.41-3.51(m，2H)，2.83-3.06(m，2H)，2.72(br d，J＝16.7Hz，1H)，2.37-2.46(m，2H)，1.91(q，J＝10.2Hz，2H)，1.53(br d，J＝6.9Hz，3H)，1.32-1.40(m，2H)，1.19-1.31(m，2H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.12(br t，J＝8.0Hz，1H)，7.06-7.29(m，7H)，6.86(s，1H)，6.32-6.69(br s，2H)，4.97(q，J＝6.5Hz，1H)，4.52-4.59(m，1H)，3.94(d，J＝6.0Hz，2H)，3.41-3.51(m，1H)，3.23-3.31(m，1H)，2.83-3.06(m，3H)，2.37-2.46(m，2H)，1.91(q，J＝10.2Hz，2H)，1.55(br d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.40(m，2H)，1.19-1.31(m，2H)。
化合物45
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.12(t，J＝7.9Hz，1H)，7.07-7.34(m，8H)，6.90(s，1H)，6.76(br s，1H)，5.59(q，J＝6.7Hz，1H)，3.79-3.85(m，1H)，3.67(quin，J＝8.4Hz，1H)，3.43-3.51(m，1H)，2.87-3.06(m，2H)，2.72(br d，J＝16.4Hz，1H)，2.36(s，2H)，2.25-2.33(m，2H)，2.11-2.19(m，2H)，1.53(d，J＝6.9Hz，3H)，1.32-1.40(m，2H)，1.25-1.31(m，2H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.12(t，J＝7.9Hz，1H)，7.07-7.34(m，8H)，6.86(s，1H)，6.76(br s，1H)，4.97(q，J＝6.6Hz，1H)，4.52-4.59(m，1H)，3.67(quin，J＝8.4Hz，1H)，3.24-3.31(m，1H)，2.87-3.06(m，3H)，2.36(s，2H)，2.25-2.33(m，2H)，2.11-2.19(m，2H)，1.55(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.40(m，2H)，1.25-1.31(m，2H)。
化合物46
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.11(br t，J＝7.9Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05-7.27(m，7H)，6.90(s，1H)，6.72(br s，1H)，5.59(q，J＝6.6Hz，1H)，3.81(br dd，J＝13.4，3.6Hz，1H)，3.38-3.52(m，2H)，2.83-3.07(m，2H)，2.72(br d，J＝16.4Hz，1H)，2.54-2.62(m，2H)，2.21(d，J＝6.9Hz，2H)，1.83(q，J＝10.2Hz，2H)，1.52(d，J＝6.9Hz，3H)，1.32-1.39(m，2H)，1.22-1.31(m，2H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.11(br t，J＝7.9Hz，1H)，7.05-7.27(m，8H)，6.86(s，1H)，6.72(br s，1H)，4.97(q，J＝6.8Hz，1H)，4.52-4.60(m，1H)，3.38-3.52(m，1H)，3.23-3.30(m，1H)，2.83-3.07(m，3H)，2.54-2.62(m，2H)，2.21(d，J＝6.9Hz，2H)，1.83(q，J＝10.2Hz，2H)，1.55(d，J＝6.9Hz，3H)，1.32-1.39(m，2H)，1.22-1.31(m，2H)。
化合物47
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.12(t，J＝7.9Hz，1H)，7.77(br d，J＝4.1Hz，1H)，7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，7.06-7.30(m，6H)，6.90(s，1H)，5.59(q，J＝6.7Hz，1H)，3.82(br dd，J＝13.4，3.6Hz，1H)，3.67(quin，J＝8.2Hz，1H)，3.43-3.51(m，1H)，2.82-3.06(m，2H)，2.72(br d，J＝16.4Hz，1H)，2.59-2.63(m，1H)，2.57(d，J＝4.7Hz，3H)，2.38(d，J＝8.2Hz，2H)，2.25-2.33(m，2H)，2.10-2.17(m，2H)，1.52(d，J＝6.9Hz，3H)，1.32-1.38(m，2H)，1.25-1.32(m，2H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.12(t，J＝7.9Hz，1H)，7.77(br d，J＝4.1Hz，1H)，7.06-7.30(m，7H)，6.86(s，1H)，4.97(q，J＝6.6Hz，1H)，4.52-4.59(m，1H)，3.67(quin，J＝8.2Hz，1H)，3.23-3.31(m，1H)，2.82-3.06(m，3H)，2.59-2.63(m，1H)，2.57(d，J＝4.7Hz，3H)，2.38(d，J＝8.2Hz，2H)，2.25-2.33(m，2H)，2.10-2.17(m，2H)，1.55(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.38(m，2H)，1.25-1.32(m，2H)。
化合物48
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.11(t，J＝8.0Hz，1H)，7.69(br d，J＝3.8Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05-7.26(m，6H)，6.90(s，1H)，5.59(q，J＝6.5Hz，1H)，3.81(br dd，J＝13.9，4.1Hz，1H)，3.39-3.51(m，2H)，2.83-3.06(m，2H)，2.72(br d，J＝16.4Hz，1H)，2.56(d，J＝4.7Hz，3H)，2.54-2.55(m，1H)，2.43-2.48(m，2H)，2.22(d，J＝7.3Hz，2H)，1.78-1.86(m，2H)，1.52(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.39(m，2H)，1.25-1.31(m，2H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.11(t，J＝8.0Hz，1H)，7.69(br d，J＝3.8Hz，1H)，7.05-7.26(m，7H)，6.86(s，1H)，4.97(q，J＝6.6Hz，1H)，4.55(br dd，J＝13.2，3.5Hz，1H)，3.39-3.51(m，1H)，3.23-3.31(m，1H)，2.83-3.06(m，3H)，2.56(d，J＝4.7Hz，3H)，2.54-2.55(m，1H)，2.43-2.48(m，2H)，2.22(d，J＝7.3Hz，2H)，1.78-1.86(m，2H)，1.55(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.39(m，2H)，1.25-1.31(m，2H)。
化合物49
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.15(d，J＝10.4Hz，1H)，7.70(br s，1H)，7.61(d，J＝12.0Hz，1H)，7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.15-7.21(m，3H)，6.99(br s，1H)，6.94(s，1H)，5.59(q，J＝6.9Hz，1H)，3.80(br ddd，J＝13.6，4.7，1.3Hz，1H)，3.42-3.51(m，1H)，2.83-3.05(m，2H)，2.71(br d，J＝16.1Hz，1H)，2.54-2.57(m，1H)，2.20-2.26(m，1H)，1.52(d，J＝6.6Hz，3H)，1.39-1.47(m，2H)，1.25-1.38(m，4H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.15(d，J＝10.4Hz，1H)，7.70(br s，1H)，7.61(d，J＝12.0Hz，1H)，7.15-7.21(m，3H)，7.10-7.15(m，1H)，7.07(d，J＝7.3Hz，1H)，6.99(br s，1H)，6.90(s，1H)，4.95(q，J＝6.1Hz，1H)，4.55(br dd，J＝12.9，3.2Hz，1H)，3.23-3.30(m，1H)，2.83-3.05(m，3H)，2.54-2.57(m，1H)，2.20-2.26(m，1H)，1.55(br d，J＝6.9Hz，3H)，1.39-1.47(m，2H)，1.25-1.38(m，4H)。
化合物50
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.11(br s，1H)，9.17(d，J＝10.4Hz，1H)，7.68(d，J＝11.7Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.15-7.21(m，3H)，6.94(s，1H)，5.59(q，J＝6.6Hz，1H)，3.80(br dd，J＝13.6，4.1Hz，1H)，3.43-3.51(m，1H)，3.27(s，3H)，2.84-3.05(m，2H)，2.74-2.79(m，1H)，2.71(br d，J＝16.4Hz，1H)，2.40-2.46(m，1H)，1.60-1.67(m，1H)，1.56-1.60(m，1H)，1.53(d，J＝6.6Hz，3H)，1.25-1.40(m，4H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.11(br s，1H)，9.17(d，J＝10.4Hz，1H)，7.68(d，J＝11.7Hz，1H)，7.15-7.21(m，3H)，7.10-7.15(m，1H)，7.07(d，J＝7.9Hz，1H)，6.91(s，1H)，4.95(q，J＝6.6Hz，1H)，4.55(br dd，J＝11.8，4.3Hz，1H)，3.27(s，3H)，3.24-3.29(m，1H)，2.84-3.05(m，3H)，2.74-2.79(m，1H)，2.40-2.46(m，1H)，1.60-1.67(m，1H)，1.56-1.60(m，1H)，1.55(br d，J＝7.3Hz，3H)，1.25-1.40(m，4H)。
化合物51
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.56(br t，J＝8.8Hz，1H)，7.71(br s，1H)，7.59(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.26(m，4H)，7.01(br s，1H)，6.93(s，1H)，5.59(q，J＝6.8Hz，1H)，3.80(br d，J＝13.9Hz，1H)，3.42-3.51(m，1H)，2.83-3.06(m，2H)，2.71(br d，J＝16.7Hz，1H)，2.17-2.23(m，1H)，1.52(d，J＝6.9Hz，3H)，1.39-1.44(m，1H)，1.32-1.39(m，3H)，1.22-1.32(m，3H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.56(br t，J＝8.8Hz，1H)，7.71(br s，1H)，7.59(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.26(m，4H)，7.05-7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(br s，1H)，6.90(s，1H)，4.92-4.99(m，1H)，4.55(br d，J＝10.1Hz，1H)，3.24-3.31(m，1H)，2.83-3.06(m，3H)，2.17-2.23(m，1H)，1.55(br d，J＝6.6Hz，3H)，1.39-1.44(m，1H)，1.32-1.39(m，3H)，1.22-1.32(m，3H)。
化合物52
主要旋转异构体(65％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.09(s，1H)，8.57-8.63(m，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.14-7.21(m，3H)，6.94(s，1H)，5.59(q，J＝6.6Hz，1H)，3.80(br dd，J＝13.2，4.7Hz，1H)，3.43-3.50(m，1H)，3.24(s，3H)，2.84-3.06(m，2H)，2.69-2.76(m，2H)，1.53(d，J＝6.9Hz，3H)，1.50-1.59(m，3H)，1.25-1.39(m，4H)。
次要旋转异构体(35％)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.09(s，1H)，8.57-8.63(m，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.14-7.21(m，3H)，7.10-7.14(m，1H)，7.07(d，J＝7.3Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.96(q，J＝6.7Hz，1H)，4.55(br dd，J＝13.1，3.0Hz，1H)，3.27-3.31(m，1H)，3.24(s，3H)，2.84-3.06(m，3H)，2.69-2.76(m，1H)，1.54(d，J＝6.6Hz，3H)，1.50-1.59(m，3H)，1.25-1.39(m，4H)。
熔点
对于许多化合物来说，用差示扫描量热法DSC 1(梅特勒-托利多公司(MettlerToledo))来测定熔点(m.p.)。用10℃/分钟的温度梯度从25℃至350℃测量熔点。报告的值是峰值。获得的值通常具有与这种分析方法相关的实验不确定性。
化合物编号 熔点 化合物编号 熔点
4 254.07℃ 27 177.21℃
7 280.69℃ 28 286.12℃
10 302.90℃ 30 213.73℃
11 300.14℃ 32 186.79℃
12 258.18℃ 34 232.53℃
15 238.10℃ 35 255.06℃
16 240.35℃ 36 196.25℃
18 212.72℃ 39 297.87℃
19 248.97℃ 40 274.46℃
24 166.75℃ 42 129.63℃
25 171.93℃ 44 300.97℃
26 160.53℃ 48 143.95℃
旋光度
使用具有在钠的D-线波长(589nm)处的光的旋光计，在20℃的温度下，在作为溶剂的DMF中，来测量旋光度。
Figure BDA0002609609210001331
E.药理学实例
E.1抗病毒活性
将黑色384孔透明底微量滴定板(康宁公司(Corning)，阿姆斯特丹，荷兰)经由声滴喷射(acoustic drop ejection)使用回声液体处器(Labcyte公司，森尼维尔市，加利福尼亚)进行填装。将200nL的化合物母液(100％DMSO)转移到测定板上。使化合物进行9次连续4倍稀释，每象限(quadrant)产生相同的化合物浓度。通过向每个孔里添加10μL的培养基(不含酚红的RPMI基质，10％FBS-热灭活，0.04％庆大霉素(50mg/mL))来起始测定。所有添加步骤通过使用多支路分液器(赛默科技公司(Thermo Scientific)，埃伦博德海姆(Erembodegem)，比利时)来完成。接下来，将在培养基中稀释的rgRSV224病毒(MOI＝1)添加至这些板中。rgRSV224病毒是一种工程化病毒，所述病毒包含另外的GFP基因(Hallak LK，Spillmann D，Collins PL，Peeples ME.Glycosaminoglycan sulfation requirementsfor respiratory syncytial virus infection[呼吸道合胞病毒感染的糖胺聚糖硫酸化要求]；Joumal of virology[病毒学杂志](2000)，74(22)，10508-13)并且是从NIH(贝塞斯达，马里兰州，美国)得到授权。最后，将20μL的海拉(Hela)细胞悬浮液(3,000个细胞/孔)进行铺板。每个测试中包括培养基、病毒感染的和假感染的对照。这些孔每体积含有0.05％DMSO。将细胞在5％CO2气氛中在37℃下进行孵育。病毒暴露三天后，通过内部开发的MSM激光显微镜(蒂博秦克公司(Tibotec)，贝尔塞，比利时)测量细胞中的GFP表达而对病毒复制进行定量。EC50被定义为针对GFP表达的50％抑制浓度。平行地，将化合物在一组白色384孔微量滴定板(康宁公司)中孵育三天，并且通过根据制造商的说明书使用ATPlite试剂盒(铂金埃尔默公司(PerkinElmer)，扎芬特姆(Zaventem)，比利时)来测量细胞的ATP含量而确定海拉细胞中的化合物的细胞毒性。CC50被定义为针对细胞毒性的50％浓度。
表：抗病毒数据
Figure BDA0002609609210001351
N.A.：不可得
F.预示的成分实例
如在通篇的这些实例中使用的“活性成分”涉及具有式(I)的最终化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物及其立体化学异构形式和互变异构体。
用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：
F.1.片剂
Figure BDA0002609609210001361
在此实例中，可以将活性成分替换为相同量的根据本发明的任何化合物，尤其是相同量的任何示例性化合物。
F.2.悬浮液
制备水性悬浮液用于口服施用，这样使得每1毫升含有1mg至5mg的这些活性化合物之一、50mg的羧甲基纤维素钠、1mg的苯甲酸钠、500mg的山梨醇以及水(补足到1ml)。
F.3.注射剂
通过搅拌在按体积计在水中的10％丙二醇中的按重量计1.5％的本发明的活性成分来制备肠胃外组合物。
F.4.软膏
Figure BDA0002609609210001362
在此实例中，可以将活性成分替换为相同量的根据本发明的任何化合物，尤其是相同量的任何示例性化合物。
合理的变化不应被认为偏离本发明的范围。将明显的是在此描述的发明可以由本领域普通技术人员以许多方式改变。

Claims (14)

1.一种具有式(I)的化合物，所述具有式(I)的化合物包括其任何立体化学异构形式，其中
Figure FDA0002609609200000011
包括其任何立体化学异构形式，其中
A是
Figure FDA0002609609200000012
n是1或2；
X1和X2选自X1是CH并且X2是CH，
或X1是N并且X2是CH，
或X1是CH并且X2是N；
R1是CH3或CH2CH3；
R2是氢、卤代或C1-4烷基；
R3是卤代；
R4是C1-6烷基；C3-6环烷基；苯基；被1、2或3个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、和羟基；
R5是氢或C1-4烷基；
R6是羟基；
氰基；
被羟基、-(CO)-NR10R11或-O-(CO)-NR10R11取代的C1-4烷基；
-(CO)-NR10R11；
-(CO)-NR9-SO2-R8；
-(CO)-NR9-(CO)-SO2-R8；
-(CO)-杂环；
-(CO)-NR9-杂环；
-O-(CO)-NR10R11；
-NR9-(CO)-C1-4烷基；
-NR9-(CO)-C3-6环烷基；
-NR9-(CO)-O-R8；
-NR9-(CO)-NR9-R8；
-NR9-SO2-R8；
-NR9-(P＝O)-二(C1-4烷基)；
-SO2-R8；
-SO2-NR10R11；
-SO2-NR9-(CO)-R8；或
杂芳基；
R7是氢、卤代、C1-4烷基或-(CO)-NR10R11；
R8是C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、或C3-6环烷基；
每个R9独立地选自氢或C1-6烷基；
R10和R11各自独立地选自氢；CN；C1-4烷基；C3-6烯基；多卤代C1-4烷基；C3-6环烷基；被C1-4烷基取代的C3-6环烷基；或被羟基或氰基取代的C1-4烷基；
杂环是吡咯烷基或氧杂环丁烷基；并且
杂芳基是3-氧代-2，3-二氢-1，2-噁唑基、或四唑基，其中每个杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，每个取代基独立地选自C1-4烷基、卤代、氨基和氨基羰基；
条件是当R6是-NR9-(CO)-C3-6环烷基时，X1是CH并且X2是CH；
或其药学上可接受的酸加成盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X1是CH并且X2是CH。
3.如权利要求1所述的化合物，其中其中X1是N并且X2是CH，或X1是CH并且X2是N。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中基团A具有式(a-1)。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中基团A具有式(a-2)。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中n是1。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中n是2。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的如权利要求1至7中任一项所述的化合物。
9.如权利要求8所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含另一种抗病毒剂。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述另一种抗病毒剂是抑制RSV的化合物。
11.一种用于制备如权利要求8至10中任一项所述的药物组合物的方法，其中将治疗有效量的如权利要求1至7中任一项所述的化合物与药学上可接受的载体紧密混合。
12.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，用作药物。
13.如权利要求1至7中任一项所述的化合物、或如权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用。
14.一种治疗呼吸道合胞病毒(RSV)感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用抗病毒有效量的如权利要求1至7中任一项所定义的具有(I)的化合物。
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