CN115052478A - Trpv4受体配体 - Google Patents

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保罗·理查德·西巴哈尔
雷恩·鲁普尔
大卫·科里扎耶
克里斯托弗·A·雷利
塞斯·威尔森·格雷恩特
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Abstract

本发明描述了瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员4(TRPV4)的受体配体、包含此类化合物的药物组合物以及使用此类化合物和组合物治疗眼部障碍的方法。

Description

TRPV4受体配体
与相关申请的交叉引用
本申请要求2019年11月21日提交的美国临时专利申请号62/938,693的优先权，所述临时专利申请整体通过参考并入本文。
技术领域
本公开涉及用于治疗TRPV4相关疾病和/或障碍例如青光眼和相关疾病的化合物、组合物和方法。
背景技术
瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员4(TRPV4)是OSM9样瞬时受体电位通道(OTRPC)亚家族的一个成员，在人类中由TRPV4基因编码。TRPV4蛋白是一种Ca2+通透性非选择性阳离子通道，被认为参与系统渗透压的调节。TRPV4还用作纤毛机械感受通道。已将TRPV4基因的突变与包括3型短躯干症、先天性远端脊髓性肌萎缩症、肩腓脊髓性肌萎缩症和腓骨肌萎缩症2C亚型在内的障碍相关联。
纤毛形成或维持的缺陷是包括色素性视网膜炎、肾囊肿、多指畸形和发育迟缓在内的被统称为纤毛病的许多人类疾病的基础。OCRL这种肌醇多磷酸酯5-磷酸酶调节纤毛生物发生，已将OCRL与Lowe眼脑肾综合征(Lowe综合征)相关联，这是一种罕见的X连锁隐性疾病，在男性中表现为双侧白内障和青光眼以及肾功能衰竭、肌张力减退和智力迟钝。OCRL的底物包括磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸[PI(4,5)P2]和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸[PI(3,4,5)P3]。在来自于Lowe患者的成纤维细胞中证实了5-磷酸酶活性的降低以及PI(4,5)P2:PI(4)P比率的2至3倍的升高。
压力的机械感受是包括高血压和青光眼的发生在内的许多重要的人类疾病的基础。在肾上皮细胞中，已显示纤毛蛋白多囊蛋白(PC1/2)对流量依赖性钙通量是重要的。在脑室的内衬中，脑脊液受纤毛调节。与肾脏相似，眼是一个封闭的器官，对流体的产生和流出具有敏感的稳态调节。有缺陷的压力感受可能引起房水失衡，导致眼内压升高。眼压低会导致视网膜结构改变和视力下降，而眼压升高可能会损害视神经。青光眼是一种与眼内压升高相关的视神经病变，是世界上不可逆失明的主导原因。
小梁网(TM)细胞负责大部分房水的排出。小梁流出的功能障碍导致眼内压升高，这在易感个体中导致视网膜神经节细胞死亡，从而导致不可逆的视力丧失。眼的小梁网细胞具有对压力变化具有响应性的初级纤毛。
与压力增加在青光眼病理中的中心作用相一致，唯一被证明的治疗方法是降低压力。对开发用于降低眼压的治疗方法存在着需求。
青光眼的一个显著特点是后眼(视网膜)中的视神经病变，反映了视网膜神经胶质细胞的炎性激活和视网膜神经节细胞(RGC)的变性和丧失。发生所述疾病的主要风险因素是眼内压(IOP)升高，IOP依赖性占青光眼病例的～30–70％。尽管“青光眼”是受损视网膜的晚期名称，但RGC对压力的急性变化非常敏感，这会导致兴奋性的立即变化、时空对比敏感度丧失和视敏度下降。功能障碍与RGC树突的收缩、变薄和复杂性降低、突触丧失和轴突运输的变化相关。压力引起的细胞放电的变化和树突损伤被神经营养因子和细胞器的(顺行/逆行)运输受阻加剧，如果这种情况持续存在，可能在视神经头处导致总体结构重塑。压力诱导的损伤的一种似乎合理的多室调控物可能是钙离子，它通过Ca2+依赖性蛋白酶、半胱天冬酶、MAP激酶、ER应激、自噬和细胞凋亡来驱动树突、胞体和轴突的重塑。
目前公认的青光眼治疗主要限于降低IOP。因为降低IOP也可以在具有“正常”IOP(8-15mm Hg)水平的患者中减轻视力丧失的进展，因此青光眼可以被视为一种涉及病理性细胞机械转导的疾病，其在任何IOP水平下均提高RGC对机械应力的易感性(Krizaj，2019)。不幸的是，最常用的降低IOP的药剂拉坦前列素(一种前列腺素F2α类似物)靶向房水排出的次级葡萄膜巩膜机制，并且在相当一部分(25-50％)的患者中降低IOP不超过20％，而高达6％的POAG患者无响应或不耐受任何IOP药物。因此，一个有吸引力的策略是靶向前眼中的IOP产生机制和视网膜神经节细胞和神经胶质的压力敏感性两者。
本发明是基于下述发现，即视网膜神经节细胞、穆勒神经胶质细胞和小神经胶质细胞的压力敏感性部分由TRPV4(瞬时受体电位香草酸亚型4)介导，所述TRPV4是一种钙通透性通道，被一系列机械应激源(应变、压力、压缩、剪切)、中等温度和多不饱和脂肪酸激活。所述通道的过度激活诱导RGC的选择性死亡(Ryskamp等，Journal of Neuroscience2011)和反应性神经胶质增生(Ryskamp等，Journal of Neuroscience 2014)，而所述通道的抑制或基因消融具有神经保护作用(Ryskamp等，Scientific Reports 2016)。据信，TRPV4拮抗剂通过抑制神经胶质(减少神经炎症)和RGC(抑制神经变性)两者的压力敏感性，可用于在高眼压症中提供神经保护作用。它们据信还对抗在青光眼中可能损伤RGC树突和轴突的压力依赖性钙超载。因为这些化合物也降低IOP(Ryskamp等，Scientific Reports2016)，因此本发明提供了一种将降低IOP与神经保护相结合的治疗策略。此外，TRPV4拮抗剂在视网膜中减少神经胶质和神经元肿胀和细胞因子释放方面的功效(Jo等，Journal ofNeuroscience 2015；Matsumoto等，Journal of Neuroscience 2018)，为在诸如糖尿病性视网膜病变和黄斑变性的疾病中治疗过度肿胀和/或水肿提供了一种神经保护策略。
Ryskamp DA,Jo AO,Frye A,Macaulay N,Vazquez-Chona F,Thoreson WB和
Figure BDA0003653902920000031
D(2014)，肿胀和类花生酸代谢物在视网膜神经元和神经胶质细胞中差异门控TRPV4通道(Swelling and eicosanoid metabolites differentially gate TRPV4 channelsin retinal neurons and glia)，Journal of Neuroscience 34(47):15689-15700.PMID:25411497；PMC4236400
Jo AO*,Ryskamp DA*,Phuong TTT,Verkman A,Yarishkin O,MacAulay N和
Figure BDA0003653902920000041
D(2015)，视网膜穆勒神经胶质的细胞体积和钙稳态调节需要TRPV4和AQP4通道的协同信号传导(Synergistic signaling of TRPV4 and AQP4 channels is required forcell volume and calcium homeostasis regulation in retinal Müller glia)，Journal of Neuroscience,35(39):13525-13537.PMID:26424896.PMC4588615
Ryskamp DA,Frye AM,Phuong TTT,Yarishkin O,Jo AO,Xu Y,Lakk M,Redmon S,Iuso A,Hageman G,Ambati B,Prestwich GD,Torrejon KY和
Figure BDA0003653902920000042
D(2016)，TRPV4调节哺乳动物眼中的钙稳态、细胞骨架重塑、常规流出和眼内压(TRPV4 regulates calciumhomeostasis,cytoskeletal remodeling,conventional outflow and intraocularpressure in the mammalian eye)，Scientific Reports 6:30583.PMID:27510430.PMC4980693
Matsumoto H,Sugio S,
Figure BDA0003653902920000043
D,Ishizaki Y和Shibasaki K(2018)，视网膜脱离诱导的穆勒神经胶质细胞肿胀激活TRPV4离子通道并触发视杆细胞死亡(Retinaldetachment-induced Müller glial cell swelling activates TRPV4 ion channelsand triggers rod photoreceptor death)，Journal of Neuroscience 38(41):8745-8758.PMID:30143574.PMC6181316
Figure BDA0003653902920000044
D(2019)，何为青光眼？Webvision：视网膜和视觉系统的组织(What isglaucoma？Webvision:The Organization of the Retina and Visual System)，H Kolb,EFernandez,R Nelson主编，University of Utah Health Sciences,Salt LakeCity.PMID31241881
发明内容
一方面，公开了式(I)的化合物：
Figure BDA0003653902920000051
或其可药用盐，其中：
L1是-C(O)-、-S(O2)-、-S(O)-或C1-C4亚烷基；
X是O或NR1；
m是0、1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
Ar1和Ar2各自独立地选自5-10元芳基或杂芳基；
Z是CHR2R3、COR4或NHR5；
R1选自氢和C1-C4烷基；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、磷酸酯、C1-C6烷基磷酸酯、C4-C8杂环基、NR6R7、-OC(O)R8、-C(O)R9、-S(O)2R10和-OS(O)2R11；
R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C4-C8环烷基、C4-C8杂环基、C5-C8芳基、C5-C8杂芳基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C5-C8芳基-C1-C6烷基、C5-C8杂芳基-C1-C6烷基、C5-C8杂环基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基-C3-C8环烷基、氰基-C1-C6烷基、羟基磺酰基-C1-C6烷基、磷酸酯-C1-C6烷基、烷基磷酸酯-C1-C6烷基、-COR12和-CR13R14C(O)R15；
R12选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、氨基-C1-C6烷基、C4-C8杂环基、羟基-C1-C6烷基、氨基-C4-C8杂环基、磷酸酯-C1-C6烷基和C1-C6烷基磷酸酯；
R13和R14各自独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，或者任选地与它们所连接的原子合在一起形成环；并且
R15是羟基、C1-C6烷氧基或氨基；
其中m和n中的至少一者不是零，并且每个芳基、杂芳基、环烷基或杂环独立地是未取代的，或者被独立地选自氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基-C1-C6烷基、卤代烷基、磺酰基、-C(O)-C1-C6烷氧基和-C(O)-NH2的一个或多个取代基取代。
还公开了包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗障碍例如高眼压症或青光眼或其他相关的TRPV4相关医学障碍和/或疾病的方法。
附图说明
图1是示出了在高眼压症的微珠(MB)小鼠模型中两种浓度的局部用化合物11(0.01％和0.1％)、0.5％噻吗洛尔和对照PBS对IOP的影响的图(N＝3个独立实验，其中每个实验组群7-10只小鼠)。误差条＝±S.E.M.。在原发性开角青光眼(POAG)的小鼠模型中使用聚苯乙烯微珠的前房内注射诱导高眼压症。拮抗剂储用溶液(10mM)在DMSO中制备，最终浓度在PBS中制备，稀释至<0.0001％DMSO。
图2是示出了小鼠眼的IOP前升高组群的累积数据的条形图(N≥3个独立实验，其中每个实验组群7-10只小鼠)。左图：IOP数据被作图为相对于噻吗洛尔治疗的眼组群对照值的％。中图：在所有实验组群中MB注射提高IOP。右图：在MB处理的眼中噻吗洛尔、化合物11和化合物52的局部施用和HC067047的腹膜内注射显著降低IOP水平(**P<0.01；****P<0.001；双向ANOVA，然后是
Figure BDA0003653902920000061
检验)。
具体实施方式
本文公开了瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员4(TRPV4)的受体配体(例如拮抗剂)。所述化合物可以具有式(I)的结构。式(I)的化合物可以对TRPV4表现出超过其他TRPV受体(例如TRPV3)的选择性。通过调节TRPV4活性，式(I)的化合物可用于治疗或预防与TRPV4相关的疾病和障碍。例如，式(I)的化合物被用于治疗或预防眼部疾病和障碍例如青光眼。
1.定义
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。在有冲突的情况下，以包括定义在内的本文件为准。下面描述优选的方法和材料，尽管与本文中描述的相似或等同的方法和材料也可用于本发明的实践或试验。本文中提到的所有出版物、专利申请和其他参考文献整体通过参考并入本文。本文公开的材料、方法和实例仅仅是说明性的，而不打算是限制性的。
当在本文中使用时，术语“包含”、“包括”、“具有”、“可以”、“含有”及其变化形式意指开放式过渡性短语、术语或词语，其不排除其他方案或结构的可能性。除非上下文另有明确叙述，否则没有具体数目的指称包括复数指称物。
与数量相结合使用的修饰语“约”包括所陈述的值，并具有由上下文所规定的含义(例如，它至少包括与所述特定数量的测量相关的误差程度)。修饰语“约”还应该被认为公开了由两个端点的绝对值所定义的范围。例如，表述“约2至约4”也公开了“2至4”的范围。术语“约”可以是指指定数字的加减10％。例如，“约10％”可以表示9％至11％的范围，并且“约1”可以意味着0.9-1.1。“约”的其他含义可以从上下文显而易见，例如四舍五入，因此例如“约1”也可能意味着0.5至1.4。
特定官能团和化学术语的定义在下文中更详细描述。出于本公开的目的，化学元素根据《元素周期表》(Periodic Table of the Elements，CAS版本，《化学和物理学手册》(Handbook of Chemistry and Physics)第75版，内封面)来标识，并且特定官能团通常如其中所述来定义。此外，有机化学的一般性原理以及特定功能组成部分和反应性描述在《有机化学》(Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999)、Smith和March的《March高级有机化学》(March's Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001)、Larock的《综合有机转化》(ComprehensiveOrganic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989)、Carruthers的《有机合成的一些现代方法》(Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3版，CambridgeUniversity Press,Cambridge,1987)中，每个所述文献的全部内容通过参考并入本文。
当在本文中使用时，术语“烷氧基”是指通过氧原子连接到母体分子组成部分的本文中所定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
当在本文中使用时，术语“烷基”意味着含有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃链。术语“短链烷基”或“C1-C6烷基”意味着含有1至6个碳原子的直链或支链烃。术语“C1-C3烷基”意味着含有1至3个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
当在本文中使用时，术语“烷氧基烷基”是指通过本文中所定义的烷基连接到母体分子组成部分的本文中所定义的烷氧基。
当在本文中使用时，术语“烷基氨基”意味着至少一个本文中所定义的烷基通过本文中所定义的氨基连接到母体分子组成部分。
当在本文中使用时，术语“烷基磷酸酯”意味着一种磷酸H3PO4的酯，其中任何或所有的氢可以被本文中所定义的烷基代替，使得所述烷基磷酸酯可以是单取代的R1H2PO4、双取代的R1R2H2PO4或三取代的R1R2R3H2PO4，其中R1、R2和R3可以是相同或不同的烷基。
当在本文中使用时，术语“烷基磷酸酯烷基”是指通过本文中所定义的烷基连接到母体分子组成部分的本文中所定义的烷基磷酸酯。
当在本文中使用时，术语“酰胺”意味着-C(O)NR-或-NRC(O)-，其中R可以是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烯基或杂烷基。
当在本文中使用时，术语“氨基”意味着–NRxRy，其中Rx和Ry可以是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烯基或杂烷基。在氨基烷基或其中氨基与两个其他组成部分连接在一起的任何其他组成部分的情况下，氨基可以是–NRx–，其中Rx可以是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烯基或杂烷基。
当在本文中使用时，术语“氨基烷基”意味着至少一个本文中所定义的氨基通过本文中所定义的亚烷基连接到母体分子组成部分。
当在本文中使用时，术语“氨基杂环基”意味着至少一个本文中所定义的氨基通过本文中所定义的杂环基连接到母体分子组成部分。
当在本文中使用时，术语“芳基”是指苯基或双环稠合环系统。双环稠合环系统的实例是连接到母体分子组成部分并与本文中所定义的环烷基、苯基、本文中所定义的杂芳基或本文中所定义的杂环稠合的苯基。芳基的代表性实例包括但不限于吲哚基、萘基、苯基、喹啉基和四氢喹啉基。
当在本文中使用时，术语“芳基烷基”意味着至少一个本文中所定义的芳基通过本文中所定义的亚烷基连接到母体分子组成部分。
当在本文中使用时，术语“氰基”意味着至少一个-CN基团。
当在本文中使用时，术语“氰基烷基”意味着至少一个-CN基团通过本文中所定义的亚烷基连接到母体分子组成部分。
当在本文中使用时，术语“环烷基”是指含有3至10个碳原子、零个杂原子和零个双键的碳环环系统。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。“环烷基”还包括其中环烷基连接到母体分子组成部分并与本文中所定义的芳基(例如苯基)、本文中所定义的杂芳基或本文中所定义的杂环稠合的碳环环系统。此类环烷基的代表性实例包括但不限于2,3-二氢-1H-茚基(例如2,3-二氢-1H-茚-1-基和2,3-二氢-1H-茚-2-基)、6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶基(例如6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-6-基)和5,6,7,8-四氢喹啉基(例如5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)。
当在本文中使用时，术语“氟代烷基”意味着其中1、2、3、4、5、6、7或8个氢原子被氟代替的本文中所定义的烷基。氟代烷基的代表性实例包括但不限于2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基和三氟丙基例如3,3,3-三氟丙基。
当在本文中使用时，术语“卤素”或“卤”意味着Cl、Br、I或F。
当在本文中使用时，术语“卤代烷基”意味着其中1、2、3、4、5、6、7或8个氢原子被卤素代替的本文中所定义的烷基。
当在本文中使用时，术语“杂烷基”意味着其中一个或多个碳原子已被选自S、O、P和N的杂原子代替的本文中所定义的烷基。杂烷基的代表性实例包括但不限于烷基醚、仲烷基胺和叔烷基胺、酰胺和烷基硫醚。
当在本文中使用时，术语“杂芳基”是指芳香族单环或芳香族双环环系统。所述芳香族单环是含有至少一个独立地选自N、O和S的杂原子(例如1、2、3或4个独立地选自O、S和N的杂原子)的5元或6元环。所述5元芳香族单环具有两个双键，并且所述6元芳香族单环具有三个双键。所述双环杂芳基的实例是连接到母体分子组成部分并与本文中所定义的单环环烷基、本文中所定义的单环芳基、本文中所定义的单环杂芳基或本文中所定义的单环杂环稠合的单环杂芳环。杂芳基的代表性实例包括但不限于吲哚基、吡啶基(包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡咯基、苯并吡唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-
Figure BDA0003653902920000111
二唑基、1,2,4-
Figure BDA0003653902920000112
二唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并
Figure BDA0003653902920000113
唑基、苯并
Figure BDA0003653902920000114
二唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、呋喃基、
Figure BDA0003653902920000115
唑基、异
Figure BDA0003653902920000116
唑基、嘌呤基、异吲哚基、喹喔啉基、吲唑基、喹唑啉基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、异喹啉基、喹啉基、6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、萘啶基、吡啶并咪唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基。
当在本文中使用时，术语“杂芳基烷基”意味着至少一个本文中所定义的杂芳基通过本文中所定义的亚烷基连接到母体分子组成部分。
当在本文中使用时，术语“杂环”或“杂环的”意味着单环杂环、双环杂环或三环杂环。所述单环杂环是含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6、7或8元环。所述3或4元环含有零或一个双键和一个选自O、N和S的杂原子。所述5元环含有零或一个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。所述6元环含有0、1或2个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。所述7和8元环含有0、1、2或3个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫代环戊烷基、1,3-二硫代环己烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异
Figure BDA0003653902920000121
唑啉基、异
Figure BDA0003653902920000122
唑烷基、吗啉基、2-酮基-3-哌啶基、2-酮基氮杂环丁烷-3-基、
Figure BDA0003653902920000123
二唑啉基、
Figure BDA0003653902920000124
二唑烷基、
Figure BDA0003653902920000125
唑啉基、
Figure BDA0003653902920000126
唑烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环庚烷基、氧杂环辛基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、1,2-噻嗪烷基、1,3-噻嗪烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。所述双环杂环是与苯基稠合的单环杂环，或与单环环烷基稠合的单环杂环，或与单环环烯基稠合的单环杂环，或与单环杂环稠合的单环杂环，或螺杂环基，或其中环的两个不相邻原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥或2、3或4个碳原子的亚烯基桥相连的桥接单环杂环环系统。双环杂环的代表性实例包括但不限于苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、色满基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢异喹啉、2-氮杂螺[3.3]庚-2-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、氮杂双环[3.1.0]己基(包括3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)、2,3-二氢-1H-吲哚基、异吲哚啉基、八氢环戊并[c]吡咯基、八氢吡咯并吡啶基和四氢异喹啉基。三环杂环的实例是与苯基稠合的双环杂环，或与单环环烷基稠合的双环杂环，或与单环环烯基稠合的双环杂环，或与单环杂环稠合的双环杂环，或其中双环的两个不相邻原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥或2、3或4个碳原子的亚烯基桥相连的双环杂环。三环杂环的实例包括但不限于八氢-2,5-环氧戊搭烯、六氢-2H-2,5-亚甲基桥接环戊并[b]呋喃、六氢-1H-1,4-亚甲基桥接环戊并[c]呋喃、氮杂-金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)和氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)。所述单环、双环和三环杂环通过环内包含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子组成部分，并且可以是未取代或取代的。
当在本文中使用时，术语“杂环基烷基”意味着本文中所定义的至少一个杂环通过本文中所定义的亚烷基连接到母体分子组成部分。
当在本文中使用时，术语“羟基”意味着-OH基团。
当在本文中使用时，术语“羟基烷基”意味着至少一个-OH基团通过本文中所定义的亚烷基连接到母体分子组成部分。
当在本文中使用时，术语“羟基环烷基”意味着至少一个-OH基团通过本文中所定义的环烷基连接到母体分子组成部分。
羟基磺酰基
当在本文中使用时，术语“羟基磺酰基-烷基”意味着至少一个本文中所定义的羟基磺酰基通过本文中所定义的亚烷基连接到母体分子组成部分。
当在本文中使用时，术语“磷酸酯烷基”意味着至少一个磷酸酯基团通过本文中所定义的亚烷基连接到母体分子组成部分。
当在本文中使用时，术语“磺酰基”意味着-SO2-基团。
在某些情况下，烃基取代基(例如烷基或环烷基)中的碳原子数目由前缀“Cx-Cy-”注明，其中x是所述取代基中碳原子的最小数目，y是最大数目。因此，例如，“C1-C3烷基”是指含有1至3个碳原子的烷基取代基。
术语“取代基”是指在芳基、杂芳基、苯基或吡啶基上，在该基团的任何原子处“取代的”基团。任何原子都可以被取代。
术语“取代的”是指基团可以被一个或多个非氢取代基进一步取代。取代基包括但不限于卤素、＝O(酮基)、＝S(硫酮基)、氰基、硝基、氟代烷基、烷氧基氟代烷基、氟代烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、亚烷基、芳氧基、苯氧基、苯甲氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、-COOH、酮、酰胺、氨基甲酸酯和酰基。例如，如果基团被描述为“任选取代的”(例如烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂烷基、杂环或其他基团例如R基团)，则它可能具有0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、＝O(酮基)、＝S(硫酮基)、氰基、硝基、氟代烷基、烷氧基氟代烷基、氟代烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、亚烷基、芳氧基、苯氧基、苯甲氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、-COOH、酮、酰胺、氨基甲酸酯和酰基的取代基。
术语
Figure BDA0003653902920000141
是指单键(-)或双键(＝)。
对于本文中描述的化合物来说，基团及其取代基可以根据原子和取代基容许的价数来选择，使得所述选择和取代产生稳定的化合物，例如不通过重排、环化、消除等自发地经历转化的化合物。
对于本文中数值范围的叙述来说，明确地考虑了其间具有相同精度的每个中间数字。例如，对于6-9的范围来说，除了6和9之外还设想了数字7和8，并且对于6.0-7.0的范围来说，明确设想了数字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。
2.化合物
一方面，公开了式(I)的化合物：
Figure BDA0003653902920000151
或其可药用盐，其中：
L1是-C(O)-、-S(O2)-、-S(O)-或C1-C4亚烷基；
X是O或NR1；
m是0、1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
Ar1和Ar2各自独立地选自5-10元芳基或杂芳基；
Z是CHR2R3、COR4或NHR5；
R1选自氢和C1-C4烷基；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、磷酸酯、C1-C6烷基磷酸酯、C4-C8杂环基、NR6R7、-OC(O)R8、-C(O)R9、-S(O)2R10和-OS(O)2R11；
R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C4-C8环烷基、C4-C8杂环基、C5-C8芳基、C5-C8杂芳基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C5-C8芳基-C1-C6烷基、C5-C8杂芳基-C1-C6烷基、C5-C8杂环基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基-C3-C8环烷基、氰基-C1-C6烷基、羟基磺酰基-C1-C6烷基、磷酸酯-C1-C6烷基、烷基磷酸酯-C1-C6烷基、-COR12和-CR13R14C(O)R15；
R12选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、氨基-C1-C6烷基、C4-C8杂环基、羟基-C1-C6烷基、氨基-C4-C8杂环基、磷酸酯-C1-C6烷基和C1-C6烷基磷酸酯；
R13和R14各自独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，或者任选地与它们所连接的原子合在一起形成环；并且
R15是羟基、C1-C6烷氧基或氨基；
其中m和n中的至少一者不是零，并且每个芳基、杂芳基、环烷基或杂环独立地是未取代的，或者被独立地选自氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基-C1-C6烷基、卤代烷基、磺酰基、-C(O)-C1-C6烷氧基和-C(O)-NH2的一个或多个取代基取代。
在某些实施方式中，L1是-S(O2)-。
在某些实施方式中，Ar1选自5元芳基、5元杂芳基、6元芳基或6元杂芳基。每个芳基或杂芳基可以是未取代的，或者被一个或两个独立地选自氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、磺酰基和-C(O)-C1-C6烷氧基的取代基取代。在某些实施方式中，所述卤素是氟或氯。在某些实施方式中，所述卤代烷基是三氟甲基。
在某些实施方式中，Ar1是
Figure BDA0003653902920000161
Figure BDA0003653902920000162
Figure BDA0003653902920000171
在示例性实施方式中，Ar1是
Figure BDA0003653902920000172
在某些实施方式中，Ar2选自5元芳基、5元杂芳基、6元芳基或6元杂芳基。每个芳基或杂芳基可以是未取代的，或者被一个或两个独立地选自氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(O)-C1-C6烷氧基和-C(O)-NH2的取代基取代。在某些实施方式中，所述卤素是氟或氯。
在某些实施方式中，Ar2是
Figure BDA0003653902920000173
Figure BDA0003653902920000174
Figure BDA0003653902920000175
在示例性实施方式中，Ar2是
Figure BDA0003653902920000176
在某些实施方式中，Z是CHR2R3、COR4或NHR5；
R2和R3各自独立地选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、C4-C8杂环基、磷酸酯、NR6R7、-OC(O)R8和S(O)2R10；R4选自羟基、C1-C6烷氧基、和NR6R7；
R5选自氢、C1-C6烷基、-C(O)R9和-S(O)2R10；
R6和R7各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C4-C8杂环基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C5-C8杂芳基-C1-C6烷基、C5-C8杂环基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基-C3-C8环烷基、氰基-C1-C6烷基、羟基磺酰基-C1-C6烷基、烷基磷酸酯-C1-C6烷基、-COR12和-CHR13C(O)R14；
R8是C5-C8芳基或C5-C8杂芳基；
R9选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、氨基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或-COR12；
R10是氨基-C1-C6烷基；
R12选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、氨基-C1-C6烷基、C4-C8杂环基、氨基-C4-C8杂环基、磷酸酯-C1-C6烷基和C1-C6烷基磷酸酯；
R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；并且
R15选自羟基、C1-C6烷氧基和氨基。
在示例性实施方式中，Z是–CH2OH、-C(O)OH、NH2、-NHC(O)CH2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2NH(CH2)2OH、-CH2NH(CH2)3OH、-CH2NH(C5H9O)、-CH2NH(CH2)2OCH3、-CH2NHCH2(C4H7O)、-CH2NHCH2CH3、-CH2NHCH2CH(OH)CH3、-CH2NH(C3H5O)或-CH2NHCH2(C3H5O)。
在某些实施方式中，X是O并且n是0。在某些实施方式中，m是1。在某些实施方式中，X是O，m是1，并且n是0。
在某些实施方式中，X是NR1。在某些实施方式中，R1是氢。
在某些实施方式中，X是NR1并且m是0。在某些实施方式中，X是NR1，m是0，并且n是1。
在某些实施方式中，X是NR1并且n是0。在某些实施方式中，X是NR1，m是1，并且n是0。
一种化合物，其选自：
Figure BDA0003653902920000191
Figure BDA0003653902920000192
Figure BDA0003653902920000201
Figure BDA0003653902920000211
Figure BDA0003653902920000221
Figure BDA0003653902920000231
Figure BDA0003653902920000241
Figure BDA0003653902920000251
Figure BDA0003653902920000261
Figure BDA0003653902920000271
Figure BDA0003653902920000281
Figure BDA0003653902920000291
所述化合物可以作为其中存在不对称或手性中心的立体异构体存在。取决于取代基在手性碳原子周围的构型，所述立体异构体是“R”或“S”。本文中使用的术语“R”和“S”是在IUPAC 1974年为基础立体化学E部分的推荐意见(IUPAC 1974Recommendations forSection E,Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.,1976,45:13-30)中所定义的构型。本公开设想了各种不同的立体异构体及其混合物，并且它们被具体包括在本公开的范围之内。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。所述化合物的各个立体异构体可以从可商购的含有不对称或手性中心的起始原料合成制备，或通过制备外消旋混合物，然后使用本领域普通技术人员公知的拆分方法来制备。这些拆分方法的实例是(1)将对映异构体的混合物连接到手性助剂，通过重结晶或层析分离得到的非对映异构体混合物，并任选地从所述助剂释放出光学纯产物，如Furniss,Hannaford,Smith和Tatchell，《Vogel实用有机化学教科书》(Vogel's Textbook ofPractical Organic Chemistry)，第5版(1989)，Longman Scientific&Technical,EssexCM202JE,England)中所述，或(2)在手性层析柱上直接分离光学对映异构体的混合物，或(3)分级重结晶方法。
应该理解，所述化合物可以具有互变异构形式以及几何异构体，并且它们也构成本公开的实施方式。
本公开还包括同位素标记的化合物，其与式(I)中叙述的相同，但一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界中通常存在的原子质量或质量数不同的原子代替。适合于包含在本发明的化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯，分别例如但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。用较重的同位素例如氘(即2H)进行取代可以提供某些治疗优势，这些优势源于更高的代谢稳定性，例如体内半衰期增加或剂量要求降低，因此在某些情况下可能是优选的。所述化合物可以并入用于医学成像和正电子发射断层扫描(PET)研究的正电子发射性同位素，用于确定受体的分布。可以并入到式(I)化合物中的适合的正电子发射性同位素是11C、13N、15O和18F。同位素标记的式(I)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过类似于在伴随的实施例中描述的那些方法，使用适合的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
在某些实施方式中，在式(I)的化合物中，任何氢原子可以是氘。
所述公开的化合物可以充当或用作TRPV4的拮抗剂。在某些实施方式中，所述公开的化合物可以以约0.1nM至约50μM、约0.1nM至约10μM、约0.1nM至约1μM、约0.1nM至约100nM或约0.1nM至约50nM范围内的IC50抑制TRPV4。在某些实施方式中，所述公开的化合物可以以低于50μM、低于49μM、低于48μM、低于47μM、低于46μM、低于45μM、低于44μM、低于43μM、低于42μM、低于41μM、低于40μM、低于39μM、低于38μM、低于37μM、低于36μM、低于35μM、低于34μM、低于33μM、低于32μM、低于31μM、低于30μM、低于29μM、低于28μM、低于27μM、低于26μM、低于25μM、低于24μM、低于23μM、低于22μM、低于21μM、低于20μM、低于19μM、低于18μM、低于17μM、低于16μM、低于15μM、低于14μM、低于13μM、低于12μM、低于11μM、低于10μM、低于9μM、低于8μM、低于7μM、低于6μM、低于5μM、低于4μM、低于3μM、低于2μM、低于1μM、低于950nM、低于900nM、低于850nM、低于800nM、低于750nM、低于700nM、低于650nM、低于600nM、低于550nM、低于500nM、低于450nM、低于400nM、低于350nM、低于300nM、低于250nM、低于200nM、低于150nM、低于100nM、低于50nM、低于10nM、低于5nM或低于1nM的IC50抑制TRPV4。
所述公开的化合物可以是TRPV4相对于其他TRPV受体例如TRPV3的选择性调节剂。
所述公开的化合物可以作为可药用盐存在。术语“可药用盐”是指所述化合物的可以在水或油中溶解或分散，适用于治疗障碍而没有过度毒性、刺激性和过敏反应，与合理的利益/风险比相称，并对其预期用途有效的盐或两性离子。所述盐可以在所述化合物的最后分离和纯化过程中制备，或通过使所述化合物的氨基与适合的酸反应分开地制备。例如，可以将化合物溶解在适合的溶剂例如但不限于甲醇和水中，并用至少一当量的酸例如盐酸处理。所述得到的盐可以被沉淀出来，并通过过滤分离并在减压下干燥。或者，可以在减压下除去溶剂和过量的酸以提供盐。代表性的盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、羟乙基磺酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、草酸盐、马来酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、谷氨酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。所述化合物的氨基也可以被氯化、溴化和碘化烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基等季铵化。
碱加成盐可以在所述公开的化合物的最终分离和纯化期间通过羧基与适合的碱的反应来制备，所述碱例如金属阳离子如锂、钠、钾、钙、镁或铝的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或有机伯胺、仲胺或叔胺。可以制备季胺盐，例如源自于甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苯甲胺、N,N-二苯甲基苯乙基胺、1-二苯羟甲胺(1-ephenamine)和N,N’-二苯甲基乙二胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等的季胺盐。
所述化合物和中间体可以通过有机合成领域中的专业技术人员公知的方法来分离和纯化。用于分离和纯化化合物的常规方法的实例可以包括但不限于在固相支持物例如硅胶、氧化铝或用烷基硅烷基团衍生的二氧化硅上层析，通过在高温或低温下重结晶并任选地用活性炭预处理，薄层层析，在各种不同压力下蒸馏，在真空下升华和研磨，正如在《Vogel实用有机化学教科书》(Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry)，第5版(1989)，Furniss,Hannaford,Smith和Tatchell，Longman Scientific&Technical,Essex CM202JE,England)中所述。
公开的化合物可以具有至少一个碱性氮，由此可以用酸处理所述化合物以形成所需的盐。例如，可以将化合物与酸在等于或高于室温下反应以提供所需的盐，在冷却后将其沉积并通过过滤收集。适合于所述反应的酸的实例包括但不限于酒石酸、乳酸、琥珀酸以及扁桃酸、阿卓乳酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、碳酸、延胡索酸、马来酸、葡萄糖酸、乙酸、丙酸、水杨酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、柠檬酸、羟基丁酸、樟脑磺酸、苹果酸、苯乙酸、天冬氨酸或谷氨酸等。
每个单独步骤的反应条件和反应时间可以根据所使用的特定反应物和使用的反应物中存在的取代基而变。具体程序提供在实施例部分中。反应可以以常规方式进行，例如通过从残留物中除去溶剂并根据本领域中通常已知的方法进一步纯化，例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和层析法。除非另有说明，否则起始材料和试剂是可商购的或者可以由本领域技术人员使用化学文献中描述的方法从可商购的材料制备。起始材料如果不是可商购的，可以通过选自标准有机化学技术、与已知的结构相似化合物的合成类似的技术或与上述方案或合成例部分中描述的程序类似的技术的程序来制备。
常规实验，包括对反应条件、试剂和合成路线顺序的适当操控、不能与反应条件相容的任何化学官能团的保护以及在方法的反应顺序中的适合点处的去保护，都包含在本发明的范围内。适合的保护基团以及使用此类适合的保护基团保护和去保护不同取代基的方法是本领域技术人员公知的；其实例可以在Wuts和TW Greene，Greene的名为《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis，(第4版)，John Wiley&Sons,NY(2006))的书中找到，所述书籍整体通过参考并入本文。本发明的化合物的合成可以通过与上文所述的合成方案和具体实施例中描述的方法类似的方法来完成。
当需要所公开的化合物的光学活性形式时，它可以通过使用光学活性起始材料进行本文所述的程序之一来获得(例如通过适合的反应步骤的不对称诱导制备)，或通过使用标准程序将化合物或中间体的立体异构体的混合物拆分(例如层析分离、重结晶或酶拆分)来获得。
同样地，当需要化合物的纯几何异构体时，它可以通过使用纯的几何异构体作为起始材料进行上述程序之一来获得，或者通过使用标准程序例如层析分离将化合物或中间体的几何异构体的混合物拆分来获得。
可以认识到，所描述的合成方案和具体实例是说明性的，并且不应被理解为限制本发明的范围，因为本发明的范围在权利要求书中定义。所述合成方法和具体实例的所有替选方案、修改和等同物都包括在权利要求书的范围之内。
3.药物组合物
所述公开的化合物可以并入到适合于给药到对象(例如患者，其可以是人类或非人类)的药物组合物中。
所述药物组合物可以包括“治疗有效量”或“预防有效量”的所述药剂。“治疗有效量”是指在必需的剂量和时间长度下有效地实现所需治疗结果的量。组合物的治疗有效量可以由本领域技术人员确定，并且可能随着多种因素例如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及所述组合物在所述个体中引发所需响应的能力而变。治疗有效量也是本发明的化合物(例如式(I)的化合物)的任何有毒或有害效应被治疗有益效应超越的量。“预防有效量”是指在必需的剂量和时间长度下有效地实现所需预防结果的量。通常，由于在对象中预防剂量在疾病之前或其早期阶段时使用，因此预防有效量会低于治疗有效量。
例如，式(I)的化合物的治疗有效量可以是约1mg/kg至约1000mg/kg、约5mg/kg至约950mg/kg、约10mg/kg至约900mg/kg、约15mg/kg至约850mg/kg、约20mg/kg至约800mg/kg、约25mg/kg至约750mg/kg、约30mg/kg至约700mg/kg、约35mg/kg至约650mg/kg、约40mg/kg至约600mg/kg、约45mg/kg至约550mg/kg、约50mg/kg至约500mg/kg、约55mg/kg至约450mg/kg、约60mg/kg至约400mg/kg、约65mg/kg至约350mg/kg、约70mg/kg至约300mg/kg、约75mg/kg至约250mg/kg、约80mg/kg至约200mg/kg、约85mg/kg至约150mg/kg和约90mg/kg至约100mg/kg。
所述药物组合物可以包含可药用载剂。当在本文中使用时，术语“可药用载剂”意味着任何类型的无毒、惰性的固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或配制助剂。可以充当可药用载剂的材料的一些实例是糖类例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖，淀粉例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉，纤维素及其衍生物例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯，黄耆胶粉，麦芽，明胶，滑石，赋形剂例如但不限于可可脂和栓剂用蜡，油类例如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类例如丙二醇，酯类例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯，琼脂，缓冲剂例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝，海藻酸，无热原水，等渗盐水，林格氏溶液，乙醇，磷酸盐缓冲液，以及其他无毒相容性润滑剂例如但不限于月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，并且根据配料师的判断，着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和增香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于所述组合物中。
因此，所述化合物和它们的生理上可接受的盐可以被配制成通过例如固体给药、滴眼剂、局部用油基制剂、注射、吸入(通过口或鼻)、植入物或口服、颊、肠胃外或直肠给药来给药。技术和配方通常可以在《Remington制药学》(Remington's PharmaceuticalSciences)(Meade Publishing Co.,Easton,Pa.)中找到。治疗组合物在制造和储存条件下通常必须是无菌和稳定的。
所述公开的化合物的给药途径和组合物的形式将决定所使用的载剂的类型。所述组合物可以采取各种不同形式，例如适合于系统给药(例如口服、直肠、鼻、舌下、颊、植入物或肠胃外)或局部给药(例如皮肤、肺、鼻、耳、眼、脂质体递送系统或离子电渗疗法)。
用于系统给药的载剂通常包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、调味剂、甜味剂、抗氧化剂、防腐剂、助流剂、溶剂、悬浮剂、润湿剂、表面活性剂中的至少一者、它们的组合等。所有载剂在所述组合物中都是任选的。
适合的稀释剂包括糖类例如葡萄糖、乳糖、右旋糖和蔗糖，二醇类例如丙二醇，碳酸钙，碳酸钠，糖醇例如甘油、甘露醇和山梨糖醇。在系统或局部组合物中稀释剂的量通常为约50至约90％。
适合的润滑剂包括二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐和钙盐、硫酸钙，以及液体润滑剂例如聚乙二醇和植物油如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油。在系统或局部组合物中润滑剂的量通常为约5至约10％。
适合的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁、淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶和纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠。在系统组合物中粘合剂的量通常为约5至约50％。
适合的崩解剂包括琼脂、海藻酸及其钠盐、泡腾混合物、交联羧甲基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、粘土和离子交换树脂。在系统或局部组合物中崩解剂的量通常为约0.1至约10％。
适合的着色剂包括着色剂例如FD&C染料。当使用时，在系统或局部组合物中着色剂的量通常为约0.005至约0.1％。
适合的调味剂包括薄荷醇、胡椒薄荷和水果调味剂。当使用时，在系统或局部组合物中调味剂的量通常为约0.1至约1.0％。
适合的甜味剂包括阿斯巴甜和糖精。在系统或局部组合物中甜味剂的量通常为约0.001至约1％。
适合的抗氧化剂包括丁基化羟基苯甲醚(“BHA”)、丁基化羟基甲苯(“BHT”)和维生素E。在系统或局部组合物中抗氧化剂的量通常为约0.1至约5％。
适合的防腐剂包括苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。在系统或局部组合物中防腐剂的量通常为约0.01至约5％。
适合的助流剂包括二氧化硅。在系统或局部组合物中助流剂的量通常为约1至约5％。
适合的溶剂包括水、等渗盐水、油酸乙酯、甘油、羟化蓖麻油、醇类例如乙醇和磷酸盐缓冲液。在系统或局部组合物中溶剂的量通常为约0至约100％。
适合的悬浮剂包括AVICEL RC-591(来自于FMC Corporation，Philadelphia,PA)和海藻酸钠。在系统或局部组合物中悬浮剂的量通常为约1至约8％。
适合的表面活性剂包括卵磷脂、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸钠和TWEENS(来自于Atlas Powder Company，Wilmington,Delaware)。适合的表面活性剂包括在C.T.F.A.化妆品成分手册(Cosmetic Ingredient Handbook,1992,pp.587-592)、《Remington制药学》(Remington's Pharmaceutical Sciences，第15版，1975,pp.335-337)和McCutcheon的《乳化剂和去污剂》(Emulsifiers&Detergents,Volume 1,1994,North American Edition,pp.236-239)中公开的那些。在系统或局部组合物中表面活性剂的量通常为约0.1％至约5％。
尽管在系统组合物中组分的量可以随着制备的系统组合物的类型而变，但总的来说，系统组合物包含0.01％至50％的活性化合物(例如式(I)的化合物)和50％至99.99％的一种或多种载剂。用于肠胃外给药的组合物通常包含0.1％至10％的活性成分和90％至99.9％的包括稀释剂和溶剂在内的载剂。
用于口服给药的组合物可以具有各种不同的剂型。例如，固体形式包括片剂、胶囊、颗粒剂和散装粉剂。这些口服剂型包括安全有效量、通常为至少约5％、更特别地约25％至约50％的活性成分。口服剂量组合物包含约50％至约95％、更特别地约50％至约75％的载剂。
片剂可以进行压制、片剂研磨、肠溶包衣、糖包衣、薄膜包衣或多次压制。片剂通常包括活性组分和载剂，所述载剂包括选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、调味剂、甜味剂、助流剂及其组合的成分。具体的稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、乳糖和纤维素。具体的粘合剂包括淀粉、明胶和蔗糖。具体的崩解剂包括海藻酸和交联羧甲基纤维素。具体的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。具体的着色剂是FD&C染料，其可以被添加用于外观。咀嚼片剂优选地含有甜味剂例如阿斯巴甜和糖精或调味剂例如薄荷醇、胡椒薄荷、水果调味剂，或它们的组合。
胶囊(包括植入物、时间释放和持续释放制剂)通常在包含明胶的胶囊中包含活性化合物(例如式(I)的化合物)和载剂，所述载剂包括上文公开的一种或多种稀释剂。颗粒剂通常包含公开的化合物，并且优选地包含助流剂例如二氧化硅以改善流动特性。植入物可以是可生物降解或不可生物降解的类型。
用于口服组合物的载剂中成分的选择取决于次要考虑因素如口味、成本和储存稳定性，这对于本发明的目的来说不是关键的。
固体组合物可以通过常规方法，通常用pH或时间依赖性包衣进行包衣，使得所公开的化合物在所需施用部位附近释放到胃肠道中或在不同位点和时间释放以延长所需作用。所述包衣通常包括选自邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、醋酸乙烯酯、邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、
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包衣(可以从Evonik Industries，Essen,Germany获得)、蜡和虫胶的一种或多种组分。
用于口服给药的组合物可以具有液体形式。例如，适合的液体形式包括水溶液、乳液、悬液、由非泡腾颗粒剂重构的溶液、由非泡腾颗粒剂重构的悬液、由泡腾颗粒剂重构的泡腾制剂、酏剂、酊剂、糖浆剂等。液体口服给药组合物通常包括公开的化合物和载剂，即选自稀释剂、着色剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、溶剂、悬浮剂和表面活性剂的载剂。经口液体组合物优选包括选自着色剂、调味剂和甜味剂的一种或多种成分。
可用于实现主题化合物的系统性递送的其他组合物包括舌下、颊和鼻剂型。此类组合物通常包括一种或多种可溶性填充物质，例如稀释剂包括蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇，以及粘合剂例如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。此类组合物还可以包括润滑剂、着色剂、调味剂、甜味剂、抗氧化剂和助流剂。
所述公开的化合物可以局部给药。可以局部施用到皮肤的局部组合物可以采取任何形式，包括固体、溶液、油、霜剂、软膏、凝胶、洗剂、洗发水、免洗型和漂洗型护发素、乳剂、清洁剂、保湿剂、喷雾剂、皮肤贴片等。局部组合物包括所公开的化合物(例如式(I)的化合物)和载剂。所述局部组合物的载剂优选地有助于所述化合物渗透到皮肤中。所述载剂还可以包括一种或多种任选组分。
与所公开的化合物相结合使用的载剂的量足以为每单位剂量的所述化合物提供用于给药的组合物的实用量。用于制备可用于本发明的方法的剂型的技术和组合物描述在下述参考文献中：《现代制药学》(Modern Pharmaceutics)，第9和10章，Banker&Rhodes主编(1979)；Lieberman等，《药物剂型：片剂》(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)(1981)；和Ansel，《药物剂型简介》(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)，第2版，(1976)。
载剂可以包括单一成分或两种或更多种成分的组合。在局部组合物中，载剂包括局部载剂。适合的局部载剂包括选自磷酸盐缓冲液、等渗水、去离子水、单官能醇、对称醇、芦荟凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、丙二醇、PPG-2肉豆蔻基丙酸酯、二甲基异山梨酯、蓖麻油它们的组合等的一种或多种成分。更具体来说，用于皮肤施用的载剂包括丙二醇、二甲基异山梨酯和水，甚至更具体为磷酸盐缓冲液、等渗水、去离子水、单官能醇和对称醇。
局部组合物的载剂还可以包括选自选自润肤剂、推进剂、溶剂、保湿剂、增稠剂、粉末、香料、颜料和防腐剂的一种或多种成分，所有这些成分都是任选的。
适合的润肤剂包括硬脂醇、单蓖麻油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、丙-1,2-二醇、丁-1,3-二醇、貂油、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙醇、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、硬脂酸异鲸蜡酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异鲸蜡醇、棕榈酸鲸蜡酯、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三乙二醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、石油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯及其组合。用于皮肤的具体润肤剂包括硬脂醇和聚二甲基硅氧烷。基于皮肤的局部组合物中润肤剂的量通常为约5％至约95％。
适合的推进剂包括丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳、一氧化二氮及其组合。局部组合物中推进剂的量通常为约0％至约95％。
适合的溶剂包括水、乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二乙二醇单丁醚、二乙二醇单乙醚、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃及其组合。具体的溶剂包括乙醇和等位醇。局部组合物中溶剂的量通常为约0％至约95％。
适合的保湿剂包括甘油、山梨糖醇、2-吡咯烷酮-5-甲酸钠、可溶性胶原蛋白、邻苯二甲酸二丁酯、明胶及其组合。具体的保湿剂包括甘油。局部组合物中保湿剂的量通常为0％至95％。
局部组合物中增稠剂的量通常为约0％至约95％。
适合的粉末包括β-环糊精、羟丙基环糊精、白垩、滑石、富勒斯土、高岭土、淀粉、树胶、胶体二氧化硅、聚丙烯酸钠、四烷基铵蒙皂石、三烷基芳基铵蒙皂石、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱石粘土、水合硅酸铝、气相二氧化硅、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、单硬脂酸乙二醇酯及其组合。局部组合物中粉末的量通常为0％至95％。
局部组合物中香料的量通常为约0％至约0.5％，特别是约0.001％至约0.1％。
适合的pH调节添加剂包括HCl或NaOH，其量足以调节局部药物组合物的pH。
4.治疗方法
所述公开的化合物可用于治疗TRPV4相关的医学障碍和/或疾病的方法中。所述治疗方法可以包括向需要此类治疗的对象给药包含治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐的组合物。
可以将所述化合物给药到有需要的对象以调节TRPV4，用于各种不同的生物学过程。
所述化合物可用于在人类和动物中治疗和预防某些与TRPV4功能障碍相关的疾病和障碍。此类疾病和障碍的治疗或预防可以通过将本公开的化合物或组合物单独地或作为治疗方案的一部分与另一种活性药剂相组合给药到有需要的对象，通过调节对象中的TRPV4来实现。
在组合疗法中，所述其他药物可以通过通常使用的途径和量，与所公开的化合物同时或顺序给药。当所公开的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，含有此类药物和所述公开的化合物的采取单位剂型的药物组合物是优选的。然而，所述组合疗法也可以按照重叠的时间表给药。还设想了一种或多种活性成分与所公开的化合物的组合可以比使用任一单一药剂更加有效。
所述化合物可用于治疗或预防与TPRV4功能障碍相关的疾病或障碍，例如眼部疾病，例如视网膜病包括非增殖性和增殖性糖尿病性视网膜病和早产儿视网膜病、青光眼、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性(湿型和干型)、视网膜色素变性、Stargardt病、黄斑水肿、葡萄膜炎、高眼压症和视网膜感染包括巨细胞病毒造成的感染。所述疾病可能是慢性的，也可能是急性的。本文公开的化合物和药物组合物也可用于预防由例如IED、飞行期间的高离心力和机械创伤介导的爆震性眼部损伤。在一个实施方式中，本文公开的化合物和药物组合物可用于治疗或预防青光眼。
暴露于系统血压、来自于CSF的流体静压和固有IOP的脊椎动物视网膜含有一种或多种压力敏感性TRP和/或压电通道。IOP或系统压力的病理性升高是许多病症的主要风险因子，例如青光眼，一组以RGC的凋亡性丧失、视神经退化和视野的进行性丧失为特征的遗传性视神经病变。青光眼的细胞病理生理学尚未被充分了解，这部分是因为将机械刺激(ΔIOP)与细胞信号转导耦合的机制仍有待表征。
本文公开的化合物和组合物可用于治疗或预防眼部疾病之外的TRPV4通道拮抗剂可能对其有益的疾病和障碍。例如，式(I)的化合物可用于治疗和/或预防膀胱的障碍、心力衰竭、肺水肿、动脉粥样硬化、与肠水肿、手术后腹部水肿、局部和全身水肿相关的障碍、体液潴留、脓毒症、高血压、炎症、骨相关功能障碍和充血性心力衰竭、肺部障碍、慢性阻塞性肺部障碍、呼吸机引起的肺损伤、高原引起的肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺纤维化、鼻窦炎/鼻炎、哮喘、膀胱过度活动症、疼痛、运动神经元障碍、遗传性功能获得障碍、心血管疾病、肾功能不全、骨关节炎、克罗恩病、结肠炎、腹泻、肠道不规则(高反应性/低反应性)、大便失禁、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠痛和痉挛、乳糜泻、乳糖不耐症或肠胃胀气。
还提供了一种在对象中治疗TRPV4受体调节预计将对其有益的一种或多种障碍的方法，所述方法包括以在所述对象中有效治疗所述障碍的剂量和量向所述对象给药至少一种所公开的化合物、至少一种所公开的药物组合物和/或至少一种所公开的产品的步骤。
本公开涉及所描述的化学组合物的用途，其通过给药一种或多种所公开的化合物或产品在患者(优选为人类)中治疗TRPV4受体调节预计将对其具有治疗效果的疾病或障碍，例如动脉粥样硬化、与肠水肿相关的障碍、体液潴留、脓毒症、高血压、炎症、骨相关功能障碍和充血性心力衰竭、肺部障碍、膀胱过度活动症、疼痛、运动神经元障碍、遗传性功能获得障碍、心血管疾病、肾功能不全、骨关节炎、肠道不规则(高反应性/低反应性)。
还提供了一种在哺乳动物中治疗障碍的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药至少一种所公开的化合物、组合物或药物的步骤。
所述化合物进一步可用于预防、治疗、控制、改善本文提到的疾病、障碍和病症或降低其风险的方法中。所述化合物可以进一步与其他药剂相组合，用于预防、治疗、控制、改善上述疾病、障碍和病症或降低其风险的方法中。
此外，各种不同的眼部创伤能够对眼产生长期退行性影响。例如，由于爆炸对眼睛的压缩性影响，靠近爆炸的对象可能会发生随后的退行性病症。在某些情况下，这种损害可能不会立即发生，而是会随着时间的推移而发生。此类眼部创伤的治疗可以包括在此类创伤后将TRPV4拮抗剂递送至眼中，以缓和、降低或消除相关的长期影响。
此外，在某些情况下，RGC的凋亡可能与具有退行性组分的眼部病症相关。在某些情况下，TRPV4受体拮抗剂可以至少对RGC具有神经保护作用，从而治疗或缓和此类病症的破坏作用。值得注意的是，用TRPV4拮抗剂治疗眼对于那些经历IOP增加的对象以及那些没有表现出IOP或IOP有中度增加的对象来说是可能有益的。
一方面，TRPV4拮抗剂可以在体外和体内条件下针对压力诱导的Ca2+过载提供保护。这种拮抗剂降低眼前房中的IOP，表明它调节前眼小梁网中的体液产生/吸收，并阻断压力诱导的RGC凋亡。
已知TRPV4离子通道参与调节钙通量，并与IOP慢性增加期间发生的视网膜重塑有关(Ryskamp等，J.Neuroscience 2011,31(19),7089-7101，并入本文)。在某些实施方式中，式(I)的化合物可以拮抗过度的TRPV4激活。通过调节前眼中的体液产生来调节IOP，可用于治疗眼部疾病，尤其是青光眼。
5.药剂盒
一方面，本公开提供了药剂盒，其包含至少一种所公开的化合物或其可药用盐，和任选的下述一者或多者：
(a)至少一种已知调节TRPV4活性的药剂；
(b)至少一种已知治疗与TPRV4活性相关的障碍的药剂；
(c)治疗与TPRV4活性相关的障碍的说明书；或
(d)与眼部治疗相结合的给药所述化合物的说明书。
在某些实施方式中，所述至少一种所公开的化合物和至少一种药剂被共同配制。在某些实施方式中，所述至少一种所公开的化合物和至少一种药剂被共同包装。所述药剂盒也可以包含与其他组分共同包装、共同配制和/或共同递送的化合物和/或产品。例如，药品制造商、药品经销商、医师、配药店或药剂师可以提供包含所公开的化合物和/或产品和用于递送到患者的另一种组分的药剂盒。
所述公开的药剂盒可以与所公开的使用方法相结合使用。
所述药剂盒可以含有信息、说明或两者，说明所述药剂盒的使用为哺乳动物(特别是人类)中的医学病症提供治疗。所述信息和说明可以采取文字、图片或两者等的形式。此外或可选地，所述药剂盒可以包括化合物、组合物或两者，以及关于化合物或组合物的施用方法的信息、说明或两者，优选地有益于在哺乳动物(例如人类)中治疗或预防医学病症。
通过参考下述实施例，本发明的化合物和方法会被更好地理解，所述实施例打算作为对本发明范围的说明而不是限制。
6.实施例
提供下述实施例作为本公开的部分范围和特定实施方式的说明，并不意味着限制本公开的范围。除非另有说明，否则缩略语和化学符号具有其通常和惯用的含义。除非另有说明，否则本文描述的化合物已使用本文公开的方案和其他方法制备、分离和表征，或者可以使用所述反应路线和方法制备。
未描述可商购的、文献中描述的或本领域技术人员可以容易地获得的起始材料的制备。专业技术人员会理解，在陈述化合物类似于较早的实施例或中间体来制备的情况下，可以针对每个具体的反应修改反应时间、试剂的当量数和温度，并且可能需要或希望采用不同的后处理或纯化技术。
可以使用下述缩略语：双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LHMDS)，偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，三氟乙酸(TFA)，二氯甲烷(DCM)，三乙胺(Et3N)，N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)，乙酸乙酯(EtOAc)，三苯基膦(PPh3)，氮杂苯并三唑四甲基六氟磷酸脲(HATU)，乙醇(EtOH)，三叔丁氧基氢化锂铝(LiAlH(Ot-Bu)3)，硼烷二甲基硫醚络合物(BH3·SMe2)，N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，乙腈(CH3CN)，二乙醚(Et2O)，四氢呋喃(THF)，二甲基亚砜(DMSO)，N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)，三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)，乙酸(AcOH)，1,2-二氯乙烷(DCE)，乙酸钠(NaOAc)，氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBS-Cl)，和四丁基氟化铵(TBAF)。
通用方法。所有需要无水条件的反应在烤箱或火焰干燥的玻璃器皿中进行。可商购的试剂原样使用；在其他情况下，材料遵照实验室化学品纯化流程相应地纯化。将二氯甲烷、N,N’-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈和四氢呋喃用氮气脱气并通过溶剂纯化系统(Innovative Technologies Pure Solv)。无水1,4-二
Figure BDA0003653902920000461
烷购自Acros Organics，在AcrosSealTM瓶中。三乙胺和N,N-二异丙基乙基胺在
Figure BDA0003653902920000462
分子筛上储存或在使用前在
Figure BDA0003653902920000463
分子筛上蒸馏。微波反应在908005型CEM Discover System中进行。反应通过TLC监测，通过双重短波/长波UV灯可视化，并用KMnO4或12-磷钼酸的乙醇溶液染色。快速层析在来自于EMScience的Merck硅胶Kieselgel 60(230-400目)上，使用指定的HPLC级溶剂或使用自动中压柱层析系统(Teledyne ISCO CombiFlash RF75或CombiFlash Rf+)进行。反相HPLC在Waters HPLC Semi Prep 150B系统上，使用Sunfire C18 Prep柱或Atlantis T3 Prep柱进行。LCMS数据在带有电化学检测器的Thermo ScientificTM UltiMateTM 3000UHPLC上采集，荧光检测器在214或254nm处监测。LC/MS/MS数据在带有Genesis Lightn C18、4uM 50mm柱(ID 2.1mm)的ThermoFinnigan TSQ Quantum上，以正模式或负模式采集。流动相对于正离子模式来说由乙腈(0.1％甲酸)和水(0.1％甲酸)组成，对于负离子模式来说由甲醇(5mM碳酸氢铵)和水(5mM碳酸氢铵)组成。1H NMR波谱在500MHz、400MHz和300MHz下记录，13C在125MHz下记录。质子共振相对于氘代溶剂峰来报告：对于CDCl3来说7.27ppm，对于CD3OD来说3.31ppm(中心线信号)，对于DMSO-d6来说2.50，对于D2O来说4.79，使用了下述格式：化学位移(δ)[多重性(s单峰，br s宽单峰，d双重峰，t三重峰，q四重峰，m多重峰)]。碳共振被报告为以百万分率为单位的化学位移(δ)，相对于相应溶剂峰的中心线信号：对于CDCl3来说77.23ppm，对于CD3OD来说49.15ppm。
实施例1–化合物1
Figure BDA0003653902920000471
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯甲腈按照反应路线1制备：
Figure BDA0003653902920000472
试剂：步骤1)LiHMDS，CH3I，THF，–78℃至rt；2)LiBH4，THF，CH3OH；3)DIAD，PPh3，4-羟基苯甲腈，THF；4)TFA，DCM；5)2,4-二氯苯磺酰氯，Et3N，DCM。
步骤1.3-甲基氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-甲基酯。在3颈烧瓶中，在N2下向无水THF(30mL)添加LHMDS溶液(1.0M，在THF中，11.3mL)，并将混合物冷却至-78℃。逐滴添加氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-甲基酯(2.00g，9.29mmol)在无水THF(20mL)中的溶液，将混合物在-78℃搅拌20min。逐滴添加碘代甲烷(0.75mL，12.05mmol)在无水THF(8mL)中的溶液，将混合物升温至rt并搅拌3天。将所述反应用半饱和的NH4Cl(200mL)淬灭并用EtOAc(200mL)萃取。将有机层用盐水(200mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。将残留物通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc)，给出作为浅黄色油状物的标题化合物(1.07g)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 4.21(d,2H),3.75(s,3H),3.67(d,2H),1.53(s,3H),1.44(s,9H)。
步骤2.3-(羟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。向3-甲基氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-甲基酯(1.07g，4.67mmol)在无水THF(40mL)中的溶液添加LiBH4(208mg，9.54mmol)，并将混合物在rt和N2下搅拌19h。与另一部分LiBH4(510mg，23.39mmol)一起向反应混合物添加CH3OH(10mL)，并在rt继续搅拌25h。添加第三部分LiBH4(510mg，23.39mmol)，并将混合物继续搅拌25h。将反应用半饱和的NH4Cl(100mL)猝灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。将萃取物用盐水(75mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc)，给出作为无色半固体的标题化合物(800mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 3.76(d,2H),3.56-3.62(m,2H),3.54(d,2H),2.00-2.05(m,1H),1.43(s,9H),1.25(s,3H)。
步骤3.3-((4-氰基苯氧基)甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。向3-(羟甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(103mg，0.512mmol)、4-羟基苯甲腈(70mg，0.588mmol)和PPh3(230mg，0.877mmol)在无水THF(5mL)中的溶液逐滴添加纯净的DIAD(0.17mL，0.86mmol)，并将混合物在rt和N2下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc)，给出纯度约为60％的标题化合物(234mg)。
步骤4.4-((3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯甲腈。将3-((4-氰基苯氧基)甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(纯度为约60％，234mg，0.46mmol)和TFA(1.5mL)在无水DCM(7mL)中的混合物在rt和N2下搅拌24h。将所述反应混合物真空浓缩，并将残留物在1M HCl(15mL)和DCM(15mL)中分配。将水层用另一部分DCM(15mL)洗涤，用1M NaOH(20mL)调整到碱性(约pH 12)，并用DCM(3×15mL)萃取。将萃取液在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩，给出作为无色油状物的标题化合物(60mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.54-7.63(m,2H),6.95-7.01(m,2H),4.03(s,2H),3.58(d,2H),3.45(d,2H),2.07(br s,1H),1.38(s,3H)。
步骤5.4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯甲腈。向4-((3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯甲腈(60mg，0.30mmol)和Et3N(85μL，0.61mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液添加固体2,4-二氯苯磺酰氯(80mg，0.33mmol)，并将混合物在rt和N2下搅拌18h。将反应混合物真空浓缩，并将残留物通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc)，给出作为泡沫的标题化合物(106mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.98(d,1H),7.58-7.62(m,2H),7.57(d,1H),7.38(dd,1H),6.88-6.94(m,2H),4.02(d,2H),3.95(s,2H),3.79(d,2H),1.41(s,3H)。LCMS[M+H]+410.9,412.9。
实施例2-化合物2
Figure BDA0003653902920000491
3-((4-氰基苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸按照反应路线2来制备：
Figure BDA0003653902920000501
试剂：步骤1)LHMDS，多聚甲醛，THF，–78℃至rt；2)DIAD，PPh3，4-羟基苯甲腈，THF；3)TFA，DCM，2,4-二氯苯磺酰氯，NaOH，H2O，DCM。
步骤1.3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-甲基酯。将装备有加液漏斗的干燥的3颈250mL烧瓶置于N2气氛下并装入无水THF(60mL)。将其冷却至–78℃并添加LHMDS(1.0M，在THF中，11.8mL，11.8mmol)。逐滴添加氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-甲基酯(2.10g，9.75mmol)在无水THF(25mL)中的溶液，并将混合物在–78℃和N2下搅拌1.5h。在单独的烧瓶中，在N2下用加热枪加热多聚甲醛(3.56g，118.7mmol)，并将产生的甲醛气体鼓泡通入反应混合物中。将反应升温至rt，同时搅拌18h。将反应混合物用半饱和的NH4Cl(200mL)淬灭并用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机相用盐水(200mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc)，给出作为浅黄色油状物的标题化合物(268mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 4.15(d,2H),4.04(d,2H),3.91-3.98(m,2H),3.80(s,3H),2.27-2.36(m,1H),1.44(s,9H)。
步骤2.3-((4-氰基苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-甲基酯。向3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-甲基酯(268mg，1.09mmol)、4-羟基苯甲腈(144mg，1.21mmol)和PPh3(430mg，1.64mmol)在无水THF(10mL)中的溶液逐滴添加纯净的DIAD(0.32mL，1.63mmol)，并将混合物在rt和N2下搅拌27h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物转移到EtOAc(50mL)中，用K2CO3水溶液(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。将反应混合物通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc)，给出与DIAD副产物混合的作为无色油状物的标题化合物(444mg，～50％纯度)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.60(d,2H),6.97(d,2H),4.35(s,2H),4.27(d,2H),3.95(d,2H),3.80(s,3H),1.40-1.48(m,9H)。
步骤3.3-((4-氰基苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸。将3-((4-氰基苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-甲基酯(444mg，50％纯度，0.64mmol)、TFA(2mL)和DCM(10mL)的混合物在rt和N2下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩，并将残留物转移到1M HCl(25mL)中，并用DCM(2×25mL)萃取。将水层用1M NaOH(35mL)调节到碱性并用DCM(3×25mL)萃取。将水层真空浓缩至总体积为约20mL(有大量无机盐沉淀)。添加固体NaOH(49mg，1.23mmol)、DCM(10mL)和水，以便充分搅拌。一次性添加固体2,4-二氯苯磺酰氯(324mg，1.32mmol)，并将双相混合物在rt和N2下剧烈搅拌7天。添加1M HCl水溶液(10mL)，将反应混合物用H2O稀释直至所有盐全都溶解，并用DCM(3×25mL)萃取。将萃取液在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过快速层析进行纯化(DCM/CH3OH/AcOH)。将产物级分真空浓缩，添加甲苯/CH3OH和Et2O并在真空下陆续除去，给出作为白色固体的标题化合物(82mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.99(d,1H),7.96(d,1H),7.77(d,2H),7.68(dd,1H),7.06(d,2H),4.37(s,2H),4.23(d,2H),4.06(d,2H)。LCMS[M+H]+441.0,443.0。
实施例3–化合物3
Figure BDA0003653902920000511
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯甲腈按照反应路线3来制备：
Figure BDA0003653902920000521
试剂：步骤1)BH3·THF，THF。
步骤1.在0℃和N2下将BH3·THF溶液(1.0M，在THF中，0.22mL，0.22mmol)逐滴添加到无水THF(2mL)中的3-((4-氰基苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(32mg，0.07mmol)。将混合物升温至rt并搅拌19h。将反应混合物用半饱和的NH4Cl(5mL)淬灭并用EtOAc(2×10mL)萃取。将有机相用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc)，给出作为粘稠无色油状物的标题化合物(8.9mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.98(d,1H),7.60(d,2H),7.56(d,1H),7.39(dd,1H),6.93(d,2H),4.16(s,2H),3.96-4.01(m,2H),3.92-3.96(m,2H),3.91(s,2H)。LCMS[M+H]+427.0,429.0。
实施例4-化合物4
Figure BDA0003653902920000522
3-((4-氰基苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺按照反应路线4来制备：
Figure BDA0003653902920000523
试剂：步骤1)HATU，CH3NH2，DIPEA，DMF。
步骤1.向3-((4-氰基苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(14.7mg，0.033mmol)和HATU(18.0mg，0.047mmol)在无水DMF(0.5mL)中的混合物添加DIPEA(18μL，0.10mmol)和甲胺(2.0M，在THF中，0.08mL，0.160mmol)的混合物，将反应混合物在rt搅拌4h。将反应混合物用EtOAc(2mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×2mL)和盐水(2mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc)，给出作为白色固体的标题化合物(7.2mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.98(d,1H),7.62(d,2H),7.58(d,1H),7.41(dd,1H),6.95(d,2H),6.14(br s,1H),4.33(s,2H),4.28(d,2H),4.09(d,2H),2.88(d,3H)。LCMS[M+H]+453.9,456.0。
实施例5-化合物5
Figure BDA0003653902920000531
3-((4-氰基苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-N-甲基-N-(2-(甲基氨基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺以与反应路线4相似的方式来制备。1H NMR(旋转异构体的混合物，500MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,1H),7.61(d,2H),7.56(d,1H),7.38(dd,1H),6.96(d,2H),4.53和4.47(d,2H),4.44和4.37(s,2H),3.96-4.06(m,2H),3.43-3.52(m,2H),3.14-3.22(m,1H),2.96和2.92(s,3H),2.69-2.81(m,2H),2.39(s,3H)。LCMS[M+H]+511.0,513.0。
实施例6-化合物6
Figure BDA0003653902920000532
3-((4-氰基苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺以与反应路线4相似的方式来制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.98(d,1H),7.60-7.66(m,2H),7.58(d,1H),7.41(dd,1H),6.92-6.99(m,2H),5.99(d,1H),4.33(s,2H),4.27(d,2H),4.10(d,2H),3.98-4.06(m,1H),3.90-3.97(m,2H),3.42-3.52(m,2H),1.84-1.93(m,2H),1.40-1.52(m,2H)。LCMS[M+H]+523.9,526.0。
实施例7-化合物7
Figure BDA0003653902920000541
3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯按照反应路线5来制备：
Figure BDA0003653902920000542
试剂：步骤1)Pd(OH)2/C，HCl，EtOH；2)2,4-二氯苯磺酰氯，Et3N，DCM；3)LiAlH(Ot-Bu)3，THF；4)甲磺酰氯，Et3N，DCM；5)2-氟-4-羟基苯甲腈，K2CO3，CH3CN，Δ。
步骤1.氮杂环丁烷-3,3-二甲酸二乙酯盐酸盐。将Pd(OH)2(20重量％，在碳上，约50％水，1.548g)、1-苯甲基氮杂环丁烷-3,3-二甲酸二乙酯(按照Syn.Commun.2003,33,3347–3353制备，7.613g，26.12mmol)和HCl(4.0M，在二
Figure BDA0003653902920000543
烷中，7.20mL，28.80mmol)在EtOH(200mL)中在H2气氛下搅拌18h。将混合物通过硅藻土垫过滤，用CH3OH冲洗，并将滤液真空浓缩，给出作为浅黄色油状物的标题化合物(6.209g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 10.06(brs,1H),4.49(br s,4H),4.31(q,4H),1.26-1.35(m,6H)。
步骤2.1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3,3-二甲酸二乙酯。向氮杂环丁烷-3,3-二甲酸二乙酯盐酸盐(6.209g，26.12mmol)在无水DCM(250mL)中的溶液添加纯净的Et3N(11.5mL，82.50mmol)和2,4-二氯苯磺酰氯(8.15g，33.2mmol)，并将混合物在rt和N2下搅拌20h。将反应混合物倾倒在饱和NaHCO3水溶液(500mL)中，并用DCM(2×500mL)萃取。将萃取液在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过在硅胶上快速层析进行纯化(己烷/EtOAc)，给出作为无色油状物的标题化合物(8.80g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.95(d,1H),7.55(d,1H),7.37(dd,1H),4.40(s,4H),4.25(q,4H),1.27(t,6H)。
步骤3.1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯。在0℃和N2下，将LiAlH(Ot-Bu)3溶液(1.0M，在THF中，45.5mL，45.5mmol)通过加液漏斗逐滴添加到1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3,3-二甲酸二乙酯(8.8g，21.45mmol)在无水THF(200mL)中的溶液。将混合物升温至rt并搅拌22h。将反应混合物用EtOAc(500mL)稀释，用1MHCl(2×500mL)和盐水(500mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc)，给出作为白色结晶固体的标题化合物(5.88g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.93-8.00(m,1H),7.53-7.58(m,1H),7.35-7.40(m,1H),4.32(d,2H),4.20-4.27(m,2H),3.96(s,2H),3.92(d,2H),1.26-1.32(m,3H)。
步骤4.1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯。向1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(5.88g，15.97mmol)和Et3N(3.4mL，24.4mmol)在无水DCM(200mL)中的溶液逐滴添加纯净的甲磺酰氯(1.40mL，18.08mmol)，并将混合物在rt和N2下搅拌3h。将反应混合物倾倒在饱和NaHCO3水溶液(500mL)中，并用DCM(2×500mL)萃取。将萃取液在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩，给出作为橙色油状物的标题化合物(6.67g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.96(d,1H),7.56(d,1H),7.36-7.41(m,1H),4.55(s,2H),4.38(d,2H),4.25(q,2H),4.00(d,2H),3.07(s,3H),1.27-1.32(m,3H)。
步骤5.3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯。将1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(5.33g，11.94mmol)、2-氟-4-羟基苯甲腈(1.96g，14.33mmol)和K2CO3(3.30g，23.87mmol)在无水CH3CN(50mL)中的混合物在80℃和N2下搅拌20h。将反应混合物冷却，用EtOAc(500mL)稀释，用2M K2CO3(2×400mL)和盐水(2×400mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩，给出作为粘稠无色油状物的标题化合物(5.59g，11.47mmol)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,1H),7.56-7.58(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.39(dd,1H),6.78(dd,1H),6.73(dd,1H),4.41(d,2H),4.36(s,2H),4.25(q,2H),4.10(d,2H),1.27(t,3H)。LCMS[M+H]+487,488。
实施例8-化合物8
Figure BDA0003653902920000561
3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸按照反应路线6来制备：
Figure BDA0003653902920000562
试剂：步骤1)4M NaOH水溶液，THF。
步骤1.向3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(1.02g，2.09mmol)在THF(20mL)中的溶液添加4M NaOH水溶液(5.30mL，21.2mmol)，并将混合物在rt和N2下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩以除去THF，用1M HCl(50mL)调整到酸性，用水(50mL)稀释，用固体NaCl饱和并用DCM(3×100mL)萃取。将萃取液在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩，给出作为白色泡沫的标题化合物(910mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,1H),7.53-7.59(m,2H),7.39(dd,1H),6.79(dd,1H),6.75(dd,1H),4.47(d,2H),4.39(s,2H),4.13(d,2H)。LCMS[M+H]+459,461。
实施例9-化合物9
Figure BDA0003653902920000571
3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺按照反应路线7来制备：
Figure BDA0003653902920000572
试剂：步骤1)HATU，NH3，DIPEA，DMF
步骤1.在N2下向3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(27.0mg，0.059mmol)和HATU(28.5mg，0.075mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液添加纯净的DIPEA(32μL，0.184mmol)，并将混合物在rt搅拌30min。将氨气鼓泡通过所述反应混合物5min，并将混合物在rt搅拌19h。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc)，给出作为黄色油状物的标题化合物(5.0mg)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.99(d,1H),7.55-7.61(m,2H),7.42(dd,1H),6.79(dd,1H),6.75(dd,1H),6.18(br s,br s,1H),5.60(br s,br s,1H),4.34(s,2H),4.28(d,2H),4.16(d,2H)。LCMS[M+H]+458.0,460.0。
实施例10-化合物10
Figure BDA0003653902920000581
(3-((4-(氨基甲基)-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇按照反应路线8来制备：
Figure BDA0003653902920000582
试剂：步骤1)BH3·THF，THF。
步骤1.在0℃和N2下向3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(248mg，0.54mmol)在无水THF(5mL)中的溶液逐滴添加BH3·THF溶液(1.0M，在THF中，1.65mL)。将混合物升温至rt并搅拌21h。将反应混合物用1M HCl(10mL)淬灭，用饱和NaHCO3水溶液(35mL)中和，并用EtOAc(2×35mL)萃取。将有机相用盐水(35mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残留物在硅胶上通过快速层析进行纯化(EtOAc/己烷，然后是DCM/CH3OH/NH4OH)，给出作为白色泡沫的标题化合物(111mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.96(d,1H),7.95(d,1H),7.67(dd,1H),7.32(t,1H),6.55-6.61(m,2H),5.06(t,1H),3.93(s,2H),3.76-3.82(m,4H),3.64(s,2H),3.52(d,2H),1.98(br s,2H)。LCMS[M+H]+449。
实施例11–化合物11
Figure BDA0003653902920000583
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈按照反应路线9来制备：
Figure BDA0003653902920000591
试剂：步骤1)BH3·SMe2(1.0M，在THF中)，THF。
步骤1.在0℃和N2下将BH3·SMe2溶液(0.30mL，3.16mmol)逐滴添加到无水THF(20mL)中的3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(971mg，2.12mmol)。将混合物升温至rt并搅拌20h。将反应混合物用1M NaOH(15mL)淬灭，倾倒在饱和NaHCO3水溶液(100mL)中，并用EtOAc(2×75mL)萃取。将有机相用盐水(75mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc)，给出作为粘稠无色油状物的标题化合物(760mg，1.71mmol)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.98(d,1H),7.57(d,1H),7.53(dd,1H),7.39(dd,1H),6.75(dd,1H),6.71(dd,1H),4.16(s,2H),3.95-3.99(m,2H),3.92-3.95(m,2H),3.90(d,2H),1.75(t,1H)。LCMS[M+H]+445,447。LC/MS/MS[M-H]-442.7。
实施例12-化合物12
Figure BDA0003653902920000592
(3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基乙酸酯按照反应路线10来制备：
Figure BDA0003653902920000593
试剂：步骤1)乙酸酐，Et3N，DMAP，DCM。
步骤1.向4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈(19.7mg，0.044mmol)、Et3N(12μL，0.088mmol)和乙酸酐(10μL，0.088mmol)在无水DCM(0.5mL)中的溶液添加催化性DMAP，并将混合物在rt搅拌6h。将反应混合物在硅胶上通过快速层析直接纯化(EtOAc/己烷)，给出作为粘稠无色油状物的标题化合物(20.1mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,1H),7.52-7.59(m,2H),7.39(dd,1H),6.76(dd,1H),6.71(dd,1H),4.32(s,2H),4.12(s,2H),4.01(d,2H),3.96(d,2H),2.07(s,3H)。LCMS[M+H]+487,489。
实施例13-化合物13
Figure BDA0003653902920000601
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-氟苯甲腈按照反应路线11来制备：
Figure BDA0003653902920000602
试剂：步骤1)NaH，CH3I，THF。
步骤1.向装有搅拌棒的烤箱干燥的烧瓶添加NaH(9.2mg，0.383mmol)，将烧瓶盖上盖子并置于N2气氛下，添加无水THF(0.5mL)。逐滴添加4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈(53.2mg，0.119mmol)在无水THF(0.5mL)中的溶液，然后添加CH3I(16.0μL，0.257mmol)在无水THF(0.5mL)中的溶液，并将混合物在rt搅拌20h。将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，倾析并真空浓缩。将残留物在硅胶上通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc)，给出作为白色固体的标题化合物(17.2mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,1H),7.56-7.59(m,1H),7.53(dd,1H),7.39(dd,1H),6.74(dd,1H),6.69(dd,1H),4.09(s,2H),3.97(d,2H),3.88-3.92(m,2H),3.57(s,2H),3.34(s,3H)。
实施例14-化合物14
Figure BDA0003653902920000611
(3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基磷酸钠按照反应路线12来制备：
Figure BDA0003653902920000612
试剂：步骤1)三氯氧磷(V)，Et3N，THF。
步骤1.向4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈(89mg，0.20mmol)和Et3N(56μL，0.40mmol)在无水THF(2.0mL)中的溶液逐滴添加纯净的三氯氧磷(V)(30μL，0.32mmol)，并将混合物在rt搅拌3h。将反应混合物用1MNaOH(5mL)淬灭，用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(2×15mL)洗涤。将水层用6M HCl酸化至pH 1并用DCM(3×20mL)萃取。将萃取液在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干，给出磷酸酯(83mg，0.16mmol)。将残留物溶解在CH3OH和THF中，并添加0.1M NaHCO3水溶液(3.2mL)。将混合物浓缩至干，并将残留物从无水CH3OH浓缩两次，给出作为白色固体的标题化合物(85mg，0.15mmol)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.03(d,1H),7.75(d,1H),7.63(dd,1H),7.56(dd,1H),6.92(dd,1H),6.85(dd,1H),4.17(s,2H),4.01-4.08(m,4H),3.91(d,2H)。LCMS[M+H]+524.9,526.9。LC/MS/MS[M-H]-522.8。
实施例15-化合物15
Figure BDA0003653902920000621
2-氨基乙烷-1-磺酸(3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基酯三氟乙酸盐按照反应路线13来制备：
Figure BDA0003653902920000622
试剂：步骤1)N-Boc牛磺酸氯化物，Et3N，DCM；2)TFA，DCM。
步骤1.2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙烷-1-磺酸(3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基酯。向如Nucleosides,Nucleotides,and Nucleic Acids 2013,32,599中所述制备的N-Boc牛磺酸盐酸盐(24mg，0.10mmol)在无水DCM(0.5mL)中的混合物添加4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈(34mg，0.077mmol)和Et3N(22μL，0.16mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液，并将混合物在rt搅拌3天。将反应混合物通过快速层析直接纯化(EtOAc/己烷)，得到作为无色油状物的标题化合物(29mg)。
步骤2.2-氨基乙烷-1-磺酸(3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基酯三氟乙酸盐。向2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙烷-1-磺酸(3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基酯(29mg，0.044mmol)在无水DCM(1mL)中的溶液添加纯净的TFA(0.1mL)，并将混合物在rt搅拌2h。将反应混合物浓缩至干，从二
Figure BDA0003653902920000623
烷和Et2O浓缩至干各两次，得到作为粘稠黄色油状物的标题化合物(30mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.91-8.06(m,5H),7.85(t,1H),7.67(dd,1H),7.06(dd,1H),6.88(dd,1H),4.50(s,2H),4.21(s,2H),3.89-3.98(m,4H),3.69(t,2H),3.15-3.24(m,2H)。LCMS[M+H]+552.0,554.1。
实施例16-化合物16
Figure BDA0003653902920000631
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-((甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐按照反应路线14来制备：
Figure BDA0003653902920000632
试剂：步骤1)Et3N，草酰氯，DMSO，DCM；–78℃；2)CH3NH2，NaBH(OAc)3，AcOH，DCE。
步骤1.4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈。在-78℃和N2下，向草酰氯(0.350mL，4.027mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液逐滴添加DMSO(0.560mL，7.887mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液。将混合物搅拌10min，逐滴添加4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈(760mg，1.707mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌30min，逐滴添加Et3N(1.30mL，9.326mmol)。将混合物升温至rt并搅拌22h。将反应混合物倾倒在饱和NaHCO3水溶液(100mL)中并用DCM(3×50mL)萃取。将萃取液在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩，给出作为黄色油状物的粗品标题化合物(681.1mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 9.87-9.93(m,1H),7.96-8.00(m,1H),7.51-7.60(m,2H),7.39-7.43(m,1H),6.76-6.80(m,1H),6.72-6.76(m,1H),4.38(s,2H),4.30(s,2H),4.15-4.20(m,2H)。
步骤2.4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-((甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐。向4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈(258mg，0.58mmol)、甲胺(2.0M，在THF中，0.73mL，1.46mmol)和乙酸(2滴)在无水DCE(5mL)中的溶液添加固体NaBH(OAc)3(310mg，1.46mmol)，并将混合物在rt搅拌22h。将反应混合物倾倒在饱和NaHCO3水溶液(100mL)中并用DCM(3×50mL)萃取。将萃取液在Na2SO4上干燥，倾析并真空浓缩。将残留物在硅胶上通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc/CH3OH)。向纯化的材料添加HCl溶液(4.0M，在二
Figure BDA0003653902920000643
烷中)并浓缩。将所述固体用CH3OH/Et2O研磨并通过真空过滤收集沉淀物，给出作为白色固体的标题化合物(106mg)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.79(br s,br s,2H),7.97(m,2H),7.86(m,1H),7.67(dd,1H),7.01(dd,1H),6.87(dd,1H),4.23(s,2H),4.02(d,2H),3.87(d,2H),3.33(m,2H),2.58(brs,br s,3H)。LCMS[M+H]+458,460。
实施例17-化合物17
Figure BDA0003653902920000641
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(((2-羟乙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和乙醇胺制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.98(d,1H),7.57(d,1H),7.54(dd,1H),7.39(dd,1H),6.75(dd,1H),6.72(dd,1H),4.13(s,2H),3.89-3.97(m,4H),3.62-3.67(m,2H),2.97(s,2H),2.77-2.83(m,2H)。LCMS[M+H]+488,490。
实施例18-化合物18
Figure BDA0003653902920000642
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和4-氨基四氢吡喃制备。1H NMR(游离碱)(500MHz,CDCl3)δppm 7.98(d,1H),7.57(d,1H),7.53(dd,1H),7.39(dd,1H),6.74(dd,1H),6.71(dd,1H),4.11-4.13(m,2H),3.90-3.97(m,4H),3.85-3.90(m,2H),3.31-3.40(m,2H),2.95(s,2H),2.55-2.66(m,1H),1.78(d,2H),1.30(d,2H)。LCMS[M+H]+528,530。
实施例19-化合物19
Figure BDA0003653902920000651
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(((3-羟丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和3-氨基-1-丙醇制备。1H NMR(游离碱)(500MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,1H),7.56(d,1H),7.54(dd,1H),7.37-7.40(m,1H),6.75(dd,1H),6.71(dd,1H),4.09-4.12(m,2H),3.87-3.96(m,4H),3.73-3.78(m,2H),2.97(s,2H),2.86(t,2H),1.70(quin,2H)。LCMS[M+H]+502,504。
实施例20-化合物20
Figure BDA0003653902920000652
2-(((3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)乙酰胺盐酸盐以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和甘氨酰胺盐酸盐制备。1H NMR(游离碱)(500MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,1H),7.52-7.58(m,2H),7.39(dd,1H),6.76(dd,1H),6.72(dd,1H),6.48(br s,1H),5.41-5.49(m,1H),4.13-4.16(m,2H),3.97-4.02(m,2H),3.90-3.95(m,2H),3.34(s,2H),2.97(s,2H)。LCMS[M+H]+501,503。
实施例21-化合物21
Figure BDA0003653902920000661
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(((2-甲氧基乙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和2-甲氧基乙胺制备。1HNMR(游离碱)(500MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,1H),7.56(d,1H),7.50-7.55(m,1H),7.38(dd,1H),6.68-6.77(m,2H),4.13(s,2H),3.91-3.96(m,2H),3.87(d,2H),3.43(t,2H),3.32(s,3H),2.94(s,2H),2.76(t,2H)。LCMS[M+H]+502,504。
实施例22-化合物22
Figure BDA0003653902920000662
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(((噻唑-2-基甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和噻唑-2-基甲胺制备。1HNMR(游离碱)(500MHz,CDCl3)δppm 8.10(s,1H),7.97(d,1H),7.70(d,1H),7.55(d,1H),7.54–7.51(m,1H),7.38(dd,1H),6.74(dd,1H),6.70(dd,1H),4.17(s,2H),4.15(s,2H),3.96(d,2H),3.92(d,2H),3.04(s,2H)。LCMS[M+H]+541,543。
实施例23-化合物23
Figure BDA0003653902920000671
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-((((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和(四氢呋喃-3-基)甲胺制备。1H NMR(游离碱)(500MHz,CDCl3)δppm 7.91(d,1H),7.44-7.52(m,2H),7.32(dd,1H),6.61-6.71(m,2H),4.05(s,2H),3.80-3.89(m,4H),3.70-3.78(m,2H),3.62-3.68(m,1H),3.41(dd,1H),2.86(q,2H),2.47-2.60(m,2H),2.18-2.28(m,1H),1.87-1.99(m,1H),1.47(dd,1H)。LCMS[M+H]+528,530。
实施例24-化合物24
Figure BDA0003653902920000672
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(((2-羟丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和1-氨基-2-丙醇制备。1H NMR(游离碱)(500MHz,CDCl3)δppm 7.91(d,1H),7.43-7.53(m,2H),7.32(dd,1H),6.62-6.72(m,2H),4.07(s,2H),3.83-3.90(m,4H),3.67-3.75(m,1H),2.85-2.97(m,2H),2.66(dd,1H),2.39(dd,1H),1.08(d,3H)。LCMS[M+H]+502,504。
实施例25-化合物25
Figure BDA0003653902920000673
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-((乙基氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和乙胺(2.0M，在THF中)制备。1H NMR(游离碱)(500MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,1H),7.50-7.59(m,2H),7.39(dd,1H),6.69-6.78(m,2H),4.12(s,2H),3.92-3.96(m,2H),3.86-3.90(m,2H),2.93(s,2H),2.64(q,2H),1.06(t,3H)。LCMS[M+H]+472,474。
实施例26-化合物26
Figure BDA0003653902920000681
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和氧杂环丁烷-3-胺制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,1H),7.52-7.58(m,2H),7.39(dd,1H),6.75(dd,1H),6.71(dd,1H),4.80(t,2H),4.37(t,2H),4.12-4.15(m,2H),3.85-3.96(m,5H),2.90(s,2H)。LCMS[M+H]+500,502。
实施例27-化合物27
Figure BDA0003653902920000682
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(((氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和3-氧杂环丁烷甲胺制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,1H),7.51-7.58(m,2H),7.36-7.40(m,1H),6.74(dd,1H),6.70(dd,1H),4.76(dd,2H),4.34(t,2H),4.11(s,2H),3.85-3.94(m,4H),2.97-3.08(m,1H),2.91-2.97(m,4H)。LCMS[M+H]+514,516。
实施例28-化合物28
Figure BDA0003653902920000691
(S)-4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-((((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和(S)-四氢呋喃甲胺制备。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.21(br s,1H),9.04(br s,1H),7.97(dd,1H),7.86(t,1H),7.67(dd,2H),6.98(dd,1H),6.84(dd,1H),4.23-4.29(m,2H),3.98(d,2H),3.90(d,2H),3.74-3.82(m,1H),3.63-3.71(m,1H),3.30-3.48(m,3H),3.10(br s,1H),2.94(br s,1H),1.93-2.04(m,1H),1.75-1.90(m,2H),1.49-1.59(m,1H)。LCMS[M+H]+528,530。
实施例29-化合物29
Figure BDA0003653902920000692
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-((((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和4-氨基甲基四氢吡喃制备。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.01-8.82(m,2H),8.03-7.95(m,2H),7.91-7.83(m,1H),7.69(dd,1H),6.99(dd,1H),6.85(dd,1H),4.29(s,2H),4.03(d,2H),3.92(d,2H),3.89-3.81(m,2H),3.43-3.37(m,2H),3.26(td,2H),2.93-2.84(m,2H),2.11-1.98(m,1H),1.73-1.63(m,2H),1.30-1.14(m,2H)。LCMS[M+H]+542,544。
实施例30-化合物30
Figure BDA0003653902920000701
(R)-4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(((2-羟丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇制备。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.95-8.78(m,2H),8.02-7.96(m,2H),7.90-7.85(m,1H),7.69(dd,1H),7.01(dd,1H),6.87(dd,1H),5.50-5.29(m,1H),4.28(s,2H),4.09-3.97(m,3H),3.94-3.88(m,2H),3.45-3.37(m,2H),3.07-2.98(m,1H),2.86-2.76(m,1H),1.11(d,3H)。LCMS[M+H]+502,504。
实施例31-化合物31
Figure BDA0003653902920000702
(S)-4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(((2-羟丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇制备。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.96-8.78(m,2H),8.01-7.96(m,2H),7.91-7.85(m,1H),7.69(dd,1H),7.01(dd,1H),6.87(dd,1H),5.50-5.30(m,1H),4.28(s,2H),4.08-3.97(m,3H),3.94-3.88(m,2H),3.46-3.39(m,2H),3.07-2.99(m,1H),2.86-2.76(m,1H),1.11(d,3H)。LCMS[M+H]+502,504。
实施例32-化合物32
Figure BDA0003653902920000711
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(((1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和(+/-)丙氨醇制备。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.90-8.65(m,2H),8.03-7.96(m,2H),7.91-7.85(m,1H),7.69(dd,1H),6.99(dd,1H),6.86(dd,1H),5.41(s,1H),4.27(s,2H),4.02-3.96(m,2H),3.96-3.90(m,2H),3.73-3.64(m,2H),3.59-3.52(m,1H),3.52-3.45(m,1H),3.37-3.28(m,1H),1.23(d,3H)。LCMS[M+H]+502,504。
实施例33-化合物33
Figure BDA0003653902920000712
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和3-氨基-1,2-丙二醇制备。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.05-8.00(m,1H),7.77(d,1H),7.71(dd,1H),7.58-7.54(m,1H),7.01(dd,1H),6.97(dd,1H),4.39-4.33(m,2H),4.10-4.02(m,4H),4.01-3.95(m,1H),3.68-3.64(m,1H),3.64-3.62(m,1H),3.62-3.55(m,2H),3.28-3.26(m,1H),3.20-3.14(m,1H)。LCMS[M+H]+518,520。
实施例34-化合物34
Figure BDA0003653902920000721
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(((3-羟基-2-甲基丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和3-氨基-2-甲基丙-1-醇制备。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.02(d,1H),7.76(d,1H),7.69(dd,1H),7.56(dd,1H),6.99(dd,1H),6.95(dd,1H),4.35(s,2H),3.98-4.11(m,4H),3.71-3.78(m,1H),3.54-3.59(m,1H),3.43-3.51(m,2H),3.06-3.17(m,2H),2.16-2.27(m,1H),0.93(d,3H)。LCMS[M+H]+516,518。
实施例35-化合物35
Figure BDA0003653902920000722
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(((3-羟基丁基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和4-氨基-2-丁醇制备。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.02(d,1H),7.77(d,1H),7.70(dd,1H),7.53-7.58(m,1H),6.98(dd,2H),6.94(dd,2H),4.32(s,2H),4.00-4.08(m,4H),3.95(s,1H),3.44-3.57(m,2H),3.20-3.27(m,2H),1.84(d,1H),1.77(s,1H),1.18-1.24(m,3H)。LCMS[M+H]+516,518。
实施例36-化合物36
Figure BDA0003653902920000731
4-((3-(((2-氰基乙基)氨基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和3-氨基丙腈制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.96-7.99(m,1H),7.56-7.58(m,1H),7.51-7.55(m,1H),7.37-7.41(m,1H),6.74-6.77(m,1H),6.70-6.74(m,1H),4.11(s,2H),3.85-3.96(m,4H),2.93(s,2H),2.84-2.88(m,2H),2.44-2.48(m,2H)。LCMS[M+H]+497,499。
实施例37-化合物37
Figure BDA0003653902920000732
3-(((3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)丙酸乙酯盐酸盐以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和β-丙氨酸乙酯盐酸盐和NaOAc代替AcOH来制备。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.91-9.08(m,2H),7.94-8.04(m,2H),7.87(t,1H),7.67(d,1H),7.00(d,1H),6.86(d,1H),4.25(s,2H),4.08(q,2H),4.01(d,2H),3.88(d,2H),3.35-3.46(m,2H),3.13-3.28(m,2H),2.77-2.88(m,2H),1.15-1.26(m,3H)。LCMS[M+H]+544.0,546.1。
实施例38-化合物38
Figure BDA0003653902920000741
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-((((顺)-3-羟基环丁基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和顺-3-氨基环丁醇盐酸盐和NaOAc制备。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.02(d,1H),7.77(d,1H),7.71(dd,1H),7.56(dd,1H),6.98(dd,1H),6.93(dd,1H),4.29(s,2H),4.07-4.14(m,1H),3.98-4.06(m,4H),3.33-3.43(m,3H),2.67-2.78(m,2H),2.01-2.14(m,2H)。LCMS[M+H]+514.1,516.2。
实施例39-化合物39
Figure BDA0003653902920000742
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-((((顺)-4-羟基环己基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和顺-4-氨基环己醇盐酸盐和NaOAc制备。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.03(d,1H),7.78(d,1H),7.68-7.74(m,1H),7.57(dd,1H),6.97(dd,1H),6.93(dd,1H),4.29(s,2H),4.05-4.09(m,2H),3.98-4.04(m,3H),3.54(s,2H),3.13-3.23(m,1H),1.88-1.96(m,4H),1.78-1.87(m,2H),1.54-1.65(m,2H)。LCMS[M+H]+542.1,544.1。
实施例40-化合物40
Figure BDA0003653902920000751
(R)-4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-((((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和[(2R)-氧杂环戊烷-2-基]甲胺盐酸盐和NaOAc制备。1H NMR(500MHz,DMSO-d6+K2CO3)δppm 7.96-8.00(m,2H),7.80-7.86(m,1H),7.68(dd,1H),7.05(dd,1H),6.86(dd,1H),4.11(s,2H),3.77-3.84(m,4H),3.64-3.77(m,3H),3.52-3.61(m,2H),2.68-2.78(m,2H),1.68-1.88(m,3H),1.39-1.49(m,1H)。LCMS[M+H]+528.1,530.1。
实施例41-化合物41
Figure BDA0003653902920000752
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-((((反)-4-羟基环己基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐按照反应路线15来制备：
Figure BDA0003653902920000753
试剂：步骤1)NaBH3CN，反-4-氨基环己醇，CH3OH。
步骤1.向4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈(50.1mg，0.113mmol)在CH3OH(1mL)中的溶液添加反-4-氨基环己醇(18.3mg，0.159mmol)并搅拌直至完全溶解。添加NaBH3CN(12.8mg，0.204mmol)并将混合物在rt搅拌18h。将反应混合物倾倒在2M K2CO3(15mL)中，并用DCM(3×10mL)萃取。将萃取液在Na2SO4上干燥，倾析并真空浓缩。将残留物在硅胶上通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAC/CH3OH)，给出作为白色固体的标题化合物(21.9mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.81-8.71(m,2H),8.02-7.96(m,2H),7.88(dd,1H),7.69(dd,1H),7.00(dd,1H),6.86(dd,1H),4.26(s,2H),3.98(d,2H),3.91(d,2H),3.73-3.69(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.48-3.44(m,1H),2.09-2.00(m,2H),1.92-1.84(m,2H),1.50-1.37(m,2H),1.21-1.10(m,2H)。LCMS[M+H]+542,544。
实施例42-化合物42
Figure BDA0003653902920000761
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-((((反)-3-羟基环丁基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐以与反应路线15中相似的方式，从4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和反-3-氨基环丁-1-醇制备。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.02(d,1H),7.77(d,1H),7.71(dd,1H),7.56(dd,1H),6.98(dd,1H),6.93(dd,1H),4.44-4.51(m,1H),4.29(s,2H),4.01-4.08(m,4H),3.93-4.00(m,1H),3.39(s,2H),2.47-2.56(m,2H),2.35(br s,2H)。LCMS[M+H]+514,516。
实施例43-化合物43
Figure BDA0003653902920000762
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(((2-羟乙基)(甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐按照反应路线16来制备：
Figure BDA0003653902920000771
试剂：步骤1)NaBH(OAc)3，37重量％甲醛，AcOH，DCE。
步骤1.向4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(((2-羟乙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈(15mg，0.031mmol)、甲醛(37重量％，在H2O中，16μL，0.16mmol)和乙酸(1滴)在无水DCE(1mL)中的溶液添加固体NaBH(OAc)3(16.9mg，0.0798mmol)，并将混合物在rt搅拌16h。将反应混合物倾倒在饱和NaHCO3水溶液(15mL)中并用DCM(3×10mL)萃取。将萃取液在Na2SO4上干燥，倾析并真空浓缩。将残留物在硅胶上通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc/CH3OH)，给出作为粘稠无色油状物的标题化合物(7.7mg)。1H NMR(游离碱)(500MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,1H),7.56(d,1H),7.54(dd,1H),7.38(dd,1H),6.77(dd,1H),6.73(dd,1H),4.20(s,2H),3.98(d,2H),3.90(d,2H),3.56(t,2H),2.79(s,2H),2.52-2.58(m,2H),2.22(s,3H)。LCMS[M+H]+502,504。
实施例44-化合物44
Figure BDA0003653902920000772
4-((3-(氨基甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈按照反应路线17来制备：
Figure BDA0003653902920000773
试剂：步骤1)甲磺酰氯，Et3N，DCM；2)NaN3，DMF；3)Zn，NH4Cl，CH3OH。
步骤1.(3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯。向4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈(760mg，1.71mmol)和Et3N(0.36mL，2.58mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液逐滴添加纯净的甲磺酰氯(0.16mL，2.06mmol)，并将混合物在rt和N2下搅拌1h。将反应混合物倾倒在饱和NaHCO3水溶液(100mL)中并用DCM(2×100mL)萃取。将提取物在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干，得到作为灰白色泡沫的标题化合物(909mg)。
步骤2.4-((3-(叠氮基甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈。将(3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯(909mg，1.71mmol)和NaN3(566mg，8.71mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物在50℃搅拌16h。将反应混合物冷却，用EtOAc(75mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干，得到作为几乎无色油状物的标题化合物(755mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,1H),7.52-7.60(m,2H),7.36-7.42(m,1H),6.68-6.80(m,2H),4.08-4.12(m,2H),3.94-3.99(m,2H),3.88-3.93(m,2H),3.74(s,2H)。
步骤3.4-((3-(氨基甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈。将4-((3-(叠氮基甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈(755mg，1.61mmol)、NH4Cl(437mg，8.17mmol)和锌粉(2.09g,32.0mmol)在CH3OH(20mL)中的混合物在rt和N2下搅拌3h。将反应混合物用DCM(约20mL)稀释并通过硅藻土过滤，用DCM/CH3OH冲洗。将滤液浓缩至干，并通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc/CH3OH)，得到作为白色固体的标题化合物(583mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm7.92-8.01(m,2H),7.84(t,1H),7.63-7.70(m,1H),6.99(dd,1H),6.83(dd,1H),5.07(br.s,2H),4.12(s,2H),3.84-3.90(m,2H),3.78-3.83(m,2H),2.96(s,2H)。LCMS[M+H]+444,446。
实施例45-化合物45
Figure BDA0003653902920000791
N-((3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺如下所述来制备。向4-((3-(氨基甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈(8.9mg，0.020mmol)和Et3N(15μL，0.108mmol)在无水DCM(0.5mL)中的溶液逐滴添加乙酰氯(8μL，0.113mmol)，并将混合物在rt搅拌2h。将反应混合物倾倒在饱和NaHCO3水溶液(5mL)中，并用DCM(2×5mL)萃取。将萃取液在Na2SO4上干燥，倾析并浓缩至干。将残留物在硅胶上通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc)，给出作为无色油状物的标题化合物(3.8mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,1H),7.57(d,1H),7.54(dd,1H),7.40(dd,1H),6.74(dd,1H),6.70(dd,1H),5.85(t,1H),4.06(s,2H),3.91-3.99(m,4H),3.60(d,2H),2.02(s,3H)。LCMS[M+H]+486,488。
实施例46-化合物46
Figure BDA0003653902920000792
2-氨基-N-((3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺按照反应路线18来制备：
Figure BDA0003653902920000793
试剂：步骤1)Boc-甘氨酸，HATU，DIPEA，DMF；2)TFA，DCM。
步骤1.(2-(((3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-2-酮基乙基)氨基甲酸叔丁酯。将4-((3-(氨基甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈(43mg，0.10mmol)、Boc-甘氨酸(21mg，0.12mmol)、HATU(46mg，0.12mmol)和DIPEA(60μL，0.34mmol)在无水DMF(1mL)中的混合物在rt搅拌18h。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，倾析并浓缩。将残留物通过快速层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出标题化合物，将其立即用于下一步骤。
步骤2.2-氨基-N-((3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺。将(2-(((3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-2-酮基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.10mmol)和TFA(0.25mL)在无水DCM(0.75mL)中的混合物在rt搅拌2h并浓缩。将残留物添加到饱和NaHCO3水溶液(10mL)，并用DCM(3×10mL)萃取。将萃取液在Na2SO4上干燥，倾析并浓缩，并将残留物通过快速层析进行纯化(DCM/CH3OH/NH4OH)，得到作为白色固体的标题化合物(20mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.96(d,1H),7.87-7.94(m,1H),7.51-7.59(m,2H),7.39(dd,1H),6.76(dd,1H),6.71(dd,1H),4.08(s,2H),3.97-4.01(m,2H),3.92-3.97(m,2H),3.63(d,2H),3.39(s,2H)。LCMS[M+H]+501.1,503.1。
实施例47-化合物47
Figure BDA0003653902920000801
N-((3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2-羟基乙酰胺以与反应路线18中相似的方式，从4-((3-(氨基甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和乙醇酸制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.96(d,1H),7.56(d,1H),7.52-7.55(m,1H),7.36-7.41(m,1H),6.96-7.03(m,1H),6.76(dd,1H),6.72(dd,1H),4.18(d,2H),4.10(s,2H),4.03(d,2H),3.95(d,2H),3.67(d,2H),2.42(t,1H)。LCMS[M+H]+502.0,504.0。
实施例48-化合物48
Figure BDA0003653902920000811
N-((3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(甲基氨基)乙酰胺以与反应路线18中相似的方式，从4-((3-(氨基甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和Boc-肌氨酸制备。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.96(d,1H),7.73-7.81(m,1H),7.51-7.58(m,2H),7.38(dd,1H),6.75(dd,1H),6.71(dd,1H),4.08(s,2H),3.92-3.99(m,4H),3.63(d,2H),3.27(s,2H),2.42(s,3H),1.75(br s,1H)。LCMS[M+H]+515.0,517.1。
实施例49-化合物49
Figure BDA0003653902920000812
2-氨基-N-((3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙烷-1-磺酰胺以与反应路线13中相似的方式，从4-((3-(氨基甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和Boc-牛磺酸氯化物制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,1H),7.57(d,1H),7.52-7.56(m,1H),7.40(dd,1H),6.75(dd,1H),6.70(dd,1H),5.76-5.94(m,2H),4.16(s,2H),3.91-4.00(m,4H),3.45(s,2H),3.24-3.31(m,2H),3.07-3.13(m,2H)。LCMS[M+H]+550.9,553.0。
实施例50-化合物50
Figure BDA0003653902920000821
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(吗啉代甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐按照反应路线19来制备：
Figure BDA0003653902920000822
试剂：步骤1)2-溴乙基醚，K2CO3，CH3CN，85℃。
步骤1.向4-((3-(氨基甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈(44mg，0.10mmol)和K2CO3添加2-溴乙基醚(19μL，0.15mmol)在无水CH3CN(1.0mL)中的溶液，并将混合物在加盖瓶中在85℃搅拌16h。将反应混合物冷却，用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，倾析并浓缩。将残留物通过快速层析进行纯化(EtOAc/己烷)。将产物级分浓缩，用二
Figure BDA0003653902920000823
烷中的4.0MHCl转变成HCl盐并浓缩至干，得到作为白色固体的标题化合物(33mg，0.06mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6+K2CO3)ppm 7.94-7.99(m,2H),7.82(t,1H),7.67(dd,1H),7.07(dd,1H),6.89(dd,1H),4.16(s,2H),3.86(d,2H),3.78(d,2H),3.39-3.46(m,4H),2.51(s,2H),2.23-2.32(m,4H)。LCMS[M+H]+514.1,516.1。
实施例51-化合物51
Figure BDA0003653902920000831
(3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯按照反应路线20来制备：
Figure BDA0003653902920000832
试剂：步骤1)二苯基磷酰基叠氮化物，Et3N，甲苯，100℃；叔丁醇，100℃。
步骤1.向3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(124mg，0.27mmol)在甲苯(4mL)中的悬液添加纯净的Et3N(50μL，0.36mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(70μL，0.33mmol)，并将混合物在100℃和N2下搅拌17h。将反应混合物冷却至rt，添加叔丁醇(2mL)，并将它加热至100℃继续4h。将反应混合物冷却，真空浓缩以除去大多数甲苯和叔丁醇，转移到EtOAc(15mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(2×15mL)和盐水(15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc)，给出作为无色玻璃状物质的标题化合物(33.8mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm7.97(d,1H),7.51-7.58(m,2H),7.39(dd,1H),6.77(dd,1H),6.73(dd,1H),4.98(br.s,1H),4.29(s,2H),4.21(d,2H),4.08(d,2H),1.42(s,9H)。LCMS[M+H]+530.1,531.8。
实施例52-化合物52
Figure BDA0003653902920000833
4-((3-氨基-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐按照反应路线21来制备：
Figure BDA0003653902920000841
试剂：步骤1)LHMDS，THF，–78℃；CBr4；2)NaN3，DMSO；3)H2，Pd/C，EtOH；4)氯甲酸苯甲酯，饱和NaHCO3水溶液，二
Figure BDA0003653902920000842
烷；5)LiAlH(Ot-Bu)3，THF；6)甲磺酰氯，Et3N，DCM；7)2-氟-4-羟基苯甲腈，K2CO3，CH3CN，Δ；8)TFA，DCM；9)2,4-二氯苯磺酰氯，Et3N，DCM；10)TFA，50℃。
步骤1.3-溴氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-乙基酯。将LHMDS(1.0M，在THF/乙苯中，15.8mL，15.8mmol)和无水THF(60mL)的混合物在N2下冷却至–78℃。逐滴添加1-boc-氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(3.01g，13.1mmol)在无水THF(30mL)中的溶液，并将混合物在-78℃搅拌15min。逐滴添加CBr4(6.56g，19.8mmol)在无水THF(30mL)中的溶液，将混合物升温至rt并搅拌20h。将反应混合物用Et2O(350mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×250mL)和盐水(250mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，倾析并浓缩。将残留物通过快速层析进行纯化(EtOAc/己烷)，得到作为橙色油状物的标题化合物(2.53g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 4.64(dd,2H),4.25-4.33(m,4H),1.45(s,9H),1.33(t,3H)。
步骤2.3-叠氮基氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-乙基酯。将3-溴氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-乙基酯(2.53g，8.2mmol)和NaN3(1.59g，24.5mmol)在无水DMSO(20mL)中的混合物在50℃和N2下搅拌18h。将反应混合物冷却，用Et2O(250mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(150mL)和盐水(2×150mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干，得到作为黄色油状物的标题化合物(2.10g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 4.30-4.36(m,4H),3.97(d,2H),1.45(s,9H),1.36(t,3H)。
步骤3.3-氨基氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-乙基酯。将3-叠氮基氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-乙基酯(1.93g，7.15mmol)和Pd/C(300mg，10重量％，50％H2O，Degussa)在EtOH(70mL)中的混合物在H2气氛下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩至干，得到作为黄色油状物的标题化合物(1.73g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 4.22-4.32(m,4H),3.79(d,2H),2.37(br.s,2H),1.44(s,9H),1.31(t,3H)。
步骤4.3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-乙基酯。将3-氨基氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-乙基酯(1.89g，7.72mmol)和氯甲酸苯甲酯(1.76mL，12.4mmol)在饱和NaHCO3水溶液(40mL)和二
Figure BDA0003653902920000851
烷(40mL)中的混合物在N2下剧烈搅拌4天。将反应混合物用EtOAc(250mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，倾析并浓缩。将残留物通过快速层析进行纯化(EtOAc/己烷)，得到作为无色油状物的标题化合物(2.49g)，其部分固化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm7.29-7.41(m,5H),5.58(br.s,1H),5.13(s,2H),4.22-4.39(m,4H),4.07-4.22(m,2H),1.45(s,9H),1.23-1.34(m,3H)。
步骤5.3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。在rt和N2下向3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-乙基酯(2.31g，6.11mmol)在无水THF中的溶液逐滴添加LiAlH(Ot-Bu)3(1.0M，在THF中，15.3mL)，并将混合物搅拌22h。将反应混合物用EtOAc(250mL)稀释，用1M HCl(2×150mL)和盐水(150mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干，得到作为白色固体的标题化合物(1.89g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.31-7.40(m,5H),5.34(br.s,1H),5.09(s,2H),3.93-4.02(m,2H),3.82-3.92(m,4H),2.63(br.s,1H),1.43(s,9H)。
步骤6.3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。向3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.94g，5.8mmol)在无水DCM(50mL)中的溶液添加Et3N(1.2mL，8.6mmol)和甲磺酰氯(0.53mL，6.8mmol)。将混合物在rt和N2下搅拌3h，倾倒在饱和NaHCO3水溶液(100mL)中并用DCM(2×100mL)萃取。将萃取液在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干，得到作为浅橙色泡沫的标题化合物(2.36g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.29-7.44(m,5H),5.41(br s,1H),5.10(s,2H),4.50(s,2H),3.88-4.00(m,4H),2.95(s,3H),1.43(s,9H)。
步骤7.3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。将3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.36g，5.7mmol)、2-氟-4-羟基苯甲腈(936mg，6.8mmol)和K2CO3(1.59g，11.5mmol)在无水CH3CN(50mL)中的混合物在N2下回流搅拌16h。将反应混合物冷却，用EtOAc(250mL)稀释，用2M K2CO3(4×150mL)和盐水(150mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，倾析并浓缩。将残留物通过快速层析进行纯化(EtOAc/己烷)，得到作为泡沫的标题化合物(1.81g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.51(dd,1H),7.29-7.39(m,5H),6.66-6.81(m,2H),5.30(br.s,1H),5.08(s,2H),4.29(m,2H),3.95-4.08(m,4H),1.44(s,9H)。
步骤8.(3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯三氟乙酸盐。将3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.81g，3.97mmol)和TFA(10mL)在无水DCM(40mL)中的混合物在rt和N2下搅拌2h。将反应混合物浓缩至干，得到作为泡沫的粗品标题化合物(2.21g)。
步骤9.(3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯。将(3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯三氟乙酸盐(2.21g，3.97mmol)、Et3N(1.70mL，12.2mmol)和2,4-二氯苯磺酰氯(1.17g，4.77mmol)在无水DCM(40mL)中的混合物在rt和N2下搅拌18h。将反应混合物倾倒在饱和NaHCO3水溶液(100mL)中并用DCM(2×100mL)萃取。将萃取液在Na2SO4上干燥，倾倒并浓缩，并将残留物通过快速层析进行纯化(EtOAc/己烷)，得到作为泡沫的标题化合物(2.07g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,1H),7.56(d,1H),7.52(dd,1H),7.38(dd,1H),7.28-7.36(m,5H),6.65-6.78(m,2H),5.26(br s,1H),5.07(s,2H),4.30(br s,2H),4.24(d,2H),4.11(d,2H)。
步骤10.4-((3-氨基-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐。将(3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(883mg，1.56mmol)和TFA(12mL)的混合物在50℃搅拌7h。将反应混合物浓缩，转移到DCM中，倾倒在饱和NaHCO3水溶液(100mL)中，并用DCM(3×75mL)萃取。将萃取液在Na2SO4上干燥，倾析并浓缩，并将残留物通过快速层析纯化两次(DCM/CH3OH/NH4OH和己烷/EtOAc/CH3OH)。将纯产物用二
Figure BDA0003653902920000872
烷中的4M HCl处理，浓缩，并用CH3OH/Et2O研磨。通过真空过滤收集沉淀物，得到作为白色固体的标题化合物(216mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.05(br s,3H),7.93-8.01(m,2H),7.87(t,1H),7.65(dd,1H),7.12(dd,1H),6.96(dd,1H),4.43(s,2H),4.23(d,2H),4.04(d,2H)。LCMS[M+H]+430.0,432.0。
实施例53-化合物53
Figure BDA0003653902920000871
N-(3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺如下所述来制备。向4-((3-氨基-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐(10.4mg，0.022mmol)在无水DCM(0.5mL)中的悬液添加纯净的三乙胺(10μL，0.072mmol)和乙酰氯(0.33mL，0.1M，在DCM中)，并将混合物在rt搅拌24h。添加额外的三乙胺(40μL，0.287mmol)和乙酰氯(16μL，0.225mmol)并继续搅拌另外18h。将混合物用CH3OH(0.5mL)淬灭，用DCM(5mL)稀释，干装在硅藻土上，并通过快速层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为浅黄色固体的标题化合物(7.2mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm7.97(d,1H),7.51-7.58(m,2H),7.39(dd,1H),6.75(dd,1H),6.70(dd,1H),5.90(s,1H),4.34(s,2H),4.20(d,2H),4.14(d,2H),2.00(s,3H)。LCMS[M+H]+472.0,474.1。
实施例54-化合物54
Figure BDA0003653902920000881
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈如下所述来制备。将4-((3-氨基-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐(10.8mg，0.023mmol)和甲醛(37％水溶液，1.9μL，0.03mmol)在无水THF(0.25mL)中的混合物在rt搅拌15min。添加NaBH(OAc)3(21mg，0.1mmol)，并将混合物在rt搅拌23h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(1mL)淬灭并用EtOAc(2×1mL)萃取。将萃取液在Na2SO4上干燥，倾析并真空浓缩。将残留物通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc/CH3OH)，给出作为白色固体的标题化合物(5.1mg)(～80％纯度)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,1H),7.52-7.58(m,2H),7.38(dd,1H),6.79(dd,1H),6.74(dd,1H),4.24(s,2H),4.03(d,2H),3.91(d,2H),2.31(s,6H)。LCMS[M+H]+458.1,460.1。
实施例55-化合物55
Figure BDA0003653902920000882
2-氨基-N-(3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺按照反应路线22来制备：
Figure BDA0003653902920000891
试剂：步骤1)Boc-甘氨酸，HATU，DIPEA，DMF；2)二
Figure BDA0003653902920000892
烷中的HCl。
步骤1.(2-((3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-酮基乙基)氨基甲酸叔丁酯。将4-((3-氨基-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐(25mg，0.053mmol)、Boc-甘氨酸(12mg，0.067mmol)、HATU(24mg，0.063mmol)和DIPEA(28μL，0.16mmol)在无水DMF(0.4mL)中的混合物在rt搅拌17h。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×7mL)和盐水(7mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，倾析并浓缩。将残留物通过快速层析进行纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
步骤2.2-氨基-N-(3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺。将(2-((3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-酮基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.053mmol)和二
Figure BDA0003653902920000893
烷中的4.0M HCl(1.0mL)的混合物在rt搅拌18hr，浓缩至干。将残留物通过快速层析进行纯化(DCM/CH3OH/NH4OH)，得到作为白色固体的标题化合物(9.8mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm7.93-8.01(m,2H),7.49-7.59(m,2H),7.39(dd,1H),6.67-6.78(m,2H),4.34(s,2H),4.27(d,2H),4.18(d,2H),3.30-3.39(m,2H)。LCMS[M+H]+487.1,489.0。
实施例56-化合物56
Figure BDA0003653902920000901
N-(3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-羟基乙酰胺以与反应路线22中相似的方式，从4-((3-氨基-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐和乙醇酸制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,1H),7.57(d,1H),7.54(dd,1H),7.39(dd,1H),7.03(s,1H),6.76(dd,1H),6.71(dd,1H),4.36(s,2H),4.28(d,2H),4.19(d,2H),4.13(s,2H),2.81(s,1H)。LCMS[M+H]+488.1,490.1。
实施例57-化合物57
Figure BDA0003653902920000902
2-氨基-N-(3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐以与反应路线13中相似的方式，从4-((3-氨基-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈盐酸盐和Boc-牛磺酸氯化物制备。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.58(s,1H),8.05(br s,3H),7.94-7.99(m,2H),7.86(t,1H),7.67(dd,1H),7.17(dd,1H),6.97(dd,1H),4.34(s,2H),4.16(d,2H),4.01(d,2H),3.36-3.42(m,2H),3.08-3.17(m,2H)。LCMS[M+H]+537.1,538.9。
实施例58-化合物58
Figure BDA0003653902920000903
4-((1-((2-氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈按照反应路线23来制备：
Figure BDA0003653902920000911
试剂：步骤1)二碳酸二叔丁酯，饱和NaHCO3水溶液，二
Figure BDA0003653902920000913
烷；2)LiAlH(Ot-Bu)3，THF；3)甲磺酰氯，Et3N，DCM；4)2-氟-4-羟基苯甲腈，K2CO3，CH3CN，Δ；5)LiAlH(Ot-Bu)3，THF；6)TFA，DCM；7)2-氯苯磺酰氯，Et3N，DCM。
步骤1.氮杂环丁烷-1,3,3-三甲酸1-(叔丁基)3,3-二乙基酯。将氮杂环丁烷-3,3-二甲酸二乙基酯盐酸盐(3.46g，14.55mmol)、二碳酸二叔丁酯(4.7mL，20.5mmol)、饱和NaHCO3水溶液(75mL)和二
Figure BDA0003653902920000912
烷(75mL)的混合物在rt剧烈搅拌18h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和水稀释，并用EtOAc(3×100mL)萃取。将萃取液用盐水(200mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干。将残留物在硅胶上通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc)，给出作为无色油状物的标题化合物(4.02g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 4.23-4.29(m,8H),1.44(s,9H),1.28(t,6H)。
步骤2.3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-乙基酯。在0℃和N2下，通过加液漏斗向氮杂环丁烷-1,3,3-三甲酸1-(叔丁基)3,3-二乙基酯(4.02g，13.3mmol)在无水THF(120mL)中的溶液逐滴添加LiAlH(Ot-Bu)3(1.0M，在THF中，27.5mL)，将混合物升温至rt并搅拌18h。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释并用1M HCl(200mL)洗涤。将水层用EtOAc(150mL)萃取，并将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，给出作为无色油状物的标题化合物(3.85g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 4.26(q,2H),4.15(d,2H),3.95(s,2H),3.81(d,2H),1.45(s,9H),1.32(t,3H)。
步骤3.3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-乙基酯。向3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-乙基酯(460mg，1.774mmol)和Et3N(0.37mL，2.654mmol)在无水DCM(12mL)中的溶液逐滴添加甲磺酰氯(0.17mL，2.2mmol)，并将混合物在rt搅拌2.5h。将反应混合物倾倒在饱和NaHCO3水溶液(75mL)中并用DCM(3×35mL)萃取。将萃取液在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩，给出作为无色油状物的粗品标题化合物(679mg)。
步骤4.3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-乙基酯。将粗品3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-乙基酯(679mg，2.2mmol)、2-氟-4-羟基苯甲腈(294mg，2.14mmol)和K2CO3(493mg，3.6mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物在85℃和N2下搅拌18h。将反应混合物冷却，用Et2O(100mL)稀释，用2MK2CO3(2×75mL)和盐水(75mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干。将残留物在硅胶上通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc)，给出作为粘稠无色油状物的标题化合物(590mg，1.56mmol)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.54(dd,1H),6.78(dd,1H),6.74(dd,1H),4.35(s,2H),4.22-4.30(m,4H),3.93(d,2H),1.45(s,9H),1.28(t,3H)。
步骤5.3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。在0℃和N2下向3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-乙基酯(590mg，1.56mmol)在无水THF(12mL)中的溶液逐滴添加LiAlH(Ot-Bu)3的溶液(1.0M，在THF中，4.4mL)。将混合物升温至rt并搅拌4天。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用1M HCl(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干，给出作为粘稠无色油状物的标题化合物(523mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.54(dd,1H),6.79(dd,1H),6.75(dd,1H),4.18(s,2H),3.91(s,2H),3.77-3.83(m,4H),1.45(s,9H)。
步骤6.3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐。将3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(523mg，1.555mmol)和TFA(1.5mL)在无水DCM(15mL)中的混合物在rt和N2下搅拌3h。将反应混合物浓缩至干，再次从DCE、甲苯和CH3OH浓缩，最后从Et2O浓缩，给出作为粘稠无色油状物的标题化合物(577mg)，其缓慢固化。
步骤7.4-((1-((2-氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈。向3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐(19.6mg，0.056mmol)和Et3N(31μL，0.222mmol)在无水DCM(0.5mL)中的溶液添加2-氯苯磺酰氯(12.0mg，0.057mmol)，并将混合物在rt搅拌6h。将混合物浓缩，并在硅胶上通过快速层析进行纯化(己烷/DCM/CH3CN)，给出作为无色玻璃状物质的目标化合物(13.1mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.05(dd,1H),7.49-7.59(m,3H),7.38-7.44(m,1H),6.75(dd,1H),6.69(dd,1H),4.16(s,2H),3.97(d,2H),3.93(d,2H),3.90(s,2H),1.72(br s,1H)。LCMS[M+H]+411,413。
实施例59-化合物59
Figure BDA0003653902920000931
4-((1-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2-氯-4-(三氟甲基)苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.18(d,1H),7.81(d,1H),7.66(dd,1H),7.54(dd,1H),6.69-6.78(m,2H),4.17(s,2H),3.97-4.06(m,4H),3.92(s,2H),1.71(br s,1H)。LCMS[M+H]+479,481。
实施例60-化合物60
Figure BDA0003653902920000941
4-((1-((2-氯-4-氰基苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2-氯-4-氰基苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm8.16(d,1H),7.83(d,1H),7.69(dd,1H),7.55(dd,1H),6.79(dd,1H),6.74(dd,1H),4.18(s,2H),4.05(d,2H),4.01(d,2H),3.91(s,2H),1.70(br.s,1H)。LCMS[M+H]+436。
实施例61-化合物61
Figure BDA0003653902920000942
4-((1-((3,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和3,4-二氯苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.93-7.97(m,1H),7.65-7.72(m,2H),7.48-7.55(m,1H),6.55-6.63(m,2H),4.04(s,2H),3.79(s,2H),3.72-3.78(m,4H),1.70(br s,1H)。LCMS[M+H]+445,447。
实施例62-化合物62
Figure BDA0003653902920000943
4-((1-((2,4-二甲基苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2,4-二甲基苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm7.82(d,1H),7.51(dd,1H),7.10-7.17(m,2H),6.72(dd,1H),6.64(dd,1H),4.11(s,2H),3.88(d,2H),3.77(d,2H),3.73(d,2H),2.61(s,3H),2.39(s,3H),1.69(t,1H)。LCMS[M+H]+405。
实施例63-化合物63
Figure BDA0003653902920000951
4-((3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm8.25(d,2H),7.93(d,2H),7.48(dd,1H),6.58(dd,1H),6.48(dd,1H),3.99(s,3H),3.98(s,2H),3.68-3.77(m,6H),1.61(t,1H)。LCMS[M+H]+435。
实施例64-化合物64
Figure BDA0003653902920000952
2-氟-4-((3-(羟甲基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 9.18(d,1H),8.34(dd,1H),7.92(d,1H),7.47-7.56(m,1H),6.56-6.66(m,2H),4.06(s,2H),3.80-3.88(m,4H),3.78(d,2H),1.62(t,1H)。LCMS[M+H]+446。
实施例65-化合物65
Figure BDA0003653902920000953
4-((1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2,4-二甲基噻唑-5-磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.53(dd,1H),6.69(dd,1H),6.63(dd,1H),4.08(s,2H),3.81-3.87(m,4H),3.75-3.80(m,2H),2.73(s,3H),2.67(s,3H),1.69(t,1H)。LCMS[M+H]+412。
实施例66-化合物66
Figure BDA0003653902920000961
4-((1-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.76(s,1H),7.53(dd,1H),6.70(dd,1H),6.65(dd,1H),4.08(s,2H),3.89(s,3H),3.85(s,2H),3.72(d,2H),3.67(d,2H),2.45(s,3H)。LCMS[M+H]+395。
实施例67-化合物67
Figure BDA0003653902920000962
4-((1-((3-氯-4-氟苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和3-氯-4-氟苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.95(dd,1H),7.74-7.80(m,1H),7.52(dd,1H),7.36(t,1H),6.60-6.68(m,2H),4.07(s,2H),3.71-3.80(m,6H),1.66(t,1H)。LCMS[M+H]+429,431。
实施例68-化合物68
Figure BDA0003653902920000971
4-((1-((3,5-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和3,5-二氯苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.74(d,2H),7.63-7.66(m,1H),7.53(dd,1H),6.67(dd,1H),6.62(dd,1H),4.07(s,2H),3.74-3.83(m,6H),1.60(t,1H)。LCMS[M+H]+445,447。
实施例69-化合物69
Figure BDA0003653902920000972
2-氟-4-((3-(羟甲基)-1-((4-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和4-(甲基磺酰基)苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.19-8.25(m,2H),8.06-8.11(m,2H),7.69-7.75(m,1H),6.97(dd,1H),6.62(dd,1H),4.98(t,1H),3.94(s,2H),3.64(s,4H),3.37(d,2H),3.32(s,3H)。LCMS[M+H]+455。
实施例70-化合物70
Figure BDA0003653902920000973
2-氟-4-((3-(羟甲基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和3-(三氟甲基)苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.14(s,1H),8.07(d,1H),7.94(d,1H),7.76(t,1H),7.51(dd,1H),6.62(dd,1H),6.56(dd,1H),4.04(s,2H),3.72-3.81(m,6H),1.57(t,1H)。LCMS[M+H]+445。
实施例71-化合物71
Figure BDA0003653902920000981
4-((1-((2-氯吡啶-3-基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2-氯吡啶-3-磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.58(dd,1H),8.36(dd,1H),7.54(dd,1H),7.42(dd,1H),6.78(dd,1H),6.73(dd,1H),4.18(s,2H),4.06(d,2H),4.02(d,2H),3.93(d,2H),1.76(t,1H)。LCMS[M+H]+453,455。
实施例72-化合物72
Figure BDA0003653902920000982
2-氟-4-((3-(羟甲基)-1-(苯基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.85-7.90(m,2H),7.68-7.74(m,1H),7.59-7.65(m,2H),7.49(dd,1H),6.59(dd,1H),6.52(dd,1H),3.97(s,2H),3.71-3.77(m,4H),3.66-3.71(m,2H),1.58(t,1H)。LCMS[M+H]+377。
实施例73-化合物73
Figure BDA0003653902920000983
2-氟-4-((3-(羟甲基)-1-甲苯磺酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和4-甲基-苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.73-7.79(m,2H),7.50(dd,1H),7.41(d,2H),6.59(dd,1H),6.46(dd,1H),3.95(s,2H),3.77(d,2H),3.71(d,2H),3.66(d,2H),2.50(s,3H),1.57(t,1H)。LCMS[M+H]+391。
实施例74-化合物74
Figure BDA0003653902920000991
4-((1-((4-氯-2-甲基苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2-甲基-4-氯苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm7.89(d,1H),7.54(dd,1H),7.35(d,1H),7.31(dd,1H),6.73(dd,1H),6.70(dd,1H),4.14(s,2H),3.90(s,2H),3.80-3.84(m,2H),3.75-3.79(m,2H),2.63(s,3H),1.67(br s,1H)。
实施例75-化合物75
Figure BDA0003653902920000992
4-((1-((2,6-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2,6-二氯苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.53(dd,1H),7.48(d,2H),7.32-7.38(m,1H),6.77(dd,1H),6.71(dd,1H),4.18(s,2H),4.04-4.09(m,2H),3.99-4.03(m,2H),3.93(s,2H),1.71(br s,1H)。
实施例76-化合物76
Figure BDA0003653902920000993
2-氟-4-((3-(羟甲基)-1-(邻甲苯磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2-甲基-苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.92-7.98(m,1H),7.46-7.55(m,2H),7.31-7.38(m,2H),6.73(dd,1H),6.68(dd,1H),4.13(s,2H),3.89(s,2H),3.79-3.83(m,2H),3.75-3.78(m,2H),2.65(s,3H),1.82(br s,1H)。
实施例77-化合物77
Figure BDA0003653902920001001
2-氟-4-((1-((4-氟-2-甲基苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2-甲基-4-氟苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.97(dd,1H),7.53(dd,1H),6.97-7.08(m,2H),6.75(dd,1H),6.71(dd,1H),4.16(s,2H),3.90(s,2H),3.79-3.84(m,2H),3.74-3.79(m,2H),2.65(s,3H),1.62-1.73(m,1H)。
实施例78-化合物78
Figure BDA0003653902920001002
4-((1-((4-氯-2-氟苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2-氟-4-氯苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm7.79-7.86(m,1H),7.52(dd,1H),7.28-7.36(m,2H),6.67(dd,1H),6.63(dd,1H),4.10(s,2H),3.85-3.91(m,4H),3.84(s,2H),1.78(br s,1H)。
实施例79-化合物79
Figure BDA0003653902920001011
4-((1-((4-氰基-2-甲基苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2-甲基-4-氰基苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.06(d,1H),7.59-7.66(m,2H),7.49-7.57(m,1H),6.77(dd,1H),6.73(dd,1H),4.17(s,2H),3.87-3.94(m,4H),3.82-3.87(m,2H),2.68(s,3H),1.84(br s,1H)。
实施例80-化合物80
Figure BDA0003653902920001012
3-氯-4-((3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和3-氯-4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.19(d,1H),8.11(d,1H),8.03(dd,1H),7.52(dd,1H),6.75(dd,1H),6.69(dd,1H),4.16(s,2H),3.94-4.03(m,7H),3.90(s,2H),1.64-1.84(m,1H)。
实施例81-化合物81
Figure BDA0003653902920001013
4-((1-((4-氯-2-氰基苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2-氰基-4-氯-苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm8.01(d,1H),7.85(d,1H),7.71(dd,1H),7.54(dd,1H),6.76(dd,1H),6.71(dd,1H),4.17(s,2H),3.96-4.05(m,4H),3.90(s,2H),1.67-1.76(m,1H)。LC/MS/MS[M-H]-479.8。
实施例82-化合物82
Figure BDA0003653902920001021
4-((1-((2-氯-4-甲基苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2-氯-4-甲基苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm7.91(d,1H),7.52(t,1H),7.37(s,1H),7.20(d,1H),6.73(dd,1H),6.65(dd,1H),4.14(s,2H),3.83-3.99(m,6H),2.42(s,3H),1.74(br s,1H)。
实施例83-化合物83
Figure BDA0003653902920001022
4-((1-((2-氯-4-甲氧基苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2-氯-4-甲氧基苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.96(d,1H),7.52(dd,1H),7.06(d,1H),6.88(dd,1H),6.74(dd,1H),6.67(dd,1H),4.14(s,2H),3.82-3.94(m,9H),1.81(br s,1H)。
实施例84-化合物84
Figure BDA0003653902920001023
4-((1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和4-氯苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.79-7.84(m,2H),7.57-7.62(m,2H),7.51(t,1H),6.53-6.61(m,2H),3.99(s,2H),3.77(s,2H),3.66-3.75(m,4H),1.66(br s,1H)。
实施例85-化合物85
Figure BDA0003653902920001031
4-((1-((2-氰基苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2-氰基苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.09(dd,1H),7.90(dd,1H),7.69-7.80(m,2H),7.53(dd,1H),6.66-6.79(m,2H),4.17(s,2H),3.97-4.04(m,4H),3.90(d,2H),1.75(t,1H)。
实施例86-化合物86
Figure BDA0003653902920001032
4-((1-((2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2-氰基-4-三氟甲基苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.23(d,1H),8.13(d,1H),7.98-8.02(m,1H),7.53(dd,1H),6.76(dd,1H),6.71-6.74(m,1H),4.18(s,2H),4.02-4.10(m,4H),3.91(s,2H),1.84(br s,1H)。
实施例87-化合物87
Figure BDA0003653902920001033
(1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-((3,4-二氟苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇按照反应路线24来制备：
Figure BDA0003653902920001041
试剂：步骤1)TBS-Cl，咪唑，DMF；2)TFA，DCM；3)2,4-二氯苯磺酰氯，Et3N，DCM；4)LiAlH(Ot-Bu)3，THF；5)甲磺酰氯，Et3N，DCM；6)3,4-二氟苯酚，K2CO3，DMF，85℃；7)TBAF，THF。
步骤1. 3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-乙基酯。将3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-乙基酯(3.85g13.3mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.48g，16.46mmol)和咪唑(1.84g，27.1mmol)在无水DMF(50mL)中的混合物在rt和N2下搅拌20h。添加更多的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.38g，9.17mmol)和咪唑(0.95g，14mmol)并继续搅拌3天。将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，用1M HCl(2×150mL)和盐水(150mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干。将残留物在硅胶上通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc)，给出作为无色油状物的标题化合物(4.84g)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 4.20(q,2H),4.10(d,2H),3.88(s,2H),3.83(d,2H),1.43(s,9H),1.28(t,3H),0.87(s,9H),0.05(s,6H)。
步骤2. 3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐。将3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)3-乙基酯(832mg，2.00mmol)和TFA(2.0mL)在无水DCM(20mL)中的混合物在rt和N2下搅拌2h。将反应混合物浓缩至干，从甲苯浓缩两次并从Et2O浓缩一次，给出标题化合物(840mg)，其作为粗品直接使用。
步骤3. 3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯。向3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐(840mg，理论值2.00mmol)和Et3N(0.70mL，5.02mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液添加2,4-二氯苯磺酰氯(467mg，1.9mmol)，并将所述混合物在rt和N2下搅拌20h。将反应混合物倾倒在饱和NaHCO3水溶液(50mL)中并用DCM(3×35mL)萃取。将萃取液在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干。将残留物在硅胶上通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc)，给出作为无色油状物的脱甲硅烷化的副产物(187mg)和作为无色油状物的标题化合物(617mg)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.96(d,1H),7.54(d,1H),7.36(dd,1H),4.24(d,2H),4.19(q,2H),3.99(d,2H),3.89(s,2H),1.26(t,3H),0.82-0.87(m,9H),0.02-0.06(m,6H)。
步骤4.(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇。在0℃和N2下向3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(809mg，1.68mmol)在无水THF(12mL)中的溶液逐滴添加LiAlH(Ot-Bu)3的溶液(1M，在THF中，5mL)。将混合物升温至rt并搅拌20h。逐滴添加另一部分LiAlH(Ot-Bu)3(1M，在THF中，1.7mL)并搅拌22h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用1M HCl(2×75mL)和盐水(75mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，给出作为无色油状物的标题化合物(720mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,1H),7.55(d,1H),7.37(dd,1H),3.74-3.83(m,8H),0.85-0.90(m,9H),0.05-0.09(m,6H)。
步骤5.(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯。向(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇(620mg，1.41mmol)和Et3N(0.39mL，2.8mmol)在无水DCM(12mL)中的溶液逐滴添加甲磺酰氯(0.13mL，1.68mmol)，将混合物在rt和N2下搅拌2h。将反应混合物浓缩至干，并将残留物在硅胶上通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc)，给出作为无色油状物的标题化合物(684mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.96(d,1H),7.56(d,1H),7.38(dd,1H),4.33(s,2H),3.81-3.89(m,4H),3.73(s,2H),3.04(s,3H),0.85-0.90(m,9H),0.04-0.08(m,6H)。
步骤6. 3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-((3,4-二氟苯氧基)甲基)氮杂环丁烷。将(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯(32.6mg，0.06mmol)、3,4-二氟苯酚(10.4mg，0.08mmol)和K2CO3(17.9mg，0.13mmol)在无水DMF(0.5mL)中的混合物在85℃搅拌18h。将反应混合物冷却，用EtOAc(10mL)稀释，用2M K2CO3(2×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干，给出粗品标题化合物(31.8mg)。
步骤7.(1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-((3,4-二氟苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇。向无水THF(0.5mL)中的固体3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-((3,4-二氟苯氧基)甲基)氮杂环丁烷(31.8mg，0.06mmol)添加TBAF(1M，在THF中，0.175mL)，并将混合物在rt搅拌20h。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩至干。将残留物在硅胶上通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc)，给出作为无色油状物的标题化合物(18.4mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.98(d,1H),7.57(d,1H),7.39(dd,1H),7.03-7.11(m,1H),6.66-6.72(m,1H),6.54-6.59(m,1H),4.05(s,2H),3.91-3.97(m,4H),3.90(s,2H),1.65(br.s,1H)。LCMS[M+H]+438,440。
实施例88-化合物88
Figure BDA0003653902920001071
3-氯-4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯甲腈以与反应路线24中相似的方式，从(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯和3-氯-4-羟基苯甲腈制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.98(d,1H),7.66(d,1H),7.53-7.59(m,2H),7.36-7.41(m,1H),7.00(d,1H),4.26(s,2H),3.92-4.03(m,6H),1.79(t,1H)。LCMS[M+H]+461,463。
实施例89-化合物89
Figure BDA0003653902920001072
3-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯甲腈以与反应路线24中相似的方式，从(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯和3-氰基苯酚制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.98(d,1H),7.57(d,1H),7.36-7.42(m,2H),7.27-7.30(m,1H),7.08-7.15(m,2H),4.13(s,2H),3.93-4.00(m,4H),3.91(s,2H),1.77(br.s,1H)。LCMS[M+H]+427,429。
实施例90-化合物90
Figure BDA0003653902920001073
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯甲酸甲酯以与反应路线24中相似的方式，从(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯和4-羟基苯甲酸甲酯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.97-8.01(m,3H),7.57(d,1H),7.39(dd,1H),6.85-6.90(m,2H),4.16(s,2H),3.93-4.00(m,4H),3.92(s,2H),3.89(s,3H),1.72(br.s,1H)。LCMS[M+H]+460,462。
实施例91-化合物91
Figure BDA0003653902920001081
(1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-((吡啶-4-基氧基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇以与反应路线24中相似的方式，从(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯和4-羟基吡啶制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.37(d,2H),7.98(d,1H),7.56(d,1H),7.38(dd,1H),6.71(d,2H),4.12(s,2H),3.92-3.98(m,4H),3.90(s,2H)。LCMS[M+H]+403,405。
实施例92-化合物92
Figure BDA0003653902920001082
(1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-((对甲苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇以与反应路线24中相似的方式，从(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯和对甲酚制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm7.98(d,1H),7.56(d,1H),7.38(dd,1H),7.08(d,2H),6.74(d,2H),4.08(s,2H),3.91-3.96(m,4H),3.90(s,2H),2.29(s,3H),1.76(br s,1H)。LCMS[M+H]+416,418。
实施例93-化合物93
Figure BDA0003653902920001083
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯甲酰胺以与反应路线24中相似的方式，从(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯和4-羟基苯甲酰胺制备。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.97(d,1H),7.94(d,1H),7.78-7.85(m,3H),7.67(dd,1H),7.14-7.18(br s,1H),6.79-6.84(m,2H),5.07-5.14(m,1H),4.00(s,2H),3.78-3.84(m,4H),3.53-3.56(m,2H)。LCMS[M+H]+445,447。
实施例94-化合物94
Figure BDA0003653902920001091
(3-(((2-氯吡啶-4-基)氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇以与反应路线24中相似的方式，从(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯和2-氯吡啶-4-醇制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.20(d,1H),7.98(d,1H),7.57(d,1H),7.39(dd,1H),6.82(d,1H),6.72(dd,1H),4.16(s,2H),3.93-3.97(m,4H),3.91(d,2H),1.90-1.95(m,1H)。LCMS[M+H]+437,439。
实施例95-化合物95
Figure BDA0003653902920001092
(1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(((2-甲基吡啶-4-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇以与反应路线24中相似的方式，从(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯和2-甲基吡啶-4-醇制备。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.26(d,1H),7.98(d,1H),7.57(d,1H),7.39(dd,1H),6.56-6.64(m,2H),4.13(s,2H),3.91-3.97(m,4H),3.90(s,2H),2.52(s,3H)。LCMS[M+H]+417,419。
实施例96-化合物96
Figure BDA0003653902920001101
(1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-((间甲苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇以与反应路线24中相似的方式，从(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯和间甲酚制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm7.98(d,1H),7.56(d,1H),7.38(dd,1H),7.17(t,1H),6.80(d,1H),6.62-6.68(m,2H),4.08(s,2H),3.92-3.97(m,4H),3.91(s,2H),2.33(s,3H),1.83(br.s,1H)。LCMS[M+H]+416,418。
实施例97-化合物97
Figure BDA0003653902920001102
(1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-((吡啶-3-基氧基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇以与反应路线24中相似的方式，从(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯和3-羟基吡啶制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.21-8.29(m,2H),7.98(d,1H),7.57(d,1H),7.39(dd,1H),7.21-7.24(m,1H),7.15-7.18(m,1H),4.16(s,2H),3.94-3.99(m,4H),3.93(s,2H),1.94-2.37(m,1H)。LCMS[M+H]+403,405。
实施例98-化合物98
Figure BDA0003653902920001103
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯甲腈以与反应路线24中相似的方式，从(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯和4-羟基-3-甲氧基苯甲腈制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,1H),7.55(d,1H),7.37(dd,1H),7.23-7.29(m,1H),7.08(d,1H),6.92(d,1H),4.23(s,2H),3.90-4.00(m,6H),3.84(s,3H)。
实施例99-化合物99
Figure BDA0003653902920001111
(3-((4-氰基-3-乙氧基苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基4-溴苯甲酸酯按照反应路线25来制备：
Figure BDA0003653902920001112
试剂：步骤1)4M NaOH水溶液，THF，EtOH；2)BH3·SMe2，THF；3)4-溴苯甲酰氯，Et3N，DCM。
步骤1. 3-((4-氰基-3-乙氧基苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸。向3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(1.96g，4.0mmol)在THF(25mL)和EtOH(25mL)中的溶液添加NaOH水溶液(4M，10mL)，并将混合物在rt和N2下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩以除去大多数THF和EtOH，用1M HCl(100mL)酸化，用水(100mL)稀释，用固体NaCl饱和并用DCM(3×150mL)萃取。将萃取液在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩，给出3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸和标题化合物(1.86g)的混合物。
步骤2. 4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-乙氧基苯甲腈。在0℃和N2下向3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸和3-((4-氰基-3-乙氧基苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(941mg，2.0mmol)在无水THF(20mL)中的混合物逐滴添加BH3·SMe2溶液(0.3mL，3.16mmol)。将混合物升温至rt并搅拌20h。将反应混合物用4M NaOH(50mL)淬灭，倾倒在饱和NaHCO3水溶液(200mL)中并用EtOAc(2×350mL)萃取。将有机相用盐水(250mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc)，给出作为粘稠无色油状物的4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和标题化合物(703mg)的混合物。
步骤3.(3-((4-氰基-3-乙氧基苯氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基4-溴苯甲酸酯。向4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-乙氧基苯甲腈(1.94g，4.4mmol)与Et3N(0.95mL，6.82mmol)的混合物在无水DCM(45mL)中的溶液添加固体4-溴苯甲酰氯(1.15g，5.24mmol)，并将混合物在rt和N2下搅拌4h。将反应混合物真空浓缩，并将残留物通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc)，给出作为白色固体的标题化合物(103mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)ppm 7.98(d,1H),7.84-7.89(m,2H),7.57-7.63(m,2H),7.53(d,1H),7.48(d,1H),7.38(dd,1H),6.40-6.50(m,2H),4.56(s,2H),4.19(s,2H),4.03-4.14(m,6H),1.48(t,3H)。
实施例100-化合物100
Figure BDA0003653902920001121
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-乙氧基苯甲腈如下所述来制备。向4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-乙氧基苯甲腈(74.6mg，0.11mmol)在THF(0.5mL)和EtOH(0.5mL)中的溶液添加NaOH水溶液(1M，1.15mL)，并将混合物在rt搅拌1h。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(3×15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过快速层析进行纯化(己烷/EtOAc)，给出作为白色固体的标题化合物(25.2mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.98(d,1H),7.56(d,1H),7.47(d,1H),7.38(dd,1H),6.47(dd,1H),6.43(d,1H),4.14(s,2H),4.08-4.14(m,2H),3.91-4.00(m,4H),3.90(s,2H),1.66-1.72(m,1H),1.48(t,3H)。LCMS[M+H]+471,472。
实施例101-化合物101
Figure BDA0003653902920001131
4-(((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-2-氟苯甲腈按照反应路线26来制备：
Figure BDA0003653902920001132
试剂：步骤1)4-氨基-2-氟苯甲腈，LHMDS(1.0M，在THF中)，NaI，DMF，70℃；2)TBAF，THF。
步骤1. 4-(((3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-2-氟苯甲腈。在rt和N2下向4-氨基-2-氟苯甲腈(27.8mg，0.20mmol)和NaI(5.6mg，0.037mmol)在无水DMF(0.4mL)中的混合物添加LHMDS溶液(1.0M，在THF中，0.20mL)。在搅拌15min后，逐滴添加(3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基甲磺酸酯(51mg，0.10mmol)在无水DMF(0.8mL)中的溶液，并将混合物在70℃搅拌22h。将反应混合物冷却，用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、盐水(2×10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过快速层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为黄色油状物的标题化合物(4.3mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.96(d,1H),7.56(d,1H),7.38(dd,1H),7.32(dd,1H),6.32(dd,1H),6.28(dd,1H),5.19(t,1H),3.82-3.85(m,2H),3.81(s,2H),3.77-3.80(m,2H),3.40(d,2H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。
步骤2. 4-(((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-2-氟苯甲腈。向4-(((3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-2-氟苯甲腈(4.3mg，0.01mmol)在无水THF(0.5mL)中的溶液逐滴添加TBAF溶液(1.0M，在THF中，40μL)，并将混合物在rt搅拌5h。将反应混合物干装在硅胶上，并通过快速层析进行纯化(EtOAc/己烷)，给出作为黄色油状物的标题化合物(1.4mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.96(d,1H),7.56(d,1H),7.38(dd,1H),7.33(t,1H),6.37(dd,1H),6.33(dd,1H),5.11(s,1H),3.88-3.94(m,4H),3.82(d,2H),3.44(d,2H),3.35(s,1H)。LCMS[M+H]+443.9,446.1。
实施例102-化合物102
Figure BDA0003653902920001141
4-((1-((2-溴-4-甲氧基苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2-溴-4-甲氧基苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.00(d,1H),7.53(dd,1H),7.28(d,1H),6.92(dd,1H),6.76(dd,1H),6.70(dd,1H),4.16(s,2H),3.85-3.94(m,9H),1.68(br.s,1H)。
实施例103-化合物103
Figure BDA0003653902920001151
4-((1-((2-氰基-4-甲基苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2-氰基-4-甲基苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.96(d,1H),7.70(s,1H),7.49-7.57(m,2H),6.75(dd,1H),6.66(dd,1H),4.16(s,2H),3.92-4.01(m,4H),3.89(s,2H),2.50(s,3H),1.76(br.s.,1H)。
实施例104-化合物104
Figure BDA0003653902920001152
4-((1-((2-氰基-4-氟苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2-氰基-4-氟苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm8.10(dd,1H),7.59(dd,1H),7.54(dd,1H),7.41-7.46(m,1H),6.78(dd,1H),6.73(dd,1H),4.18(s,2H),3.97-4.04(m,4H),3.90(s,2H),1.75(br.s,1H)。
实施例105-化合物105
Figure BDA0003653902920001153
4-((1-((2-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2-溴-4-三氟甲氧基苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.13(d,1H),7.61(d,1H),7.53(dd,1H),7.26-7.32(m,1H),6.77(dd,1H),6.73(dd,1H),4.18(s,2H),3.94-4.02(m,4H),3.92(s,2H),1.74(br.s.,1H)。
实施例106-化合物106
Figure BDA0003653902920001161
4-((1-((2-氰基-4-甲氧基苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2-氰基-4-甲氧基苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.99(d,1H),7.52(dd,1H),7.35(d,1H),7.18(dd,1H),6.75(dd,1H),6.67(dd,1H),4.16(s,2H),3.90-3.99(m,7H),3.89(s,2H),1.82(br.s,1H)。
实施例107-化合物107
Figure BDA0003653902920001162
4-((1-((2-氰基-4-三氟甲氧基苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2-氰基-4-三氟甲氧基苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.14(d,1H),7.70(d,1H),7.50-7.59(m,2H),6.77(dd,1H),6.73(dd,1H),4.19(s,2H),3.99-4.08(m,4H),3.91(s,2H),1.74(br.s.,1H)。
实施例108-化合物108
Figure BDA0003653902920001163
4-((1-((2,4-二氯苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟-5-甲氧基苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-5-氟-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2,4-二氯苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,1H),7.55(d,1H),7.37(dd,1H),6.95(d,1H),6.73(d,1H),4.21(s,2H),3.96-4.00(m,2H),3.90-3.95(m,4H),3.82(s,3H),2.06-2.13(m,1H)。
实施例109-化合物109
Figure BDA0003653902920001171
4-((1-((2-氰基苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟-5-甲氧基苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-5-氟-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2-氰基苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.15(dd,1H),8.03(dd,1H),7.91-7.96(m,1H),7.86-7.91(m,1H),7.39(d,1H),7.19(d,1H),4.97(t,1H),4.08(s,2H),3.80(d,2H),3.75(s,3H),3.72(d,2H),3.40(d,2H)。
实施例110–化合物110
Figure BDA0003653902920001172
4-((1-((2-氰基-4-甲基苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟-5-甲氧基苯甲腈以与反应路线23中相似的方式，从3-((4-氰基-5-氟-2-甲氧基苯氧基)甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-正离子三氟乙酸盐和2-氰基-4-甲基苯磺酰氯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.95(d,1H),7.68(s,1H),7.50-7.55(m,1H),6.94(d,1H),6.72(d,1H),4.22(s,2H),3.97-4.01(m,2H),3.93-3.97(m,2H),3.90(s,2H),3.82(s,3H),2.48(s,3H),2.08(br.s.,1H)。
实施例111–化合物111
Figure BDA0003653902920001181
4-((1-((2-氰基苯基)磺酰基)-3-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2-氰基苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和氧杂环丁烷-3-胺制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.09(dd,1H),7.90(dd,1H),7.74(m,2H),7.54(dd,1H),6.76(dd,1H),6.71(dd,1H),4.80(t,2H),4.37(t,2H),4.16(s,2H),3.98-4.03(m,2H),3.88-3.96(m,3H),2.91(s,2H)。LCMS[M+H]+456.9。
实施例112-化合物112
Figure BDA0003653902920001182
4-((1-((2-氰基苯基)磺酰基)-3-(((反-4-羟基环己基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2-氰基苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和反-4-氨基环己醇制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.08(dd,1H),7.90(dd,1H),7.69-7.79(m,2H),7.52(dd,1H),6.74(dd,1H),6.69(dd,1H),4.12(s,2H),3.94-3.99(m,2H),3.91(d,2H),3.59(tt,1H),2.90-2.96(m,2H),2.38(tt,1H),1.83-1.99(m,4H),1.23-1.33(m,2H),0.99-1.10(m,2H)。
实施例113-化合物113
Figure BDA0003653902920001183
4-((1-((2-氰基苯基)磺酰基)-3-(((反-3-羟基环丁基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2-氰基苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和反-3-氨基环丁-1-醇制备。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.08(dd,1H),7.90(dd,1H),7.69-7.80(m,2H),7.53(dd,1H),6.75(dd,1H),6.69(dd,1H),4.39-4.46(m,1H),4.11-4.15(m,2H),3.96-4.01(m,2H),3.88-3.93(m,2H),3.36-3.43(m,1H),2.81(s,2H),2.05-2.13(m,2H),1.96-2.04(m,2H)。LCMS[M+H]+470.9。
实施例114-化合物114
Figure BDA0003653902920001191
3-(((3-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)-1-((2-氰基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)丙酸乙酯以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2-氰基苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和3-氨基丙酸乙酯制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.08(dd,1H),7.90(dd,1H),7.69-7.79(m,2H),7.52(dd,1H),6.75(dd,1H),6.70(dd,1H),4.08-4.15(m,4H),3.95-4.00(m,2H),3.89-3.94(m,2H),2.93(s,2H),2.86(t,2H),2.44(t,2H),1.21-1.25(m,3H)。LCMS[M+H]+501.1。
实施例115-化合物115
Figure BDA0003653902920001192
4-((1-((2-氰基苯基)磺酰基)-3-(((2,3-二羟基丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2-氰基苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和3-氨基丙-1,2-二醇制备。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.05-8.11(m,1H),7.90(dd,1H),7.69-7.80(m,2H),7.49-7.55(m,1H),6.75(dd,1H),6.70(dd,1H),4.12-4.16(m,2H),3.95-4.02(m,4H),3.77(m,1H),3.68-3.73(m,1H),3.56(dd,1H),2.92-3.03(m,2H),2.78-2.84(m,1H),2.73(dd,1H)。LCMS[M+H]+475.1。
实施例116-化合物116
Figure BDA0003653902920001201
4-((1-((2-氰基苯基)磺酰基)-3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2-氰基苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和4-氨基四氢吡喃制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.09(dd,1H),7.90(dd,1H),7.69-7.79(m,2H),7.49-7.55(m,1H),6.75(dd,1H),6.69(dd,1H),4.12-4.16(m,2H),3.89-4.00(m,8H),3.35(m,1H),2.96(s,2H),2.56-2.65(m,1H),1.73-1.82(m,2H),1.30(dd,2H)。LCMS[M+H]+484.5。
实施例117-化合物117
Figure BDA0003653902920001202
(S)-4-((1-((2-氰基苯基)磺酰基)-3-(((2-羟丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈以与反应路线14中相似的方式，从4-((1-((2-氰基苯基)磺酰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈和(S)-1-氨基丙-2-醇制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.08(dd,1H),7.90(dd,1H),7.69-7.79(m,2H),7.49-7.56(m,1H),6.76(dd,1H),6.70(dd,1H),4.13-4.17(m,2H),3.94-4.02(m,4H),3.74-3.82(m,1H),2.91-3.05(m,2H),2.69-2.75(m,1H),2.46(dd,1H),1.12-1.16(m,3H)。LCMS[M+H]+458.8。
实施例118.生物活性
本公开的TRPV4拮抗剂的生物活性如下进行评估。
在人胚胎肾细胞中评估TRPV4拮抗剂的活性和效力(IC50)
进行基于细胞的Ca2+通量荧光测定法，以在稳定过表达人TRPV4的人胚胎肾293细胞(HEK-293)中评估TRPV4拮抗剂活性并确定效力(IC50值)。所述测定法按照下述文献中描述的方法来进行：Deering-Rice,C.E.,Johansen,M.E.,Roberts,J.K.,Thomas,K.C.,Romero,E.G.,Lee,J.,Yost,G.S.,Veranth,J.M.和Reilly,C.A.(2012),Mol.Pharmacol.81(3),411-419；Shapiro,D.,Deering-Rice,C.E.,Romero,E.G.,Hughen,R.W.,Light,A.R.,Veranth,J.M.和Reilly,C.A.(2013),Chem Res.Toxicol.,26,750-758；以及Deering-Rice,C.E.,Mitchell,V.K.,Romero,E.G.,Abdel Aziz,M.H.和Reilly,C.A.(2014),Pharmacol.Res.&Perspectives.2(5),1-10。
将稳定过表达人TRPV4的HEK-293细胞在2％(w/v)明胶包被的96孔板中，在增补有5％胎牛血清、1×青霉素/链霉素(Invitrogen)和遗传霉素(300μg/mL)的DMEM:F12培养基中生长至合生。
通过用含有Fluo 4-AM、pluronic F-127、丙磺舒和专有猝灭染料的LHC-9和Fluo4-Direct(Invitrogen)试剂的1:1溶液替换生长培养基，制备用于测定的HEK-293细胞。然后将细胞在细胞培养箱中，在37℃温育1h。随后通过用含有1mM水溶性丙磺舒(Invitrogen)、750μM锥虫红(ATT Bioquest)和测试化合物(各种不同的浓度)的LHC-9替换载样溶液来清洗细胞。将细胞在37℃下再温育30分钟，以允许Fluo 4-AM裂解和活化以及测试化合物和Fluo 4两者的平衡。
在LHC9中以3×浓度制备激动剂处理溶液(90nM GSK1016790A，这是一种TRPV4强效激活剂)，并将25μL添加到96孔板中细胞上的50μL培养基中，提供30nM的终浓度。使用BMGLabtech NOVOStar荧光读板器在37℃下监测细胞荧光的变化1分钟。将数据量化为荧光强度变化的最大速率(maxΔF/s)，针对仅仅培养基的处理(阴性对照)进行校正，并表示为相对于无拮抗剂对照的响应百分率。每种处理条件至少重复三次并使用至少8个浓度，以推导为每种拮抗剂报告的IC50值。在下面的表4中示出的每种拮抗剂的IC50值按照下述文献中描述的方法来计算：Deering-Rice,C.E.,Johansen,M.E.,Roberts,J.K.,Thomas,K.C.,Romero,E.G.,Lee,J.,Yost,G.S.,Veranth,J.M.和Reilly,C.A.(2012),Mol.Pharmacol.81(3),411-419；Shapiro,D.,Deering-Rice,C.E.,Romero,E.G.,Hughen,R.W.,Light,A.R.,Veranth,J.M.和Reilly,C.A.(2013),Chem Res.Toxicol.,26,750-758；以及Deering-Rice,C.E.,Mitchell,V.K.,Romero,E.G.,Abdel Aziz,M.H.和Reilly,C.A.(2014),Pharmacol.Res.&Perspectives.2(5),1-10。
表4
Figure BDA0003653902920001221
Figure BDA0003653902920001231
Figure BDA0003653902920001241
TRPV4选择性
为了确定各种不同测试化合物对TRPV4的选择性，还测试了在基于细胞的Ca2+通量TRPV4荧光测定中具有活性的所选化合物对在HEK-293细胞中稳定过表达的人TRPA1、在HEK-293细胞中稳定过表达的TRPM8、在HEK-293细胞中稳定过表达的TRPV3和在人肺上皮(BEAS-2B)细胞中稳定过表达的TRPV1的抑制作用。所述测定基本上如上对稳定过表达TRPV4的HEK-293细胞所述来进行，尽管对于TRPV1来说将BEAS-2B细胞维持在含有遗传霉素(300μg/mL)的LHC-9培养基中，并在室温下加载Fluo-4AM。TRPA1的激动剂是2,4-二叔丁基苯酚(50μM)，TRPM8的激动剂是icilin(50μM)，TRPV3的激动剂是香芹酚(300μM)，TRPV1的激动剂是香草壬酰胺(5μM)。上述测定的所有其他方面是相同的。对于化合物11来说，对TRPA1、TRPM8、TRPV3和TRPV1的IC50值分别为52.0μM、14.4μM、>100μM和24.3μM。对于化合物52来说，对TRPA1、TRPM8、TRPV3和TRPV1的IC50值分别为89.6μM、35.9μM、>100μM和60.0μM。这些结果显示，化合物11和化合物16对TRPV4的选择性明显更高。对于化合物16来说，对TRPA1、TRPM8、TRPV3和TRPV1的IC50值分别为20.7μM、17.8μM、>100μM和6.0μM。对于化合物17来说，对TRPA1、TRPM8、TRPV3和TRPV1的IC50值分别为>35.5μM、25.4μM、>50μM和5.3μM。
在眼细胞中的体外筛选测定
按照本文和[Ryskamp等，J Neurosci 34(47):15689,2014；Ryskamp等，Sci Rep6:30583,2016和Jo等，Proc Natl Acad Sci U.S.A.113(14):3885,2016]中描述的方法对几种测试化合物进行了基于细胞的Ca2+通量荧光测量，以评估所述测试化合物在人原代小梁网(TM)细胞、Müller细胞和视网膜微血管内皮细胞中的TRPV4拮抗剂活性和效力(IC50值)。
小梁网是眼中的一个组织区域，位于角膜基底周围，靠近睫状体，并负责通过前房从眼中排出房水。TM细胞据信是房水从前眼流出的阻力的主要来源，因此是眼内压(IOP)的主要决定因素，而眼内压据信是青光眼的主要原因。IOP的提高可能通过提高细胞内钙的水平来增加TM细胞的刚度和收缩性。TRPV4拮抗剂可降低TM细胞中压力诱导的钙升高，从而由于抑制它们的收缩反应而降低IOP。从人眼的近小管和角巩膜区域分离出原代TM细胞，并将其在37℃和5％CO2下在小梁网细胞培养基(ScienCell，目录号6591)中生长。
Müller细胞是视网膜中的主要大胶质细胞。Müller细胞作为压力和容量传感器发挥作用，强烈表达TRPV4通道，并据信造成与青光眼神经变性相关的炎症反应并可能造成青光眼神经变性[Ryskamp等，J Neurosci.34(47):15689-700,2014]。TRPV4拮抗剂可以减轻压力诱导的钙依赖性反应性神经胶质增生、神经胶质肿胀/水肿和视网膜中的炎性信号传导。从在含有木瓜蛋白酶(7U/ml；Worthington)的L-15中在室温下消化1小时的小鼠视网膜中解离出Müller神经胶质细胞和视网膜神经节细胞(RGC)。
微血管内皮细胞(MVEC)是血-视网膜屏障的关键组分，调节氧气和代谢物进入视网膜内层并介导功能性充血、光诱导的视网膜血流增加。所述细胞强烈表达TRPV4通道，这些通道可以将它们对剪切流、肿胀和拉伸的反应转导成细胞内钙浓度的变化。TRPV4拮抗剂似乎可以调节视网膜血管张力和功能性充血反应。从人视网膜毛细血管组织分离的原代MVEC购自Cell Systems(ACBRI 181)，并将第3-5代的细胞在人内皮生长培养基(EBM-2，Lonza，CC-3156&CC4176)中在37℃和5％CO2下生长。
按照本文和[Ryskamp等，J Neurosci 34(47):15689,2014，和Jo等，J Neurosci35(39):13525,2015]中描述的方法进行基于细胞的Ca2+通量荧光测量，以评估在TM细胞、Müller细胞和MVEC中的TRPV4拮抗剂活性并确定效力(IC50值)。在各种不同浓度的不同测试化合物存在下，确定在用TRPV4选择性激动剂GSK1016790A(对于TM细胞和Müller细胞来说25nM，对于MVEC来说10nM)刺激细胞后的活性。更具体来说，在DMSO中制备10mM的激动剂化合物的等分试样，并将其以测试浓度(10–25nM)溶解在盐水缓冲液中。确定细胞中的钙水平，所述细胞用5μM Fura-2-AM(Life Technologies)钙指示染料在室温加载15-30分钟，并用含有下述成分(以mM为单位)的等渗盐水(pH 7.4)灌注：98.5NaCl，5KCl，3MgCl2，2CaCl2，10HEPES，10D-葡萄糖，93甘露糖醇。使用具有40x(1.3N.A.油和0.8N.A.水)物镜的倒置Nikon Ti显微镜和Nikon Elements软件对钙水平进行落射荧光成像。如[Ryskamp等，JNeurosci 34(47):15689,2014，和Molnar等，J Neurosci 36(11):3184]中所述对数据进行量化。下面的表4中示出的计算IC50值代表了来自于至少三个独立实验的细胞(3-6个载片)的平均值，每种处理条件使用20–100个细胞。
数据显示，由TRPV4通道介导的激动剂(GSK1016790A)和肿胀诱导的钙反应被化合物11抑制，IC50值为～0.01μM至～0.03μM，并被化合物52抑制，IC50值为～0.01μM至～0.04μM。相反，HC067047抑制眼细胞中TRPV4介导的钙反应，IC50值为～0.5至～1.6μM。不同细胞类型的效力差异可能反映了TRPV4通道的不同分子构造(异聚化、磷酸化)。
在高眼压症小鼠模型中评估IOP降低的体内测定法
在局部施用化合物后的几周内，使用眼压测量法测量高眼压症小鼠模型中的IOP变化。
为了制备高眼压症小鼠模型，通过腹膜内(IP)注射氯胺酮/甲苯噻嗪(90mg/10mg/kg体重)将小鼠麻醉。施用0.5％丙美卡因盐酸盐滴眼液和1％托吡卡胺滴眼液(Bausch&Lomb)，使小鼠的眼失去感觉并扩张。通过将2μl聚苯乙烯微珠(7.8μm FluoSpheres；BangsLaboratories)用Hamilton注射器在60秒内注射到前房中，提高同侧眼中的IOP。对侧眼用磷酸盐缓冲盐水(PBS)注射。
在局部给药化合物11和52和噻吗洛尔这种用于治疗与高眼压症和青光眼相关的IOP的已知药物后，在注射后1、2、6和10小时使用回弹眼压计测量IOP。根据Ryskamp等，SciRep 6:30583,2016中描述的方案，从10至20个读数的平均值确定IOP。如图1中所示，在高眼压症小鼠模型中化合物11和52以及0.5％噻吗洛尔的局部给药均降低IOP并保护RGC。这证实了TRPV4拮抗剂HC067047的有效性，其在以0.3–1.0mM施用时降低了高眼压小鼠眼中的IOP[Ryskamp等，Sci Rep 6:30583,2016]。
所述体内数据显示，化合物11和52的低浓度[1μM和10μM]单次局部施用在最早的测定时间框(1小时)内有效地降低IOP。所述有效性与0.5％噻吗洛尔的效果相当，后者是当前临床实践中靶向次级(葡萄膜巩膜)流出通路的标准降IOP药物。TRPV4阻断剂促进房水通过常规流出通路排出(Ryskamp等，2016)，并可作为噻吗洛尔和/或拉坦前列素(Xalatan)的辅助剂用于降低IOP。鉴于噻吗洛尔的施用伴有显著的副作用包括视力模糊、眼睑下垂、眼烧灼、头痛、嗜睡、麻木、口干、恶心、腹泻、情绪变化、心律不齐和食欲不振，并且前列腺素类似物(Xalatan)在应用于降低IOP时显示出引起视力模糊、眼烧灼/刺痛/发红、头痛、头晕、关节痛、胸痛、虹膜褐变、流泪、睫毛生长和视力改变，因此本公开的TRPV4拮抗剂可以用作噻吗洛尔、Xalatan和目前使用的降低IOP的其他药物的替代品。
在高眼压症狗模型中评估IOP降低的体内测定法
本发明得到了在高眼压狗中化合物52降低IOP这一发现的进一步支持。
具有ADAMTS10基因的常染色体隐性错义突变的纯合比格犬由于房水流出能力的下降而发生显著的IOP升高，导致开角型青光眼，其表现为视神经头形成杯状和视神经病变。碳酸酐酶抑制剂盐酸多佐胺在患有OAG的狗中产生3.8-5.0mm Hg的IOP降低(GelattKN,MacKay EO,Vet Ophthalmol.2001年3月；4(1):61-7)，多佐胺和噻吗洛尔的组合实现6.6-8.4mm Hg的IOP降低(Plummer CE,MacKay EO,Gelatt KN,Vet Ophthalmol.2006年7月-8月；9(4):245-9；Scardillo A,Pugliese M,De Majo M,Niutta PP,Pugliese A.,VetTher.201011(3):E1-6)，而青光眼狗中的IOP不受Rho抑制剂影响(Leary KA,Lin KT,Steibel JP,Harman CD,Komáromy AM,Vet Ophthalmol.2019年12月24日)。
在7AM将8滴化合物52(200mM，在羟丙基甲基纤维素溶液中，储用物溶解在DMSO中)给药到比格犬1.5小时。对照眼接受载剂(用DMSO适当稀释的羟丙基甲基纤维素滴眼液)。在9:00AM通过眼压计测量局部麻醉下的狗(N＝5只OAG，N＝5只无症状的狗)中的IOP(每个事件6个读数，平均值)。一般眼科检查通过裂隙灯生物显微镜(Kowa SL-17便携式裂隙灯；Kowa Company,Ltd.)和间接检眼镜检查(Keeler All Pupil II headset；KeelerInstruments；Pan Retinal 2.2D聚光透镜；Volk Optical)来进行，以检测潜在的治疗相关的不良反应。
化合物52被狗(N＝10)良好耐受，没有可观察到的眼部不适或结膜充血的迹象。平均基线IOP为45.5mm Hg。化合物52的局部施用显著地将IOP降低到36.6mm Hg的平均水平。
应当理解，上述详细描述和随附的实施例仅仅是说明性的，不应被视为对本发明范围的限制，本发明的范围仅由权利要求书及其等同物限定。
对本领域技术人员来说，对所公开的实施方式的各种不同改变和修改将是显而易见的。此类改变和修改，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、组合物、制剂或使用方法有关的改变和修改，可以在不背离本发明的精神和范围的情况下做出。

Claims (24)

1.一种式(I)的化合物
Figure FDA0003653902910000011
或其可药用盐，其中：
L1是-C(O)-、-S(O2)-、-S(O)-或C1-C4亚烷基；
X是O或NR1；
m是0、1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
Ar1和Ar2各自独立地选自5-10元芳基或杂芳基；
Z是CHR2R3、COR4或NHR5；
R1选自氢和C1-C4烷基；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、磷酸酯、C1-C6烷基磷酸酯、C4-C8杂环基、NR6R7、-OC(O)R8、-C(O)R9、-S(O)2R10和-OS(O)2R11；
R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C4-C8环烷基、C4-C8杂环基、C5-C8芳基、C5-C8杂芳基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C5-C8芳基-C1-C6烷基、C5-C8杂芳基-C1-C6烷基、C5-C8杂环基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基-C3-C8环烷基、氰基-C1-C6烷基、羟基磺酰基-C1-C6烷基、磷酸酯-C1-C6烷基、烷基磷酸酯-C1-C6烷基、-COR12和-CR13R14C(O)R15；
R12选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、氨基-C1-C6烷基、C4-C8杂环基、羟基-C1-C6烷基、氨基-C4-C8杂环基、磷酸酯-C1-C6烷基和C1-C6烷基磷酸酯；
R13和R14各自独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6杂烷基，或者任选地与它们所连接的原子合在一起形成环；并且
R15是羟基、C1-C6烷氧基或氨基；
其中m和n中的至少一者不是零，并且每个芳基、杂芳基、环烷基或杂环独立地是未取代的，或者被独立地选自氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基-C1-C6烷基、卤代烷基、磺酰基、-C(O)-C1-C6烷氧基和-C(O)-NH2的一个或多个取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中L1是-S(O2)-。
3.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其药用盐，其中Ar1选自5元芳基、5元杂芳基、6元芳基或6元杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基是未取代的，或者被独立地选自氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、磺酰基和-C(O)-C1-C6烷氧基的一个或两个取代基取代。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药用盐，其中所述卤素是氟或氯。
5.根据权利要求3或4所述的化合物或其药用盐，其中所述卤代烷基是三氟甲基。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物或其药用盐，其中Ar1是
Figure FDA0003653902910000021
Figure FDA0003653902910000022
Figure FDA0003653902910000031
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物或其药用盐，其中Ar1是
Figure FDA0003653902910000032
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物或其药用盐，其中Ar2选自5元芳基、5元杂芳基、6元芳基或6元杂芳基，
其中每个芳基或杂芳基是未取代的，或者被独立地选自氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(O)-C1-C6烷氧基和-C(O)-NH2的一个或两个取代基取代。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药用盐，其中所述卤素是氟或氯。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其药用盐，其中Ar2是
Figure FDA0003653902910000033
Figure FDA0003653902910000034
Figure FDA0003653902910000041
11.根据权利要求1-10中的任一项所述的化合物或其药用盐，其中Ar2是
Figure FDA0003653902910000042
12.根据权利要求1-11中的任一项所述的化合物或其药用盐，其中
Z是CHR2R3、COR4或NHR5；
R2和R3各自独立地选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、C4-C8杂环基、磷酸酯、NR6R7、-OC(O)R8和S(O)2R10；
R4选自羟基、C1-C6烷氧基和NR6R7；
R5选自氢、C1-C6烷基、-C(O)R9和-S(O)2R10；
R6和R7各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C4-C8杂环基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C5-C8杂芳基-C1-C6烷基、C5-C8杂环基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基-C3-C8环烷基、氰基-C1-C6烷基、羟基磺酰基-C1-C6烷基、烷基磷酸酯-C1-C6烷基、-COR12和-CHR13C(O)R14；
R8是C5-C8芳基或C5-C8杂芳基；
R9选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、氨基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或-COR12；
R10是氨基-C1-C6烷基；
R12选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、氨基-C1-C6烷基、C4-C8杂环基、氨基-C4-C8杂环基、磷酸酯-C1-C6烷基和C1-C6烷基磷酸酯；
R13和R14各自独立地选自氢和C1-C6烷基；并且
R15选自羟基、C1-C6烷氧基和氨基。
13.根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物或其药用盐，其中Z是-CH2OH、-C(O)OH、NH2、-NHC(O)CH2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2NH(CH2)2OH、-CH2NH(CH2)3OH、-CH2NH(C5H9O)、-CH2NH(CH2)2OCH3、-CH2NHCH2(C4H7O)、-CH2NHCH2CH3、-CH2NHCH2CH(OH)CH3、-CH2NH(C3H5O)或-CH2NHCH2(C3H5O)。
14.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物或其药用盐，其中m是1。
15.根据权利要求1-14中的任一项所述的化合物或其药用盐，其中X是O并且n是0。
16.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物或其药用盐，其中X是NR1。
17.根据权利要求16所述的化合物或其药用盐，其中R1是氢。
18.根据权利要求16或权利要求17所述的化合物或其药用盐，其中m是0。
19.根据权利要求16或权利要求17所述的化合物或其药用盐，其中n是0。
20.根据权利要求1-19中的任一项所述的化合物，其选自：
Figure FDA0003653902910000061
Figure FDA0003653902910000071
Figure FDA0003653902910000081
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Figure FDA0003653902910000131
Figure FDA0003653902910000141
Figure FDA0003653902910000151
Figure FDA0003653902910000161
21.一种药物组合物，其包含有效量的至少一种根据权利要求1-20中的任一项所述的化合物或其可药用盐，以及可药用载剂。
22.一种用于在对象中治疗与瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员4(“TRPV4”)受体活性相关的障碍的方法，所述方法包括向所述对象给药有效量的根据权利要求1-20中的任一项所述的化合物或其可药用盐或根据权利要求21所述的药物组合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述障碍是高眼压症。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述障碍是动脉粥样硬化、与肠水肿、手术后腹部水肿、局部和全身水肿相关的障碍、体液潴留、脓毒症、高血压、炎症、骨相关功能障碍和充血性心力衰竭、肺部障碍、慢性阻塞性肺部障碍、呼吸机引起的肺损伤、高原引起的肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、急性肺损伤、肺纤维化、鼻窦炎/鼻炎、哮喘、膀胱过度活动症、疼痛、运动神经元障碍、遗传性功能获得障碍、心血管疾病、肾功能不全、骨关节炎、克罗恩病、结肠炎、腹泻、肠道不规则(高反应性/低反应性)、大便失禁、肠易激综合征(IBS)、便秘、肠痛和痉挛、乳糜泻、乳糖不耐症或肠胃胀气。
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