TW202123931A

TW202123931A - 治療發炎性腸道疾病的化合物與方法

Info

Publication number: TW202123931A
Application number: TW109141719A
Authority: TW
Inventors: 許竣傑; 邱錫臨; 王筱雯; 桂豫豎; 張書豪
Original assignee: 財團法人醫藥工業技術發展中心
Priority date: 2019-11-29
Filing date: 2020-11-27
Publication date: 2021-07-01
Also published as: WO2021104034A1; TW202120074A; WO2021104416A1

Abstract

本揭露內容係有關式(I)化合物及其在治療發炎性腸道疾病 (inflammatory bowel disease，IBD)中的用途。式(I)的化合物為脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase，Syk)的抑製劑。本揭露內容亦為使用式(I)的化合物和藥物組合物以治療IBD及與抑制Syk有關之任何疾病的方法。

Description

治療發炎性腸道疾病的化合物與方法

1.本發明之技術領域

本揭露內容與發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease，IBD)之治療有關。更具體地，本揭露內容之發明與新穎的脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase、Syk)抑製劑及其在IBD治療中之用途有關。

2.相關技術的描述

IBD主要是用於描述兩種病症的統稱：克隆氏症(Crohn's disease)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)。這兩種疾病的特徵都是反復發作的腸道發炎和上皮損傷，據信這是由於對腸道菌群的不當反應所引起的。目前用於IBD的藥物不足以緩解其症狀，導致對更加有效、可靠之藥物的需求。

在小鼠由乙酸誘導結腸炎的模型中，一種選擇性Syk抑制劑，福他替尼(fostamatinib)，已經展現出減少黏膜損傷的作用 (J Crohns Colitis 2015 9(10)：907-917)。因此，為了開發治療IBD的適合藥物，Syk可以作為鑑定潛在候選藥物的標靶。

本揭露內容的發明人意外地找到了具有抑制Syk活性的新穎化合物，對於開發治療IBD及/或與抑制Syk相關之疾病的適合藥物而言，該等化合物正是潛在候選藥物。

本揭露內容乃基於意外發現，本申請案之新穎化合物可有效抑制Syk的活性，並有效抑制由脂多醣(lipopolysaccharide，LPS)誘導的一氧化氮(nitric oxide，NO)產生，因此可用於治療IBD以及改善個體的IBD疾病活性指數(disease activation index，DAI)。就此來說，在此所述的該等新穎化合物可用於治療IBD以及與IBD相關之其他疾病。

在一態樣下，本揭露內容提供了式(I)的化合物

或其藥學上可接受的鹽類(salt)或溶劑合物(solvate)，其中，R^a與R^b係分別選自由氫、鹵素(halogen)以及烷基(alkyl)所組成的群組；或者R^a與R^b共同形成一雜環基(heterocyclyl)； X為烯烴基(alkylene)，或-C(=O)(CH₂)_n-基團，其中n為0、1或2；Y係選自由鹵素、苯基(phenyl)以及雜環基所組成的群組；該雜環基係選自由呋喃基(furanyl)、噻吩基(thiopheneyl)、二氧戊環基(dioxolanyl)、吡咯基(pyrrolyl)、吡啶基(pyridinyl)、吲哚基(indolinyl)、吲唑基(indazolyl)以及苯並咪唑(benzimidazole)所組成的群組；每一該苯基與該雜環基係非必要性地被一或多個鹵素、烷基、羥基(hydroxy)、-NO₂基團、-CN基團、-CF₃基團、-CONR’R”基團、-(CH₂)_aCOOR’基團、-SO₂R’基團、-NR’R”基團、吡唑基(pyrazolyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、哌啶基(piperidinyl)、嗎啉基(morpholinyl)或哌嗪基(piperazinyl)取代；a為0或1；R’及R”分別為氫、C_1-5的烷基或-COR基團；以及R為氫或烷基。

根據本揭示內容的部分實施例，式(I)的化合物可以是式(II)、式(III)或式(IV)之任一，

其中，

m為1或2；

R^a、R^b、R^c及R^d分別為氫、鹵素或烷基；以及

R₁、R₂、R₃、R₄及R₅係分別選自由氫、鹵素、-NO₂、-CN、-CF₃、-CONH₂、-COOCH₃、-SO₂CH₃及-CH₂COOCH₃基團所組成的群組。

根據本揭示內容的部分較佳實施例，式(II)的化合物可以是下列任一化合物，

根據本揭示內容的部分較佳實施例，式(III)的化合物可以是下列任一化合物，

根據本揭示內容的特定實施例，式(IV)的化合物為

根據本揭示內容的部分實施例，式(I)的化合物具有如式(V)的結構

其中，

m為1至5的一整數；以及

Y為鹵素。

根據本揭示內容的特定實施例，式(V)的化合物為

根據本揭示內容的部分實施例，式(I)的化合物具有如式(VI)的結構

其中，

n為0、1或2；

R₁、R₂、R₃、R₄及R₅係分別選自由氫、鹵素、-NO₂、-CN、-CF₃、-COOH、-NR’R”、-CONR’R”、-COOR’、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基所組成的群組；

R’及R”分別為氫、C_1-5之烷基或-COR；以及

R為氫或烷基。

根據本揭示內容的部分較佳實施例，式(VI)的化合物可以是下列任一化合物，

根據本揭示內容的部分實施例，式(I)的化合物具有如式(VII)的結構

其中，

Y為選自由呋喃基、噻吩基、二氧戊環基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基以及苯並咪唑所組成的群組的雜環基；以及

該雜環基非必要性地被一或多個鹵素、烷基或-CF₃基團所取代。

根據本揭示內容的某些實施例，式(VII)化合物可以是下列任一化合物，

在另一態樣下，本揭露內容與治療一個體之IBD的方法有關。該方法包含對該個體投予有效量之本揭露內容的任一化合物或式(II)至式(VII)之任一化合物。

根據本揭露內容的較佳實施例，該化合物可以是下列任一化合物，

根據本揭露內容的實施例，該化合物被以0.01~100mg/Kg的劑量投予個體。

適於接受本揭露內容治療之個體的實例，包含但不限於，哺乳動物。較佳地，該個體則是人類。

本揭露內容的範疇還包含任何於此敘述之化合物的用途，其用於製備治療於此敘述之任何標的疾病之藥物。

結合所附圖式而參閱下文實施方式之後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。

為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下：

圖1A為根據本揭露內容之一實施例，本揭露內容之化合物PDC-II-001、PDC-II-002及PDC-II-003在傷口癒合上，呈現各別效果的長條圖。

圖1B為根據本揭露內容之一實施例，本揭露內容之化合物PDC-I-001、PDC-I-004、PDC-I-008、PDC-I-012、PDC-I-014、PDC-I-016及PDC-I-017在傷口癒合上，呈現各別效果的長條圖。

圖1C為根據本揭露內容之一實施例，本揭露內容之化合物PDC-I-003、PDC-I-013、PDC-I-015、PDC-I-018、PDC-II-004、PDC-II-010及PDC-II-040在傷口癒合上，呈現各別效果的長條圖。

圖1D為根據本揭露內容之一實施例，本揭露內容之化合物PDC-II-009、PDC-II-023及PDC-II-039在傷口癒合上，呈現各別效果的長條圖。

圖1E為根據本揭露內容之一實施例，本揭露內容之化合物PDC-II-041在傷口癒合上，呈現各別效果的長條圖。

圖1F為根據本揭露內容之一實施例，本揭露內容之化合物PDC-II-016、PDC-II-017、PDC-II-027、PDC-II-035、PDC-II-037及PDC-II-038在傷口癒合上，呈現各別效果的長條圖。

圖1G為根據本揭露內容之一實施例，本揭露內容之化合物PDC-I-007、PDC-II-005、PDC-II-007、PDC-II-008、PDC-II-031及PDC-II-034在傷口癒合上，呈現各別效果的長條圖。

圖1H為根據本揭露內容之一實施例，本揭露內容之化合物PDC-I-009、PDC-II-011、PDC-II-029及PDC-II-043在傷口癒合上，呈現各別效果的長條圖。

圖1I為根據本揭露內容之一實施例，本揭露內容之化合物PDC-II-033及PDC-II-041在傷口癒合上，呈現各別效果的長條圖。

圖1J為根據本揭露內容之一實施例，本揭露內容之化合物PDC-I-004a、PDC-I-004b、PDC-I-004c、PDC-I-004d、PDC-I-011及PDC-I-017a在傷口癒合上，呈現各別效果的長條圖。

圖1K為根據本揭露內容之一實施例，本揭露內容之化合物PDC-II-012、PDC-II-014、PDC-II-015、PDC-II-018、PDC-II-019及PDC-II-022在傷口癒合上，呈現各別效果的長條圖。

根據慣常的作業方式，圖中各種特徵與元件並未依比例繪製，其繪製方式是為了以最佳的方式呈現與本發明相關的具體特徵與元件。此外，在不同圖式間，以相同或相似的元件符號來指稱相似的元件/部件。

為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對了本發明的實施態樣與具體實施例提出了說明性的描述；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋了多個具體實施例的特徵以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而，亦可利用其他具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。

1.定義

為便利起見，在說明書、實施例以及所附申請專利範圍中所採用的某些術語被統整於此。除非另有定義，此處所使用的所有技術和科學用語，其涵義與本發明所屬領域中具有通常知識者之一般理解相同。

在不和上下文衝突的情形下，本說明書所用的單數名詞涵蓋該名詞的複數型；而所用的複數名詞時亦涵蓋該名詞的單數型。

於此所述的化合物可包含一或多個不對稱中心(asymmetric center)，因此可存在不同的同分異構物型態(isomeric forms)，例如，鏡像異構物(enantiomers)和/或非鏡像異構物(diastereomers)。舉例而言，於此所述的化合物可以是個別的鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物(geometric isomer)的形式，也可以是多種立體異構物(stereoisomer)的一種混合物形式，其包括外消旋混合物(racemic mixtures)，和富含某一或多種幾何異構物的混合物。對本技術領域具普通技術者而言，可以利用習知方法將同分異構物從混合物中分離出來，包括掌性(chiral)高壓液相層析(high pressure liquid chromatography，HPLC)以及掌性鹽之形成與結晶方式，或以不對稱合成法來製備該特定同分異構物。本發明更包括於此所述之化合物，其實質上不含其他同分異構物的單一同分異構物，或者是，多種同分異構物的混合物。

除非另有說明，用語「烷基」意指直鏈、支鏈及/或環狀(「環烷基」(cycloalkyl))之碳氫化合物，其具有1至20個碳原子(例如：1到10個、1到9個、1到8個、1到7個、1到6個、1到5個、1到4個、1到3個、1到2個，或1個)。烷基的例子包含甲基(methyl)、乙基(ethyl)、丙基(propyl)、異丙基(isopropyl)、正丁基(n-butyl)、叔丁基(t-butyl)、異丁基(isobutyl)、2-異丙基-3-甲基丁基(2-isopropyl-3-methyl butyl)、戊基(pentyl)、戊-2-基(pentan-2-yl)、己基(hexyl)及異己基(isohexyl)、庚基(heptyl)、庚-2-基(heptan-2-yl)、4,4-二甲基戊基(4,4-dimethylpentyl)、辛基(octyl)、2,2,4-三甲基戊基(2,2,4-trimethylpentyl)、壬基(nonyl)、癸基(decyl)、十一烷基(undecyl)以及十二烷基(dodecyl)。環烷基部分可以是單環的(monocyclic)或多環的(multicyclic)，示例包括環丙基(cyclopropyl)、環丁基(cyclobutyl)、環戊基(cyclopentyl)及環己基(cyclohexyl)。除非另有說明，否則各例子中的烷基可分別非必要性地被取代，即可以是未取代的烷基(「unsubstituted alkyl」)，或是被一個或多個取代基取代的烷基(「substituted alkyl」)。在特定實施例中，烷基是未被取代的C_1-6烷基。在特定實例中，烷基則是甲基。

「鹵代(halo-)」或「鹵素(halogen)」意指氟(fluorine)(氟基(fluoro，-F))、氯(chlorine)(氯基(chloro，-Cl))、溴(bromine)(溴基(bromo，-Br))，或碘(iodine)(碘基(iodo，-I))。

用語「鹵代烷基(haloalkyl)」代表如前述定義的一烷基，其為具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個鹵素原子與其連接的烷基。鹵代烷基包括氟代烷基(fluoroalkyl)、氯代烷基(chloroalkyl)、溴代烷基(bromoalkyl)以及碘代烷基(iodoalkyl)。「氟代烷基」是指一烷基，其為具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個氟原子與其連接的烷基。「氯代烷基」是指一烷基，其為具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個氯原子與其連接的烷基。「溴代烷基」是指一烷基，其為具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個溴原子與其連接的烷基。「碘代烷基」是指一烷基，其為具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個碘原子與其連接的烷基。一鹵代烷基可以包含一種以上的鹵素原子。例如，氟代烷基涵蓋了一烷基，其可具有一或更多個氟原子及一或更多個氯原子。一個鹵烷基也可以被不是鹵素的一或更多個取代基取代。

「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環(heterocycle)」或「雜環的(heterocyclic)」是指3至10員非芳香環(non-aromatic ring)系統的一種基團(radical)，其具有環碳原子(ring carbon atoms)以及1至4個環雜原子(ring heteroatoms)，其中每個雜原子係分別選自氮、氧、硫、磷及矽(「3-10員雜環烷基(3-10 membered heterocycloalkyl)」)。在內含一或更多個氮原子的雜環基中，原子價數容許時，其連接點可以是碳原子或氮原子。雜環基可以是單環的(「單環雜環基(monocyclic heterocyclyl)」)或稠環(fused ring)、橋環(bridged ring)或螺環(spiro ring)系統，例如雙環系統(「雙環雜環基(bicyclic heterocyclyl)」)，而且也可以是飽和的或部分不飽和的。雜環基雙環系統可以在其一環或雙環上包含一個或更多個雜原子。雜環基包含雜芳基(heteroaryl)。雜環基也包含如前述所定義的雜環與一個或多個碳環基(carbocyclyl)稠合的環系統，其中耦接點在該碳環基或該雜環上，或者，雜環基也包含如前述所定義的雜環與一個或多個芳基(aryl)或雜芳基(heteroaryl)稠合的環系統，其中耦接點在該雜環上，在這種情況下，環成員的編號是連續指定給在該雜環系統中的成員。除非另有說明，否則各例子中的雜環基可分別非必要性地被取代，即未取代的(一個「未取代的雜環基(unsubstituted heterocyclyl)」)，或是被一個或多個取代基取代的(一個「被取代的雜環基(substituted heterocyclyl)」)。在特定實施例中，該雜環基是未取代的3至10員雜環基。在特定實施例中，該雜環基是被取代的3至10員雜環基。在部分實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子的一個5-10元非芳香環系統，其中每個雜原子係分別選自氮、氧、硫、硼、磷和矽(「5-10員雜環基(5-10 membered heterocyclyl)」)。在部分實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子的一個5-8元非芳香環系統，其中每個雜原子係分別選自氮、氧和硫(「5-8員雜環基(5-8 membered heterocyclyl)」)。在部分實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子的一個5-6元非芳香環系統，其中每個雜原子係分別選自氮、氧和硫(「5-6員雜環基(5-6 membered heterocyclyl)」)。在部分實施例中，該5-6員雜環基具有1-3個環雜原子，其選自氮、氧和硫。在部分實施例中，該5-6員雜環基具有1-2個環雜原子，其選自氮、氧和硫。在部分實施例中，該5-6員雜環基具有一個環雜原子，其選自氮、氧和硫。

例示性的含一個雜原子的3員雜環基包括，但不限於，3-氮丙啶基(azirdinyl)、環氧乙烷基(oxiranyl)及硫雜環乙基(thiorenyl)。例示性的含一個雜原子的4員雜環基包括，但不限於，吖丁啶基(azetidinyl)、噁丁環基(oxetanyl)及噻丁環基(thietanyl)。例示性的含一個雜原子的5員雜環基包括，但不限於，四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、二氫呋喃基(dihydrofuranyl)、四氫噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、二氫噻吩基(dihydrothiophenyl)、吡咯烷基，二氫吡咯基(dihydropyrrolyl)及吡咯基-2,5-二酮(pyrrolyl-2,5-dione)。例示性的含兩個雜原子的5 員雜環基包括，但不限於，二氧戊環基(dioxolanyl)、氧硫雜環戊基(oxasulfuranyl)、二硫呋喃基(disulfuranyl)及

唑啶-2-酮(oxazolidin-2-one)。例示性的含三個雜原子的5員雜環基包括，但不限於，三唑啉基(triazolinyl)、

二唑基(oxadiazolinyl)及噻二唑基(thiadiazolinyl)。例示性的含一個雜原子的6員雜環基包括，但不限於，哌啶基、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)、二氫吡啶基(dihydropyridinyl)及硫雜環己基(thianyl)。例示性的含有二個雜原子的6員雜環基包括，但不限於，哌嗪基、嗎啉基、二硫雜環己基(dithianyl)及二

烷基(dioxanyl)。例示性的含有三個雜原子的6員雜環基包括，但不限於，三嗪基(triazinanyl)。例示性的含有一個雜原子的7員雜環基包括，但不限於，氮雜環庚基(azepanyl)、氧雜環庚基(oxepanyl)及硫雜環庚基(thiepanyl)。例示性的含有一個雜原子的8員雜環基包括，但不限於，氮雜環辛基(azocanyl)、氧雜環辛基(oxecanyl)及硫雜環辛基(thiocanyl)。5員雜環基團稠合至C₆芳香環(在本揭露內容亦稱為5,6-雙環雜環)的實例包含，但不限於，苯並咪唑基(benzimidazolyl)、吲哚啉基(indolinyl)、異吲哚啉基(isoindolinyl)、二氫苯並呋喃基(dihydrobenzofuranyl)、二氫苯並噻吩基(dihydrobenzothienyl)，苯並

唑啉酮基(benzoxazolinonyl)及其類似物。6員雜環基團稠合至一芳香環(在本揭露內容亦稱為6,6-雙環雜環)的實例包含，但不限於，四氫喹啉基(tetrahydroquinolinyl)、四氫異喹啉基(tetrahydroisoquinolinyl)及其類似物。

用語「胺基羰基(aminocarbonyl)」是指分子式的一部份為：-C(=O)N(R^hh)₂，其中每個R^hh分別是氫原子、-OH、烷基等。在特定實施例中，胺基羰基是未取代的胺基羰基(即，-C(=O)NH₂)。在特定實施例中，胺基羰基是被取代的胺基羰基，其中至少一個R^hh不是氫原子。

用語「胺基(amino)」是指分子式的一部份為：-N(Rⁱⁱ)₂，其中每個Rⁱⁱ分別是氫原子、-OH、烷基等。在特定實施例中，胺基是未取代的胺基(即，-NH₂)。在特定實施例中，胺基是被取代的胺基，其中至少一個Rⁱⁱ不是氫原子。

用語「烷氧基(alkoxy)」是指分子式的一部份為：-OR^jj的基團，其中R^jj在此處是指一非必要性地被取代的烷基。

當用來描述一化學結構或一部分，用語「被取代的(substituted)」是指該結構或該部分的一種衍生物，其中一個或更多個該結構或該部分的氫原子被以一個或更多個的：烷基、烷氧基、烷基胺基(alkylamino)、二烷基胺基(dialkylamino)、胺基、胺基羰基、羰基烷氧基(carbony alkoxy)、氰基(cyano)、鹵素、鹵代烷基、羥基、硝基(nitro)等等所取代。

除非另有明確規定，否則在原子價容許時，此處之一原子、一部分或一基團可以是未取代的或被取代的。用語「非必要性地被取代(optionally substituted)」是指被取代的或未取代的。

一般來說，用語「被取代的」，無論其是否有前置「非必要性地(optionally)」此一用語，均指一基團(例如，一以碳或氮原子為中心的基團)中至少有一個氫原子被一個容許的取代基所置換，例如一取代基參與取代反應後即產生一穩定化合物，例如一化合物，其不會自發性地進行轉化(transformation)，像是藉由重排(rearrangement)、環化(cyclization)、脫去(elimination)或其他反應。除非另有所指，一「被取代的」基團是在該基團的一或多個可取代位置上具有一取代基，且當任一種特定結構之一個以上的位置被取代時，在每個位置上取代基可以是相同的或不同的。「被取代的」一詞是預設包括以所有容許的有機化合物取代基進行取代，可形成穩定化合物的本揭露內容之任一種取代基。本發明預設了為達成一穩定化合物的任一種及所有這類的組合。就本發明之目的，雜原子，例如氮，可具有氫取代基及/或滿足雜原子的原子價並產生一穩定的基團之任一種本揭露內容所述的合適取代基。在特定實施例中，取代基是一碳原子取代基。在特定實施例中，取代基是一氮原子取代基。在特定實施例中，取代基是一氧原子取代基。

應當留意的是，如果一結構的立體化學或一結構之一部分的立體化學，沒有以例如粗體或虛線指明，則該結構或該結構之該部分視為涵蓋其所有的立體異構物。同樣地，具有一個或多個掌性中心之化合物的名稱，沒有具明該些中心的立體化學的話，則涵蓋純的立體異構物及其混合物。特定的鏡像異構物的分離及收集可以藉由本領域中習知的技術達成，像是掌性固定相之層析(chromatography in chiral stationary phase)或是形成掌性鹽(chiral salt formation)後再基於選擇性結晶進行分離。使用一特定的鏡像異構物作為初始反應物，也是以最終產物形式得到對應之異構物的可行方式。

除非另有指明，圖式中顯示不具飽和價數的任一原子均推定為被以足夠的氫原子連接以滿足其價數。

用語「藥學上可接受的鹽類(pharmaceutically acceptable salt)」是指在合理的醫學判斷範圍內，適合與人和較低等動物的組織接觸，而沒有過度的毒性、刺激性、過敏性反應或類似反應的鹽類，且該等鹽類符合合理的效益/風險比例。藥學上可接受的鹽類為本領域之人士所習知。本發明的化合物之藥學上可接受的鹽類包括衍生自合適的無機和有機酸和鹼的那些鹽類。藥學上可接受的無毒酸加成鹽的實例是，與無機酸或有機酸形成的胺基鹽，無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸；有機酸，例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或藉由使用本領域所習知的其它方法，例如離子交換，而形成的胺基鹽。其他藥學上可接受的鹽類包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate)、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽(ethanesulfonate)、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(glucoheptonate)、甘油磷酸鹽(glycerophosphate)、葡糖酸鹽、半硫酸鹽(hemisulfate)、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽(2-hydroxy-ethanesulfonate)、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽 (lauryl sulfate)、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate)、2-萘磺酸鹽(2-naphthalenesulfonate)、煙酸鹽(nicotinate)、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、果膠酯酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸酯(3-phenylpropionate)、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽(pivalate)、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽(undecanoate)、戊酸鹽及其類似物。衍生自適當的鹼的鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N⁺(C_1-4烷基)₄ ^-鹽。代表性的鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似物。進一步藥學上可接受的鹽類包括，當適當時，使用相對離子(counterions)如鹵素離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根(lower alkyl sulfonate)及芳基磺酸根(aryl sulfonate)所形成的無毒銨、季銨和胺陽離子。

用語「溶劑合物(solvate)」是指化合物與溶劑結合的形式，通常是藉由溶劑分解反應來結合。此物理結合(physical association)可以包括氫鍵結合。常規的溶劑包括水、甲醇、乙醇、乙酸、二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide，DMSO)、四氫呋喃(tetrahydrofuran，THF)、乙醚及其類似物。本揭露內容之化合物可以例如以結晶形式來製備，並可被溶合(solvated)。合適的溶劑合物包括藥學上可接受的溶劑合物，並更包括化學計量的溶劑合物和非化學計量的溶劑合物二者。在特定實例中，溶劑合物將能夠分離，例如當一種或更多種溶劑分子被併入結晶固體的晶格時。「溶劑合物」包含溶液相和可分離的溶劑合物二者。代表性的溶劑合物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。

用語「投予(administered、administering或administration)」於此可交替使用，是指一種輸送形式，其包括但不限於，靜脈內地、肌肉內地、腹膜內地(intraperitoneally)、動脈內地、顱內地(intracranially)或皮下地(subcutaneously)投予本發明的一藥劑(例如一化合物或一組合物)。在部分實施例中，本揭露內容的化合物或其鹽、溶劑合物是被配製成用於口服的錠劑。在其他實施例中，本揭露內容的化合物或其鹽、溶劑合物，在使用前，例如靜脈注射前，是被配製成粉末而與合適的載體，例如緩衝溶液，先行混合。

此處所使用之用語「一有效量(an effective amount)」是指在劑量上有效的，以及於必要期間內，能達到期望之疾病治療結果的量。舉例來說，在治療IBD中，一種可減少、預防、延緩、抑制或阻滯IBD的任何症狀的藥劑(即本揭露內容的化合物)應當是有效的。一有效量的藥劑不需要治癒疾病或病症，但將為疾病或病症提供治療，使得疾病或病症的發作得以延緩、阻止或預防，或是疾病或病症的症狀得以改善。該有效量在合適的形式下，可分成一、二或多個劑量，在一段指定的期間內來投予一、二或多次。

儘管，闡述本發明之廣泛範圍的數值範圍與參數均是約略值，但具體實施例中提出的數值已盡可能精確地呈現。然而，任何數值本質上不可避免地包含特定誤差，其源於各檢測手段中所發現的標準偏差。並且，此處使用之用語「約(about)」通常是指一給定數值或範圍的10%、5%、1%或0.5%之內。或者，當由本領域中具有一般知識者考量時，用語「約(about)」是指在可接受的平均值標準誤差之內。除操作/運作示例之外，或除非另有明確的說明，在此揭露之所有數字範圍、數量、數值與百分比，例如用以描述材料數量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其他類似者，應被理解為在所有狀況下均經過「約」的修飾。因此，除非另有相反的說明，在本揭露內容中與所附申請專利範圍中所提出之數字參數皆為約略值，且可視需求而更動。無論如何，每個數字參數應該至少就被反映之有效位數的數字，以及應用一般的捨、入計算技巧進行解釋。

除非上下文另有明確說明，單數形式「一(a或an)」及「該(the)」在此包括複數對象。

2.本發明的化合物

在此記載具有本揭露內容所提出之結構的化合物，以及使用一種或多種該等化合物治療IBD的方法。

據此，本揭露內容的第一態樣是提供一種化合物，該化合物能夠通過抑制NO的產生和/或Syk的活性來抑制發炎，也可以促進傷口癒合。該化合物具有式(I)的結構，

或其藥學上可接受的鹽類，或其溶劑合物。

在式(I)中，R^a和R^b係分別選自由氫、鹵素及烷基所組成的群組，或者R^a和R^b一起形成一雜環基。

X為烯烴基(alkylene)，或-C(=O)(CH₂)_n-基團，其中n為0、1或2。

Y為選自由鹵素、苯基(phenyl)及雜環基所組成的群組。該雜環基選自由呋喃基、噻吩基、二氧戊環基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基以及苯並咪唑所組成的群組。

該苯基與該雜環基係各別非必要性地被一或多個鹵素、烷基、羥基、-NO₂、-CN、-CF₃、-CONR’R”、-(CH₂)_aCOOR’、-SO₂R’、-NR’R”、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基取代；a為0或1；R’及R”分別為氫、C_1-5的烷基或-COR；以及R為氫或烷基。

其中，m為1或2；R^a、R^b、R^c及R^d分別為氫、鹵素或烷基；以及R₁、R₂、R₃、R₄及R₅係分別選自由氫、鹵素、-NO₂、-CN、-CF₃、-CONH₂、-COOCH₃、-SO₂CH₃及-CH₂COOCH₃所組成的群組。

式(II)的示例性化合物可以是下列任一化合物，

式(III)的示例性化合物可以是下列任一化合物，

式(IV)的示例性化合物可以是

其中，

m為1至5的一整數；以及

Y為鹵素。

式(V)的示例性化合物為

其中，

n為0、1或2；

R’及R”分別為氫、C_1-5之烷基或-COR；以及

R為氫或烷基。

式(VI)的示例性化合物可以是下列任一化合物，

其中，

Y為一雜環基選自由呋喃基、噻吩基、二氧戊環基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基以及苯並咪唑所組成的群組；以及

該雜環基係非必要性地被一或多個鹵素、烷基及-CF₃取代。

式(VII)的示例性化合物可以是下列任一化合物，

3.治療的方法

在本揭露內容的另一態樣與在一個體治療IBD的方法有關。該方法包含，對個體投予有效量之前述任一化合物，即式(I)至式(VII)任一化合物，的步驟。

該化合物可以被以0.01~100mg/Kg的劑量投予該個體，例如0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99及100mg/Kg；較佳地，該化合物可以被以1~90mg/Kg的劑量投予該個體，例如1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89及90mg/Kg；更佳地，該化合物可以被以5~85mg/Kg的劑量投予該個體，例如5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84及85mg/Kg。

4.製劑

在本揭露內容的另一態樣提供了在本方法中使用的製劑。在部分實施例中，上述式(I)至(VII)的化合物備被配製成用於投予個體的劑量型式。

本揭露內容的製劑包含式(I)至(VII)的化合物之任一；以及藥學上可接受的賦形劑(excipient)。在部分實施例中，式(II)的化合物(例如PDC-I-004或PDC-I-008)與藥學上可接受的賦形劑混合以形成用於投予個體的製劑。在其他實施例中，式(VI)的化合物(例如PDC-II-001)與藥學上可接受的賦形劑混合以形成用於投予個體的製劑。

基於製劑的總重量，式(I)至(VII)的化合物之任一可以按重量以0.1%到99%的程度存在。基於製劑的總重量，在部分實施例中，式(I)至(VII)的化合物之任一是按重量以至少1%的程度存在。基於製劑的總重量，在特定實施例中，式(I)至(VII)的化合物之任一是按重量以至少5%的程度存在。基於製劑的總重量，在另外一些實施例中，式(I)至(VII)的化合物之任一是按重量以至少10%的程度存在。基於製劑的總重量，在另外其他的實施例中，式(I)至(VII)的化合物之任一是按重量以至少25%的程度存在。

該製劑根據可接受的製藥程序製備，例如雷氏藥學大全(Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th edition,ed.Alfonoso R.Gennaro,Mack Publishing Company,Easton,Pa(1985))所記載者。藥學上可接受的賦形劑是與製劑中其他成分相容且生物學上可接受的賦形劑。

該製劑根據其預期的給藥途徑進行製造。例如，若預期該製劑透過口服進行投予，腸溶性膜衣則可應用於該製劑，以避免本發明的化合物在酸性環境中被降解，或者避免本揭露內容之發明的化合物到達個體的腸道前就在酸性環境中被降解。該製劑還可以包含額外的成分，以協助輸送本揭露內容之發明的化合物到其被預期的標的位置。在部分例子中，組成增敏劑(sensitizer)的藥劑被包裹在脂質體(liposome)中，以防止其被酵素降解，並協助該藥劑通過個體的循環系統，及/或跨越細胞膜以運送至其預期的細胞標的位置。

進一步，增敏劑中溶解度最差的試劑可與額外藥劑，例如一溶劑合物藥劑(solvating agent)、一乳化劑(emulsifying agent)及/或一表面活性劑surfactant)，一起配製成液態製劑。該額外試劑的例子包含，但不限於，環糊精(cyclodextrin)(例如，α-環糊精或β-環糊精)及非水性的溶劑，其包含，但不限於，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、DMSO、生物相容性油脂(biocompatible oils)(例如棉籽油、花生油、玉米油、小麥胚芽油(wheat germ oil)、蓖麻油(castor oil)、橄欖油、芝麻油、甘油、THF、聚乙二醇、山梨糖醇酐的脂肪酸酯(fatty acid esters of sorbitan)及以上化合物的混合物)。

在製劑中，式(I)至(VII)中任一項之化合物的數量隨著投予的途徑而變化。例如，相較於用在慢性治療的製劑，用在急性治療的製劑會包含較多量的增敏劑。類似地，相較於用在口服攝取的製劑，非消化道製劑將包含較少量本揭露內容的增敏劑。適用於其他給藥途徑的製劑也在本揭露內容的範圍內。

製劑的型式可以是液體、溶液、懸浮液、乳劑(emulsion)、酏劑(elixirs)、糖漿劑、錠劑(tablet)、口含錠劑(lozenges)、顆粒劑(granules)、粉劑、膠囊劑、扁囊劑(cachets)、丸劑、安瓿劑(ampoule)、栓劑、陰道栓劑(pessaries)、軟膏劑(ointments)、凝膠劑、糊劑、乳膏劑(cream)、噴霧劑(sprays)、霧化劑(mists)、泡沫劑、乳液(lotions)、油、推注劑(boluses)、舐劑(electuaries)或氣霧劑(aerosols)。

4.1 用於口服攝取之製劑

本揭露內容的化合物可以被配製成適合於口服攝入的組合物。適用於口服投予(例如透過吞、飲)的製劑可以以離散單位存在，例如以膠囊、扁囊劑或錠劑，其每一個均包含一預定量的活性化合物；例如以粉劑或顆粒劑；例如以在水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或例如以水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑；例如以推注劑；例如以舐劑；或例如以糊劑。

錠劑可以透過習知手段製造，例如壓製或模製(molding)，視需求決定而具有一或多種輔助成分。壓製的錠劑可透過在合適的機器中將自由流動形式的活性化合物例如粉末或顆粒，以擠壓的方式而製備，視需求而定地與一種或多種的黏合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、明膠(gelatin)、阿拉伯膠、山梨糖醇、西黃蓍膠(tragacanth)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose))混合來製備；填充劑或稀釋劑(例如乳糖、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化矽)；崩解劑(例如羧甲基澱粉鈉(sodium starch glycolate)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(cross-linked povidone)、交聯羧甲基纖維素鈉(cross-linked sodium carboxymethyl cellulose))；界面活性劑或分散劑或濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate))；和防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯(methyl p-hydroxybenzoate)、對羥基苯甲酸丙酯(propyl p-hydroxybenzoate)、山梨酸(sorbic acid))。模製的錠劑可以透過在合適的機器中，用被惰性液態稀釋劑濕潤的粉狀該化合物之混合物，模鑄的方式以來製備。錠劑可以視需求而定地被膜衣包覆或被刻畫痕跡，並且可以被配製以供於其中使用之活性化合物緩慢或受控制的釋出，例如以不同比例的羥丙基甲基纖維素提供所需的釋放量變曲線。錠劑可以視需求而定地具有腸溶性膜衣，以在除了胃臟以外的腸道部分中釋放。

4.2 非消化道之製劑

適用於非消化道投予(例如透過注射，包含皮膚的(cutaneous)、皮下的、肌肉的、靜脈的及皮內的(intradermal))的製劑，包含水性與非水性之等張、無熱原(pyrogen-free)、無菌的注射用溶液，其可包含抗氧化劑、緩沖溶液、防腐劑、穩定劑、抑菌劑，以及溶質，其賦予該製劑與預想受注射者血液相同之滲透壓；水性與非水性無菌的懸浮液，其可包含懸浮劑和增稠劑，以及被設計為將化合物導向血液成分或一個或多個器官的脂質體或其他微粒系統。用於此類製劑之合適等張媒介的例子包含氯化鈉注射液、林格氏液(Ringer's Solution)或乳酸林格氏注射液(Lactated Ringer's Injection)。該製劑可以存在於單位劑量或多劑量之密封容器中，例如安瓿瓶(ampoule)和小藥水瓶(vial)，並可以在使用前僅需要添加無菌液態載體，例如注射用水，的冷凍乾燥(lyophilized)條件下保存。即時注射(extemporaneous injection)溶液和懸浮液可以由無菌粉末、顆粒和片劑製備。製劑可以是被設計為將活性化合物導向血液成分或一個或多個器官的脂質體或其他奈米顆粒或微粒系統的形式。

4.3 穿膜製劑

穿膜製劑適用於局部和經黏膜(transmucosal)使用，其包含，但不限於，點眼液(ophthalmic solutions)、噴霧劑、氣霧劑、乳膏劑、乳液、軟膏劑、凝膠、溶液、懸浮劑、皮膚貼劑(skin patches)及其類似物。該貼劑包含儲存型(reservoir type)與基質型(matrix type)皮膚貼劑，而且可以附著在皮膚上一段時間，以容許活性成分被個體吸收入體內。

針對局部投予，可以使用在本領域中習知的多種皮膚學上可接受的惰性賦形劑。典型的惰性賦形劑可以是，例如水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone)、丙二醇、礦物油、硬脂醇(stearyl alcohol)和可產生凝膠之物質。所有上述劑型和賦形劑在藥學領域都是習知的。劑型的選擇對於在此揭露的組合物之功效並非關鍵。

針對經粘膜投予，本揭露內容的化合物也可配製成用於粘膜施用的多種劑型，例如用於通過口腔粘膜輸送藥物的臉頰和/或舌下藥物劑量單元。多種生物可降解的高分子賦形劑可以被使用，其為藥學上可接受的，同時提供了合適的粘著度以及所需的藥物釋放量變曲線，而且與被投予的活性藥劑相容，也與臉頰和/或舌下藥物劑量單元中會存在的任何其他成分相容。一般而言，聚合物賦形劑包含粘附在口腔粘膜濕潤表面上的親水聚合物。聚合物賦形劑的例子包含，但不限於，丙烯酸(acrylic acid)聚合物和共聚物；水解聚乙烯醇(hydrolyzed polyvinyl alcohol)；聚環氧乙烷(polyethylene oxides)；聚丙烯酸酯(polyacrylates)；乙烯基(vinyl)聚合物和共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；葡聚醣(dextran)；關華豆膠(guar gum)；果膠(pectins)；澱粉；以及纖維素聚合物(cellulosic polymer)。

本發明由下列實施例說明。

實施例

材料與方法

細胞培養

RAW 264.7细胞株在37℃、5% CO₂下，於含有10%胎牛血清(Fetal Bovine Serum，FBS)、4mM左旋麩醯胺酸(L-glutamine)、1mM丙酮酸(pyruvate)、100U/ml青黴素(pyruvate)及100μg/ml鏈黴素(streptomycin)的達爾伯克氏必需基本培養基(Dulbecco's modified Minimal Essential Medium，DMEM)中培養。

脂多醣引發的發炎以及以式(I)化合物治療

以10⁵細胞/孔的密度將RAW 264.7细胞株接種到96孔培養盤中，該等細胞以37℃培養24小時，之後以無血清DMEM進行過夜培養。之後，在一待測化合物存在與不存在的狀況下(即1、3或10mM之式(I)化合物)，對該等細胞以脂多醣(lipopolysaccharide，LPS)(10μg/mL)再進行24小時的測試。收集每一孔中的培養基以測量對LPS測試的反應的NO釋放，以及待測化合物的治療；將保留於每一孔中的細胞進行細胞生存力檢測(cell viability assay)。

NO的測量

藉由使用一氧化氮檢測套組(開曼化學公司(Caymen Chemical)，安娜堡市，密西根州，美國)定量測定樣品中的亞硝酸鹽(nitrite)和硝酸鹽(nitrate)以測量NO的多寡。一般而言，該套組利用硝酸鹽還原酶(nitrate reductase)酵素將硝酸鹽還原為亞硝酸鹽。然後以格里斯反應(Griess reaction)之吸收550nm的可見光的有色偶氮染劑(azo dye)產物偵測亞硝酸。透過測定樣品中亞硝酸鹽和硝酸鹽兩者的濃度來測量在一系統中一氧化氮的多寡。簡言之，將收集而得的細胞培養基(50μL)與格里斯試劑(50μL)混合，以將硝酸鹽反應為亞硝酸鹽，然後透過測量反應產物在550nm的吸光值來測定總亞硝酸鹽量。

細胞生存力檢測

細胞生存力是以MTS(3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-5-[3-羧甲氧基-苯基]-2-[4-磺苯基]-2H-四唑，內鹽)(3-[4,5,dimethylthiazol-2-yl]-5-[3-carboxymethoxy-phenyl]-2-[4-sulfophenyl]-2H-tetrazolium,inner salt)檢測套組測定，其中該測定是基於活細胞對MTS四唑化合物(MTS tetrazolium compound)之還原而產生的可溶於細胞培養基之有色甲

染劑(formazan dye)。此一轉變被認為是由依賴NAD(P)H之去氫酶酵素在代謝上有活性的細胞中執行。透過測量490-500nm的吸光值對甲

染劑定量。簡言之，細胞以磷酸鹽緩衝生理鹽水(phosphate buffered saline，PBS)溶液沖洗，然後加入100μL的MTS反應試劑，令其反應0.5-4小時，然後進行490nm吸光值的測量。

活體外傷口癒合檢測(scratch assay)

該檢測是一種直接而經濟的方法，用來研究活體外(in vitro)細胞遷移，以之作為細胞癒合能力的指標。該檢測基於以下觀察結果，在密合的單層細胞上製造出新的人工間隙(所謂的「刮痕」)後，在新製造之間隙邊緣上的細胞將會朝此開口移動，以彌合該「間隙」或「刮痕」，直到再次建立新的細胞-細胞間接觸。

簡言之，在5 x 10⁵細胞/培養嵌套板之密度下培養Caco-2細胞株，直到細胞密合。然後，移除培养嵌套板，藉此製造出500±100μm的間隙。在細胞遷移至密合該刮痕期間，以存在或不存在1μM式(I)化合物的情況下，獲取培養細胞之一開始和規律時段下48小時的影像。隨後將影像進行比較以確定式(I)化合物改善細胞癒合能力的功效。

脾酪氨酸激酶活性之測量

以Syk檢測套組(BSP Bioscience，加州，美國)，根據製造商提供的程序，測定Syk的活性。簡言之，混合待測化合物(例如式(I)化合物)、ATP(500μM)、聚穀氨酸(Polyglutamic acid，Poly-Glu)、酪氨酸(Tyrosine)(10mg/mL)及Syk(1ng/μL)，於30℃令其反應45分鐘。然後加入kinase-Glo反應試劑，再反應45分鐘，其冷光(luminescence)以SpectraMax® M3多功能微盤讀取儀(Multi-Mode Microplate Reader)(分子儀器有限責任公司(Molecular Devices LLC))測定。該冷光為ATP殘餘量的一個指標，其可以代表被Syk消耗掉的ATP。

實施例1 製備式(I)化合物

通則。本發明的化合物根據系統1至3記載之程序製備。所有反應之完成均以薄層層析(thin layer chromatography)監測。層析結果的視覺化呈現是以紫外線(254nm)照射來進行可見地偵測。利用Varian Mercury-400光譜儀記錄光譜，且化學位移(chemical shift)以百萬分率(ppm，δ)記錄。利用Waters質譜儀以 m/z值紀錄電噴霧質譜(electrospray mass spectra，ESMS)。最終產物的純度以Waters ACQUITY Arc系統使用C18管柱(Waters XSelect HSS T3 5μm,4.6mm×250mm)操作於40℃來進行測定。以含有0.1%三氟乙酸(Trifluoroacetic acid)的水作為A流動相，及以甲醇作為B流動相來進行溶析(elution)。溶析條件：0分鐘時，90%A流動相+10%B流動相；6分鐘時，70%A流動相+30%B流動相；12分鐘時，50%A流動相+50%B流動相；18分鐘時，10%A流動相+90%B流動相；23分鐘時，90%A流動相+10%B流動相；30分鐘時，90%A流動相+10%B流動相。流動相的流速為1mL/min，且樣品的注入體積為5μL。在210-400nm處偵測到峰值。發現最終產物的純度>90%。

合成3a-3s的一般步驟(以3a為範例)

系統1

對化合物2的溶液(200mg,0.43mmol)，加入在二甲基甲醯胺(dimethylformamide，DMF)中的1-(溴甲基)-4-硝基苯(1-(bromomethyl)-4-nitrobenzene)(0.11g,0.52mmol)及碳酸鉀(K₂CO₃)(0.71g,0.52mmol)，該混合物在室溫(rt)下攪拌5小時。此反應混合物以乙酸乙酯(ethyl acetate，EA)(100mL)稀釋，以水 (50mL)、濃鹽水(brine)(100mL)沖洗，再以硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥。將該混合物過濾並濃縮至乾燥。粗產物以管柱層析純化以取得黃色固體的化合物3a(92mg,36%)。

表一、化合物3a到3s的製備

a：分離產率。

合成PDC-I-001到PDC-I-010，以及PDC-I-012到PDC-I-020的一般步驟(以PDC-I-008為範例)

系統2

對化合物3a(90mg)在乙酸(AcOH)(20mL)中的溶液於120℃攪拌15小時。此反應混合物以EA(100mL)稀釋，以水(50mL)、飽和碳酸氫鈉(NaHCO₃)溶液、濃鹽水(brine)沖洗，再以硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥。將該混合物過濾並濃縮至乾燥。將二氯甲烷(dicholomethane，DCM)(20mL)加入該混合物。過濾所得之固體以取得黃色固體的PDC-I-008(35mg，53%)。

PDC-I-008

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.21(dd,J=6.8,2.0Hz,2H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.38(dd,J=7.6,2.4Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.39(s,1H),6.18(s,1H),5.13(s,2H)。

PDC-I-001

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.47-7.38(m,4H),7.15(t,J=9.2Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.38(s,1H),6.14(s,1H),4.97(s,2H)。

PDC-I-002

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.48(d,J=1.2Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),7.24-7.21(m,2H),7.17-7.11(m,1H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),6.38(d,J=2.0Hz,1H),6.18(d,J=2.0Hz,1H),5.01(s,2H)。

PDC-I-003

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.49-7.45(m,1H),7.40-7.34(m,3H),7.16-7.10(m,2H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),6.31(s,1H),6.13(s,1H),5.07(s,2H)。

PDC-I-004

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.49-7.44(m,1H),7.40-7.39(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.35-7.32(m,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),6.14(s,1H),5.96(s,1H),4.94(s,2H)。

PDC-I-005

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.39(d,J=2.4Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.18(td,J=7.2,2.0Hz,2H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),6.36(s,1H),6.17(s,1H),5.05(s,2H)。

PDC-I-006

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.35(t,J=8.4Hz,1H),7.27-7.22(m,2H),6.93(t,J=8.0Hz,2H),6.72-6.69(m,1H),6.33(d,J=15Hz,1H),6.16(d,J=14.8Hz,1H),5.11(s,2H)。

PDC-I-007

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.56-7.42(m,2H),7.28-7.24(m,2H),6.65(d,J=8.8Hz,1H),6.02(s,1H),5.85(d,J=1.6Hz,1H),4.98(s,2H)。

PDC-I-009

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.09(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.79(td,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.59(td,J=8.0,1.6Hz,1H),7.42(d,J=2.0Hz,1H),7.36(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),6.81(d,J=8.8Hz,1H),6.41(d,J=2.0Hz,1H),6.20(s,1H),5.36(s,2H)。

PDC-I-010

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.75-8.70(m,3H),7.36-7.31(m,2H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),6.40(d,J=2.0Hz,1H),6.20(d,J=2.0Hz,1H),5.24(s,2H)。

PDC-I-012

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.39(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.37(s,1H),6.17(s,1H),5.08(s,2H)

PDC-I-013

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.72-7.67(m,2H),7.55-7.51(m,1H),7.41-7.34(m,2H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),6.37(s,1H),6.17(s,1H),5.15(s,2H)

PDC-I-014

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.10(s,2H),8.02(s,1H),7.41(d,J=2.4Hz,1H),7.34(dd,J=8.8,4.8Hz,1H),6.81(d,J=8.8Hz,1H),6.38(d,J=2.0Hz,1H),6.19(d,J=2.0Hz,1H),5.19(s,2H)

PDC-I-015

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.96(br,1H),7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.51-7.46(m,3H),7.42-7.40(m,1H), 7.35(br,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.37(s,1H),6.17(d,J=1.6Hz,1H),5.05(s,2H)

PDC-I-016

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.56(d,J=8.0Hz,2H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.40(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),6.39(d,J=2.0Hz,1H),6.19(d,J=2.0Hz,1H),5.08(s,2H),3.84(s,3H)

PDC-I-017

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=2.0Hz,1H),7.37(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.79(d,J=8.8Hz,1H),6.27(s,1H),6.01(s,1H),5.08(s,2H),3.21(s,3H)。

PDC-I-018

¹H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.42(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=8.0Hz,2H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.37(d,J=2.4Hz,1H),6.20(d,J=2.0Hz,1H),4.97(s,2H),3.67(s,3H),3.62(s,2H)。

PDC-I-019

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.574-8.570(m,1H),8.50(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.81(td,J=4.0,2.0Hz,1H),7.46(d,J=2.4Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.34(s,1H),6.15(s,1H),5.04(s,2H)

PDC-I-020

¹H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.50(d,J=2.0Hz,1H),7.34(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.22(dd,J=8.4,5.6Hz,2H),6.96(t,J=8.8Hz,2H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),6.37(d,J=2.0Hz,1H),6.19(d,J=2.0Hz,1H),4.13(t,J=7.2Hz,2H),3.02(t,J=7.2Hz,2H)。

合成5a-5v的一般步驟(以5a的合成為範例)

系統3

對化合物4的溶液(200mg,0.35mmol)，加入在DCM(10mL)中的1H-咪唑-4-甲酸(1H-imidazole-4-carboxylic acid)(47mg，0.42mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide，EDCI)(135mg，0.7mmol)及4-二甲氨基吡啶(4-Dimethylaminopyridine，DMAP)(21mg，0.18mmol)，該混合物在rt下攪拌15小時。此反應混合物以DCM(100mL)稀釋，以水(100mL)、濃鹽水(100mL)沖洗，再以硫酸鈉(Na₂SO₄)乾燥。將該混合物過濾並濃縮至乾燥。粗產物以管柱層析純化以取得黃色固體的化合物5a(95mg,41%)。

表二

合成PDC-II-004到060、008到012、014到023以及025到043的一般步驟(以PDC-II-043為範例)

系統4

對化合物5a的溶液(95mg)以及在乙醇(EtOH)(10mL)/EA(5mL)中10%的鈀碳(Palladium on carbon，Pd/C)催化劑(20mg)在室溫(rt)下攪拌5小時。此反應混合物以矽藻土墊(celite pad)過濾並將濾液濃縮至乾燥。粗產物以管柱層析純化以取得黃色固體的PDC-II-042(19mg，34%)。

PDC-II-042

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.05(s,1H),7.89(s,1H),7.42-7.37(m,2H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.47(d,J=2.0Hz,1H),6.25(d,J=2.4Hz,1H)。

PDC-II-004

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.90(d,J=7.6Hz,2H),7.39(s,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),6.82(d,J=8.0Hz,1H),6.70(d,J=6.8Hz,2H),6.46(s,1H),6.24(s,1H)。

PDC-II-004 ¹H NMR(600MHz,DMSO)δ 7.78(d,J=8.8Hz,2H),7.35(d,J=2.3Hz,1H),7.28(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),6.64(d,J=8.8Hz,2H),6.48(d,J=2.1Hz,1H),6.26-6.21(m,3H)。

PDC-II-005

1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.26-8.19(m,2H),7.46(t,J=8.8Hz,2H),7.35(d,J=2.3Hz,1H),7.30(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.51(d,J=2.1Hz,1H),6.27(d,J=2.1Hz,1H)。

PDC-II-006

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.14(td,J=7.6,1.6Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),7.39-7.29(m,4H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.48-6.47(m,1H),6.26-6.25(m,1H)。

PDC-II-008

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.12-8.01(m,2H),7.89-7.80(m,2H),7.34(d,J=2.3Hz,1H),7.29(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.51(d,J=2.0Hz,1H),6.27(d,J=2.1Hz,1H)。

PDC-II-009

¹H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.36(d,J=8.1Hz,2H),8.01(d,J=8.5Hz,2H),7.35(d,J=2.3Hz,1H),7.31(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.52(d,J=2.1Hz,1H),6.28(d,J=2.1Hz,1H)。

PDC-II-010

¹H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.47-8.36(m,4H),7.35(d,J=2.3Hz,1H),7.31(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.52(d,J=2.0Hz,1H),6.28(d,J=2.0Hz,1H)。

PDC-II-011

¹H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.08(d,J=8.4Hz,2H),7.40-7.37(m,2H),7.33(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),6.47(s,1H),6.25(s,1H),2.47(s,3H)。

PDC-II-012

¹H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.28-8.22(m,2H),8.17-8.10(m,2H),7.35(d,J=2.3Hz,1H),7.31(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.52(d,J=2.1Hz,1H),6.28(d,J=2.1Hz,1H)。

PDC-II-013

¹H NMR(600MHz,DMSO)δ 7.84(d,J=8.8Hz,2H),7.33(d,J=2.4Hz,1H),7.27(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.83-6.79(m,2H),6.63(d,J=9.2Hz,2H),6.43(s,1H),6.20(s,1H),2.77(d,J=4.8Hz,3H)。

PDC-II-014

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.01(d,J=9.6Hz,2H),7.39(d,J=2.0Hz,1H),7.35(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.82-6.78(m,3H),6.46(d,J=1.6Hz,1H),6.24(d,J=2.4Hz,1H),3.10(s,6H)。

PDC-II-015

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.51-7.49(m,2H),7.40-7.33(m,3H),7.10-7.07(m,1H),6.82(d,J=8.8Hz,1H),6.46(d,J=2.0Hz,1H),6.25(d,J=2.4Hz,1H),3.01(s,6H)。

PDC-II-016

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.93(dd,J=7.2,2.0Hz,2H),7.40(d,J=2.4Hz,1H),7.34(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.82(d,J=8.8Hz,1H),6.65(dd,J=7.2,2.0Hz,2H),6.46(d,J=2.0Hz,1H),6.24(d,J=2.4Hz,1H),3.22(q,J=7.2,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。

PDC-II-017

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.4(br,1H),8.08(d,J=8.8Hz,2H),7.81(d,J=9.2Hz,2H),7.35(d,J=2.4Hz,1H),7.29(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.49(d,J=2.0Hz,1H),6.25(d,J=2.0Hz,1H),2.11(s,3H)。

PDC-II-018

¹H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.71(d,J=2.6Hz,1H),8.30-8.23(m,2H),8.13-8.08(m,2H),7.88-7.84(m,1H),7.37(d,J=2.3Hz,1H),7.32(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.86(d,J=8.5Hz,1H),6.65(dd,J=2.6,1.8Hz,1H),6.52(d,J=2.1Hz,1H),6.28(d,J=2.1Hz,1H)。

PDC-II-019

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.99(d,J=7.2Hz,2H),7.40(s,1H),7.35(d,J=7.6Hz,1H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),6.64(d,J=7.6Hz,2H),6.46(s,1H),6.24(s,1H),3.41(br,4H),2.08(br,4H)。

PDC-II-020

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.00(d,J=7.2Hz,2H),7.39(d,J=2.4Hz,1H),7.35(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),6.81(d,J=7.6Hz,1H),6.46(d,J=2,4Hz,1H),6.24(d,J=1.6Hz,1H),3.44(br,4H),1.67(br,6H)。

PDC-II-021

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.95(d,J=9.2Hz,2H),7.34(d,J=2.4Hz,1H),7.28(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.07(d,J=9.2Hz,2H),6.82(d,J=8.0Hz,1H),6.47(s,1H),6.23(s,1H),3.75(t,J=4.4Hz,4H),3.35(t,J=4.8Hz,4H)。

PDC-II-022

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.04(d,J=9.2Hz,2H),7.39(d,J=2.0Hz,1H),7.34(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.04(d,J=9.2Hz,2H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),6.46(d,J=2.4Hz,1H),6.25(d,J=2.0Hz,1H),3.48-3.44(m,4H),2.65-2.62(m,4H),2.38(s,3H)。

PDC-II-023

¹H NMR(600MHz,DMSO)δ 7.50(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.48(d,J=2.2Hz,1H),7.33(d,J=2.3Hz,1H),7.27(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.90(d,J=8.3Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.50(d,J=2.1Hz,1H),6.26(d,J=2.1Hz,1H)。

PDC-II-025

¹H NMR(600MHz,DMSO)δ 9.92(s,1H),9.80(s,2H),9.44(s,1H),7.32(d,J=2.2Hz,1H),7.26(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.97(d,J=2.2Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.56(t,J=2.2Hz,1H),6.50(d,J=2.0Hz,1H),6.27(d,J=2.0Hz,1H)。

PDC-II-026

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ 9.14(t,J=2.1Hz,1H),9.09(d,J=2.1Hz,2H),7.36-7.30(m,2H),6.86(d,J=8.6Hz,1H),6.54(d,J=2.0Hz,1H),6.29(d,J=2.0Hz,1H)。

PDC-II-027

¹H NMR(600MHz,DMSO)δ 7.32(d,J=2.3Hz,1H),7.26(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.57(d,J=2.0Hz,2H),6.49(d,J=2.1Hz,1H),6.26(d,J=2.1Hz,1H),6.12(t,J=2.0Hz,1H),5.11(s,4H)。

PDC-II-028

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.69(d,J=1.2Hz,2H),8.38(s,1H),7.34-7.31(m,2H),6.85(dd,J=6.4,20Hz,1H),6.49(d,J=2.4Hz,1H),6.27(d,J=2.0Hz,1H)。

PDC-II-028 ¹H NMR(600MHz,DMSO)δ 9.91(s,1H),9.44(s,1H),8.68(s,2H),8.62(s,1H),7.39-7.30 (m,2H),6.91-6.80(m,1H),6.53(d,J=2.1Hz,1H),6.28(d,J=2.1Hz,1H)。

PDC-II-029

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.86-7.82(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.39-7.34(m,3H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.48-6.46(m,1H),6.26-6.25(m,1H)。

PDC-II-030

¹H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.30-8.26(m,2H),8.19-8.16(m,2H),7.35(d,J=2.3Hz,1H),7.30(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.52(d,J=2.1Hz,1H),6.28(d,J=2.1Hz,1H),3.92(s,3H)。

PDC-II-031

¹H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.47(d,J=1.4Hz,1H),7.85(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.54(d,J=3.1Hz,1H),7.40(d,J=2.3Hz,1H),7.33(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),6.67(d,J=3.0Hz,1H),6.52(d,J=2.1Hz,1H),6.27(d,J=2.0Hz,1H)。

PDC-II-032

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.54-8.52(m,1H),8.38(s,1H),8.12(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.77-7.74(m,1H),7.41(d,J=2.4Hz,1H),7.36(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),6.47(d,J=2.0Hz,1H),6.25(d,J=2.0Hz,1H)。

PDC-II-033

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.52(d,J=1.6Hz,1H),7.94(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.51(d,J=9.2Hz,1H),7.43(d,J=2.4Hz,1H),7.41-7.38(m,2H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),6.65(dd,J=2.8,0.8Hz,1H),6.49-6.47(m,1H),6.25(dd,J=2.4,0.8Hz,1H)。

PDC-II-034

¹H NMR(600MHz,DMSO)δ 9.89(s,1H),9.44(s,1H),8.73(s,1H),8.34(s,1H),8.04(dd,J=8.8,1.4Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.39(d,J=2.3Hz,1H),7.33(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),6.52(d,J=2.1Hz,1H),6.27(d,J=2.1Hz,1H)。

PDC-II-035

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 9.30(t,J=1.6Hz,1H),8.86-8.85(m,1H),8.58-8.55(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.36-7.32(m,3H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.47(d,J=2.0Hz,1H),6.26(d,J=2.4Hz,1H)。

PDC-II-0036

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 9.16(d,J=2.0Hz,1H),8.43(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.48(q,J=1.2Hz,1H),6.268-6.260(m,1H),2.67(s,3H)。

PDC-II-037

1H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 9.04(d,J=2.8Hz,1H),8.66(td,J=8.0,2.4Hz,1H),7.36-7.27(m,3H),6.86(d,J=8.8Hz,1H),6.48(d,J=2.0Hz,1H),6.27(d,J=2.0Hz,1H)。

PDC-II-038

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.48(d,J=2.0Hz,1H),8.79(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.37-7.34(m,2H),6.87(d,J=2.0Hz,1H),6.52(d,J=2.0Hz,1H),6.27(d,J=2.0Hz,1H)。

PDC-II-039

¹H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.15(dd,J=1.7,0.8Hz,1H),7.68(dd,J=3.6,0.8Hz,1H),7.34(d,J=2.3Hz,1H),7.30(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.84(dd,J=3.6,1.8Hz,1H),6.50(d,J=2.0Hz,1H),6.26(d,J=2.0Hz,1H)。

PDC-II-040

¹H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.15(dd,J=5.0,1.3Hz,1H),8.08(dd,J=3.8,1.3Hz,1H),7.37-7.33(m,2H),7.30(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.51(d,J=2.0Hz,1H),6.27(d,J=2.0Hz,1H)。

PDC-II-041

¹H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.38-7.32(m,2H),7.18(s,1H),7.08(d,J=4.0Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.47(d,J=2.0Hz,1H),6.30-6.28(m,1H),6.24(d,J=2.0Hz,1H)。

PDC-II-043

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ 7.64(d,J=2.2Hz,1H),7.56(d,J=8.3Hz,1H),7.44(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.36(d,J=2.3Hz,1H),7.21(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.47(d,J=2.0Hz,1H),6.25(d,J=2.0Hz,1H),4.20(s,2H)。

實施例2 式(I)化合物抑制在類巨噬細胞(macrophage-like cells)的細胞增殖和由LPS誘導之一氧化氮釋放

根據「材料與方法」段落所述的程序，以細胞生存力檢測和NO的測量來分別研究在類巨噬細胞之Raw264.7細胞株中，式(I)化合物(1或10μM)對細胞增殖和由LPS誘導之一氧化氮釋放的影響。結果摘要紀錄於表三。

表三、式(I)化合物抑制在類巨噬細胞的細胞增殖和由LPS誘導之一氧化氮釋放

-：未測定。

如數據所顯示，除了PDC-I-009、PDC-I-010、PDC-I-014、PDC-I-016、PDC-I-017、PDC-I-019、PDC-I-022、PDC- I-029和PDC-I-042以外，其餘受測化合物在10μM濃度下均表現出細胞毒性(即抑制細胞增殖)。

此外，除了PDC-I-001、PDC-I-006、PDC-I-008、PDC-I-012、PDC-I-014、PDC-I-022、PDC-I-029、PDC-I-035、PDC-I-041和PDC-I-042之外，其餘化合物包括PDC-I-002到PDC-I-005、PDC-I-007、PDC-I-009到PDC-I-011、PDC-I-013、PDC-I-015到PDC-I-021、PDC-I-0023到PDC-I-028、PDC-I-030到PDC-I-034、PDC-I-036到PDC-I-040、PDC-I-043和PDC-I-044均能在1μM濃度時抑制由LPS誘導的NO釋放。

實施例3 式(I)的化合物在大腸腺癌細胞中促進傷口癒合

根據「材料與方法」段落所述的程序，以傷口癒合檢測來研究式(I)化合物(1μM)對閉合在平整大腸直腸腺癌(colorectal adenocarcinoma)Caco-2細胞株上製造之人造間隙(或「刮痕」)的影響。結果則圖示於圖1A到圖1K。

發現在待測化合物中，相比於對照組，PDC-I-003、PDC-I-008、PDC-I-009、PDC-II-016、PDC-II-017、PDC-I-017a、PDC-II-027、PDC-II-029、PDC-II-040、PDC-II-041和PDC-II-043顯示出較佳的傷口癒合能力。

實施例4 式(I)化合物抑制脾酪氨酸激酶(Syk)活性

在此實施例中，研究了式(I)化合物對Syk活性的影響，其中根據製造商的程序，使用Syk檢測套組(BSP Bioscience，加州，美國)測定Syk活性。結果摘要紀錄於表四。

表四、式(I)化合物抑制Syk活性

結果發現大多數式(I)的化合物可以在半抑制濃度(half maximal inhibitory concentration，IC₅₀)不大於5μM時抑制Syk，更具體地說，不大於1μM，這表明在治療IBD及/或治療與抑制Syk相關的疾病上，式(I)的化合物是開發適合藥物的潛在候選藥物。

上文的實施例之記載僅以範例方式呈現，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可對其進行各種修飾。上文的說明書、實施例及數據提供了對本發明的示例性實施例的結構和使用的完整描述。儘管上文已描述本揭示內容中各樣的實施方式有一定程度的特性，或參照一或多個各別的實施方式，本發明所屬領域技術具有通常知識者仍能在不悖離本揭示內容精神及範圍情形下，對已揭示的實施方式進行眾多修改。

Claims

一種如式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽類或溶劑合物，

其中，

R^a與R^b係分別選自由氫、鹵素以及烷基所組成的群組；或者R^a與R^b共同形成一雜環基；

X為烯烴基，或-C(=O)(CH₂)_n-，其中n為0、1或2；

Y係選自由鹵素、苯基以及雜環基所組成的群組；

該雜環基係選自由呋喃基、噻吩基、二氧戊環基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基以及苯並咪唑所組成的群組；

每一該苯基與該雜環基係非必要性地被一或多個鹵素、烷基、羥基、-NO₂、-CN、-CF₃、-CONR’R”、-(CH₂)_aCOOR’、-SO₂R’、-NR’R”、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基取代；

a為0或1；

R’及R”分別為氫、C_1-5的烷基或-COR；以及

R為氫或烷基。
如請求項1所述之化合物，其中該化合物為式(II)、式(III)或式(IV)之任一，

其中，

m為1或2；

R^a、R^b、R^c及R^d分別為氫、鹵素或烷基；以及

R₁、R₂、R₃、R₄及R₅係分別選自由氫、鹵素、-NO₂、-CN、-CF₃、-CONH₂、-COOCH₃、-SO₂CH₃及-CH₂COOCH₃所組成的群組。
如請求項2所述之化合物，其中式(II)之化合物係為以下之任一，
如請求項2所述之化合物，其中式(III)之化合物係為
如請求項2所述之化合物，其中式(IV)之化合物係為
如請求項1所述之化合物，其中該化合物具有如式(V)的結構

其中，

m為1至5的一整數；以及

Y為鹵素。
如請求項6所述之化合物，其中式(V)之化合物係為
如請求項1所述之化合物，其中該化合物具有如式(VI)的結構

其中，

n為0、1或2；

R₁、R₂、R₃、R₄及R₅係分別選自由氫、鹵素、-NO₂、-CN、-CF₃、-COOH、-NR’R”、-CONR’R”、-COOR’、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基所組成的群組；

R’及R”分別為氫、C_1-5之烷基或-COR；以及

R為氫或烷基。
如請求項8所述之化合物，其中該化合物係以下之任一，
如請求項1所述之化合物，其中該化合物具有如式(VII)的結構

其中，

Y為一雜環基選自由呋喃基、噻吩基、二氧戊環基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基以及苯並咪唑所組成的群組；以及

該雜環基非必要性地被一或多個鹵素、烷基及-CF₃基團取代。
如請求項10所述之化合物，其中式(VII)之化合物係為以下之任一，
一種如請求項1到11中任一項所述之化合物的用途，其係用於製備治療發炎性腸道疾病(IBD)的一藥物。
如請求項12所述之用途，其中該化合物係為以下之任一，
如請求項13所述之用途，其中該藥物被以對一個體為0.01~100mg/Kg的劑量投予該個體。
如請求項14所述之用途，其中該個體為一人類。