TW202120074A - 對羥基苯甲醛於治療發炎性腸道疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本揭示內容關於對羥基苯甲醛於治療發炎性腸道疾病的用途。本揭示內容亦提供對羥基苯甲醛於促進傷口癒合的用途。

Description

對羥基苯甲醛於治療發炎性腸道疾病的用途
本揭示內容關於對羥基苯甲醛(4-hydroxybenzaldehyde，4-HD)的新穎用途，特別是關於對羥基苯甲醛於治療發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease，IBD)，或是促進傷口癒合(wound healing)的用途。
發炎性腸道疾病乃是一群關於結腸及小腸之發炎性症狀的疾病群，其中主要疾病有克隆氏症(Crohn’s disease，CD)及潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)兩類，以及少數無法歸入前述兩類的一些結腸病變，稱為未定型結腸炎等。按疾病的好發部位來說，克隆氏症主要好發於小腸及大腸，此外，口腔、食道、胃及肛門也是常見的好發部位，而潰瘍性結腸炎的好發部位則是集中在結腸及直腸的部分。
回顧1990年至2016年間有關發炎性腸道疾病流行病學的研究可知，該疾病在過往在西方國家較為常見，以北美及歐洲為例，其發生率約為每10萬人口中有6.38人罹病，即該二地區各有超過150萬人及200萬人罹病，為病患本身及醫療系統均帶來沉重負擔。以台灣來說，該疾病的盛行率約為每10萬人口中有1.05人罹病，在2011至2013年間，即有471個病例報告，該疾病也已明列為全民健康保險的重大傷病。然而，近年來也有流行病學研究顯示，亞洲、東歐、非洲及南美等地區，發炎性腸道疾病發生率也有上升趨勢，反映出該疾病已對全球公共衞生健康造成威脅。
發炎性腸道疾病經常伴隨著血便(腸胃出血)、慢性腹瀉(超過3個月)、腹痛、體重下降、發燒、貧血，以及消化道以外的器官如眼睛、皮膚及關節發炎等症狀，該些症狀更會終身伴隨病患。一旦被診斷出罹患發炎性腸道疾病後，通常會建議利用可緩解發炎反應的藥物來治療。舉例來說，常見的臨床用藥有：胺基水楊酸製劑(例如，柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、美沙拉嗪(mesalazine)等)；免疫抑制劑(例如，強的松(prednisone)、硫唑嘌呤(azathioprine)、甲胺蝶呤(methotrexate)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP)等)。近年來，也有生物療法應用於治療發炎性腸道疾病。而對於嚴重病患，例如對藥物治療無反應或出現嚴重併發症者，則需要進行手術治療。儘管已有上述療法的幫助，該些療法仍存在著治療效果有限、副作用高、無法長期使用等問題，使得現有療法尚有進一步改善的空間。
進一步地，已有文獻指出目前透過阻斷或抑制發炎治療發炎性腸道疾病的治療方法並不適當，因此治療方法將過度抑制發炎反應使組織再生不足(Koji Taniguchi等人，A gp130–Src–YAP module links inflammation to epithelial regeneration，Nature volume 519, pages57–62(2015))。
有鑑於此，相關領域亟需一種抑制發炎且促進傷口再生的治療方式來治療發炎性腸道疾病，據以改善上述現存的問題，提高治療效果，以期提升病患的生活品質。
下文呈現本揭示內容的簡單概要，以利讀者對本揭示內容有基本的理解。本概要並非對本揭示內容的廣泛性概觀，也非用以鑑別本揭示內容的關鍵性/決定性元件，或勾勒本揭示內容的範圍。它唯一的目的在於以一種簡化的形式呈現本揭示內容某些概念，作為後續呈現更多詳細說明的序幕。
本揭示內容係基於發明人意外發現對羥基苯甲醛具有治療發炎性腸道疾病或是癒合傷口的功效，因此該化合物可作為發炎性腸道疾病或是癒合傷口的治療藥物。
據此，本揭示內容其中一態樣是提供對羥基苯甲醛、其藥學上可接受的鹽類、酯類或溶劑合物於製備藥物的用途，其中該藥物係用以治療發炎性腸道疾病。
在某些具體實例中，該發炎性腸道疾病是克隆氏症(CD)及潰瘍性結腸炎(UC)。
依據本揭示內容的某些實施方式，該藥物於治療發炎性腸道疾病的有效量為1至5毫克/公斤體重。在一特定實施方式中，該藥物於治療發炎性腸道疾病的有效量為3毫克/公斤體重。
依據本揭示內容的某些實施方式，該個體為人類。
本揭示內容另一態樣是提供對羥基苯甲醛、其藥學上可接受的鹽類、酯類或溶劑合物於製備藥物的用途，其中該藥物係用以癒合傷口。
依據本揭示內容的某些實施方式，該藥物於癒合傷口的有效量為1至5毫克/公斤體重。在一特定實施方式中，該藥物於癒合傷口的有效量為3毫克/公斤體重。
依據本揭示內容的某些實施方式，該個體為人類。
本揭示內容的一或多個具體實例的細節係在下文附隨的說明中闡述。根據詳細說明和申請專利範圍，本發明的其他特徵和優點將顯而易見。在參閱下文實施方式後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。
為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對了本發明的實施態樣與具體實施例提出了說明性的描述；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋了多個具體實施例的特徵以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而，亦可利用其他具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。
I. 定義
為方便起見，本說明書、實施例及所附申請專利範圍中所使用的特定專有名詞集中在此。除非本說明書另有定義，此處所使用的科學與技術詞彙之含義與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。並且，在不和上下文衝突的情形下，本說明書所使用的單數名詞涵蓋該名詞的複數型，而所使用的複數名詞時亦涵蓋該名詞的單數型。具體而言，在本說明書與申請專利範圍中，單數形式「一」(a及an)包括複數參考值，但依據上下文而另有指示者除外。此外，在本說明書與申請專利範圍中，「至少一」(at least one)與「一或多」(one or more)表述方式的意義相同，兩者都代表包含了一、二、三或更多。
雖然用以界定本發明較廣範圍的數值範圍與參數皆是約略的數值，此處已盡可能精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而，任何數值本質上不可避免地含有因個別測試方法所導致的標準偏差。並且，在此處，「約」(about)一詞通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10％、5％、1％或0.5％之內。或者是，「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除實施例以外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比(例如，用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其他類似者)均經過「約」的修飾。因此，除非另有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。至少應將此等數值參數理解為所指出的有效位數與套用一般進位法所得到的數值。
本文所使用之「治療」(treatment或treating)一詞，可指一種治癒性或緩解性的措施。具體來說，本文所使用之「治療」一詞，是指對一個體施用或投予一有效量之本揭示內容對羥基苯甲醛，且所述個體是罹患IBD(例如，克隆氏症(CD)及潰瘍性結腸炎(UC))、患有與IBD相關的症狀、IBD的續發性疾病(disease)或病症(disorder)，或是具有傷口，藉以部分或完全地減緩(alleviate)、改善(ameliorate)、緩解(relieve)、延遲發作(delay onset)、抑制病程(inhibit progression)、降低嚴重度(reduce severity)，及/或降低IBD之一或多種症狀或徵象(feature)的發生(reduce incidence)。
在本文中，「投予」(administered、administering或administration)一詞此處可交替使用，並且是指經由口服、顱內、脊椎內、鞘內、髓內、大腦內、腦室內、靜脈內、動脈內、心內、皮內、皮下的、經皮、腹腔，或肌肉內途徑對一有需要治療之個體施予本揭示內容對羥基苯甲醛的行為。
本文所使用之「一有效量」(an effective amount)一詞是指一種有效的量，在必要的劑量及時間內，使本揭示內容對羥基苯甲醛的治療可達到欲求的療效(例如，治療IBD、促進傷口癒合)的使用劑量。為達到治療的目的，一有效量也指一種藥物之成分的治療利益超越該成分的毒性或有害影響。藥劑的有效量不必然能夠治癒疾病或病症，但能夠延緩、阻礙或防止該疾病或病症的發生，或是可緩減與疾病或病症相關的病徵。可將一有效量可分成一、二或更多劑，並以適當的劑型在指定期間內施用一次、二次或更多次。具體的有效量取決於各種不同的因素，例如，所欲治療的病症、個體的生理條件(例如，個體體重、年齡或性別)、接受治療的物種、治療持續時間、並行療法(若有的話)的本質，及所用的具體劑型，以及該化合物或其衍生物之結構。可利用任何適當的方式來表示有效量。舉例來說，可將藥劑的有效量表示成藥物總重量(例如，公克、毫克或微克)，或表示成藥物重量相對於體重的比例(例如，每公斤體重幾毫克(毫克/公斤，mg/Kg))。或者，可將藥劑的有效量以濃度來表示，例如，莫耳濃度(molar concentration)、重量濃度(mass concentration)、體積濃度(volume concentration)、重量莫耳濃度(molality)、莫耳分率(mole fraction)、重量分率(mass fraction)及混合比例(mixing ratio)。適當的劑量範圍介於每公斤體重0.01毫克至100.0毫克。當可理解，大範圍地調整所需劑量也是可預期的，其視不同的組合物及不同的投予路徑所致不同效力而定。舉例而言，相較於靜脈注射，預期口服需要較高的劑量。本領域技術人員完全理解可依據經驗法則來調整劑量。本領域技術人員可基於實驗動物模式取得的劑量換算成藥物(例如，本揭示內容對羥基苯甲醛)的人體等效劑量(human equivalent dose，HED)。舉例來說，本領域技術人員可依據美國食品藥物管理局(US Food and Drug Administration，FDA)所公告的「估算成人健康志願者在初始臨床治療測式的最大安全起始劑量」(Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers)來估算人體使用的最高安全劑量。
在本文中，「個體」(subject)或「病患」(patient)一詞可交替使用，是指一種可利用本揭示內容對羥基苯甲醛來治療的動物，包括人類。除非有具體指出其中一種性別，否則「個體」及「病患」一詞是指男性及女性二者。據此，「個體」及「病患」一詞包含任何可從本揭示內容對羥基苯甲醛治療中獲益的哺乳動物。可利用本揭示內容對羥基苯甲醛來治療之「個體」及「病患」的實例包括，但不限於，人類、大鼠、小鼠、天竺鼠、猴子、豬、山羊、牛、馬、狗、貓、鳥及雞。在一例示性的實施方式中，該病患是小鼠。在另一例示性的實施方式中，該病患是人類。
本文所使用之「傷口」(wound)一詞，是指對人的組織被切割(cut)、撕傷(torn)、斷裂(broken)、燒傷(burned)，或以其它方式受到損傷的創傷(traumatized)，或由導致這類創傷的疾病或病症引起的創傷。
本揭示內容所使用之「癒合」(healing)一詞，是指促進或加速從傷口發生(施用本揭示內容對羥基苯甲醛)至傷口閉合(傷口完全收縮)的時間。
本文所述之「組織」(tissue)一詞，是指人體內集合在一起形成特定功能的一團細胞。組織的實例包括，但不限於，骨、皮膚、結締組織及神經(例如，脊髓)。
「藥學上可接受的」(pharmaceutically acceptable)一詞是指「通常認為安全」(generally regarded as safe)的分子實體及組合物，例如，其是生理學上可耐受的，並且在投予至人類時，一般不產生過敏反應或類似的不良反應，例如反胃、頭暈等。較佳地，在此使用之「藥學上可接受的」一詞是指由聯邦政府或者州政府的管理機構所批准或是列於美國藥典或者其它普遍承認的藥典中，以用於動物，特別是用於人類。
II. 具體實施方式
本揭示內容至少部分係基於發明人意外地發現對羥基苯甲醛具促進細胞增生的特性。基於促進細胞增生特性，本揭示內容提供一種包含對羥基苯甲醛的藥學組合物，以及其於促進個體之傷口癒合，以及治療個體的發炎性腸道疾病的方法。
1. 藥學組合物
據此，本揭示內容的第一種態樣是關於對羥基苯甲醛於製備藥物的用途，其中該藥物可用於治療個體之發炎性腸道疾病，或促進個體之傷口癒合。
依據本揭示內容一實施方式，本揭示內容之對羥基苯甲醛具有式(I)的化學結構：
Figure 02_image001
(I) 基本上，對羥基苯甲醛可反應形成鹽類、酯類或溶劑合物。據此，對羥基苯甲醛、其藥學上可接受的鹽類、酯類或溶劑合物也適用於本揭示內容的用途中。可利用本領域技術人員所熟知之製備鹽類、酯類或溶劑合物的常規方法，來製備對羥基苯甲醛之鹽類、酯類或溶劑合物。以製備鹽類為例說明，對羥基苯甲醛可用適宜的鹼中和形成鹼加成鹽。代表性的鹼加成鹽包括與有機鹼或無機鹼反應形成的鹽。所述有機鹼的實例包括，但不限於，金屬醇鹽(例如，醇鋰、醇鈉、醇鉀(包括甲醇鋰、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鋰、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀))；氫氧化季銨(例如，膽鹼氫氧化物)；以及胺(例如，脂肪胺(即烷基胺、烯基胺、炔基胺、脂環胺)、雜環胺、芳香胺、雜芳香胺、鹼性胺基酸、胺基糖、多胺)。所述無機鹼的實例包括，但不限於，金屬氫氧化物(例如，氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀)；金屬醯胺(例如，胺基鋰、胺基鈉)；金屬碳酸鹽(例如，碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀)；以及銨鹼(例如，氫氧化銨、碳酸銨)。「溶劑合物」(solvate)一詞在此代表由一化合物(例如，對羥基苯甲醛)與其周圍的溶劑分子(例如，水、乙醇等)互相反應後所形成的錯化物。在一實例中，所述溶合物乃是對羥基苯甲醛之水合物。
基於上述，本揭示內容亦涵蓋對羥基苯甲醛、其藥學上可接受的鹽類、酯類或溶劑合物作為一藥學組合物的形式，即將上述化合物與一藥學上可接受的載體配製成所述藥學組合物。
所述「藥學上可接受的載體」(pharmaceutically acceptable carrier)一詞，是指與製劑的其他成分相容並且對其接受者無害的載體，可以是稀釋劑、可藥用載體、賦形劑或穩定劑，其在使用的劑量和濃度下對與之接觸的人無毒性。通常生理學可接受的載體為pH緩衝水溶液。藥學上可接受的載體的實例包括，但不限於，緩衝液(例如，含磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸的緩衝液)；抗氧化劑(例如，抗壞血酸)；親水性聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)；胺基酸(例如，甘胺酸、穀胺醯胺、天冬醯胺、精胺酸或離胺酸)；單糖、雙糖及其他碳水化合物(例如，葡萄糖、甘露糖或糊精)；螯合劑(例如，乙二胺四乙酸(EDTA))；糖醇(例如，甘露醇或山梨醇)；成鹽平衡離子(例如，鈉)；及/或非離子型表面活性劑(例如，聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(TWEEN)、聚乙二醇(PEG)及聚氧化乙烯/聚氧化丙烯嵌段共聚物(PLURONIC)。
所述對羥基苯甲醛、其藥學上可接受的鹽類、酯類或溶劑合物的重量約佔該藥學組合物總重量的0.1至99％。在一些具體實例中，對羥基苯甲醛、其藥學上可接受的鹽類、酯類或溶劑合物的重量約佔該藥學組合物總重量的至少1％。在某些具體實例中，對羥基苯甲醛、其藥學上可接受的鹽類、酯類或溶劑合物的重量約佔該藥學組合物總重量的至少5％。在其他具體實例中對羥基苯甲醛、其藥學上可接受的鹽類、酯類或溶劑合物的重量約佔該藥學組合物總重量的至少10％。在再其他具體實例中，對羥基苯甲醛、其藥學上可接受的鹽類、酯類或溶劑合物的重量約佔該藥學組合物總重量的至少25％。
當可理解，可將本揭示內容藥學組合物配製成一藥學製劑。依據本揭示內容的某些實施方式，本揭示內容藥學製劑是適用於口服、粘膜(例如，鼻、舌下、陰道、頰或直腸)、腸胃外(例如，皮下、靜脈內、單次快速注射(bolus injection)、肌肉內或動脈內)等途徑施用於病患的單一單位劑型。劑型的實例包括，但不限於，錠劑(tablet)；膠囊型錠劑(caplet)；膠囊(例如，彈性明膠膠囊)；扁囊藥劑(cachet)；片劑(troche)；含片(lozenge)；分散液；栓劑；軟膏；泥敷劑(cataplasm)(或稱膏藥(poultice))；糊劑；粉劑；敷料；霜劑；藥膏(plaster)；溶液；貼片；氣霧劑(例如，鼻噴霧劑或吸入器)；凝膠；適用於口服或粘膜給藥的液體劑型，包括懸浮液(例如，水性或非水性液體懸浮液、水包油乳劑，或油包水液體乳劑)、溶液劑及酏劑(elixir)；適於腸胃外給藥的液體劑型；以及可藉由還原以利腸胃外給藥之液體劑型的無菌固體(例如，結晶或無定形固體)等。本揭示內容範圍亦涵蓋該些藥學製劑。
藥學製劑應配合給藥模式。例如，口服給藥需要腸溶衣以保護本揭示內容藥學組合物避免在胃腸道內降解。同樣地，藥學製劑可包含有助於將活性成分遞送至作用部位的成分。舉例來說，可利用脂質體製劑的形式來投予本揭示內容藥學組合物，以避免其受到降解酵素的破壞，進而促進循環系統中的運輸，並達到跨細胞膜向細胞內傳遞的目的。
同樣地，本揭示內容藥學組合物中有難溶性化合物的部分，可藉由使用增溶劑、乳化劑、界面活性劑(例如，環糊精(例如，α-環糊精或β-環糊精))、非水溶劑(例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、二甲亞碸(DMSO)、生物相容性油(例如，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、脫水山梨糖醇的脂肪酸酯、以及其混合物(例如，DMSO/玉米油))，而摻入液體劑型(及適用於還原的劑型)中。
藥學製劑的劑型組成、形狀及類型將視其用途而有所變化。舉例來說，用於一種疾病的急性治療的劑型，相較於相同疾病的慢性治療中的劑型，可包含更大量的一或多種其包含的活性成分。同樣地，腸胃外劑型可包含相較於治療相同疾病的口服劑型更少量的一或多種其包含的活性成分。據此，本揭示內容所涵蓋的不同劑型之間的劑量調整，對於本領域技術人員來說是容易理解的。
2. 治療方法
本揭示內容的另一種態樣是關於一種治療一個體之發炎性腸道疾病的方法。該方法包含對該個體投予一有效量之本揭示內容藥物投予該個體，藉以改善、減輕及/或預防與該發炎性腸道疾病相關的症狀，其中本揭示內容藥物具有促進細胞增生的作用。
依據本揭示內容的特定實施方式，一個體之發炎性腸道疾病(IBD)包括克隆氏症(CD)及潰瘍性結腸炎(UC)兩類，以及少數無法歸類的未定型結腸炎。
此外，本揭示內容對羥基苯甲醛具有促進傷口癒合的作用。據此，本揭示內容的再另一種態樣是關於一種促進一個體之傷口癒合的方法。該方法包含對該個體投予一有效量之本揭示內容藥物，藉以促進該傷口的癒合。
基本上，本揭示內容含對羥基苯甲醛的藥物組合物有助於剌激上皮細胞增生及基底膜的角化細胞，以促進傷口癒合，尤其是皮膚傷口的癒合。這些傷口可能是淺表傷口或深部傷口，並涉及皮膚的真皮及表皮的損傷。接受本揭示內容對羥基苯甲醛給藥的個體可以是以正常速度癒合傷口的個體，或是癒合功能受損的個體。當給藥於非屬癒合功能受損的個體時，給予本揭示內容對羥基苯甲醛以加速正常癒合的過程。當給藥於癒合功能受損的個體時，給予本揭示內容對羥基苯甲醛可以促進其傷口的癒合，否則傷口將癒合緩慢或根本不癒合。
依據本揭示內容的某些實施方式，一個體之傷口可肇因於外科手術傷口、切除的傷口、涉及真皮及表皮損傷的深部傷口、軟組織創傷(例如，肌肉撕裂、眼組織傷口、牙組織傷口、口腔傷口、胃腸粘膜的傷口及潰瘍)、皮膚潰瘍、肘潰瘍、動脈性潰瘍、靜脈淤滯性潰瘍、由熱或曝露於熱或冷的極端溫度或曝露於化學品而引起的灼傷。本揭示內容藥學組合物尚可用於促進在皮膚喪失之後的真皮重建；增加表皮的抗張強度和表皮的厚度；以及增加皮膚移植體對傷口床的黏著及剌激傷口床的上皮重新形成。
本揭示內容對羥基苯甲醛的用量、給藥途徑和給劑方案將取決於各種不同的因素，例如，所欲治療、預防或控制的具體適應症，以及病患的年齡、性別及病症等。這些因素所佔比重是本領域所熟知的，並可藉由常規實驗步驟來調整。依據本揭示內容的某些實施方式，利用本揭示內容對羥基苯甲醛來治療的個體是哺乳動物。在一具體實施例中，所述哺乳動物是小鼠。在另一具體實施例中，所述哺乳動物是人類。為達到治療人類的目的，本揭示內容方法所述對羥基苯甲醛的有效量是介於10微克/公斤至50毫克/公斤(例如，10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900或950微克/公斤；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50毫克/公斤)體重的範圍；較佳地，是介於0.1至10毫克/公斤體重的範圍；更佳地，是介於1至5毫克/公斤體重的範圍。在一特定實施例中，本揭示內容方法所述對羥基苯甲醛的有效量(例如，用於治療IBD或促進傷口癒合)是3毫克/公斤體重。
在本揭示內容方法中，可將本揭示內容藥學組合物及/或套組經由本領域技術人員所熟知的適當途徑來施用，例如上文所述之各種途徑投予。一般來說，最適當的給藥途徑會隨著各種不同的因素而有所變化，像是藥學組合物的本質(例如，其在血液循環中的穩定性)，及/或個體的生理條件(例如，該個體對於腹腔給藥或靜脈內給藥是否具有耐受性)等因素。
當可理解，醫護人員可在合理的醫學判斷範圍內，決定本揭示內容藥學組合物的確切用量，以達到一定的醫療功效。對特定個體或有機體的特定有效量將取決於不同因素而有所變化，包括欲治療的疾病及疾病的嚴重度；所使用特定活性成分的活性；所使用的組合物；個體的物種、年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食習慣、副作用或藥物異常情形的嚴重度；給藥時間、給藥途徑及活性成分的排出速度；治療的持續時間；以及醫療領域習知的其他因素。
一有效量可以是涵蓋在一單一劑量(例如，單一靜脈內注射劑)中，或多次劑量(例如，多次靜脈內注射劑)中。在某些實施方式中，當對個體施用多次劑量時，對個體施用所述多次劑量的頻率可以是每天三劑、每天二劑、每天一劑、每隔一天一劑、每三天一劑、每週一劑、每兩週一劑、每個月一劑或每兩個月一劑。在一特定實施方式中，對個體施用所述多次劑量的頻率是每天一劑。在某些實施方式中，當對個體施用多次劑量時，第一劑與最後一劑的間隔期間為一天、二天、四天、一週、二週、三週、一個月、二個月、三個月、四個月、六個月、九個月、一年、二年、三年、四年、五年、七年、十年、十五年、二十年，或個體的生命期。在某些實施方式中，多次劑量的第一劑與最後一劑的間隔期間為三個月、六個月，或一年。在某些實施方式中，多次劑量的第一劑與最後一劑的間隔期間為該個體的生命期。在一特定實施方式中，多次劑量的第一劑與最後一劑的間隔期間為二週。
下文提出多個實施例來說明本揭示內容的某些態樣，以利本發明所屬領域技術具有通常知識者實踐本發明。不應將此等實施例視為對本發明範圍的限制。據信本發明所屬領域技術具有通常知識者在閱讀此處提出的說明後，可在不需過度解讀的情形下，完整利用並實踐本揭示內容。本文引用的所有公開文獻在此藉由引用而併入其全文。
實施例
材料及方法
1. 細胞培養
將小鼠白血病細胞株RAW 264.7細胞(美國菌種保存中心® TIB-71™)及人類大腸癌細胞株Caco-2細胞(美國菌種保存中心® HTB-37™)培養在達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(含4毫體積莫耳濃度之L-麩醯胺酸、3.7公克/公升之碳酸氫鈉及4.5公克/公升之葡萄糖)(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium，DMEM，Gibco，U.S.A.)，並添加10％之胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)(Gibco，U.S.A.)。將細胞培養在37°C下、含5％之CO2 的加濕培養箱中。
2. 細胞毒性及抗發炎試驗評估
將RAW 264.7細胞以每孔1×105 個細胞的量種在96孔盤中，並在37°C下培養24小時後，再更換為無血清培養基後培養過夜。進行實驗時，使細胞處於脂多醣(LPS)(Sigma-Aldrich)存在的條件下，再加入不同濃度之對羥基苯甲醛(Sigma-Aldrich)，並培養24小時。在細胞毒性試驗評估的部分，以MTS分析來測試剩餘貼附細胞之存活率。以無菌PBS(Gibco，U.S.A.)清洗96孔盤後，加入100微升之含有1毫克/毫升之3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鹽(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium salt，MTS)(Promega Corp.)的細胞培養液在37°C下培養1小時，以微量盤讀值儀分析OD490奈米的吸光值，以評估對羥基苯甲醛對細胞之毒性。
在抗發炎試驗評估的部分，收集50微升之細胞培養液，加入50微升之一氧化氮(NO)呈色試劑(Cayman)後，以微量盤讀值儀分析OD550奈米的吸光值，以評估對羥基苯甲醛對細胞釋放NO之影響。
3. 傷口癒合試驗
將Caco-2細胞以每孔5×105 個細胞的量種於培養容器(culture insert)中，待細胞貼附後，將培養容器移除，並以微量吸管尖製造出粗細一致的細胞間隙(500±100微米)，再加入1微體積莫耳濃度之對羥基苯甲醛，48小時後分析細胞移行的程度，以評估細胞於傷口癒合的能力。
4. 活體內腸道發炎實驗
以葡聚糖硫酸鈉(DSS)(MP Biomedicals)誘發小鼠腸道發炎模式來進行實驗。配製3％之DSS水溶液使小鼠連續7天自由飲用，以誘發小鼠腸道發炎，並給予足量的一般飼料，並於實驗時程第7天起改成使小鼠自由飲用純水(ddH2 O)。有關小鼠投藥時程，在實驗時程第5天起以餵食管給予小鼠特定藥物(包括假手術組、載體控制組、美沙拉嗪(Sigma-Aldrich)，以及對羥基苯甲醛等)，每天管餵一次，連續9天(至第5至13天)，管餵體積均為10毫升/公斤，其中是將對羥基苯甲醛以0.5％之海藻酸鹽(alginate)(Sigma-Aldrich)水溶液混合。在實驗期間，每天針對動物體重變化、腹瀉情形與血便程度進行評分，並將該些評分用以計算其疾病活性指數(DAI)。實驗過後，將動物犧牲，並將其腸道組織進行組織切片判讀，以評估小鼠腸道發炎、損傷的程度。
5. 統計分析
本實驗數據皆是以平均值±SD來呈現。利用Prism8軟體分析定量結果。利用二因子變異數分析(Two way ANOVA)檢定分析不同樣本/組別之間的差異，且P值所代表的差異小於0.05視為具有統計學上的顯著意義。
實施例 1 對羥基苯甲醛對細胞或傷口癒合的影響
本實施例的目的在於測試對羥基苯甲醛對細胞所產生的影響，包括細胞毒性反應、抗發炎作用，以及對細胞之傷口癒合的能力等。
首先，在細胞毒性反應的部分，參照第1圖之A小圖的實驗結果可知，以不同濃度(100、30、10、3、1微體積莫耳濃度)之對羥基苯甲醛處理RAW 264.7細胞，均不會導致細胞的存活率下降。因此，在測試濃度範圍內(1至100微體積莫耳濃度)之對羥基苯甲醛均不會使細胞產生細胞毒性。
接著，測試在前述測試濃度範圍內(即100、30、10、3、1微體積莫耳濃度)之對羥基苯甲醛對細胞抗發炎的作用，即抑制脂多醣(LPS)所引起之RAW 264.7細胞的一氧化氮(NO)釋放，實驗結果參照第1圖之B小圖，說明對羥基苯甲醛對細胞具有抗發炎作用，可抑制LPS所引起之NO的釋放。
本實施例並測試對羥基苯甲醛對細胞修護的效果，所述測試是以傷口癒合試驗來進行評估。使細胞培養於1微體積莫耳濃度之對羥基苯甲醛的條件下，經48小時後，由實驗結果可知，相較於控制組的細胞，以對羥基苯甲醛處理的細胞具有較佳的細胞癒合效果(第2圖之A小圖)。相關實驗結果的量化分析圖如第2圖之B小圖所示。
實施例 2 對羥基苯甲醛於治療小鼠腸道發炎的功效
本實施例進一步測試對羥基苯甲醛對於治療活體內發炎性腸道疾病的功效。實驗結果如第3圖之A小圖及B小圖所示，相較於美沙拉嗪(為現行治療IBD的一線用藥，作為對照用藥，使用量為180毫克/公斤)，以30毫克/公斤之對羥基苯甲醛來治療小鼠，可明顯改善其疾病活性指數(DAI)的指標趨勢(包括動物體重變化、腹瀉情形與血便程度等項目的評分來計算之)(第3圖之A小圖)，並顯著改善其體重變化情形(第3圖之B小圖)。此結果說明，使用對羥基苯甲醛來治療小鼠，可使小鼠的腸道發炎情形改善，以致可改善小鼠體重的變化量。再者，相較於使用180毫克/公斤之美沙拉嗪，對羥基苯甲醛的使用量僅為30毫克/公斤，也可改善藥物對動物體的有害副作用，以致小鼠的體重未發生劇烈變化(第3圖之B小圖)。
觀察小鼠之組織切片的病理變化情形，由組織切片的病理學判讀評分結果可知，相較於載體控制組的小鼠組織切片，以30毫克/公斤之對羥基苯甲醛治療小鼠的組織切片，其病理學判讀評分明顯下降(第4圖之A小圖)。所述病理學判讀評分是綜合以下各項病理學指數的整體趨勢來評分：(a) 細胞浸潤程度(白血球浸潤，評分為0至5分)；(b) 腸線窩結構(腸線窩損傷，評分為0至5分)；(c) 潰瘍的面積大小及相對潰瘍程度(潰瘍，評分為0至3分)；以及(d) 水腫出現情形(0 = 不出現，1 = 出現)；其中，白血球浸潤及腸線窩損傷的評分為0至5分(0 = 正常；1 = 些微(> 1％)；2 = 輕度(1–25％)；3 = 中度(26–50％)；4 = 中重度(51–75％)；5 = 極重度(76–100％)。
再以各項組織切片病理學判讀評分來評估對羥基苯甲醛對於小鼠的治療功效，由實驗結果可知，相較於載體控制組的小鼠組織切片，以30毫克/公斤之對羥基苯甲醛治療小鼠的組織切片，其各項病理學指數(包括白血球浸潤、腸線窩損傷、潰瘍大小及程度、水腫出現情形等)之判讀評分明顯下降(第4圖之B小圖)。
綜上所述，本揭示內容已提供具體實驗結果，證實對羥基苯甲醛在不造成細胞毒性的前提下，可具有有效的抗發炎作用，並有促進傷口癒合的功能。此外，對羥基苯甲醛對於動物體內的發炎病症(例如，IBD)，也具有明顯的治療效果。據此，本揭示內容對羥基苯甲醛有潛力發展為一種治療發炎或促進傷口癒合的藥物。
應當理解的是，前述對實施方式的描述僅是以實施例的方式給出，且本領域所屬技術領域中具有通常知識者可進行各種修改。以上說明書、實施例及實驗結果提供本發明之例示性實施方式之結構與用途的完整描述。雖然上文實施方式中揭露了本發明的各種具體實施例，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，當可對其進行各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。
無
在參閱以下的詳細說明、申請專利範圍及附隨圖式後，本揭示內容及其他特徵、態樣及優點將更明顯易懂，其中：
第1圖為對羥基苯甲醛對細胞的毒性評估及抗發炎的效應。A小圖：小鼠白血病細胞株RAW 264.7在含有脂多醣(lipopolysaccharide，LPS)的條件下，偵測在以不同濃度之對羥基苯甲醛處理後的細胞存活率。B小圖：RAW 264.7細胞在含有脂多醣(LPS)的條件下，偵測在以不同濃度之對羥基苯甲醛處理後的細胞釋放一氧化氮(nitric oxide，NO)的情形。
第2圖為對羥基苯甲醛對細胞修復的效應。A小圖：以1微體積莫耳濃度之對羥基苯甲醛處理大腸癌細胞株Caco-2，並以傷口癒合試驗(wound healing assay)來評估藥物處理48小時後的細胞修復情形。B小圖：以長條圖呈現A小圖的量化數據。
第3圖為利用對羥基苯甲醛來治療小鼠發炎性腸道疾病的結果。A小圖：以葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium，DSS)誘發小鼠IBD後，再投予特定治療，並在特定時間點上評估疾病活性指數(disease activity index，DAI)。B小圖：每日記錄實驗過程中的小鼠體重變化。
第4圖為利用對羥基苯甲醛來治療小鼠IBD後的組織病理學的變化情形。A小圖：在投予特定治療後，對小鼠中段結腸的組織病理學進行評分的結果。B小圖：在投予特定治療後，對小鼠中段結腸的各組織病理學指數進行評分的結果。
Figure 109114419-A0101-11-0001-1

Claims (9)

  1. 一種對羥基苯甲醛(4-hydroxybenzaldehyde，4-HD)於製備藥物的用途，其中該藥物係用以治療一發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease，IBD)。
  2. 如請求項1所述之用途，其中該發炎性腸道疾病是克隆氏症(Crohn’s disease，CD)或潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)。
  3. 如請求項1所述之用途，其中該藥物於治療發炎性腸道疾病的有效量為1至5毫克/公斤體重。
  4. 如請求項3所述之用途，其中該藥物於治療發炎性腸道疾病的有效量為3毫克/公斤體重。
  5. 如請求項1所述之用途，其中該個體為人類。
  6. 一種對羥基苯甲醛於製備藥物的用途，其中該藥物係用以癒合一傷口。
  7. 如請求項6所述之用途，其中該藥物於癒合傷口的有效量為1至5毫克/公斤體重。
  8. 如請求項7所述之用途，其中該藥物於癒合傷口的有效量為3毫克/公斤體重。
  9. 如請求項6所述之用途，其中該個體為人類。
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