CN102993148B - 槲皮素衍生物或其类似物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属药物化学领域，涉及式(I)的槲皮素衍生物或其类似物及其抑制丙型肝炎病毒复制的用途。本发明的化合物或其药学上可接受的盐能抑制丙型肝炎病毒在人肝肿瘤细胞中的复制，可作为丙型肝炎病毒抑制剂应用于制备预防或者治疗与丙型肝炎病毒相关疾病的药物。所述与丙型肝炎病毒相关的疾病包括，丙型肝炎，丙型肝炎病毒导致的肝硬化及肝脏肿瘤。

Description

槲皮素衍生物或其类似物及其应用
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及槲皮素衍生物或其类似物及其应用，尤其涉及一种用于治疗与丙型肝炎病毒感染相关疾病的槲皮素衍生物及其类似物及其制备方法，该类化合物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物。
背景技术
丙型肝炎病毒(HepatitisCVirus，HCV)最早发现于1989年，是一种广泛传播的病毒。目前认为，感染HCV可致慢性肝炎、肝硬化以及肝细胞肿瘤(hepatocellularcarcinoma，HCC)。根据世界卫生组织2010年的统计，目前全世界约有1.7亿人感染了HCV，占全球人口的3％，而且感染人数还在以每年300至400万人的速度增长。
迄今为止还没有针对HCV的疫苗。一般的治疗方法是干扰素和利巴韦林的联合用药，但治疗效果不够理想，并且治疗费用昂贵、毒副作用较大。因此，新型有效的抗HCV药物研究工作具有十分重要的意义及紧迫性，这已成为当前药物研发领域的又一热点。
黄酮类化合物广泛存在于自然界中，是一类重要的天然有机化合物，具有多种生物活性。根据报道，一些天然黄酮类化合物，例如水飞蓟宾，槲皮素，木犀草素等，具有抗病毒活性。
与本发明有关的参考文献：
1.《药物设计学》第二版，仇缀百主编，面向21世纪课程教材，高等教育出版社，P93；
2.《药物化学总论》第三版，郭宗儒主编，现代化学基础丛书，科学出版社，P45。
发明内容
本发明的目的是提供新的槲皮素类似物或衍生物或其药学上可接受的盐，其具有通式(I)的结构，
其中，
R1取自氢原子、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的5-6元芳香甲酰基；
R2、R4、R5、R6、R7各自独立地取自氢原子或者卤素；
R3取自氢原子或者取代或未取代的5-6元芳香基甲基。
本发明所述具有通式(I)结构的化合物中，包括槲皮素-3-O-芳香甲酸酯类衍生物或药学上可接受的盐，其具有式(II)的结构，
其中：R2、R4、R5、R6、R7各自独立地取自氢或者卤素；Ar选自取代或未取代的5-6元芳香基，优选为苯基或者取代的苯基，所述的取代苯基是指在苯环的2、3或4位有卤素、甲氧基、氨基、或者氰基取代，取代基的数目是1个。
本发明所述具有通式(I)结构的化合物中，包括槲皮素-3-O-醚类化合物或药学上可接受的盐，其具有式(III)的结构，
其中：R2、R4、R5、R6、R7各自独立地取自氢或者卤素；R8取自羟基、氨基、巯基、氰基、异丙基；n＝0、1、2、3，且为整数，优选为羟基且n＝2，氰基且n＝3及异丙基且n＝0。
本发明所述具有通式(I)结构的化合物中，包括槲皮素-7-O芳甲基醚类化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IV)的结构，
其中：R2、R4、R5、R6、R7各自独立地取自氢或者卤素；Ar选自取代或未取代的5-6元芳香基，优选为苯基或取代苯基，所述的取代苯基是指在苯环的2位有卤素原子、甲基、甲氧基、硝基或者氰基取代，或者3-位有卤素原子(包括氟、溴、碘，但不包括氯)、甲基、甲氧基或者硝基取代，但不包括氰基取代，或者4-位有卤素原子(包括氟、溴、碘，但不包括氯)、甲基、甲氧基、硝基或者氰基取代，取代基的数目是1个。
本发明中所述的“药学上可接受的盐”，具体地可列举为与氢卤酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸，以及枸橼酸、富马酸、草酸、苹果酸、乳酸、樟脑磺酸等有机酸形成的盐。
本发明所述的化合物或其在药学上可接受的盐可用于制备预防或治疗与丙型肝炎病毒相关疾病的药物；本发明中，包含所述的化合物或其在药学上可接受的盐的药物组合物，可用于预防或治疗与丙型肝炎病毒相关疾病；所述的与丙型肝炎病毒相关疾病包括丙型肝炎，丙型肝炎病毒导致的肝硬化及肝脏肿瘤。
本发明提供并证明了槲皮素类似物或衍生物或其在药学上可接受的盐，具有有抗HCV作用；体外抗病毒实验的结果显示，本发明所述的该类化合物或其在药学上可接受的盐具有较好的抗HCV活性。
本发明的的槲皮素类似物或衍生物或其药学上可接受的盐，能抑制丙型肝炎病毒在人肝肿瘤细胞中的复制，可作为丙型肝炎病毒抑制剂应用于制备预防或者治疗与丙型肝炎病毒相关疾病的药物。所述与丙型肝炎病毒相关的疾病包括，丙型肝炎，丙型肝炎病毒导致的肝硬化及肝脏肿瘤。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明。这些实施例只是用于进一步说明本发明，并不改变本发明的保护范围。
实施例1合成7-苄氧基-2-(3，4-二苄氧基苯基)-3，5-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮。
反应式1
将5.00g芦丁(8.2mmol)和2.83g碳酸钾(20.5mmol)溶解于40mL无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在氮气保护下反应0.5h后，加入3.2mL苄溴(27.1mmol)，于60℃下继续搅拌反应3h。待反应结束后，用10％醋酸酸化反应液至pH＝5，有固体沉淀析出，离心收集沉淀物。在上述沉淀物中加入60mL乙醇，并分次加入9mL浓盐酸，反应液于70℃下搅拌反应2h。反应结束后，冷却至室温，将析出的沉淀过滤并用水洗涤得粗产品。将上述粗产品在二氯甲烷/乙醇的混合溶剂中重结晶得3.98g黄色粉末状的所需产品，产率85％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.90(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.53-7.30(m，15H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)6.45(d，J＝2.0Hz，1H)，5.24(s，4H)，5.21(s，2H)；ESI-MS(m/z)573.1[M+H]+。
实施例2.合成槲皮素-3-O-芳香甲酸酯类化合物。
反应式2：
表1
实施例2.1合成2-(3，4-二羟基苯基)-3-苯甲酰氧基-5，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物1-1)。
将200mg实施例1所得的产物7-苄氧基-2-(3，4-二苄氧基苯基)-3，5-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(0.35mmol)与100mg1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDCI，0.525mmol)、9mg4-二甲氨基吡啶(DMAP，0.025mmol)及43mg苯甲酸(0.35mmol)混合，于20mLDMF中室温搅拌10小时。反应结束后，将反应液倒入100mL的水中，静置1小时，有大量沉淀析出，过滤、干燥，得浅黄色固体粗产品。将上述粗产品溶于20mL乙醇/二氧六环(3/1)溶液中，加入20mg10％的钯-碳，于氢气的环境中反应3小时。反应完毕后，过滤，滤饼用乙醇洗涤，滤液减压蒸馏除去溶剂，残留物柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得95mg黄色粉末状的所需产品，产率59％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.16(s，1H)，11.05(brs，1H)，9.90(brs，1H)，9.47(brs，1H)，8.15(d，J＝7.9Hz，2H)，7.80(t，J＝7.9Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.9Hz，J＝7.9Hz，2H)，7.36(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52(d，J＝2.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2.0Hz，1H)；ESI-MS(m/z)407.0[M+H]+。
实施例2.2合成2-(3，4-二羟基苯基)-3-(2-氟苯甲酰氧基)-5，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物1-2)：
实施例1所得的产物与2-氟苯甲酸按实施例2.1的方法合成，产率54％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.13(s，1H)，11.14(brs，1H)，10.00(brs，1H)，9.54(brs，1H)，8.14(ddd，J＝7.6Hz，7.6Hz，2.0Hz，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.38(d，J＝2.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52(d，J＝2.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2.0Hz，1H)；ESI-MS(m/z)407.0[M+H]+。
实施例2.3合成2-(3，4-二羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯甲酰氧基)-5，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物1-3)：
实施例1所得的产物与2-甲氧基苯甲酸按实施例2.1的方法合成，产率52％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.23(s，1H)，11.11(brs，1H)，10.00(brs，1H)，9.48(brs，1H)，7.98(dd，J＝7.6Hz，2.0Hz，1H)，7.69(ddd，J＝8.8Hz，7.6Hz，2.0Hz，1H)，7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.53(d，J＝2.0Hz，1H)，6.29(d，J＝2.0Hz，1H)，3.88(s，3H)；ESI-MS(m/z)437.0[M+H]+，895.2[2M+Na]+。
实施例2.4合成2-(3，4-二羟基苯基)-3-(2-氨基苯甲酰氧基)-5，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物1-4)：
实施例1.1所得的产物与2-硝基苯甲酸按实施例2.1的方法合成，产率58％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.24(s，1H)，11.02(brs，1H)，9.91(brs，1H)，9.45(brs，1H)，7.95(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.30(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(brs，2H)，6.62(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，6.51(d，J＝2.0Hz，1H)，6.26(d，J＝2.0Hz，1H)；ESI-MS(m/z)422.0[M+H]+。
实施例2.5合成2-(3，4-二羟基苯基)-3-(2-氰基苯甲酰氧基)-5，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物1-5)：
实施例1.1所得的产物与2-氰基苯甲酸按实施例2.1的方法合成，产率57％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.24(s，1H)，11.02(brs，1H)，9.91(brs，1H)，9.45(brs，1H)，8.45-8.43(m，1H)，8.17-8.14(m，1H)，8.00-7.97(m，2H)，7.38(d，J＝2.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(d，J＝2.0Hz，1H)，6.31(d，J＝2.0Hz，1H)；ESI-MS(m/z)432.0[M+H]+，454.0[M+Na]+，885.1[2M+Na]+。
实施例2.6合成2-(3，4-二羟基苯基)-3-(3-氟苯甲酰氧基)-5，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物1-6)：
实施例1.1所得的产物与3-氟苯甲酸按实施例2.1的方法合成，产率52％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.11(s，1H)，11.07(brs，1H)，9.92(brs，1H)，9.50(brs，1H)，8.01(ddd，J＝6.8Hz，1.6Hz，2.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝9.2Hz，2.0Hz，1H)，7.74-7.65(m，2H)，7.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.53(d，J＝2.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2.0Hz，1H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ174.51，164.73，162.30(d，JC-F＝3.0Hz)，162.05(d，JC-F＝244.3Hz)，161.03，156.66，156.39，149.37，145.47，131.50(d，JC-F＝7.9Hz)，129.98(d，JC-F＝7.5Hz)，129.69，126.32(d，JC-F＝2.5Hz)，121.66(d，JC-F＝21.1Hz)，120.56，119.41，116.55(d，JC-F＝23.1Hz)，115.91，115.09，103.40，99.18，94.20；ESI-MS(m/z)425.0[M+H]+，871.2[2M+Na]+。
实施例2.7合成2-(3，4-二羟基苯基)-3-(3-氨基苯甲酰氧基)-5，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物1-7)：
实施例1.1所得的产物与3-硝基苯甲酸按实施例2.1的方法合成，产率50％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.20(s，1H)，11.03(brs，1H)，9.92(brs，1H)，9.45(brs，1H)，7.34(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.25-7.21(m，2H)，6.91-6.89(m，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(d，J＝2.0Hz，1H)，6.27(d，J＝2.0Hz，1H)；ESI-MS(m/z)422.0[M+H]+。
实施例2.8合成2-(3，4-二羟基苯基)-3-(3-甲氧基苯甲酰氧基)-5，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物1-8)：
实施例1.1所得的产物与3-甲氧基苯甲酸按实施例2.1的方法合成，产率60％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.16(s，1H)，11.06(brs，1H)，9.92(brs，1H)，9.47(brs，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝3.0Hz，2.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，7.37-7.35(m，2H)，7.30(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52(d，J＝2.0Hz，1H)，6.27(d，J＝2.0Hz，1H)；ESI-MS(m/z)437.0[M+H]+，459.1[M+Na]+，895.2[2M+Na]+。
实施例2.9合成2-(3，4-二羟基苯基)-3-(3-氰基苯甲酰氧基)-5，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物1-9)：
实施例1.1所得的产物与3-氰基苯甲酸按实施例2.1的方法合成，产率49％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.08(s，1H)，11.08(brs，1H)，9.92(brs，1H)，9.50(s，1H)，8.58(dd，J＝2.0Hz，2.0Hz，1H)，8.45(ddd，J＝8.0Hz，2.0Hz，2.0Hz，1H)，8.27(ddd，J＝8.0Hz，2.0Hz，2.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.53(d，J＝2.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2.0Hz，1H)；ESI-MS(m/z)432.1[M+H]+，454.0[M+Na]+。
实施例2.10合成2-(3，4-二羟基苯基)-3-(3-氯苯甲酰氧基)-5，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物1-10)：
实施例1.1所得的产物与3-氯苯甲酸按实施例2.1的方法合成，并使用制备HPLC进一步纯化，产率35％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(brs，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.0Hz，8.0Hz，1H)，7.33(brs，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.42(brs，1H)，6.21(brs，1H)；ESI-MS(m/z)440.8[M+H]+。
实施例2.11合成2-(3，4-二羟基苯基)-3-(4-氟苯甲酰氧基)-5，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物1-11)：
实施例1.1所得的产物与4-氟苯甲酸按实施例2.1的方法合成，产率56％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.14(s，1H)，11.06(brs，1H)，9.91(brs，1H)，9.48(brs，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，1H)7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)7.36(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52(d，J＝2.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2.0Hz，1H)；13CNMR(400MHz，DMSO-d6)174.59，165.72(d，JC-F＝251.8Hz)164.64，162.34，160.98，156.59，156.28，149.26，145.40，133.06(d，JC-F＝9.8Hz，2C，峰重叠)，129.67，124.36(d，JC-F＝2.6Hz)，120.45，119.43，116.33(d，JC-F＝22.1Hz，2C，峰重叠)，115.81，115.02，103.35，99.08，94.10；ESI-MS(m/z)425.0[M+H]+，871.2[2M+Na]+。
实施例2.12合成2-(3，4-二羟基苯基)-3-(4-氨基苯甲酰氧基)-5，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物1-12)：
实施例1.1所得的产物与4-氨基苯甲酸按实施例2.1的方法合成，产率55％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.30(s，1H)，11.00(brs，1H)，9.88(brs，1H)，9.42(s，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝8.8Hz，2H)，6.49(d，J＝2.4Hz，1H)，6.26(brs，2H)，6.25(d，J＝2.4Hz，1H)；ESI-MS(m/z)422.0[M+H]+。
实施例2.13合成2-(3，4-二羟基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-5，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物1-13)：
实施例1.1所得的产物与4-甲氧基苯甲酸按实施例2.1的方法合成，产率50％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.20(s，1H)，11.03(brs，1H)，9.90(brs，1H)，9.44(s，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(d，J＝2.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，，6.51(d，J＝2.0Hz，1H)，6.27(d，J＝2.0Hz，1H)，3.89(s，3H)；ESI-MS(m/z)437.0[M+H]+，895.2[2M+Na]+。
实施例2.14合成2-(3，4-二羟基苯基)-3-(4-氰基苯甲酰氧基)-5，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物1-14)：
实施例1.1所得的产物与4-氰基苯甲酸按实施例2.1的方法合成，产率58％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.07(s，1H)，11.08(brs，1H)，9.92(brs，1H)，9.50(brs，1H)，8.31(d，J＝8.4Hz，2H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝2.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.53(d，J＝2.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2.0Hz，1H)；ESI-MS(m/z)432.1[M+H]+，885.1[2M+Na]+。
实施例2.15合成2-(3，4-二羟基苯基)-3-(4-氯基苯甲酰氧基)-5，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物1-15)：
实施例1.1所得的产物与4-氯基苯甲酸按实施例2.1的方法合成，并进一步使用制备HPLC分离，产率40％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(brs，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.45(brs，1H)，6.24(brs，1H)；ESI-MS(m/z)440.9[M+H]+。
实施例3.合成槲皮素-3-O-醚类化合物。
反应式3：
表2
n＝0R＝CH(CH3)2化合物2-1实施例3.1
n＝1R＝COOCH2CH3化合物2-2实施例3.2
n＝2R＝OH化合物2-3实施例3.3
n＝3R＝CN化合物2-4实施例3.4
实施例3.1合成2-(3，4-二羟基苯基)-3-异丙氧基-5，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物2-1)。
将200mg7-苄氧基-2-(3，4-二苄氧基苯基)-3，5-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(0.35mmol)与73mg无水碳酸钾溶于20mLDMF中，在氮气保护下加入碘代异丙烷溶液(由33ul新鲜蒸馏的碘代异丙烷溶于2mLDMF中配成)，在30℃油浴中搅拌反应2h。反应结束后，将反应液倒入100mL的水中，静置1小时，有大量沉淀析出。过滤、干燥，得浅黄色固体粗产品。将上述粗产品溶于20mL乙醇/二氧六环(3/1)溶液中，加入20mg10％的钯-碳，于氢气的环境中反应3小时。反应完毕后，过滤，滤饼用乙醇洗涤后，滤液减压蒸馏除去溶剂，残留物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得黄色粉末状的所需产品，产率70％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.79(s，1H)，10.82(brs，1H)，9.71(brs，1H)，9.36(brs，1H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.40(d，J＝2.0Hz，1H)，6.19(d，J＝2.0Hz，1H)，4.51(m，1H)，1.15(s，3H)，1.14(s，3H)；13CNMR(400MHz，DMSO-d6)178.82，164.48，161.77，156.81，148.90，145.37，135.77，121.79，121.44，116.32，115.88，104.53，98.92，93.94，74.74，22.55；ESI-MS(m/z)345.1[M+H]+，711.2[2M+Na]+。
实施例3.2合成2-(3，4-二羟基苯基)-3-乙氧酰甲氧基-5，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物2-2)。
实施例1.1所得的产物与溴乙酸乙酯按实施例3.1的方法合成，产率75％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.54(s，1H)，10.89(brs，1H)，9.80(brs，1H)，9.32(brs，1H)，7.56-7.53(m，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，6.42(d，J＝2.0Hz，1H)，6.20(d，J＝2.0Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS(m/z)389.0[M+H]+，799.2[2M+Na]+。
实施例3.3合成2-(3，4-二羟基苯基)-3-(2-羟基乙氧基)-5，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物2-3)。
实施例1.1所得的产物与溴乙醇按实施例3.1的方法合成，产率61％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.70(s，1H)，10.85(s，1H)，9.77(s，1H)，9.33(s，1H)，7.60-7.57(m，2H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.41(d，J＝2.0Hz，1H)，6.19(d，J＝2.0Hz，1H)，4.00(t，J＝5.2Hz，2H)，3.66(brs，2H)；ESI-MS(m/z)347.2[M+H]+，715.2[2M+Na]+.
实施例3.4合成2-(3，4-二羟基苯基)-3-(3-氰基丙氧基)-5，7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物2-4)。
实施例1.1所得的产物与4-溴丁腈按实施例3.1的方法合成，产率64％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.68(s，1H)，10.86(brs，1H)，9.78(brs，1H)，9.42(brs，1H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.41(d，J＝2.0Hz，1H)，6.20(d，J＝2.0Hz，1H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，2，63-2.60(m，2H)；1.95-1.91(m，2H)；ESI-MS(m/z)370.1[M+H]+，761.2[2M+Na]+。
实施例4合成3’，4’，3，5，7-O-五乙酰基槲皮素的化合物。
反应式4：
将1.00g槲皮素(3.0mmol)，6.10g乙酸酐(60.0mmol)溶于15mL吡啶，氮气保护下加热回流6h，冷却至室温后，将反应液倒入50mL冰水中，并不断搅拌，有大量灰白色沉淀出现，过滤，干燥得灰白色固体1.20g，产率79％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88-7.85(m，2H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，2.34＝2.32(m，15H)；ESI-MS(m/z)513.1[M+H]+。
实施例5合成3’，4’，3，5-O-四乙酰基-7-羟基槲皮素的化合物。
反应式5
将实施例4所得的化合物3’，4’，3，5，7-O-五乙酰基槲皮素(1.00g，2.13mmol)，0.05g咪唑(0.74mmol)溶于30mLN-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)，在冰水浴中，缓慢滴入0.22mL苯硫酚(2.13mmol)，滴加完毕后，在冰水浴中继续反应1小时后，加入2N盐酸溶液20mL淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤2次，并加入无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠干燥剂后减压蒸馏得黑色油状粗产品。上述粗产品用硅胶柱层析进一步纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝50∶1，体积比)，得白色固体，产率70％。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.80-7.78(m，2H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，6.84(d，J＝2.3Hz，1H)，6.51(d，J＝2.3Hz，1H)，2.30-2.27(m，12H)；ESI-MS(m/z)：470.1[M+H]+。
实施例6合成7-O-苯甲醚槲皮素类化合物。
反应式6
表3
实施例6.1合成2-(3，4-二羟基苯基)-3，5-二羟基-7-苯甲醚-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物3-1)。
将实施例5所得的产物3’，4’，3，5-O-四乙酰基-7-羟基槲皮素200mg(0.23mmol)溶于15mL无水丙酮后，氮气保护下依次加入溴化苄59mg(0.35mmol)和碳酸钾95mg(0.69mmol)，室温下反应3小时后，过滤除去悬浮的固体，并用丙酮洗涤滤渣，滤液减压蒸馏得褐色油状粗产品。将此粗产品溶于10ml甲醇中，反应瓶置冰水浴中，氮气保护条件下加入10ml氨甲醇溶液(2M)，并在冰水浴中继续搅拌反应1h，减压蒸馏得黄色固体粗产品。所得粗产品用硅胶柱层析纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝50∶1，体积比)得黄色粉末状固体100mg，产率50％。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.6Hz，2.0Hz，1H)，7.46-7.35(m，5H)6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，6.78(d，J＝2.0Hz，1H)，6.41(d，J＝2.0Hz，1H)，5.21(s，2H)；13CNMR(100MHz，d6-DMSO)δ176.4，164.3，160.9，156.4，148.3，147.8，145.5，136.7，136.5，129.0(2C，峰重叠)，128.6，128.3(2C，峰重叠)，122.3，120.5，116.0，115.7，104.6，98.5，93.2，70.4；ESI-MS(m/z)：392.8[M+H]+，412.9[M+Na]+。
实施例6.2合成2-(3，4-二羟基苯基)-3，5-二羟基-7-(2-氰基苯甲醚)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物3-2)。
实施例5所得的产物与2-溴甲基苯腈按实施例6.1的方法合成，产率40％。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.54(s，1H)，9.68(s，1H)，9.56(s，1H)，9.33(s，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81-7.78(m，2H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.63-7.57(m，2H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝2.0Hz，1H)，6.47(d，J＝2.0Hz，1H)，5.39(s，2H)；13CNMR(100MHz，d6-DMSO)δ176.4，163.9，160.9，156.4，148.4，147.9，145.6，139.6，136.6，134.0，133.9，129.9，122.3，120.5，117.6，116.0，115.7，111.9，104.9，98.4，93.3，68.7；ESI-MS(m/z)：417.7[M+H]+，856.5[2M+Na]+。
实施例6.3合成2-(3，4-二羟基苯基)-3，5-二羟基-7-(4-氰基苯甲醚)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物3-3)。
实施例5所得的产物与4-溴甲基苯腈按实施例6.1的方法合成，产率45％。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.52(s，1H)，9.68(s，1H)，9.55(s，1H)，9.32(s，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，2H)，7.72(d，J＝1.6Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.56(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(d，J＝1.6Hz，1H)，6.46(d，J＝1.6Hz，1H)，5.37(s，2H)；13CNMR(100MHz，d6-DMSO)δ176.4，163.9，160.9，156.4，148.4，147.9，145.6，142.5，136.6，133.0(2C，峰重叠)，128.6(2C，峰重叠)，122.3，120.5，119.2，116.0，115.7，111.2，104.8，98.5，93.3，69.3；ESI-MS(m/z)：417.9[M+H]+。
实施例6.4合成2-(3，4-二羟基苯基)-3，5-二羟基-7-(2-氟苯甲醚)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物3-4)。
实施例5所得的产物与2-氟苄溴按实施例6.1的方法合成，产率51％。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.52(s，1H)，9.68(s，1H)，9.56(s，1H)，9.34(s，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.68-7.58(m，1H)，7.58(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.32-7.25(m，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，6.55(d，J＝2.0Hz，1H)，5.27(s，2H)；13CNMR(100MHz，d6-DMSO)δ176.4，164.1，160.9(d，JC-F＝245.1Hz)，160.9，156.4，148.3，147.8，145.5，136.6，131.4(d，JC-F＝3.8Hz)，131.2(d，JC-F＝8.3Hz)，125.1(d，JC-F＝3.3Hz)，123.5(d，JC-F＝14.5Hz)，122.3，120.5，116.0(d，JC-F＝20.6Hz)，116.0，115.7，104.7，98.4，93.1，64.8(d，JC-F＝3.6Hz)；ESI-MS(m/z)：411.1[M+H]+，433.0[M+Na]+。
实施例6.5合成2-(3，4-二羟基苯基)-3，5-二羟基-7-(3-氟苯甲醚)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物3-5)。
实施例5所得的产物与3-氟苄溴按实施例6.1的方法合成，产率54％。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.52(s，1H)，9.67(s，1H)，9.54(s，1H)，9.33(s，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.33-7.31(m，2H)，7.22-7.20(m，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(d，J＝2.0Hz，1H)，6.45(d，J＝2.0Hz，1H)，5.27(s，2H)；13CNMR(100MHz，d6-DMSO)δ176.4，164.1，162.7(d，JC-F＝242.2Hz)，160.9，156.4，148.3，147.9，145.6，139.6(d，JC-F＝7.5Hz)，136.5，131.8(d，JC-F＝8.3Hz)，124.1(d，JC-F＝2.8Hz)，122.3，120.5，116.0，115.7，115.3(d，JC-F＝20.6Hz)，114.8(d，JC-F＝21.8Hz)，104.7，98.5，93.3，69.5；ESI-MS(m/z)：411.1[M+H]+。
实施例6.6合成2-(3，4-二羟基苯基)-3，5-二羟基-7-(4-氟苯甲醚)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物3-6)。
实施例5所得的产物与4-氟苄溴按实施例6.1的方法合成，产率50％。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.51(s，1H)，9.68(s，1H)，9.53(brs，1H)，9.33(s，1H)7.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58-7.52(m，3H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(d，J＝2.4Hz，1H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，5.22(s，2H)；13CNMR(100MHz，d6-DMSO)δ175.9，163.7，161.8(d，JC-F＝244.4Hz)，160.0，155.9，147.8，147.3，145.0，136.0，132.4(d，JC-F＝2.9Hz)，130.2(d，JC-F＝8.3Hz，2C，峰重叠)，121.8，120.0，115.5，115.4(d，J＝21.4Hz，2C，峰重叠)，115.2，104.1，98.0，92.7，69.2；ESI-MS(m/z)：411.1[M+H]+。
实施例6.7合成2-(3，4-二羟基苯基)-3，5-二羟基-7-(2-甲基苯甲醚)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物3-7)。
实施例5所得的产物与2-甲基苄溴按实施例6.1的方法合成，产率47％。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.52(s，1H)，9.66(s，1H)，9.53(s，1H)，9.33(s，1H)7.74(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30-7.21(m，3H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝2.0Hz，1H)，6.46(d，J＝2.0Hz，1H)，5.22(s，2H)，2.34(s，3H)；13CNMR(100MHz，d6-DMSO)δ175.9，164.0，160.4，156.0，147.8，147.3，145.1，136.8，134.1，130.2，128.6，128.3，125.8，121.8，120.0，115.5，115.2，104.1，97.9，92.7，68.7，18.4；ESI-MS(m/z)：407.0[M+H]+，429.1[M+Na]+。
实施例6.8合成2-(3，4-二羟基苯基)-3，5-二羟基-7-(3-甲基苯甲醚)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物3-8)。
实施例5所得的产物与2-甲基苄溴按实施例6.1的方法合成，产率43％。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.51(s，1H)，9.63(brs，1H)，9.53(brs，1H)，9.33(brs，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.32-7.16(m，4H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(d，J＝2.0Hz，1H)，6.43(d，J＝2.0Hz，1H)，5.19(s，2H)，2.33(s，3H)；13CNMR(100MHz，d6-DMSO)δ176.4，164.4，160.9，156.4，148.3，147.8，145.5，138.2，136.6，136.5，129.2，128.9，128.9，125.4，122.3，120.5，116.0，115.7，104.6，98.5，93.2，70.5，21.5；ESI-MS(m/z)：407.0[M+H]+。
实施例6.9合成2-(3，4-二羟基苯基)-3，5-二羟基-7-(4-甲基苯甲醚)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物3-9)。
实施例5所得的产物与2-甲基苄溴按实施例6.1的方法合成，产率56％。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.51(s，1H)，9.51-9.43(brs，3H)，7.73(brs，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝1.6Hz，1H)，6.41(d，J＝1.6Hz，1H)，5.18(s，2H)，2.31(s，3H)；13CNMR(100MHz，d6-DMSO)δ175.9，163.9，160.4，155.9，147.9，147.3，145.1，137.4，136.0，133.1，129.0(2C，峰重叠)，127.9(2C，峰重叠)，121.8，120.0，115.5，115.2，104.1，98.0，92.7，69.8，20.8；ESI-MS(m/z)：407.0[M+H]+。
实施例6.10合成2-(3，4-二羟基苯基)-3，5-二羟基-7-(2-氯苯甲醚)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物3-10)。
实施例5所得的产物与2-氯苄溴按实施例6.1的方法合成，产率49％。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.52(s，1H)，9.67(brs，1H)，9.54(brs，1H)，9.32(s，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.58(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.46-7.40(m，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.4Hz，1H)，6.45(d，J＝2.4Hz，1H)，5.29(s，2H)；13CNMR(100MHz，d6-DMSO)δ175.8，163.6，160.3，155.9，147.8，147.3，145.0，136.0，133.4，132.8，130.4，130.1，129.4，127.4，121.7，119.9，115.5，115.2，104.2，97.8，92.6，67.5；ESI-MS(m/z)：427.0[M+H]+。
实施例6.11合成2-(3，4-二羟基苯基)-3，5-二羟基-7-(2-硝基苯甲醚)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物3-11)。
实施例5所得的产物与2-硝基苄溴按实施例6.1的方法合成，产率43％。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.53(s，1H)，9.66(s，1H)，9.54(brs，1H)，9.32(s，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82-7.78(m，2H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.58(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83(d，J＝2.4Hz，1H)，6.50(d，J＝2.4Hz，1H)，5.61(s，2H)；13CNMR(100MHz，d6-DMSO)δ176.4，163.8，160.9，154.6，148.3，147.9，145.5，136.6，134.6，132.2，129.8，129.6，125.4，122.3，120.5，116.0，115.7，104.9，98.4，93.2，67.5；ESI-MS(m/z)：438.1[M+H]+。
实施例6.12合成2-(3，4-二羟基苯基)-3，5-二羟基-7-(3-硝基苯甲醚)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物3-12)。
实施例5所得的产物与3-硝基苄溴按实施例6.1的方法合成，产率46％。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.53(s，1H)，9.67(s，1H)，9.54(brs，1H)，9.31(s，1H)，8.35(s，1H)，8.23(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76-7.72(m，2H)，7.56(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，6.49(d，J＝2.4Hz，1H)，5.41(s，2H)；13CNMR(100MHz，d6-DMSO)δ175.9，163.4，160.5，155.9，147.8，147.4，145.1，138.6，136.1，134.2，130.2，123.0，122.2，121.8，120.0，115.5，115.2，104.3，98.0，92.9，68.5；ESI-MS(m/z)：438.1[M+H]+。
实施例6.13合成2-(3，4-二羟基苯基)-3，5-二羟基-7-(4-硝基苯甲醚)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物3-13)。
实施例5所得的产物与4-硝基苄溴按实施例6.1的方法合成，产率47％。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.53(s，1H)，9.68(s，1H)，9.55(brs，1H)，9.32(s，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝2.4Hz，1H)，6.47(d，J＝2.4Hz，1H)，5.43(s，2H)；13CNMR(100MHz，d6-DMSO)δ176.4，163.9，161.0，156.4，148.4，147.9，147.6，145.6，144.6，136.6，128.8(2C，峰重叠)，124.2(2C，峰重叠)，122.3，120.5，116.0，115.7，104.8，98.5，93.4，69.1，23.0；ESI-MS(m/z)：438.1[M+H]+。
实施例6.14合成2-(3，4-二羟基苯基)-3，5-二羟基-7-(2-溴苯甲醚)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物3-14)。
实施例5所得的产物与2-溴苄溴按实施例6.1的方法合成，产率44％。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.53(s，1H)，9.67(brs，1H)，9.55(brs，1H)，9.33(s，1H)，7.74(d，J＝2.4Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.46(ddd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.35(ddd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，6.45(d，J＝2.0Hz，1H)，5.25(s，2H)；13CNMR(100MHz，d6-DMSO)δ176.4，164.1，160.9，156.5，148.3，147.9，145.5，136.6，135.5，133.2，131.1，130.0，128.5，123.7，122.3，120.5，116.0，115.7，104.8，98.4，93.1，70.3；ESI-MS(m/z)：471.0，473.0[M+H]+。
实施例6.15合成2-(3，4-二羟基苯基)-3，5-二羟基-7-(3-溴苯甲醚)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物3-15)。
实施例5所得的产物与3-溴苄溴按实施例6.1的方法合成，产率47％。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.52(s，1H)，9.68(brs，1H)，9.55(brs，1H)，9.33(s，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.39(dd，J＝8.0Hz，8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝2.0Hz，1H)，6.46(d，J＝2.0Hz，1H)，5.25(s，2H)；13CNMR(100MHz，d6-DMSO)δ176.4，164.1，160.9，156.4，148.3，147.8，145.5，139.5，136.5，131.4，131.3，130.8，127.2，122.3，122.2，120.5，116.0，115.7，104.7，98.5，93.3，69.4；ESI-MS(m/z)：471.0，473.0[M+H]+。
实施例6.16合成2-(3，4-二羟基苯基)-3，5-二羟基-7-(4-溴苯甲醚)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物3-16)。
实施例5所得的产物与4-溴苄溴按实施例6.1的方法合成，产率44％。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.51(s，1H)，9.68(brs，1H)，9.54(brs，1H)，9.34(brs，1H)，7.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(d，J＝2.4Hz，1H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，5.23(s，2H)；13CNMR(100MHz，d6-DMSO)δ176.4，164.1，160.9，156.4，148.3，147.8，145.5，136.5，136.2，131.9(2C)，130.4(2C)，122.3，121.7，120.5，116.0，115.7，104.7，98.5，93.3，69.5；ESI-MS(m/z)：471.0，473.0[M+H]+。
实施例6.17合成2-(3，4-二羟基苯基)-3，5-二羟基-7-(4-甲氧基苯甲醚)-4H-苯并吡喃-4-酮(化合物3-17)。
实施例5所得的产物与4-甲氧基苄溴按实施例6.1的方法合成，产率40％。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.49(s，1H)，9.65(s，1H)，9.50(s，1H)，9.31(s，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(d，J＝2.0Hz，1H)，6.41(d，J＝2.0Hz，1H)，5.15(s，2H)，3.76(s，3H)；13CNMR(100MHz，d6-DMSO)δ175.8，163.8，160.3，159.1，155.9，147.7，147.2，145.0，135.9，129.6(2C，峰重叠)，127.9，121.7，119.9，115.5，115.1，113.8(2C，峰重叠)，103.9，97.9，92.6，70.0，55.0；ESI-MS(m/z)：423.1[M+H]+。
实施例7HCV体外感染人肝肿瘤细胞Huh7.5.1后HCV繁殖抑制活性检测实验。
Huh7.5.1细胞接种于96孔板中于37℃，5％CO2的环境下培养24小时。J399EM病毒上清(moi≈0.1)感染Huh7.5.1细胞，同时设无感染的细胞对照孔；感染8小时后，以PBS清洗；在J399EM病毒感染的Huh7.5.1细胞中加入五个不同浓度的样品，并以阳性样品霉酚酸(MPA)为阳性对照；继续培养72小时；样品处理72小时后，荧光酶标仪上，激发波长为488nm，发射波长为516nm，读取相对荧光强度(RFU)，计算半数有效浓度EC50。掺入MTT，4小时后加入MTT溶解液，6小时后在酶标仪上570nm处测得OD值，以表征化合物致半数细胞毒性所需浓度CC50，结果如表4所示。
表4槲皮素衍生物HCV抑制活性以及细胞毒性
化合物 EC50(μM)a CC50(μM)b SI(CC50/EC50)c
1-1 14.3 ＞50 ＞3.5
1-2 12.9 ＞50 ＞3.9
1-3 11.7 ＞50 ＞4.3
1-4 12.8 ＞50 ＞3.9
1-5 20.2 ＞50 ＞2.5
1-6 9.0 ＞50 ＞5.5
1-7 21.1 ＞50 ＞2.4
1-8 15.6 ＞50 ＞3.2
1-9 13.1 ＞50 ＞3.8
1-10 23.0 ＞50 ＞2.2
1-11 9.7 34.9 3.6
1-12 23.8 ＞50 ＞2.1
1-13 13.6 33.9 2.5
1-14 11.4 ＞50 ＞4.4
1-15 14.3 ＞50 ＞3.5
2-1 38.9 28.8 0.7
2-2 12.0 ＞50 ＞4.2
2-3 26.3 ＞50 ＞1.9
2-4 20.3％d ＞50 无
3-1 8.7 ＞50 ＞5.8
3-2 7.5 12.6 1.7
3-3 6.2 10.1 1.6
3-4 5.0 15.4 3.0
3-5 6.3 44.5 7.1
3-6 5.1 31.9 6.2
3-7 4.9 21.7 4.4
3-8 4.7 32.5 6.9
3-9 6.7 15.9 2.4
3-10 4.8 36.7 7.7
3-11 6.9 14.6 2.1
3-12 6.6 15.0 2.3
3-13 4.3 19.6 4.5
3-14 5.5 37.4 6.8
3-15 4.1 22.3 5.4
3-16 5.5 35.4 6.4
3-17 4.7 15.5 3.3
MPAe 0.6 ＞2.5 ＞4.4
其中，
a.EC50是半数有效浓度，指的是在该浓度下有50％的HCV复制被抑制；
b.CC50是指在该浓度下细胞存活率为50％；
c.SI是选择性指数，是指CC50与EC50的比值；
d.50μM药物浓度对HCV的抑制率；
e.霉酚酸(MPA)是文献报道的阳性对照物。

Claims (4)

1.具有通式Ⅰ结构的槲皮素类似物或衍生物：
其中：R3取自取代的苯基甲基，其中所述的取代的苯基是指在苯环的2位有氟原子、溴原子、氯原子、甲基、氰基或者硝基取代，或者3-位有氟原子、甲基、溴原子或者硝基取代，或者4-位有氟原子、溴原子、甲基、甲氧基、氰基或者硝基取代，且取代基的数目是1个。
2.具有通式Ⅱ结构的槲皮素类似物或衍生物：
其中，R1取自取代的苯甲酰基,所述的取代的苯甲酰基是指在苯环的2-位有氟原子、甲氧基、氨基或者氰基取代，或者3-位有氟原子、氯原子、甲氧基、氨基或者氰基取代，或者4-位有氟原子、氯原子、甲氧基、氨基、或者氰基取代，且取代基的数目是1个，即槲皮素-3-O-芳香甲酸酯类化合物。
3.权利要求1或2中任何一项所述的化合物在制备预防和治疗与丙型肝炎病毒相关疾病的药物中的应用，所述的与丙型肝炎病毒相关疾病包括丙型肝炎，丙型肝炎病毒导致的肝硬化及肝脏肿瘤。
4.一种用于预防和治疗与丙型肝炎病毒相关疾病的药物组合物，其特征在于，其包含权利要求1-2中任何一项所述的化合物，所述的与丙型肝炎病毒相关疾病包括丙型肝炎，丙型肝炎病毒导致的肝硬化及肝脏肿瘤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102659735B (zh) * 2012-04-18 2015-11-25 郑州大学 槲皮素-3-o-酰基酯及其制备方法
US10800988B2 (en) 2014-09-30 2020-10-13 Sicpa Holding Sa Method for liquid authentication by detection of flavonoid derivatives
CN104974122B (zh) * 2015-07-02 2017-03-22 云南中烟工业有限责任公司 一种源自烟草的香豆素化合物、其制备方法和用途
CN105503804B (zh) * 2016-01-29 2017-10-13 温州芳植生物科技有限公司 槲皮素‑3‑o‑乙酸酯的合成及在抗肿瘤方面的应用
CN105693677B (zh) * 2016-03-01 2018-08-31 中国药科大学 一种制备3，3′，4′，5-四-o-酰化槲皮素的方法
IT201700075637A1 (it) * 2017-07-05 2019-01-05 Vera Salus Ricerca S R L Composto per la cura dei tumori maligni
CN110294732B (zh) * 2018-08-17 2021-10-26 江苏新元素医药科技有限公司 治疗肝病的药物化合物及其应用
CN110279869B (zh) * 2019-07-01 2022-11-08 大连民族大学 一种葡聚糖-槲皮素前药聚合物的制备方法
CN110302391B (zh) * 2019-07-01 2022-11-08 大连民族大学 一种葡聚糖-槲皮素聚合物载药胶束制剂及其制备方法
CN110642909A (zh) * 2019-10-18 2020-01-03 海南顿斯医药科技有限公司 一种曲克芦丁化合物
TW202120074A (zh) * 2019-11-29 2021-06-01 財團法人醫藥工業技術發展中心 對羥基苯甲醛於治療發炎性腸道疾病的用途
CN112110902B (zh) * 2020-09-17 2021-12-07 江苏科技大学 1-脱氧野尻霉素-山奈酚化合物、中间体，制备方法和应用
CN113788810B (zh) * 2021-10-21 2023-03-24 沈阳药科大学 一类色原酮氮芥衍生物与抗肿瘤应用
CN113788809B (zh) * 2021-10-21 2023-02-28 沈阳药科大学 一类色原酮的3位拼合氮芥衍生物与应用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1328463A (zh) * 1998-11-24 2001-12-26 霍利斯-伊登医药公司 17－酮甾类化合物及其衍生物、代谢产物和前体在治疗丙型肝炎病毒和其他披膜病毒中的应用
CN101744830B (zh) * 2008-06-17 2012-09-05 上海医药工业研究院 黄酮类化合物或含其的植物提取物的应用
CN102659735B (zh) * 2012-04-18 2015-11-25 郑州大学 槲皮素-3-o-酰基酯及其制备方法

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