CN105693677B - 一种制备3，3′，4′，5-四-o-酰化槲皮素的方法 - Google Patents

一种制备3，3′，4′，5-四-o-酰化槲皮素的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有机小分子合成领域，具体提供了一种3，3′，4′，5‑四‑O‑酰化槲皮素的合成工艺。本工艺合成步骤如下：(1)以槲皮素为底物，酰氯为酰化试剂，合成3，3′，4′，7‑四‑O‑酰化槲皮素；(2)取上述合成的3，3′，4′，7‑四‑O‑酰化槲皮素加入等当量的缚酸剂，于室温下在极性非质子性溶剂中反应；(3)硅胶柱层析分离纯化，收集目标组分，得到3，3′，4′，5‑四‑O‑酰化槲皮素。本发明所述的酰基转移反应可合成常用化学方法难以构建的3，3′，4′，5‑四‑O‑酰化槲皮素，避免了剧毒试剂苯硫酚的使用，且反应的原子经济性高、操作简便、收率理想，具有潜在的工业应用价值。

Description

一种制备3，3′，4′，5-四-O-酰化槲皮素的方法
技术领域
本发明涉及一种利用K2CO3/DMSO反应体系，通过分子间的乙酰基转移法制备3，3′，4′，5-四-O-乙酰化槲皮素的方法。
背景技术
槲皮素是具有多种药理学活性的黄酮类天然产物，其多种7-O-取代衍生物被应用于抗氧化、抗炎、抗肿瘤多药耐药性等研究领域。3，3′，4′，5-四-O-乙酰化槲皮素是合成7-O-取代衍生物的重要化学前体(M.Li，X.Han and B.Yu，J.Org.Chem.，2003，68，6842-6845)。而目前合成3，3′，4′，5-四-O-乙酰化槲皮素的方法为苯硫酚选择性脱去全乙酰化槲皮素的7-O-酰基，但是苯硫酚具有很强的刺激性，且易引起人体中毒，产生肌肉无力、头痛、呼吸系统抑制、休克等症状，高浓度的苯硫酚可导致肺水肿甚至死亡。此外，苯硫酚的恶臭对环境也造成恶劣影响。因此，有必要对该合成工艺进行改进，急需开发一种低毒性、高原子经济性的化学方法，合成3，3′，4′，5-四-O-乙酰化槲皮素。
发明内容
本发明的目的是提供一种高原子经济性、绿色环保的合成3，3′，4′，5-四-O-乙酰化槲皮素的方法。
本发明所述的3，3′，4′，5-四-O-乙酰化槲皮素的化学结构通式如下：
本发明合成、分离得到的产物I结构式为：
本发明提供前述3，3′，4′，5-四-O-乙酰化槲皮素的优选制备反应式如下：
本发明所述的3，3′，4′，5-四-O-乙酰化槲皮素合成方法步骤如下。
(1)取适量槲皮素于吡啶中，按吡啶的体积加入4～5倍体积的二氯甲烷；冰水浴冷却至0℃，磁力搅拌。按槲皮素的量缓慢滴加四当量的乙酰氯。缓慢升至室温反应，利用薄层层析检测反应进程。反应结束后，将反应液倾倒入1N HCl溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，1NHCl洗涤三次，蒸馏水洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋蒸后得到3，3′，4′，7-四-O-乙酰化槲皮素。
(2)取1当量的上述合成的3，3′，4′，7-四-O-乙酰化槲皮素为反应物，将其溶解于适量的DMSO中，加入等当量的K2CO3。室温条件下搅拌反应，利用薄层层析检测反应进程。反应结束后，将反应液倾倒入1N HCl中，乙酸乙酯萃取，蒸馏水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，抽滤，滤液旋蒸制样。
(3)用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂选择甲醇/二氯甲烷体系。收集目标组分，旋干得目标化合物3，3′，4′，5-四-O-乙酰化槲皮素。
本发明所述的合成工艺条件原子经济性高、操作简便、收率高，且可达到绿色环保的要求。
具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下例实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比例、比率按照重量计算。
除非另外定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟知的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1 化合物I的制备
(1)将3.02g槲皮素溶解于5mL吡啶中，加入20mL二氯甲烷。在冰水浴中搅拌冷却至0℃，缓慢滴加2.84mL乙酰氯，缓慢升至室温并用TLC监测反应。待反应完全后，将反应液倾倒入50mL 1N HCl中，以20mL乙酸乙酯萃取三次，20mL 1N HCl洗涤三次，60mL蒸馏水洗涤一次，60mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，将滤液旋干即得3，3′，4′，7-四-O-乙酰化槲皮素粗品。将其用石油醚/二氯甲烷体系重结晶，即得3，3′，4′，7-四-O-乙酰化槲皮素3.86g，收率82％。
(2)取3，3′，4′，7-四-O-乙酰化槲皮素470mg溶解于2mL DMSO中，加入138mg K2CO3，于25℃搅拌反应，并利用TLC监测反应。待反应完全后，将反应液倾倒入20mL 1N HCl中，以20mL乙酸乙酯萃取三次，20mL蒸馏水洗涤三次，20mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，将滤液旋干制样。
(3)用硅胶柱层析法分离纯化，以甲醇∶二氯甲烷＝1∶99洗脱。收集目标组分，旋干即得3，3′，4′，5-四-O-乙酰化槲皮素432mg，收率91％，m.p.188-190℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δppm)2.31(s，6H，2×CH3)，2.33(s，6H，2×CH3)，6.65(s，1H，ArH)，6.94(s，1H，ArH)，7.51(d，J＝8.9Hz，1H，ArH)，7.81-7.84(m，2H，ArH)，11.32(s，1H，OH)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz，δppm)20.66，20.78，20.85，21.30，101.46，109.55，109.78，123.99，124.87，126.92，127.91，133.27，142.61，144.66，150.69，152.86，158.04，163.28，168.35，168.47，168.64，169.20，169.44；HRMS calculated for C23H18O11[M-H]-469.0776，found 469.0771。

Claims (2)

1.一种3，3′，4′，5-四-O-乙酰化槲皮素的制备方法，其特征在于，以3，3′，4′，7-四-O-乙酰化槲皮素为反应原料，在K2CO3存在下，于DMSO溶剂中，通过分子间乙酰基转移法制备3，3′，4′，5-四-O-乙酰化槲皮素，所述3，3′，4′，5-四-O-乙酰化槲皮素结构通式如下：
2.权利要求1所述的3，3′，4′，5-四-O-乙酰化槲皮素的制备方法，其特征是，该方法包括下列步骤：
(1)取适量槲皮素于吡啶中，按吡啶的体积加入4～5倍体积的二氯甲烷；冰水浴冷却至0℃，磁力搅拌；按槲皮素的量缓慢滴加四当量乙酰氯；缓慢升至室温反应，利用薄层层析检测反应进程；反应结束后，将反应液倾倒入1N HCl溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，1N HCl洗涤三次，蒸馏水洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋蒸后得到3，3′，4′，7-四-O-乙酰化槲皮素；
(2)取1当量的上述合成的3，3′，4′，7-四-O-乙酰化槲皮素为反应物，将其溶解于适量的DMSO中，加入等当量的K2CO3；室温条件下搅拌反应，利用薄层层析检测反应进程；反应结束后，将反应液倾倒入1N HCl中，乙酸乙酯萃取，蒸馏水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，抽滤，滤液旋蒸制样；
(3)用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂选择甲醇/二氯甲烷体系；收集目标组分，旋干得目标化合物3，3′，4′，5-四-O-乙酰化槲皮素。
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