CN105669506B - 一种2‑苯硫基苯甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑苯硫基苯甲酸的合成方法，其特征在于：以式I所示的苯硼酸与式II所示的硫代水杨酸为原料，将原料溶解于碱性溶液中，并加入无水乙二胺，在金属盐催化剂以及配体的存在下，于100℃以上加热反应16小时以上，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，反应结束，然后自然冷却到室温，母液用乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除溶剂得固体，将所得固体粗产品经硅胶柱进行提纯，收集洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到式III所示的2‑苯硫基苯甲酸。该合成方法具有反应条件简单，产率高，易于大规模扩大化生产且对环境友好污染少的优点。
Description
技术领域
本发明涉及含有芳基硫醚片段分子的化合物的合成方法，尤其是一种2-苯硫基甲苯酸的合成方法。
背景技术
含有芳基硫醚片断的分子(即分子中含有C-S键有机化合物)是一类非常重要的化合物，它不仅是许多天然产物及生物活性分子的重要结构单元，也存在于许多药物结构中，还是诸多功能性高分子材料的重要组分。因此，从一些结构简单的含硫化合物基础上构建新的C-S键对这类化合物的应用显得尤为重要。
1901年乌尔曼(Ullmann)首次报道了联芳烃的合成，C-N、C-O、C-S等键的交叉偶联陆续被报道，这一类偶联反应通常统称为乌尔曼(Ullmann)反应(见下述反应式1)。传统的乌尔曼(Ullmann)反应需要在200℃以上的高温，强碱以及当量催化剂的苛刻条件下反应，反应时间长而产率却一般。过渡金属催化的交叉偶联对芳基C-S键的形成可以在一定程度上改善以上缺陷，在目前的有机合成化学中起着不可或缺的作用。
为了改善以上缺陷，研究人员将过渡金属，尤其是钯催化剂，引入到芳基卤化物与硫醇的交叉偶联反应中(见下述反应式2)，此后，过渡金属钯和镍等催化的C-S键的形成反应逐渐发展成了一种重要的C-S键构建方法。然而钯催化剂自身昂贵，且催化体系中常用的磷配体也比较昂贵，这两个原因极大的限制了钯催化体系的应用。
2-苯硫基苯甲酸不仅具有含硫药物的生物活性，而且在苯环上有一个羧基，为进下一步合成或基团修饰提供了活性反应位点，是理想的药物中间体。因而，通过研发一种成本低、易于扩大化生产的制备该药物中间体的加工方法具有非常好的前景。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种2-苯硫基苯甲酸的合成方法，该合成方法具有反应条件简单，产率高，易于大规模扩大化生产且对环境友好污染少的优点。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种2-苯硫基苯甲酸的合成方法，其特征在于：以式I所示的苯硼酸与式II所示的硫代水杨酸为原料，将原料溶解于碱性溶液中，并加入无水乙二胺，在催化剂的存在下，加热反应16～24h，加热温度为100～130℃，所述催化剂包括金属盐催化剂，化学反应式如下所示：
；TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，反应结束，然后自然冷却到室温，母液用乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除溶剂得固体，将所得固体粗产品经硅胶柱进行提纯，收集洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到式III所示的2-苯硫基苯甲酸，所述苯硼酸和硫代水杨酸的物质的量之比为2～2.5∶1，所述金属盐催化剂为硫酸铜、氯化亚铜、碘化亚铜的至少一种，所述金属盐催化剂与硫代水杨酸的物质的量比为0.10∶1，所述催化剂还包括配体，所述配体为DL-脯氨酸、DL-丙氨酸中的至少一种，配体与金属盐催化剂的比为1∶1，所述碱性溶液中的溶质为碳酸钠、氢氧化钠、乙醇钠、四丙基氢氧化铵中的任意一种，碱性溶液的浓度为10～15％且溶剂为水。
采用上述方案，本发明的反应条件温和，反应产物产率高，反应过程无需气体保护，降低了反应后处理的难度，还减小了对环境的污染，减少了废弃物的排放。整个反应过程所用溶剂绿色环保，对环境几乎无污染。金属盐催化剂以及配体催化效果好适用底物广泛，反应条件要求温和，且廉价易得，有利于进一步扩大生产规模以及有利于有效提高经济效益。本发明的制备方法不仅绿色环保，而且成本低廉，易于实现工业化生产。首先我们用DL-脯氨酸、DL-丙氨酸等配体替代目前已有的1，10-菲罗琳，价格上更便宜，而且毒性更小，不会对人和环境造成危害；再者，弃用1，10-菲罗琳后，也不必使用DMF或DMSO溶剂，可以直接使用碱性水溶液，也降低了成本和减少了对人和环境的毒害，更绿色环保。而替代后的反应，用廉价的氢氧化钠即可实现生产，而且产率可以与使用1，10-菲罗琳配体和DMF溶剂时的产率相当，反应条件简单，易于实现工业化生产。下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。
附图说明
附图1为本发明合成产物的核磁共振H谱；
附图2为本发明合成产物的核磁共振C谱；
附图3为本发明合成产物的高分辨谱图。
具体实施方式
本发明的具体实施例是2-苯硫基苯甲酸的合成方法，以式I所示的苯硼酸与式II所示的硫代水杨酸为原料，将原料溶解于碱性溶液中，并加入无水乙二胺，在金属盐催化剂以及配体的存在下，于100～130℃下反应16～24小时，
化学反应式如下所示：
苯硼酸和硫代水杨酸的物质的量之比为1～2.5∶1。金属盐催化剂为硫酸铜、氯化亚铜、碘化亚铜、醋酸钯、醋酸镍、氯化铁中的至少一种。金属盐催化剂与硫代水杨酸的物质的量比为0.05～0.10∶1。金属盐催化剂在与配体混合之前先用0.55mL水溶解。
配体为DL-脯氨酸、DL-丙氨酸中的至少一种，配体与金属盐催化剂的比为1∶1。配体在与金属盐催化剂混合之前先用0.30mL水溶解。
上述碱性溶液中的溶质为碳酸钠、氢氧化钠、乙醇钠、四丙基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵中的任意一种。碱性溶液的浓度为10～20％。碱性溶液中的溶剂为水。
TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，反应结束，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除溶剂得固体。将所得固体粗产品经硅胶柱进行提纯；提纯时先以沸程60～90℃的石油醚过一遍硅胶柱，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍硅胶柱，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到式III所示的2-苯硫基苯甲酸。
产品的检测条件为：其中13C NMR和1H NMR用Bfuker Aance-500核磁共振仪测定；产物用柱层析(硅胶200-300目)纯化分离；化合物的熔点由上海申光仪器仪表有限公司生产的WRS-1B数字熔点仪测定；高分辨质谱用Bruker公司ESI-Q-q-TOF质谱仪测定。
实施例1(2∶1，氢氧化钠，硫酸铜，DL-脯氨酸)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL氢氧化钠溶液(10％)，无水乙二胺0.05mL，再加入硫酸铜0.025mmol(0.0040g)与DL-脯氨酸0.025mmol(0.0029g)作为催化剂，加热至130℃反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应完全，TLC跟踪测定反应物消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0725g，产率90％。白色固体，mp：166-168℃。1H NMR(500MHz，DMSO)δ13.25(s，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(m，5H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(t，J＝7.3Hz，1H)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H).13CNMR(126 MHz，DMSO)δ167.34，141.54，135.01，132.31，132.22，130.81，130.02，129.23，127.79，126.91，124.70.
实施例2(2∶1，氢氧化钠，硫酸铜，DL-丙氨酸)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL氢氧化钠溶液(10％)，无水乙二胺0.05mL再加入硫酸铜0.025mmol(0.0040g)与DL-丙氨酸0.025mmol(0.0022g)作为催化剂，加热至130℃反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0630g，产率79％。
实施例3(2∶1，氢氧化钠，硫酸铜，8-羟基喹啉)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL氢氧化钠溶液(10％)，无水乙二胺0.05mL再加入硫酸铜0.025mmol(0.0040g)与8-羟基喹啉0.025mmol(0.0036g)作为催化剂，加热至130℃反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0603g，产率75％。
实施例4(2∶1，氢氧化钠，硫酸铜，1，10-菲罗琳·H2O)现有技术
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和070mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL氢氧化钠溶液(10％)，无水乙二胺0.05mL再加入硫酸铜0.025mmol(0.0040g)与1，10-菲罗琳·H2O 0.025mmol(0.0049g)作为催化剂，加热至130℃反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0603g，产率75％。
上述实施例1-5中的原料硫代水杨酸和苯硼酸的配比均为2∶1，碱性溶液均是采用氢氧化钠水溶液，金属盐催化剂采用的硫酸铜，唯一的变量是配体不同。
实施例5(2∶1，氢氧化钠，氯化亚铜，DL-脯氨酸)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL氢氧化钠溶液(10％)，无水乙二胺0.05mL，再加入氯化亚铜0.025mmol(0.0025g)与DL-脯氨酸0.025mmol(0.0029g)作为催化剂，加热至130℃反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0722g，产率90％。
实施例6(2∶1，氢氧化钠，碘化亚铜，DL-脯氨酸)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL氢氧化钠溶液(10％)，无水乙二胺0.05mL，再加入碘化亚铜0.025mmol(0.0048g)与DL-脯氨酸0.025mmol(0.0029g)作为催化剂，加热至130℃反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0606g，产率75％。
实施例7(2∶1，氢氧化钠，二水氯化铜，DL-脯氨酸)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL氢氧化钠溶液(10％)，无水乙二胺0.05mL，再加入二水氯化铜0.025mmol(0.0043g)与DL-脯氨酸0.025mmol(0.0029g)作为催化剂，加热至130℃反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170m1乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0528g，产率66％。
实施例8(2∶1，氢氧化钠，醋酸钯，DL-脯氨酸)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL氢氧化钠溶液(10％)，无水乙二胺0.05mL，再加入醋酸钯0.025mmol(0.0056g)与DL-脯氨酸0.025mmol(0.0029g)作为催化剂，加热至130℃反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.008lg，产率10％。
上述实施例8中，由于钯催化剂的催化活性依赖于高毒性含磷配体，本实施例将价格昂贵、毒性较大的钯催化剂改为价格低廉毒性小的金属盐与无毒的氨基酸配体来催化反应。该反应产率虽低，但可以通过有限的试验得出合理的配比来提高产率。
实施例9(2∶1，氢氧化钠，醋酸镍，DL-脯氨酸)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL氢氧化钠溶液(10％)，无水乙二胺0.05mL，再加入醋酸镍0.025mmol(0.0062g)与DL-脯氨酸0.025mmol(0.0029g)作为催化剂，加热至130℃反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0122g，产率15％。
上述实施例9中，由于镍催化剂的催化活性也依赖于高毒性含磷配体，本发明本意为换去价格昂贵，毒性较大的镍催化剂而改为了的价格低廉毒性小的金属盐与无毒的氨基酸配体来催化反应。该反应产率虽低，但可以通过有限的试验得出合理的配比来提高产率。
实施例10(2∶1，氢氧化钠，三氯化铁，DL-脯氨酸)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL氢氧化钠溶液(10％)，无水乙二胺0.05mL，再加入三氯化铁0.025mmol(0.0041g)与DL-脯氨酸0.025mmol(0.0029g)作为催化剂，加热至130℃反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0110g，产率13％。
上述实施例10中，由于目前铁催化c-s偶联反应需要价格高昂具有比较大的表面活性的纳米级的三氧化二铁，而此处用的价格低廉的三氯化铁代替纳米级三氧化二铁，其效果虽低，但可以通过有限的试验得出合理的配比来提高产率，这样就可以大大降低成本。
上述实施例5-10中的唯一变量为金属盐催化剂，分别为：硫酸铜、氯化亚铜、碘化亚铜、醋酸钯、醋酸镍、氯化铁。
实施例11(2∶1，乙醇钠，硫酸铜，DL-脯氨酸)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL乙醇钠溶液(10％)，无水乙二胺0.05mL，再加入硫酸铜0.025mmol(0.0040g)与DL-脯氨酸0.025mmol(0.0029g)作为催化剂，加热至130℃反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0649g，产率81％。
实施例12(2∶1，碳酸钠，硫酸铜，DL-脯氨酸)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL碳酸钠溶液(10％)，无水乙二胺0.05mL，再加入硫酸铜0.025mmol(0.0040g)与DL-脯氨酸0.025mmol(0.0029g)作为催化剂，加热至130℃反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0684g，产率85％。
实施例13(2∶1，四丙基氢氧化铵，硫酸铜，DL-脯氨酸)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL四丙基氢氧化铵溶液(10％)，无水乙二胺0.05mL，再加入硫酸铜0.025mmol(0.0040g)与DL-脯氨酸0.025mmol(0.0029g)作为催化剂，加热至130℃反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0546g，产率68％。
实施例14(2∶1，四丁基氢氧化铵，硫酸铜，DL-脯氨酸)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL四丁基氢氧化铵溶液(10％)，无水乙二胺0.05mL，再加入硫酸铜0.025mmol(0.0040g)与DL-脯氨酸0.025mmol(0.0029g)作为催化剂，加热至130℃反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0546g，产率45％。
上述实施11-14中，唯一变量为碱性溶液，碱性溶液中的溶质分别为：碳酸钠、氢氧化钠、乙醇钠、四丙基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵。
实施例15(2∶1，氢氧化钠，硫酸铜，DL-脯氨酸，100摄氏度)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL氢氧化钠溶液(10％)，无水乙二胺0.05mL，再加入硫酸铜0.025mmol(0.0040g)与DL-脯氨酸0.025mmol(0.0029g)作为催化剂，加热至100℃反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0580g，产率72％。
实施例16(2∶1，氢氧化钠，硫酸铜，DL-脯氨酸，115摄氏度)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL氢氧化钠溶液(10％)，无水乙二胺0.05mL，再加入硫酸铜0.025mmol(0.0040g)与DL-脯氨酸0.025mmol(0.0029g)作为催化剂，加热至115℃反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0680g，产率84％。
上述实施例15-16中，变量为反应温度，分别为110℃以及115℃。
实施例17(2∶1，氢氧化钠，硫酸铜，DL-脯氨酸，16h)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL氢氧化钠溶液(10％)，无水乙二胺0.05mL，再加入硫酸铜0.025mmol(0.0040g)与DL-脯氨酸0.025mmol(0.0029g)作为催化剂，加热至130℃反应，TLC跟踪检测，反应16小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0473g，产率59％。
实施例18(2∶1，氢氧化钠，硫酸铜，DL-脯氨酸，20h)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL氢氧化钠溶液(10％)，无水乙二胺0.05mL，再加入硫酸铜0.025mmol(0.0040g)与DL-脯氨酸0.025mm0l(0.0029g)作为催化剂，加热至130℃反应，TLC跟踪检测，反应20小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0660g，产率82％。
实施例19(2∶1，氢氧化钠，硫酸铜，DL-脯氨酸，24h)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL氢氧化钠溶液(10％)，无水乙二胺0.05mL，再加入硫酸铜0.025mmol(0.0040g)与DL-脯氨酸0.025mmol(0.0029g)作为催化剂，加入0.3mL二甲基亚砜，加热至130℃反应，反应24小时，TLC跟踪测定，自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0533g，产率66％。
上述实施例17-19中，变量为反应时间，分别为16h、20h以及24h。
实施例20(1∶1，氢氧化钠，硫酸铜，DL-脯氨酸)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.35mmol(0.0427g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL氢氧化钠溶液(10％)，无水乙二胺0.05mL，再加入硫酸铜0.025mmol(0.0040g)与DL-脯氨酸0.025mmol(0.0029g)作为催化剂，加热至130℃反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0207g，产率26％。该实施例中的产率虽然低，但是可以通过增加一种反应物的量来提高另外一种反应物的转化率的方法来改善。
实施例21(2.5∶1，氢氧化钠，硫酸铜，DL-脯氨酸)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.875mmol(0.1070g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL氢氧化钠溶液(10％)，无水乙二胺0.05mL，再加入硫酸铜0.025mmol(0.0040g)与DL-脯氨酸0.025mmol(0.0029g)作为催化剂，加热至130℃反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0715g，产率89％。
上述实施例20-21中，变量为硫代水杨酸和苯硼酸的物质的量的配比，分别为1∶1，2.5∶1。
实施例22(2∶1，氢氧化钠，硫酸铜)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL氢氧化钠溶液(10％)，无水乙二胺0.05mL，再加入硫酸铜0.025mmol(0.0040g)作为催化剂，加热至130℃反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0566g，产率70％。
上述实施例22中，只采用了金属盐催化剂，并未使用配体。
实施例23(2∶1，氢氧化钠20％，硫酸铜)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL氢氧化钠溶液(20％)，无水乙二胺0.05mL，再加入硫酸铜0.025mmol(0.0040g)作为催化剂，加热至130℃反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0404g，产率50％。
上述实施例22-23中，均未使用配体，且两者之间的变量是氢氧化钠的浓度，其分别为10％和20％。
实施例24(2∶1，氢氧化钠15％，氯化亚铜，DL-脯氨酸)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL氢氧化钠溶液(15％)，无水乙二胺0.05mL，再加入氯化亚铜0.025mmol(0.0025g)与DL-脯氨酸0.025mmol(0.0029g)作为催化剂，加热至130℃反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0691g，产率86％。
实施例25(2∶1，氢氧化钠20％，氯化亚铜，DL-脯氨酸)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL氢氧化钠溶液(20％)，无水乙二胺0.05mL，再加入氯化亚铜0.025mmol(0.0025g)与DL-脯氨酸0.025mmol(0.0029g)作为催化剂，加热至130℃反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0391g，产率49％。
上述实施例24-25中，变量是氢氧化钠的浓度，其分别为15％和20％。
实施例26(硫代水杨酸：氯化亚铜＝1∶0.05)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL氢氧化钠溶液(10％)，无水乙二胺0.05mL，再加入氯化亚铜0.0175mmol(0.0018g)与DL-)脯氨酸0.025mmol(0.0029g)作为催化剂，加热至130℃反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0327g，产率41％。
实施例27(硫代水杨酸：氯化亚铜＝1∶0.1)
将0.35mmol(0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol(0.0853g)苯硼酸加入反应管，加0.25mL氢氧化钠溶液(20％)，无水乙二胺0.05mL，再加入氯化亚铜0.035mmol(0.0035g)与DL-脯氨酸0.025mmol(0.0029g)作为催化剂，加热至130℃反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室温，母液用170ml乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先以沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，将粗产品上样，再用沸程60～90℃的石油醚过一遍柱子，然后用体积比为7∶3的沸程60～90℃的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0486g，产率60％。
上述实施例25-26中，变量是硫代水杨酸：氯化亚铜的配比，其分别为1∶0.05和1∶0.1。
本发明不局限于上述具体实施方式，本领域一般技术人员根据本发明公开的内容，可以采用其他多种具体实施方式实施本发明的，或者凡是采用本发明的设计结构和思路，做简单变化或更改的，都落入本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种2-苯硫基苯甲酸的合成方法，其特征在于：以式I所示的苯硼酸与式II所示的硫代水杨酸为原料，将原料溶解于碱性溶液中，并加入无水乙二胺，在催化剂的存在下，加热反应16～24h，加热温度为100～130℃，所述催化剂包括金属盐催化剂，化学反应式如下所示：
；
TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，反应结束，然后自然冷却到室温，母液用乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除溶剂得固体，将所得固体粗产品经硅胶柱进行提纯，收集洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到式III所示的2-苯硫基苯甲酸，所述苯硼酸和硫代水杨酸的物质的量之比为2～2.5∶1，所述金属盐催化剂为硫酸铜、氯化亚铜、碘化亚铜的至少一种，所述金属盐催化剂与硫代水杨酸的物质的量比为0.10∶1，所述催化剂还包括配体，所述配体为DL-脯氨酸、DL-丙氨酸中的至少一种，配体与金属盐催化剂的比为1∶1，所述碱性溶液中的溶质为碳酸钠、氢氧化钠、乙醇钠、四丙基氢氧化铵中的任意一种，碱性溶液的浓度为10～15％且溶剂为水。
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