CN101928268A

CN101928268A - 离子液体复合磷酸催化合成杂环乙酰化化合物的方法

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Publication number: CN101928268A
Application number: CN 201010230757
Authority: CN
Inventors: 刘建华; 张胜建; 杨荣强; 聂振中; 周美丽; 陈欣荣; 潘志伟; 张增礼
Original assignee: Zhejiang Taizhou Qingquan Medical & Chemical Co Ltd; JIANGSU QINGQUAN CHEMICAL CO Ltd; Ningbo Institute of Technology of ZJU
Current assignee: JIANGSU QINGQUAN CHEMICAL CO Ltd; Zhejiang Taizhou Qingquan Medical & Chemical Co ltd; Ningbo Institute of Technology of ZJU
Priority date: 2010-07-15
Filing date: 2010-07-15
Publication date: 2010-12-29
Anticipated expiration: 2030-07-15
Also published as: CN101928268B

Abstract

本发明公开一种离子液体复合磷酸催化合成杂环乙酰化化合物的方法，以离子液体1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐和磷酸作催化剂，进行乙酰化反应，其步骤为：在反应容器中加入磷酸和1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，然后加入乙酸酐，搅拌分散均匀后滴加杂环化合物到上述的反应体系中，乙酸酐与杂环化合物的摩尔比为1.1～1.3∶1磷酸用量以乙酸酐计为5～15wt％；反应体系的温度升至30～60℃，反应5～15h；然后经过常规的萃取、洗涤、蒸馏等步骤获得目标产物。本发明制备过程不大量使用有机溶剂，减少过量原料的加入，在较低温度条件下也能提高催化剂的活性，减少杂环化合物副反应的产生以提高产率、节省成本、改善操作环境。

Description

离子液体复合磷酸催化合成杂环乙酰化化合物的方法

技术领域

本发明涉及催化剂应用技术领域，特别是离子液体1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([Bmim]PF₆)复合磷酸应用于杂环化合物如呋喃、噻吩及其衍生物与乙酸酐进行乙酰化合成乙酰化产物的方法，具体涉及离子液体复合磷酸催化合成杂环乙酰化化合物的方法。

背景技术

杂环乙酰化化合物，特别是呋喃、噻吩、吡咯、吲哚等的乙酰化产物，如2-乙酰呋喃等是一类重要的药物、香料、农药、食品添加剂的中间体。杂环乙酰化产物一般是通过杂环乙酰化反应得到。

常见的杂环乙酰化的方法，是以杂环化合物为底物，然后在催化剂催化下用不同的酰化剂进行酰化。现有技术的酰化剂有Synthetic Communications，38(2)，255-264，2008中提到的乙酰氯；中国抗生素杂志30(5)，304，313，2005、Indian，192962，19Jun 2004等提到的乙酸酐；Helvetica Chimica Acta，88(8)，2282-2287，2005、Tetrahedron，60(48)，10843-10850，2004、Synthesis，(13)，2165-2168，2004等提到的乙酸。

杂环如呋喃等芳香性不如苯环，易在酸性环境下或在高温条件下产生缩合、开环等副反应。因此用乙酰氯、乙酸等作酰化剂时效果一般较差，主要原因为：一是产生的氯化氢易与杂环产生加成等副反应，二是乙酸作为酰化剂需要较高的反应温度易导致缩合等副反应的产生。因此常用乙酸酐作为乙酰化剂。

用乙酸酐进行酰化反应的催化剂常见的有质子酸催化剂如磷酸、氢氟酸等，路易斯酸(Lewis)酸如三氯化铝、氯化锌、三氟甲磺酸的金属盐等，分子筛催化剂，固体超强酸催化剂，杂多酸催化剂等。

相关的杂环酰化的催化剂的相关文献有：

Indian，192962，19Jun 2004提到以Fe³⁺交换的蒙脱土为催化剂，呋喃为溶剂进行酰化反应，以乙酸酐计收率虽然可达98％左右，但其缺点是以大量过量的呋喃为溶剂，呋喃相对于以酸酐价格贵损失大，回收难。

化学试剂，23(6)，370-371，2001介绍以磷酸、三氯化铝、氯化锌、氢碘酸等为催化剂，等摩尔量的呋喃与乙酸酐反应，磷酸催化收率为40％；乙酸酐过量一倍时，以无水氯化锌为催化剂，收率为64％；由于磷酸反应活性低，需要较高的反应温度才能使反应完全，导致呋喃大量缩合，所以收率低，成本高。而氯化锌等即使在低温下也易导致大量缩合副反应的产生，催化收率也不是很理想。

Topics in Catalysis，19(1)，43-47，2002介绍了利用在硝基甲烷等有机溶剂中以各种三氟甲磺酸的过渡金属盐如锡盐、钪盐、铱盐等作为催化剂催化杂环的乙酰化反应，以呋喃为底物时，乙酸酐过量约1倍时，在室温反应，收率可达65～86％；以噻吩为底物时收率可达95％。但三氟甲磺酸过渡金属盐价格高，同时要使用硝基甲烷等有毒溶剂，过量乙酸酐要回收，因此合成成本较高，环境污染也相对严重。

综上所述，现有用于呋喃、噻吩等杂环化合物酰化反应的催化剂，要么存在收率低，副反应多的不足；要么，反应条件相对苛刻，如反应温度高、原料用量大等；或者现有催化剂使用过程中要用到大量毒性相对较大、价格相对较高的有机溶剂辅助反应进行，因此，增加了使用成本，造成了更大的环境污染。

发明内容

本发明针对现有技术的上述不足，提供一种制备过程不大量使用有机溶剂，减少过量原料的加入，同时在较低温度条件下也能提高催化剂的活性以完成反应，减少杂环化合物缩合、加成等副反应的产生以提高产率，节省成本，改善操作环境的离子液体复合磷酸催化合成杂环乙酰化化合物的方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：

一种杂环乙酰化催化体系，以离子液体1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([Bmim]PF₆)和磷酸进行混合后作为催化剂(复合催化体系)，可以大大促进磷酸的催化活性，使得在较低温度下就可催化乙酸酐与杂环化合物的乙酰化反应，反应式如下：

其中：X＝O，S(即X＝O对应的是呋喃，X＝S对应的噻吩)。

具体方法为：以离子液体1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([Bmim]PF₆)和磷酸作为复合催化剂，进行乙酰化反应，其步骤为：

①在反应容器中加入磷酸和离子液体[Bmim]PF₆，在常温下搅拌均匀；磷酸和离子液体的质量比为1∶0.5～5；

②在上述容器中加入乙酸酐，在0～30℃下搅拌分散，然后滴加杂环底物(杂环化合物，即通式(II)中所述的杂环化合物)到上述的反应体系中，滴加时反应体系温度控制在15～30℃；乙酸酐与通式为(II)的杂环化合物(或称杂环底物，为噻吩或呋喃)的投料摩尔比为1.1～1.3∶1；磷酸催化剂用量以乙酸酐计为5～15wt％(重量百分比)(磷酸催化剂用量以乙酸酐计为5～15wt％是指磷酸的用量占乙酸酐重量的5～15％)；

③以10～15℃/h的速度将上述步骤②的反应体系的温度升温至30～60℃，然后保温反应5～15h；

④将步骤③反应完成后的反应液自然冷却，然后加入2～10重量倍反应液的水，然后用有机溶剂萃取三次，温度不超过30℃，合并有机层(萃取层)；

⑤有机层用碱洗、水洗至pH6～8，然后先常压蒸馏或减压蒸馏回收萃取溶剂，然后再减压蒸馏回收产品。

本发明步骤①、②、③的反应过程是本发明的主要发明点，步骤④、⑤为产物常规的后处理过程。

本发明所指磷酸为多聚磷酸，或浓度为85～100％的磷酸(上述步骤②磷酸催化剂用量以乙酸酐计为5～15wt％，当催化剂为磷酸而不是多聚磷酸时，上述用量是以纯磷酸计算，而不是以85～100％的磷酸计算)。

本发明步骤④萃取用有机溶剂优选为卤代烃或醚，进一步优选为氯仿、二氯甲烷、乙醚等。

本发明利用离子液体复合磷酸作为催化剂催化通式(II)的杂环化合物进行乙酰化反应的方法，所述步骤①中离子液体用量优选为磷酸的1～3质量倍，过低催化性能差，过高效果不大，成本高；

本发明利用离子液体复合磷酸作为催化剂催化杂环化合物进行乙酰化反应的方法，所述步骤②中催化剂中的磷酸(当催化剂采用的是磷酸而不是多聚磷酸时，以纯磷酸计算)用量以乙酸酐计优选为6～10wt％，过低催化性能差，过高效果没有增加，还加大了催化剂回收的处理量，增加成本。

本发明利用离子液体复合磷酸作为催化剂催化杂环化合物进行乙酰化反应的方法，其中使用乙酸酐的用量相对于通式(II)化合物用量为1.1～1.3摩尔倍，优选1.2～1.3摩尔倍，过少反应不好产物收率太低，过多原料浪费多且易产生副反应效果不好。

本发明利用离子液体复合磷酸作为催化剂催化杂环化合物进行乙酰化反应的方法，其中步骤②中加入乙酸酐搅拌分散温度优选为10～30℃，过低分散不好且能耗大，过高能耗大。

本发明利用离子液体复合磷酸作为催化剂催化杂环化合物进行乙酰化反应的方法，其中所述步骤②中滴加杂环化合物时反应体系的温度优选为20～25℃，过低反应慢，过高反应快难控制温度，导致副反应，收率降低。

本发明利用离子液体复合磷酸作为催化剂催化杂环化合物进行乙酰化反应的方法，其中所述步骤③中保温反应温度优选为40～50℃，反应时间为8～10h，温度过低或时间过短造成反应不完全，温度过高或时间过长由于副反应增加则收率又会下降。

与现有技术相比，本发明的优点在于：

1.本发明将两种活性较低的催化剂：离子液体1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸([Bmim]PF₆)和磷酸进行混合后作为复合催化剂(催化体系)，不仅可以大大促进磷酸的催化活性，而且在较低温度下(50℃左右)就可完成乙酸酐对杂环化合物进行乙酰化的催化反应，因此，减少了能耗，并降低了副反应发生的可能性；反应条件更加温和，反应过程不使用额外的有机溶剂作为反应体系溶剂，降低了污染，改善了操作环境。

2.乙酸酐与杂环的投料摩尔比维持在1.1～1.3∶1，避免了一种原料大量过量，节约了成本，使反应后产物的后处理简化。

3.本发明的催化体系可减少杂环特别是呋喃在乙酰化反应过程中的缩合等副反应的发生，有效提高了目标产物的收率，其收率可达到90％以上。

4.本发明采用的催化体系进行杂化乙酰化的反应，反应过程不使用三氟甲磺酸过渡金属盐等价格高的化合物，也不使用硝基甲烷等有毒溶剂，也没有采用太过量(如乙酸酐过量约1倍)的乙酸酐进行反应，因此合成成本低，环境污染小，后处理简单。

附图说明

图1为2-乙酰呋喃的质谱图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步详细描述，但本发明不仅仅局限于以下实施例。

实施例1

室温下在装有电动搅拌、温度计、冷凝管的100mL的烧瓶中加入1.2g离子液体[Bmim]PF₆，1.2g多聚磷酸，搅拌分散2min，然后加入12.3g(0.12mol)的乙酸酐搅拌分散，搅拌分散时温度为25℃；在搅拌下向上述温度25℃的反应体系时滴加6.8g(0.10mol)呋喃约1h滴加完成，然后升温到在50℃下反应8h。反应完成后自然冷却，加入200mL水，搅拌0.5h，然后用100mL氯仿萃取三次(保证此时温度在30℃以下)，合并萃取液(有机层)。萃取液用浓度为30％的液碱(氢氧化钠)调节至pH6.5左右，分出有机层，有机层再用水洗至中性。水洗至中性的有机层再先常压蒸馏回收氯仿，再减压蒸馏收集65～70℃/12mmHg的馏份得10.3g产品，收率为93.6％；用气相分析得2-乙酰呋喃99.3％，乙酸0.7％。2-乙酰呋喃的质谱(采用Agilent Technoloies 5973Network质谱仪，EI，70ev，谱图见附图1)：m/e：110(M⁺)，95(M-CH₃)，67(M-COCH₃)，51(M-OCOCH₃)，43(M-C₄H₃O)，39(M-COCOCH₃)，27(M-CCOCOCH₃)。

实施例2

催化剂改为1.2g离子液体[Bmim]PF₆和0.7g多聚磷酸，其它同实施例1，得产品2-乙酰呋喃10.2g，收率92.7％，气相纯度99.2％。产物的质谱图如实施例1。

实施例3

催化剂改为3.6g离子液体[Bmim]PF₆和1.2g多聚磷酸，其它同实施例1，得产品2-乙酰呋喃10.3g，收率93.6％，气相纯度99.1％。产物的质谱图如实施例1。

实施例4

反应温度改为40℃保温反应，反应时间改为12h，其它同实施例1，结果为2-乙酰呋喃9.9g，收率90.0％，气相纯度99.1％。产物的质谱图如实施例1。

实施例5

乙酸酐投料量改为11.2g(0.11mol)，其它同实施例1，结果为2-乙酰呋喃10.1g，收率91.8％，气相纯度99.0％。产物的质谱图如实施例1。

实施例6

乙酸酐投料量改为13.3g(0.13mol)，其它同实施例1，结果为2-乙酰呋喃10.4g，收率94.5％，气相纯度99.0％。产物的质谱图如实施例1。

实施例7

呋喃改为噻吩8.4g(0.10mol)，产物蒸馏其它同实施例1，结果为2-乙酰噻吩12.1g，收率96.0％，气相纯度为99.3％。

实施例8

多聚磷酸改为1.2g 85％磷酸，其它同实施例1，结果为2-乙酰呋喃9.9g，收率为90.0％：用气相分析得2-乙酰呋喃99.0％，

比较例1乙酸酐投料量改为15.3g(0.15mol)，其它同实施例1，结果为2-乙酰呋喃10.5g，收率95.4％，气相纯度99.0％。

比较例2不加离子液体，其它同实施例1，结果为2-乙酰呋喃4.5g，收率40.9％，气相纯度99.0％。

比较例3不加磷酸，其它同实施例1，结果无产物。

从比较实施例可以看出离子液体和磷酸复合后可大大提高催化活性，提高反应收率。

Claims

1.一种离子液体复合磷酸催化合成杂环乙酰化化合物的方法，其特征在于：以离子液体1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐和磷酸作为复合催化剂，进行乙酰化反应，其合成步骤为：

①在反应容器中加入磷酸和1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，在常温下搅拌均匀；磷酸和离子液体的质量比为1∶0.5～5；

②在上述容器中加入乙酸酐，在0～30℃下搅拌分散均匀，然后滴加杂环化合物到上述的反应体系中，滴加时反应体系温度控制在15～30℃；乙酸酐与杂环化合物的投料摩尔比为1.1～1.3∶1；磷酸催化剂用量以乙酸酐计为5～15wt％；

④将步骤③反应完成后的反应液自然冷却，然后加入2～10重量倍反应液的水，然后用有机溶剂萃取三次，温度不超过30℃，合并有机层；

⑤有机层用碱洗、水洗至pH6～8，然后先常压蒸馏或减压蒸馏回收溶剂，然后再减压蒸馏回收产品。

2.根据权利要求1所述离子液体复合磷酸催化合成杂环乙酰化化合物的方法，其特征在于：步骤①所述磷酸为多聚磷酸或浓度为85～100％的磷酸。

3.根据权利要求1所述离子液体复合磷酸催化合成杂环乙酰化化合物的方法，其特征在于：步骤①所述磷酸和离子液体的质量比例为1∶1～3。

4.根据权利要求1所述离子液体复合磷酸催化合成杂环乙酰化化合物的方法，其特征在于：步骤②所述乙酸酐与杂环底物的摩尔比为1.2～1.3∶1。

5.根据权利要求1所述离子液体复合磷酸催化合成杂环乙酰化化合物的方法，其特征在于：步骤②所述催化剂中磷酸用量以乙酸酐计为6～10wt％。

6.根据权利要求1所述离子液体复合磷酸催化合成杂环乙酰化化合物的方法，其特征在于：步骤②中所述滴加杂环化合物时反应体系温度为20～25℃。

7.根据权利要求1所述离子液体复合磷酸催化合成杂环乙酰化化合物的方法，其特征在于：步骤③中所述保温反应温度为40～50℃，反应时间为8～10h。

8.根据权利要求1所述离子液体复合磷酸催化合成杂环乙酰化化合物的方法，其特征在于：所述的杂环化合物为呋喃或噻吩。