CN108047032B - 由α-酮戊二酸到戊二酸合成的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由α‑酮戊二酸到戊二酸合成的方法，具体是在较温和条件下，雷尼镍催化加氢还原已保护的缩硫酮，在最关键步骤羰基还原部分实现了反应物、溶剂、催化剂的回收套用，开拓了较为简单的四步法制备需求量较大的戊二酸的方法。本申请首次运用该方法合成出了收率较高的戊二酸，每一步收率依次是92％，78.6％，90％，85％，总收率55.32％，在建立该类化合物库的合成应用方面具有广阔的前景。

Description

由α-酮戊二酸到戊二酸合成的方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域及药物应用领域，特别是涉及雷尼镍催化氢解缩硫酮反应，是需求量较大的戊二酸的制备方法。
技术背景
戊二酸是重要的化工原料和中间体，在化学、建筑、医药、农业、塑料工业等方面具有广泛的应用，是许多药物和材料结构的重要中间体。因此，开发戊二酸新的改进制备工艺备受关注。
戊二酸的制备有多种方法，较为常见的由两种，即回收法和合成法。回收法包括制备己二酸时回收的戊二酸副产物、制备丁二酸时回收的戊二酸副产物、混合二元酸中分离提纯戊二酸等，是将反应当中的副产物戊二酸回收加以利用。而合成方法包括微波促进环戊烯氧化合成戊二酸法，环戊烯选择合成戊二酸法等，都是将环戊烯氧化得到，产品原料来源昂贵且不易大量合成使用，也不符合绿色化学可持续发展理念。近年来化学与生物息息相关，发展许多交叉领域的成功案例，可以将生物来源的原料加以转化直接制备戊二酸，这就为后续开发其他结构复杂药物提供中间体，从而留下了巨大药物开发的空间。
发明内容
本发明的目的是将原料易得的α-酮戊二酸合成需求量大且价格昂贵的戊二酸，关键创新点为在整个合成过程中，反应物对环境影响小且两步关键反应中的物质可以回收套用，减轻了对环境的污染，对本方法在Raney Ni的催化下，缩硫酮和氢气发生还原反应从而定向消除a-酮羰基的方法，本方法条件温和，方法简单。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种由α-酮戊二酸到戊二酸合成的方法，其特征在于：步骤如下：
⑴化合物1的合成路线，步骤1中的前半部分用氯化亚砜直接作溶剂，后半部分用四氢呋喃作溶剂，采用的胺是二乙胺，反应式如下：
⑵化合物2的合成路线，其特征在于：经过筛选，乙腈作溶剂，乙二硫醇与酮戊二酰胺的摩尔比1:1.5，催化剂对甲苯磺酸的用量占酮戊二酰胺的4％，反应温度为70℃，反应时间为4个小时，将剩余的乙二硫醇回收，回收率为28.4％，反应式如下：
⑶化合物3的合成路线，其特征在于：加入催化剂是预先活化且用乙醇封装的W-2型雷尼镍，溶剂选取的是无水乙醇，反应温度为60℃，反应时间为8个小时，可将催化剂Ni回收重复利用3次，初次收率为90％，至第三次利用Ni仍有80.5％的收率，且将氢解还原这一步产生的乙二硫醇回收，回收率为56.4％，反应式如下：
⑷化合物4的合成路线，其特征在于：碱液的浓度为3mol/L-1，反应温度为110℃，回流反应时间为12个小时，加入稀盐酸酸化至Ph值4，后处理纯化用的是氧化镁和浓硫酸，采用的分层取液法纯化产品，反应式如下：
表1制备戊二酸过程中的化合物命名与结构
本发明的优点和积极效果：
1、本发明采用现有的原料和催化剂，来源广泛，便宜易得，生产成本低。
2、本发明的反应条件温和，无高温高压反应，反应条件安全，适合大规模生产和开发。
3、本反应对关键反应羰基还原部分实现了最关键步骤羰基还原部分实现了反应物、溶剂、催化剂的回收套用，为形成环境友好型与资源节约型的大量制备形成条件。
4、本发明整条路线中创新点在回收乙二硫醇分两步，第一步回收率28.4％，第二步回收率56.4％，共计84.8％，且在回收雷尼镍过程中，在保证催化剂的活性下可重复利用三次，达到了较为环保的要求。
附图说明
图1化合物1的核磁共振氢谱。
图2化合物1的核磁共振碳谱。
图3化合物2的核磁共振氢谱。
图4化合物2的核磁共振碳谱。
图5化合物3的核磁共振氢谱。
图6化合物3的核磁共振碳谱。
图7化合物4的核磁共振氢谱。
图8化合物4的核磁共振碳谱。
具体的实施方式
为了理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步说明：下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
一种由α-酮戊二酸到戊二酸合成的方法，步骤如下：
1、化合物1(N1,N1,N5,N5-tetraethyl-2-oxopentanediamide)的合成。
向一个圆底烧瓶中添加α-酮戊二酸(10.00g,68.45mmol)、亚硫酰氯(15.00ml,205.34mmol)，将反应混合物置于80℃下回流一小时，反应完毕将多余溶液减压蒸馏至暗棕色粘稠油状液体。用四氢呋喃(20.00ml)溶解后，将二乙胺在-10℃的温度下缓慢滴加到上述的混合液中，持续室温搅拌过夜反应。反应后，减压过滤，滤液分别用乙酸乙酯、水各萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂得到产品，产率92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.39-3.30(m,8H),3.01(s,2H),2.66(d,J＝11.2Hz,2H),1.19-1.06(m,12H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ200.3,170.2,166.9,42.1,42.0,40.4,39.2,34.8,26.6,14.2,14.1,13.0,12.6ppm.
2、化合物2(2-(3-(diethylamino)-3-oxopropyl)-N,N-diethyl-1,3-dithiolane-2carboxamide)的合成。
向一个圆底烧瓶中添加化合物1(5.00g,19.50mmol)，乙二硫醇(2.45ml,29.26mmol)，对甲苯磺酸(0.16g,0.90mmol)，加入乙腈60ml溶解，混合物在70℃下反应4小时。反应完毕，分别用乙酸乙酯、水萃取，合并有机相，再用合并有机相后用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂得到产品，产率78.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.27-3.20(m,8H),2.29(t,J＝6.0Hz,4H),1.90-1.83(m,2H),1.08-0.98(m,12H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.8,41.9,39.9,32.2,21.1,14.2,13.0ppm.
3、化合物3N1,N1,N5,N5-tetraethylglutaramide的合成。
向支口瓶中加入化合物2(5.02g；15.11mmol)，预先活化的W-2型雷尼镍(0.5g,8.51mmol)，用20ml乙醇溶解。在0℃时通入氢气，升温至60℃反应8小时，减压蒸馏除去溶剂，再用乙酸乙酯、饱和食盐水萃取，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂得到产品，产率90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.27-3.20(m,8H),2.29(t,J＝6.0Hz,4H),1.90-1.83(m,2H),1.08-0.98(m,12H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.8,41.9,39.9,32.2,21.1,14.2,13.0ppm.
4、化合物4glutaric acid的合成。
向含有化合物4(3.30g,13.6mmol)的圆底烧瓶中添加3mol/L-1的氢氧化钠溶液，将其在110摄氏度下加热回流12小时。反应完毕，向反应体系加入稀盐酸直至pH为4左右，再用乙酸乙酯、水萃取后，保留水相，添加氧化镁，减压过滤。滤渣用浓硫酸洗涤使得pH为4左右，混合物经过剧烈搅拌后，静置分层，取上层液体，经过减压蒸馏除去溶剂后的得到纯白色固体，产率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.05(s,2H),2.25(t,J＝10Hz,4H),1.75-1.68(m,2H)ppm.
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.6,33.2,20.4ppm。

Claims (1)

1.一种由α-酮戊二酸到戊二酸合成的方法，其特征在于：步骤如下：
⑴化合物1的合成路线，步骤1中的前半部分用氯化亚砜直接作溶剂，后半部分用四氢呋喃作溶剂，采用的胺是二乙胺，反应式如下：
⑵化合物2的合成路线，其特征在于：经过筛选，乙腈作溶剂，乙二硫醇与酮戊二酰胺的摩尔比1:1.5，催化剂对甲苯磺酸的用量占酮戊二酰胺的4％，反应温度为70℃，反应时间为4个小时，将剩余的乙二硫醇回收，回收率为28.4％，反应式如下：
⑶化合物3的合成路线，其特征在于：加入催化剂是预先活化且用乙醇封装的W-2型雷尼镍，溶剂选取的是无水乙醇，反应温度为60℃，反应时间为8个小时，可将催化剂Ni回收重复利用3次，初次收率为90％，至第三次利用Ni仍有80.5％的收率，且将氢解还原这一步产生的乙二硫醇回收，回收率为56.4％，反应式如下：
⑷化合物4的合成路线，其特征在于：碱液的浓度为3mol/L-1，反应温度为110℃，回流反应时间为12个小时，加入稀盐酸酸化至pH＝4，后处理纯化用的是氧化镁和浓硫酸，采用的分层取液法纯化产品，反应式如下：
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