CN110963937B - 秋水仙碱和别秋水仙碱的不对称合成方法 - Google Patents

秋水仙碱和别秋水仙碱的不对称合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种秋水仙碱和别秋水仙碱的不对称合成方法，属于化学合成领域。本发明使用廉价的商业化异香兰素A作为原料，以金属Ir催化的不对称烯丙基胺化为关键反应，与卤代物D通过Suzuki偶联反应得到环化前体E，随后经分子内氧化偶联快速合成了别秋水仙碱F，最后由仿生环丙烷开环策略完成秋水仙碱I的高效不对称合成。本发明使用的合成策略简单经济，可操作性好，耗时短，可满足新药开发及大规模制备的需求。

Description

秋水仙碱和别秋水仙碱的不对称合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种化学合成方法，更具体地，涉及一种秋水仙碱与别秋水仙碱的不对称合成方法。
背景技术
秋水仙碱又称秋水仙素，最早是由百合科有毒植物秋水仙(Colchicumautumnale)中提取得到。它是一种古老的治疗关节痛和痛风的药物，迄今为止已有2000年的历史。医学界认为，该生物碱可以减弱白细胞吞噬尿酸的作用，从而减少尿酸结晶的沉积，达到快速减轻急性痛风引起的关节痛的目的，是治疗急性痛风非常有效的良药。但该药物产生的副作用同样非常明显，患者易出现呕吐，腹泻，甚至肾、肝脏衰竭，嗜中性白血球减少症等。在我国曾出现服用秋水仙碱片导致药物中毒，甚至死亡的案例。因此自秋水仙碱药物上市以来，研究学者们一直对其进行剂量改良或结构修饰，以改善其生物活性及减少副作用。值得一提的是近日，医药公司ROMEG Therapeutics开发的秋水仙碱口服液GLOPERBA由于易于调整剂量，从而减少副作用，成为第一个获得FDA批准的、用于治疗急性痛风的秋水仙碱口服液。同时秋水仙碱可以和细胞中的微管蛋白结合，阻止或破坏纺锤体微管的形成，使染色体数量加倍，抑制了细胞进一步的分裂。因此秋水仙碱可以作为先导化合物，以有丝分裂过程作为目标靶点，研制新型的抗肿瘤药物。别秋水仙碱allocolchicine是秋水仙碱的类似物，包括一大类把秋水仙碱的环庚三烯酮替换为苯环的简化物，它们活性不变，但毒性降低。
综上，未来无论是作为原药还是开发新药，秋水仙碱的需求量将大幅增加。目前已报道的秋水仙碱化学合成方法，普遍存在步骤多、产率低、试剂毒性大、价格昂贵等缺点。因此目前大量生产秋水仙碱的主要方法为从百合科的植物中进行人工提取分离，该过程耗时久，产率低，对改变主体结构进行结构修饰较为困难。所以开发一种简单、高效、经济的化学制备方法，快速的完成秋水仙碱和别秋水仙碱的不对称合成，实现克级数量的制备便显得颇为重要。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种高效、经济的化学合成秋水仙碱和别秋水仙碱的方法，以便于对其进行构效关系研究、新药开发及大量制备。本发明方法使用廉价的商业化异香兰素A作为原料，以金属Ir催化的不对称烯丙基胺化为关键反应，与卤代物D通过Suzuki偶联反应得到环化前体E，随后经分子内氧化偶联快速合成了别秋水仙碱F，最后由仿生环丙烷开环策略完成秋水仙碱I的高效不对称合成。本发明使用的合成策略简单经济，可操作性好，耗时短，可满足新药开发及大规模制备的需求。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
一种秋水仙碱和别秋水仙碱的合成方法，其包括以下步骤：
步骤一，在无水条件下，将异香兰素A溶于四氢呋喃中，0℃下，缓慢滴加乙烯基溴化镁，搅拌反应10分钟后，得到烯丙醇化合物B；
Figure BDA0002307389230000021
步骤二，在无水条件下，将金属铱催化剂1,5-环辛二烯氯化铱二聚体和手性膦配体(S)-L溶于1,4-二氧六环中，室温搅拌15分钟后，依次加入化合物B、乙酰胺和路易斯酸三氟化硼乙醚，室温反应0.5～1小时，得到化合物C；
Figure BDA0002307389230000022
步骤三，在无水条件下，将化合物C溶于四氢呋喃中，0℃下缓慢加入有机硼试剂9-硼双环(3,3,1)-壬烷(0.5M溶于四氢呋喃)，缓慢升至室温反应4小时后，在反应体系中加入水淬灭，搅拌15分钟后，依次加入化合物D、催化剂四(三苯基膦)钯和磷酸钾，在80～90℃反应1～2小时得到化合物E；
Figure BDA0002307389230000023
步骤四，在无水条件下，将化合物E溶于甲醇中，室温下加入氧化剂醋酸碘苯，5分钟后，将该反应液缓慢滴加到含有三氟化硼乙醚的二氯甲烷溶液中，室温下反应0.5小时后，得到别秋水仙碱化合物F；
Figure BDA0002307389230000031
步骤五，在无水条件下，将别秋水仙碱化合物F溶于甲醇中，室温下加入固体碳酸氢钠和氧化剂醋酸碘苯，搅拌反应5分钟后，得到化合物G；
Figure BDA0002307389230000032
步骤六，在无水条件下，将三甲基碘化亚砜溶于二甲基亚砜中，室温下加入氢化钠，15分钟后，将该反应液加入到含有化合物G的二甲基亚砜中，室温下反应10分钟后，得到化合物H；
Figure BDA0002307389230000033
步骤七，在无水条件下，将化合物H溶于二氯甲烷中，室温下加入
Figure BDA0002307389230000034
分子筛，搅拌15分钟后，加入三氟乙酸，升至40℃反应2～4小时后得到化合物秋水仙碱I。
Figure BDA0002307389230000035
本发明的方法可以概述为：
步骤1，结构式为
Figure BDA0002307389230000036
的异香兰素A经乙烯基格氏加成反应得到结构式为
Figure BDA0002307389230000037
的化合物B。
步骤2，化合物B和乙酰胺在金属催化剂和路易斯酸的作用下，发生分子间的不对称烯丙基胺化反应，得到结构式为
Figure BDA0002307389230000041
的手性化合物C。
步骤3，化合物C在有机硼试剂作用下，和结构式为
Figure BDA0002307389230000042
的化合物D，经分子间的Suzuki偶联反应后，得到结构式为
Figure BDA0002307389230000043
的化合物E。
步骤4，化合物E在氧化剂和溶剂的作用下，经路易斯酸发生分子内的氧化偶联反应，得到结构式为
Figure BDA0002307389230000044
的别秋水仙碱化合物F。
步骤5，别秋水仙碱化合物F在氧化剂和溶剂的作用下，经氧化后得到结构式为
Figure BDA0002307389230000045
的化合物G。
步骤6，化合物G在三甲基碘化亚砜和氢化钠的作用下，经Corey-Chaykovsky环丙烷化反应后得到结构式为
Figure BDA0002307389230000046
的化合物H。
步骤7，化合物H在添加剂和酸的条件下，经分子内环丙烷开环重排反应得到结构式为
Figure BDA0002307389230000047
的秋水仙碱I。
所述步骤1的可选条件，溶剂为四氢呋喃或乙醚，乙烯基格氏试剂和化合物A的摩尔比4:1，反应温度为0℃，反应时间10分钟。
所述步骤2的可选条件，溶剂为1,4-二氧六环，溶液浓度为0.5M，催化剂为1,5-环辛二烯氯化铱二聚体和手性膦配体为(S)-L，路易斯酸为三氟化硼乙醚，化合物B、1,5-环辛二烯氯化铱二聚体、(S)-L、乙酰胺和三氟化硼乙醚的摩尔比为1:0.03:0.12:2:0.2，反应温度为室温，反应时间0.5～1小时。
所述步骤3的可选条件，第一阶段溶剂为四氢呋喃，浓度为2.0M，有机硼试剂为9-硼双环(3,3,1)-壬烷，和化合物C的摩尔比为3:1,反应温度为0℃到室温，反应时间4小时。第二阶段Suzuki偶联反应使用的催化剂为四(三苯基膦)钯，碱为磷酸钾，化合物C、水、化合物D、四(三苯基膦)钯和磷酸钾的摩尔比为1:15:3:0.05:3，反应温度为80～90℃，反应时间为2小时。
所述步骤4的可选条件，第一阶段溶剂为甲醇，浓度为0.4M，氧化剂为醋酸碘苯，与化合物E的摩尔比为1:1，反应温度为室温，反应时间为5分钟。第二阶段的溶剂为二氯甲烷，浓度为0.01M,路易斯酸为三氟化硼乙醚，和化合物E的摩尔比为3:1，反应温度为室温，反应时间为30分钟。
所述步骤5的可选条件，溶剂为甲醇，浓度为0.2M，氧化剂为醋酸碘苯，与化合物F的摩尔比为1:1，反应温度为室温，反应时间为5分钟。
所述步骤6的可选条件，溶剂为二甲基亚砜，浓度为0.2M，化合物G、氢化钠、三甲基碘化亚砜的摩尔比为1:1.2:1.1。反应温度为室温，反应时间为25分钟。
所述步骤7的可选条件，溶剂为二氯甲烷，浓度为0.05M，添加剂为
Figure BDA0002307389230000051
分子筛，和化合物H的质量比为3:1，酸为三氟乙酸，和化合物H的摩尔比为10:1。反应温度为40℃，反应时间为3小时。
本发明所述步骤操作简单，其中步骤1、4、5、6所得产物可以不经纯化，直接应用于下一步。
本发明提供了一种新颖高效经济的秋水仙碱和别秋水仙碱的合成方法。除步骤2中铱催化的手性膦配体(可简单制备，见附图1)，整个合成过程中所用试剂均可商业化低价购买，原料利用率高，整体产率约为30％，且耗时时间短，仅需2～3天，便可以完成克级制备，未来有望应用于秋水仙碱和别秋水仙碱的工业化生产。
本发明合成方法以铱催化的不对称烯丙基化反应为关键反应，通过对苯酚结构分子内氧化偶联反应，快速构建别秋水仙碱allocolchicne，苯酚的氧化去芳构化反应，环丙烷化，和最终仿生环丙烷开环反应，完成了秋水仙碱的不对称合成。该反应策略同样适用于类似中间体产物及秋水仙碱衍生物的合成，从而对该类生物碱结构修饰、构效关系研究、新药开发及大量制备奠定基础。
附图说明
图1手性磷配体(S)-L的化学合成路线图。
图2为秋水仙碱和别秋水仙碱的化学合成路线图。
图3为秋水仙碱和别秋水仙碱的操作实施流程图。
具体实施方式
下面结合附图，用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。以下是本发明的具体合成过程和结构表征。
实施例1
秋水仙碱和别秋水仙碱的制备。
1、在无水条件，将1.52克化合物A(10.0mmol)溶于150毫升无水四氢呋喃中，冷却至0℃，滴加40毫升乙烯基溴化镁(1.0M,40.0mmol)。搅拌反应10分钟后，滴加饱和氯化铵水溶液进行淬灭，然后用乙酸乙酯进行萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩得到的粗品无需进一步纯化。
2、将0.2克1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(0.3mmol)和0.6克手性膦配体(S)-L(1.2mmol)溶于15毫升无水1,4-二氧六环中，室温搅拌10分钟后。依次加入步骤1中所得化合物、1.18克乙酰胺(20.0mmol)和0.25毫升三氟化硼乙醚(2.0mmol)。在室温下反应30分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，然后用乙酸乙酯进行萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩得到的粗品用硅胶柱层析纯化分离得到2.05克化合物C，两步产率为93％。
化合物B的表征数据。
用于表征的化合物B通过对步骤1得到少量粗品进行硅胶柱层析分离纯化所得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(s,1H),6.85(q,J＝8.3Hz,2H),6.03(ddd,J＝16.8,10.3,5.9Hz,1H),5.65(s,1H),5.34(d,J＝17.1Hz,1H),5.18(d,J＝10.3Hz,1H),5.12(d,J＝5.3Hz,1H),3.89(s,3H),1.92(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.3,145.8,140.3,136.2,118.1,115.0,112.9,110.7,75.1,56.1.IR(KBr):3447,3192,2897,1615,1599,1537,1437,1386,1279,1255,1181,1159,1026,976,869,809,763,488cm-1.HRMS(ESI):calc.for C10H11O3[M-H]-:179.0714,found:179.0714.
化合物C的表征数据。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(s,1H),6.83-6.76(m,2H),5.97(ddd,J＝15.9,10.4,5.1Hz,1H),5.80–5.67(m,1H),5.74(s,1H),5.60–5.48(m,1H),5.29–5.15(m,2H),3.88(s,3H),2.02(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.3,146.3,146.0,137.4,133.9,119.1,115.6,113.6,110.9,56.1,54.8,23.5.IR(KBr):3281,3084,2841,1651,1636,1511,1441,1276,1133,1028,812,762,610cm-1.HRMS(ESI):calc.for C12H14NO3[M-H]-:220.0979,found:220.0979.[α]D 23.0＝-108.17°(c 0.82,CHCl3).ee>99％。
3、将2.05克化合物C(9.28mmol)溶于5毫升无水四氢呋喃中，冷至0℃，缓慢滴加56毫升9-硼双环(3,3,1)-壬烷(0.5M,27.8mmol)，反应体系可以缓慢升至室温，反应4小时后，加入2.5毫升水淬灭，15分钟后，依次往反应液中加入6.8克化合物D(27.8mmol)、535毫克四(三苯基膦)钯(0.5mmol)、5.9克磷酸钾(27.8mmol)和9毫升N,N-二甲基甲酰胺，反应液加热至80～90℃，2小时后，加入水淬灭，水相用乙酸乙酯进行萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤3次后，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化得到2.02克的化合物E，产率为56％。
化合物E的表征数据。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87(s,1H),6.83-6.75(m,2H),6.35(s,2H),5.92(s,1H),5.79(d,J＝8.2Hz,1H),4.91(q,J＝7.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.82(s,6H),3.80(s,3H),2.60-2.41(m,2H),2.22–2.08(m,1H),2.07-1.94(m,1H),1.95(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.4,153.2,146.2,146.1,137.3,136.2,135.1,118.8,112.7,110.9,105.3,60.9,56.2,56.1,53.1,37.6,33.1,23.6.IR(KBr):3355,2939,2839,1652,1591,1509,1459,1275,1240,1127,1008,811,763,598cm-1.HRMS(ESI):calc.for C21H27NO6Na[M+Na]+:412.1731,found:412.1730.[α]D 20.8＝-52.52°(c 0.46,CHCl3).
4、将2.02克化合物D(5.2mmol)溶于5毫升无水甲醇中，加入1.67克氧化剂醋酸碘苯(5.2mmol)，室温下反应5分钟后。将该反应液缓慢滴加到含有2毫升三氟化硼乙醚(15.6mmol)的520毫升二氯甲烷溶液中，20～30分钟滴加完毕，反应5分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，然后用氯仿进行萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤3次后，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩得到的粗品无需纯化，可直接投下一步反应。
5、将步骤4中所得的化合物溶于10毫升无水甲醇中，加入872毫克固体碳酸氢钠(10.4mmol)和1.67克氧化剂醋酸碘苯(5.2mmol)，室温下反应5分钟后，用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，然后用乙醚和乙酸乙酯体积比为1:1的混合溶剂进行萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩得到的粗品无需纯化，可直接投下一步反应。
6、将1.26克三甲基碘化亚砜(5.7mmol)溶于11毫升无水二甲基亚砜中，加入质量分数为60％的氢化钠250毫克，反应至无气泡产生后，将该悬浮体系缓慢滴加到溶有步骤5中所得化合物的10毫升二甲基亚砜溶液中，室温下反应10分钟后，加入水淬灭。水相用乙醚和乙酸乙酯体积比为1:1的混合溶剂进行萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩得到的粗品无需纯化，可直接投下一步反应。
7、将步骤6中所得的化合物溶于100毫升无水二氯甲烷中，加入6克
Figure BDA0002307389230000081
分子筛，室温下搅拌15分钟后，加入3.8毫升三氟乙酸(52mmol)，反应液在40℃反应2小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。水相用氯仿进行萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后，经无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩后得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化得到1.1克的化合物I，四步产率为53％。
别秋水仙碱化合物F的表征数据。
用于表征的化合物F通过对步骤4得到的少量粗品进行硅胶柱层析分离纯化所得。
1H NMR(600MHz,CDCl3):major isomer,δ7.05(s,1H),6.84(s,1H),6.56(s,1H),5.85(d,J＝8.1Hz,1H),5.77(s,1H),4.75(dt,J＝12.3,7.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.52(s,3H),2.47-2.40(m,1H),2.40–2.25(m,2H),2.02(s,3H),1.80-1.73(m,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):major isomer,δ169.3,152.6,151.2,145.1,144.9,141.4,135.1,132.7,126.0,125.1,113.1,108.9,107.9,61.5,61.2,56.4,56.2,48.9,40.0,30.8,23.5.IR(ATR):3296,2936,2837,1655,1589,1510,1490,1406,1294,1240,1127,1106,1050,780cm-1.HRMS(ESI):calc.for C21H25NO6Na[M+Na]+:410.1574,found:410.1573.[α]D 20.8＝-45.32°(c 0.75,CHCl3).
化合物G的表征数据。
用于表征的化合物G通过对步骤5得到的少量粗品进行硅胶柱层析分离纯化所得。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.49(s,1H),6.43(s,1H),6.11(d,J＝7.8Hz,1H),6.01(s,1H),4.57–4.44(m,1H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.76(s,3H),3.43(s,3H),3.41(s,3H),2.72(td,J＝13.5,6.9Hz,1H),2.59(dd,J＝13.8,6.2Hz,1H),2.18(tt,J＝13.2,6.9Hz,1H),1.98(s,3H),1.73–1.62(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.5,169.4,156.9,153.6,152.1,141.7,135.7,133.8,132.8,121.9,118.6,107.8,91.9,61.7,61.4,56.2,50.7,50.3,49.7,34.0,30.3,23.2.IR(KBr):3371,2941,2836,1672,1596,1538,1490,1460,1324,1105,869,753,598cm-1.HRMS(ESI):calc.for C22H27NO7Na[M+Na]+:440.1680,found:440.1683.[α]D 21.2＝36.74°(c 0.55,CHCl3).
化合物H的表征数据。
用于表征的化合物H通过对步骤6得到的少量粗品进行硅胶柱层析分离纯化所得。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.54(s,1H),5.95(d,J＝8.4Hz,1H),5.72(s,1H),4.44–4.33(m,1H),3.87(s,3H),3.85(s,3H),3.76(s,3H),3.50(s,3H),3.30-3.23(m,1H),3.27(s,3H),3.21(t,J＝8.1Hz,1H),2.69(dd,J＝13.8,8.3Hz,1H),2.18–2.07(m,1H),1.94(s,3H),1.77-1.68(m,1H),1.31(dd,J＝8.9,3.8Hz,1H),1.13(dd,J＝7.1,3.8Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ189.5,169.1,168.7,153.4,153.2,141.7,136.6,122.9,115.3,108.5,95.9,62.9,61.4,56.2,51.1,50.9,49.2,33.6,32.8,29.5,28.9,25.8,23.1.IR(KBr):3344,2940,2836,1671,1537,1488,1463,1324,1240,1111,1043,761,595cm-1.HRMS(ESI):calc.for C23H29NO7Na[M+Na]+:454.1836,found:454.1834.[α]D 22.9＝-63.03°(c 0.54,CHCl3).
化合物秋水仙碱I的表征数据。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝5.9Hz,1H),7.64(s,1H),7.33(d,J＝10.7Hz,1H),6.88(d,J＝10.9Hz,1H),6.51(s,1H),4.63dt,J＝11.7,5.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.91(s,3H),3.88(s,3H),3.63(s,3H),2.57-2.42(m,1H),2.41–2.26(m,2H),2.02-1.90(m,1H),1.92(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.6,170.3,164.1,153.6,153.0,151.2,141.7,137.2,135.8,134.4,130.4,125.6,113.1,107.4,61.6,61.4,56.5,56.2,52.9,36.3,29.9,22.7.IR(KBr):3431,3281,2938,2839,1664,1616,1589,1564,1488,1252,1140,1094,1019,843,485cm-1.HRMS(ESI):calc.for C22H25NO6Na[M+Na]+:422.1574,found:422.1576.[α]D 24.8＝-129.75°(c 0.54,CHCl3).
以上所述的实施例仅是对本发明的较优实施方式进行描述，用于帮助理解本发明方法及其核心思想，并非对本发明的范围进行限定，因此在不脱离本发明设计精神的前体下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的任何变形、等同替换和改进等，均应理所当然属于本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种秋水仙碱和别秋水仙碱的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤一，在无水条件下，将异香兰素A溶于四氢呋喃中，0℃下，缓慢滴加乙烯基溴化镁，搅拌反应10分钟后，得到烯丙醇化合物B；
Figure FDA0002307389220000011
步骤二，在无水条件下，将金属铱催化剂1,5-环辛二烯氯化铱二聚体和手性膦配体(S)-L溶于1,4-二氧六环中，室温搅拌15分钟后，依次加入化合物B、乙酰胺和路易斯酸三氟化硼乙醚，室温反应0.5～1小时，得到化合物C；
Figure FDA0002307389220000012
步骤三，在无水条件下，将化合物C溶于四氢呋喃中，0℃下缓慢加入有机硼试剂9-硼双环(3,3,1)-壬烷(0.5M溶于四氢呋喃)，缓慢升至室温反应4小时后，在反应体系中加入水淬灭，搅拌15分钟后，依次加入化合物D、催化剂四(三苯基膦)钯和磷酸钾，在80～90℃反应1～2小时得到化合物E；
Figure FDA0002307389220000013
步骤四，在无水条件下，将化合物E溶于甲醇中，室温下加入氧化剂醋酸碘苯，5分钟后，将该反应液缓慢滴加到含有三氟化硼乙醚的二氯甲烷溶液中，室温下反应0.5小时后，得到别秋水仙碱化合物F；
Figure FDA0002307389220000014
步骤五，在无水条件下，将别秋水仙碱化合物F溶于甲醇中，室温下加入固体碳酸氢钠和氧化剂醋酸碘苯，搅拌反应5分钟后，得到化合物G；
Figure FDA0002307389220000021
步骤六，在无水条件下，将三甲基碘化亚砜溶于二甲基亚砜中，室温下加入氢化钠，15分钟后，将该反应液加入到含有化合物G的二甲基亚砜中，室温下反应10分钟后，得到化合物H；
Figure FDA0002307389220000022
步骤七，在无水条件下，将化合物H溶于二氯甲烷中，室温下加入
Figure FDA0002307389220000023
分子筛，搅拌15分钟后，加入三氟乙酸，升至40℃反应2～4小时后得到化合物秋水仙碱I;
Figure FDA0002307389220000024
2.根据权利要求1所述的一种秋水仙碱和别秋水仙碱的合成方法，其特征在于，步骤一为格氏加成反应，化合物A和乙烯基格氏 试剂的摩尔比为1:4。
3.根据权利要求1所述的一种秋水仙碱和别秋水仙碱的合成方法，其特征在于步骤二为金属催化的不对称烯丙基化反应，化合物B和1,5-环辛二烯氯化铱二聚体、手性配体、乙酰胺和三氟化硼乙醚的摩尔比为1:0.03:0.12:2:0.2。
4.根据权利要求1所述的一种秋水仙碱和别秋水仙碱的合成方法，其特征在于步骤三为分子间的Suzuki偶联反应，四氢呋喃溶剂的浓度为2.0M，化合物C、9-硼双环(3,3,1)-壬烷、水、化合物D、四(三苯基膦)钯和磷酸钾的摩尔比为1:3:15:3:0.05:3。
5.根据权利要求1所述的一种秋水仙碱和别秋水仙碱的合成方法，其特征在于步骤四为分子内的氧化偶联反应，甲醇溶剂的浓度为0.4M，二氯甲烷溶剂的浓度为0.01M，化合物E、醋酸碘苯和三氟化硼乙醚的摩尔比为1:1:3。
6.根据权利要求1所述的一种秋水仙碱和别秋水仙碱的合成方法，其特征在于步骤五为氧化反应，别秋水仙碱化合物F、碳酸氢钠和醋酸碘苯的摩尔比1:2:1。
7.根据权利要求1所述的一种秋水仙碱和别秋水仙碱的合成方法，其特征在于步骤六为Corey-Chaykovsky环丙烷化反应，化合物G、三甲基碘化亚砜和氢化钠的摩尔比为1:1.1:1.2。
8.根据权利要求1所述的一种秋水仙碱和别秋水仙碱的合成方法，其特征在于步骤七为环丙烷开环重排反应，二氯甲烷溶剂的浓度为0.05M，化合物H和
Figure FDA0002307389220000031
分子筛的质量比为1:3，化合物H和三氟乙酸的摩尔比为1:10。
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