CN110452213B - 一种胡椒碱的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种胡椒碱的合成方法，其合成步骤是以5‑（1,2‑亚甲二氧基苯基）‑2‑戊烯醛为起始原料，使用钯催化剂，氧气为氧化剂，三氟乙酸为添加剂，在极性有机溶剂中，经一步氧化脱氢得到5‑（1,2‑亚甲二氧基苯基）‑2，4‑二戊烯醛，再经氧化，酰胺化，高收率的合成胡椒碱。本发明方法实现了通过钯催化氧化脱氢作为合成胡椒碱的关键步骤，高效，简洁的合成胡椒碱。其与传统方法相比操作简单，反应收率更高，环境友好，产率高，原子利用率高。

Description

一种胡椒碱的合成方法
技术领域
本发明涉及一种胡椒碱的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
胡椒科植物广泛分布于热带和亚热带地区，在传统医药系统中（如：中印医学体系）的应用已有数千年之久，其中胡椒碱Piperine是由成熟的胡椒果实中提取出的一类广谱类药物。最近的研究表明，胡椒碱具有多种生物活性，包括化学预防，抗氧化，免疫调节，抗癌，刺激，保护，抗炎，抗微生物和抗溃疡活性。目前胡椒碱Piperine主要从植物中提取分离，步骤冗长，效率低下，因此寻求用有机合成的方式取代天然提取将成为一种趋势。
目前已有的胡椒碱的合成路径多存在产率较低，需要剧烈的反应条件，所需试剂价格高等缺点，因此，寻找简易高效的合成胡椒碱的方法，具有非常重要的意义（J. Nutr. Biochem.2013, 24, 231–239；Compr. Rev. Food Sci. F.2017, 16, 124–140；Tetrahedron Lett.2000, 41, 2667–2670）。
近年来，利用过渡金属氧化脱氢策略构建碳碳双键的反应取得了很大发展，这类方法是直接通过切断连续的 C-H 键而构建碳碳双键，然而利用便宜易得的烯醛通过γ,δ-氧化脱氢的方法构建联烯还没有被人们报道。本发明报道了一种利用烯醛通过γ,δ-氧化脱氢的构建不饱和二烯的方法。这种方法用于制备不饱和二烯醛、酮不仅合成步骤非常简洁，而且节能环保，具有很好的经济效益和应用价值。本发明用γ,δ-氧化脱氢构建不饱和二烯醛，并以此作为关键步骤来合成胡椒碱。由于胡椒碱类化合物在药物分子中的重要性，对其合成显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简洁，高效，反应效率更高、环境友好、符合绿色化学要求的胡椒碱的合成方法。
本发明实现过程如下：
一种胡椒碱的合成方法，化合物II经过氧化和缩合得到，所述化合物II通过如下方法合成得到：以化合物I为起始原料，使用钯催化剂，氧气为氧化剂，三氟乙酸为添加剂，在极性有机溶剂中，经一步γ,δ-氧化脱氢得到化合物II，
Figure 624803DEST_PATH_IMAGE001
。
上述钯催化剂选自Pd(OAc)2，Pd(TFA)2，Pd(PPh3)4，Pd2(dba)3，PdCl2，优选为Pd(OAc)2。
上述极性有机溶剂选自DMF、DMSO、CH3CN、THF，优选为DMSO。
上述胡椒碱的合成方法，包括以下步骤：
（1）以化合物I为起始原料，使用钯催化剂，氧气为氧化剂，三氟乙酸为添加剂，在极性有机溶剂中，经一步γ,δ-氧化脱氢得到化合物II，
Figure 959969DEST_PATH_IMAGE001
（2）化合物II经琼斯试剂氧化得到化合物III，
Figure 423312DEST_PATH_IMAGE002
（3）化合物III与哌啶缩合得到目标化合物胡椒碱，
Figure 705388DEST_PATH_IMAGE003
。
上述钯催化剂选自Pd(OAc)2，Pd(TFA)2，Pd(PPh3)4，Pd2(dba)3，PdCl2，优选为Pd(OAc)2。
上述极性有机溶剂选自DMF、DMSO、CH3CN、THF，优选为DMSO。
本发明的优点：（1）本发明实现了γ,δ-氧化脱氢反应，此方法与传统方法相比原料易得，操作简单，底物适应范围更广，反应效率更高，环境友好，产率高，原子利用率高。（2）本发明应用于胡椒碱化合物的合成，高效的合成Piperine。具体实施方式
实施例1
化合物II合成
Figure 203366DEST_PATH_IMAGE004
在一个100 mL的圆底烧瓶中，加入原料I（612 mg, 3 mmol），醋酸钯（6 mol%,0.18 mmol, 40.3 mg），将圆底烧瓶密封并抽成真空状态，用氧气求将圆底烧瓶填充。接下来，依次加入7.5 mL 处理好的DMSO，三氟乙酸（6.0 mmol，456 uL）,所有物质添加完毕后，在氧气氛围中充分搅拌。反应混合液在80 ℃搅拌至TLC（薄层色谱）监测反应不再进行。反应完毕后，冷却至室温，混合液用100 mL乙酸乙酯分散，用5 mL水萃取有机相3次，再用5 mL饱和食盐水萃取有机相3次，接下来，有机相用无水硫酸钠干燥大于30 min。过滤，浓缩，柱色谱分离得到目标化合物II（产率91%）。
(2E,4E)-5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)penta-2,4-dienal (II)产物为黄色固体。熔点77 – 78 oC。 R f = 0.45 (EtOAc / hexanes 1 : 10).1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 9.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 14.9, 10.4 Hz, 1H), 7.08 – 6.75(m, 5H), 6.23 (dd, J = 15.1, 8.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) : δ= 193.7, 152.5, 149.3, 148.5, 142.4, 131.0, 130.2, 124.6, 123.8,108.8, 106.2, 101.7.HRMS (ESI) for C12H10O3Na [M+Na+]: Calcd: 225.0522; Found:225.0506.IR (KBr): 2914, 1675,1599, 1495, 1444, 1359, 1296,1253, 1195,1154,1035, 983, 797 cm-1。
化合物III的合成
Figure 443854DEST_PATH_IMAGE005
在一个50 mL的圆底烧瓶中，加入原料II（606 mg, 3 mmol），丙酮（15mL），在0 ℃加入1 mL琼斯试剂，反应体系搅拌至反应不再进行，加入异丙醇搅拌大于1小时，加入100mL乙酸乙酯分散，用每次20 mL水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥大于30 min。过滤，浓缩，柱色谱分离得到目标化合物III（产率83%）。
(2E,4E)-5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)penta-2,4-dienoic acid (III)产物为黄色固体。熔点194 – 195 oC。 R f = 0.40 (EtOAc / hexanes 1 : 4).1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ): δ= 12.29 (s, 1H), 7.31 (ddd, J = 15.2, 6.6, 3.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.05 – 6.88 (m, 4H), 6.06 (s, 2H), 5.93 (d, J = 15.2 Hz, 1H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) : δ= 168.1, 148.6, 148.5, 145.1, 140.3, 131.0,125.3, 123.6, 121.6, 109.0, 106.2, 101.8.HRMS (ESI) for C12H10O4Na [M+Na+]:Calcd: 241.0471; Found: 241.0482.IR (KBr): 2921, 2544, 1679, 1601, 1459,1449, 1368, 1309, 1257, 1193, 1148, 1104, 1035, 998, 930, 851, 797, 607 cm-1。
化合物Piperine的合成
Figure 611137DEST_PATH_IMAGE006
在一个无水无氧处理后的圆底烧瓶中准确称取III（218 mg，1 mmol）、六氢吡啶（102 mg，1.2 mmol），加入二氯甲烷使其完全溶解。氩气保护下，将二环己基碳二亚胺（DCC）（226 mg，1.1 mmol）和3-二甲氨基吡啶（DMAP）（13.2 mg， 0.11 mmol）溶于二氯甲烷后滴加到反应体系中，氮气保护下反应18 h，薄层色谱监测（至反应完毕。反应完毕后，抽滤多次，保留滤液，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱色谱分离得到目标化合物Piperine（产率71%）。
Piperine。产物为淡黄色固体。熔点121 – 122 oC。 R f = 0.42 (EtOAc / hexanes1 : 10)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.40 (ddd, J = 14.6, 7.3, 2.9 Hz, 1H),6.97 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 6.81 – 6.71 (m, 3H), 6.44 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.57 (d, J = 44.1 Hz, 4H), 1.62 (dd, J = 28.2,4.5 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) : δ= 165.4, 148.2, 148.1, 142.5, 138.2,131.0, 125.4, 122.5, 120.1, 108.5, 105.7, 101.3, 46.9, 43.3, 26.8, 25.7,24.7.HRMS (ESI) for C17H20NO3 [M+H+]: Calcd: 286.1438; Found: 286.1447.IR(KBr): 3007, 2938, 1634, 1583, 1489, 1444, 1363, 1252, 1194, 1132, 1027, 926,850 cm-1。
实施例2
发明人使用不同的钯催化剂、三氟乙酸添加剂和极性有机溶剂合成化合物II，化合物II收率
Figure 696905DEST_PATH_IMAGE008

Claims (8)

1.一种胡椒碱的合成方法，以化合物II为原料经过氧化和缩合得到，其特征在于化合物II通过如下方法合成得到：以化合物I为起始原料，使用钯催化剂，氧气为氧化剂，三氟乙酸为添加剂，在极性有机溶剂中，经一步γ,δ-氧化脱氢得到化合物II，所述的钯催化剂选自Pd(OAc)2，Pd(TFA)2，Pd(PPh3)4，Pd2(dba)3；
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述胡椒碱的合成方法，其特征在于：所述的钯催化剂为Pd(OAc)2。
3.根据权利要求1所述胡椒碱的合成方法，其特征在于：所述的极性有机溶剂选自DMF、DMSO、CH3CN、THF。
4.根据权利要求3所述胡椒碱的合成方法，其特征在于：所述的极性有机溶剂为DMSO。
5.根据权利要求1所述胡椒碱的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）以化合物I为起始原料，使用钯催化剂，氧气为氧化剂，三氟乙酸为添加剂，在极性有机溶剂中，经一步γ,δ-氧化脱氢得到化合物II，所述的钯催化剂选自Pd(OAc)2，Pd(TFA)2，Pd(PPh3)4，Pd2(dba)3；
Figure 679150DEST_PATH_IMAGE001
（2）化合物II经琼斯试剂氧化得到化合物III，
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（3）化合物III与哌啶缩合得到目标化合物胡椒碱，
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
6.根据权利要求5所述胡椒碱的合成方法，其特征在于：所述的钯催化剂为Pd(OAc)2。
7.根据权利要求5所述胡椒碱的合成方法，其特征在于：所述的极性有机溶剂选自DMF、DMSO、CH3CN、THF。
8.根据权利要求7所述胡椒碱的合成方法，其特征在于：所述的极性有机溶剂为DMSO。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101208346A (zh) * 2005-05-27 2008-06-25 阿迈瑞斯生物技术公司 紫穗槐-4,11-二烯到青蒿素和青蒿素前体的转化
CN103435591A (zh) * 2013-09-03 2013-12-11 天津市利发隆化工科技有限公司 胡椒碱的化学合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101208346A (zh) * 2005-05-27 2008-06-25 阿迈瑞斯生物技术公司 紫穗槐-4,11-二烯到青蒿素和青蒿素前体的转化
CN103435591A (zh) * 2013-09-03 2013-12-11 天津市利发隆化工科技有限公司 胡椒碱的化学合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis of Enones and Enals via Dehydrogenation of Saturated Ketones and Aldehydes;Gao-Fei Pan;《Adv. Synth. Catal.》;20181030(第360期);式3、6 *

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