CN112979677B - 一种多取代二氢吡咯化合物的制备方法 - Google Patents

一种多取代二氢吡咯化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类多取代二氢吡咯衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在反应器中加入1,3‑二噻烷类化合物I、和取代亚胺II和溶剂，在氩气保护下，将碱溶解于无水溶剂后缓慢滴加到体系中，在室温的条件下搅拌反应0.5～2小时，对反应完全后的反应体系进行萃取，最后经柱层析分离纯化，得到多取代二氢吡咯化合物III。本发明操作条件温和，不需要苛刻的操作及装置，所使用的噻烷类化合物和取代的亚胺廉价易得，反应过程简单，具有良好的官能团耐受性，具有有益的技术效果，可以很好地应用于科学研究和工业化生产中。

Description

一种多取代二氢吡咯化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一类多取代二氢吡咯衍生物的制备方法。
背景技术
吡咯类化合物是一类重要的五元含氮杂环化合物，该类杂环是许多药物和功能材料的核心结构单元，对于其生物活性和材料功能的发挥具有重要作用，在医药、农药、生物化学、天然产物合成、药物合成和材料化学等领域有广泛的应用。其中二氢吡咯类化合物和吡咯不仅可以相互转化，而且可以发生取代反应、氧化反应、蒂尔斯-阿德尔反应、环加成反应、偶联反应等多种化学反应，是合成吡咯以及其他杂环化合物等的重要中间体，在有机合成中有着广泛的应用。因此二氢吡咯类化合物的合成方法研究一直被人们所关注。
近年来,自由基环化和过渡金属催化合成二氢吡咯类化合物的方法取得了长足发展。举例如下：
(1)Zard组，他们在1995年利用n-Bu3SnH/AIBN体系将肟醚1转化为亚胺自由基，后者环化，生成二氢吡咯类化合物。
Figure GDA0002407631430000011
(2)Weinreb组，在1999年也报道了类似γ,δ-不饱和肟的碳酸酯在锡氢条件下的自由基环化反应。
Figure GDA0002407631430000012
(3)Narasaka组，2002年报道了Cu催化下γ，δ-不饱和肟酯5的环化反应。在LiBr存在下，得到溴代二氢吡咯产物。
Figure GDA0002407631430000021
(4)苏建华课题组，在2015报道了苯基肟酯化合物在醋酸钯、膦配体P(4-FC6H4)3和LiX条件下生成卤代二氢吡咯化合物。反应成功实现了对末端Cl，Br，I的官能团化。
Figure GDA0002407631430000022
以上几种方法的缺点是环化前体大多需事先制备分离，反应条件苛刻，原料制备复杂并且通常需要昂贵的过渡金属催化剂及复杂的配体，无法实现工业化应用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种多取代二氢吡咯化合物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：在反应器中加入1,3-二噻烷类化合物I，取代亚胺II，然后在氩气保护下；另将碱溶解在四氢呋喃中，然后将碱溶液缓慢的滴加到反应器中；最后在室温的条件下搅拌反应0.5～2小时(具体反应时间以薄层层析监测反应完全为准)，对反应完全后的反应体系直接柱层析分离纯化，得到多取代二氢吡咯化合物III，反应方程式如下：
Figure GDA0002407631430000023
方程式中：R1和R2为、苯基、取代苯基中的一种。
上述的一种多取代二氢吡咯化合物的制备方法，优选的溶剂为四氢呋喃。
上述的一种多取代二氢吡咯化合物的制备方法，优选的1，3-二噻烷化合物、亚胺和碱的用量的摩尔比为1:1.5:2。
上述的一种多取代二氢吡咯化合物的制备方法，优选的碱为叔丁醇钾。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明具有操作安全、环境友好、反应条件温和和收率高的优点。
2、本发明所用原料和碱廉价易得，环保压力小。
3、本发明符合绿色合成的要求，具有较大的实际应用价值。
下面通过实施例，对本发明技术方案做进一步的详细说明。
附图说明
图1 III a的氢谱、碳谱数据
图2 III b的氢谱、碳谱数据
图3 III c的氢谱、碳谱数据
图4 III d的氢谱、碳谱数据
图5 III e的氢谱、碳谱数据
图6III f的氢谱、碳谱数据
具体实施方式
实施例1
Figure GDA0002407631430000031
在10毫升圆底烧瓶中依次加入化合物Ia(0.1mmol)、IIa(0.15mmol)在氩气保护下；然后将叔丁醇钾(0.20mmol)溶解在无水的四氢呋喃中，并将其缓慢滴加如反应器中；，直至反应完全；加入5mL水，用10mL乙酸乙酯分三次萃取，合并乙酸乙酯溶液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出乙酸乙酯，剩余物用石油醚/乙酸乙酯＝60/1的流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到多取代吡咯化合物IIIa，产率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.47(m,2H),7.34–7.27(m,3H),7.26–7.19(m,6H),6.38(d,J＝2.1Hz,1H),6.31(d,J＝2.1Hz,1H),3.50–3.35(m,2H),2.87–2.78(m,2H),2.18–2.11(m,1H),2.04–1.96(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.2,139.1,131.4,128.8,128.7,128.7,128.6,127.1,125.6,96.6,90.0,77.4,77.1,76.8,28.2,27.9,24.1；
实施例2
Figure GDA0002407631430000041
在10毫升圆底烧瓶中依次加入化合物Ia(0.1mmol)、IIb(0.15mmol)在氩气保护下；然后将叔丁醇钾(0.20mmol)溶解在无水的四氢呋喃中，并将其缓慢滴加如反应器中；最后在室温搅拌反应30分钟后，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；加入5mL水，用10mL乙酸乙酯分三次萃取，合并乙酸乙酯溶液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出乙酸乙酯，剩余物用石油醚/乙酸乙酯＝60/1的流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到多取代吡咯化合物IIIb，产率82％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.22(s,5H),7.00(t,J＝8.7Hz,2H),6.37(d,J＝2.0Hz,1H),6.30(d,J＝1.9Hz,1H),3.48–3.34(m,2H),2.87-2.78(t,J＝14.7Hz,2H),2.19–2.11(m,1H),2.04–1.95(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.7,144.1,135.0,131.3,130.5,130.4,128.9,128.6,127.1,125.8,115.8,115.5,96.6,89.3,77.5,77.1,76.9,28.2,27.9,24.1.
实施例3
Figure GDA0002407631430000042
在10毫升圆底烧瓶中依次加入化合物Ia(0.1mmol)、IIc(0.15mmol)在氩气保护下；然后将叔丁醇钾(0.20mmol)溶解在无水的四氢呋喃中，并将其缓慢滴加如反应器中；最后在室温搅拌反应30分钟后，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；加入5mL水，用10mL乙酸乙酯分三次萃取，合并乙酸乙酯溶液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出乙酸乙酯，剩余物用石油醚/乙酸乙酯＝60/1的流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到多取代吡咯化合物IIIc，产率77％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.56(m,J＝8.4Hz,4H),7.23(s,5H),6.39(d,J＝1.8Hz,1H),6.36(d,J＝1.8Hz,1H),3.48–3.34(m,2H),2.88-2.81(t,J＝13.8Hz,2H),2.18-2.15(m,1H),2.05-1.99(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.7,142.9,131.0,129.2,128.9,128.6,128.3,127.0,126.0,125.6,96.9,89.2,77.3,77.0,76.7,28.1,27.8,23.9.
实施例4
Figure GDA0002407631430000051
在10毫升圆底烧瓶中依次加入化合物Ib(0.1mmol)、IId(0.15mmol)在氩气保护下；然后将叔丁醇钾(0.20mmol)溶解在无水的四氢呋喃中，并将其缓慢滴加如反应器中；最后在室温搅拌反应30分钟后，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；加入5mL水，用10mL乙酸乙酯分三次萃取，合并乙酸乙酯溶液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出乙酸乙酯，剩余物用石油醚/乙酸乙酯＝60/1的流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到多取代吡咯化合物IIId，产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,2H),7.26(s,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,2H),7.01(t,J＝8.7Hz,2H),6.39(d,J＝2.0Hz,1H),6.26(d,J＝2.0Hz,1H),3.48–3.34(m,2H),2.89–2.79(m,2H),2.18–2.13(m,1H),2.05–1.97(m,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ161.7,143.0,134.6,131.8,130.5,130.4,130.2,128.6,126.4,123.1,115.9,115.7,96.6,89.1,77.4,77.1,76.8,28.2,27.9,24.0.
实施例5
Figure GDA0002407631430000052
在10毫升圆底烧瓶中依次加入化合物Ic(0.1mmol)、IIe(0.15mmol)在氩气保护下；然后将叔丁醇钾(0.20mmol)溶解在无水的四氢呋喃中，并将其缓慢滴加如反应器中；最后在室温搅拌反应30分钟后，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；加入5mL水，用10mL乙酸乙酯分三次萃取，合并乙酸乙酯溶液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出乙酸乙酯，剩余物用石油醚/乙酸乙酯＝60/1的流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到多取代吡咯化合物IIIe，产率73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.43(m,2H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),7.04–6.97(m,4H),6.33(d,J＝1.8Hz,1H),6.28(d,J＝2.1Hz,1H),3.49–3.34(m,2H),2.88–2.78(m,2H),2.27(s,3H),2.19–2.11(m,1H),2.04–1.95(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.6,144.0,139.0,135.1,130.5,130.4,129.3,128.4,127.0,124.8,115.7,115.5,96.5,89.3,77.5,77.1,76.8,28.3,27.9,24.1,21.4.
实施例6
Figure GDA0002407631430000061
在10毫升圆底烧瓶中依次加入化合物Id(0.1mmol)、IIa(0.15mmol)在氩气保护下；然后将叔丁醇钾(0.20mmol)溶解在无水的四氢呋喃中，并将其缓慢滴加如反应器中；最后在室温搅拌反应30分钟后，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；加入5mL水，用10mL乙酸乙酯分三次萃取，合并乙酸乙酯溶液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出乙酸乙酯，剩余物用石油醚/乙酸乙酯＝60/1的流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到多取代吡咯化合物IIIf，产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝6.8Hz,1H),7.37–7.29(m,4H),7.17(d,J＝6.8Hz,2H),6.72(d,J＝8.8Hz,2H),6.26(dd,J＝5.3,1.9Hz,2H),3.71(s,3H),3.41(m,2H),2.81(m,2H),2.13(m,1H),1.98(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.9,143.7,139.3,128.8,128.7,128.6,123.9,123.6,113.9,96.6,90.1,77.5,77.2,76.8,55.3,28.3,28.0,24.2

Claims (5)

1.一种多取代二氢吡咯化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在反应器中加入1,3-二噻烷类化合物I、取代亚胺II和溶剂，在氩气保护下，将碱溶解于无水溶剂后缓慢滴加到体系中，在室温条件下搅拌反应0.5～2小时，对反应完全后的反应体系进行萃取，最后经柱层析分离纯化，得到多取代二氢吡咯化合物III，化学反应方程式如下：
Figure FDA0004219076920000011
其中R1和R2为苯基或取代苯基中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种多取代二氢吡咯化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为无水四氢呋喃，二甲基亚砜。
3.根据权利要求1所述的一种多取代二氢吡咯化合物的制备方法，其特征在于，所述的1，3-二噻烷类化合物I、取代亚胺II和碱的用量的摩尔比为1:1.5:2。
4.根据权利要求1所述的一种多取代二氢吡咯化合物的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸铯，叔丁醇钾。
5.根据权利要求1所述的一种多取代二氢吡咯化合物的制备方法，其特征在于，所述温度为室温23℃。
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