CN108299342B

CN108299342B - 美国白蛾性信息素中间体的合成方法

Info

Publication number: CN108299342B
Application number: CN201810035036.1A
Authority: CN
Inventors: 赵金浩; 杨勇; 程敬丽; 杜永均
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2018-01-15
Filing date: 2018-01-15
Publication date: 2020-08-21
Anticipated expiration: 2038-01-15
Also published as: CN108299342A

Abstract

本发明公开了一种美国白蛾性信息素中间体(2S,3R)‑2,3‑环氧‑1‑十四碳醇(4)的合成方法：先向氢化反应釜中加入四水合醋酸镍、硼氢化钠、乙二胺以及作为溶剂的醇进行反应，再继续加入溶有2‑炔十四碳‑1‑醇的醇溶液，置换氢气后进行反应，得到(Z)‑2‑烯十四碳‑1‑醇；将(Z)‑2‑烯十四碳‑1‑醇溶于卤代烃溶剂，加入碳酸盐溶液、间氯过氧苯甲酸的卤代烃溶液进行反应，得到(2S,3R)‑2,3‑环氧‑1‑十四碳醇。本发明的方法成本低、反应条件温和、绿色环保并且适合工业化生产。

Description

美国白蛾性信息素中间体的合成方法

技术领域

本发明涉及化学合成领域，特别的是涉及一种重要的美国白蛾性信息素中间体(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇的合成方法。

背景技术

美国白蛾Hyphantria cunea(Drury)又名美国灯蛾，属鳞翅目灯蛾科，原产于北美洲，主要分布于美国和加拿大南部。该虫是世界性检疫害虫，严重影响林木生长，甚至侵入农田，危害农作物，造成减产减收，甚至绝产，被称为“无烟的火灾”。1979年该虫从中朝边境传入我国，并迅速发展成为七大森林害虫之一。美国白蛾曾于北京奥运会前夕在华北地区大面积爆发，所以急需对其进行预防和控制。

采用人工合成的美国白蛾性信息素具有高度的专一性和很强的引诱力，能够非常高效地诱捕美国白蛾，达到检测和大量诱杀美国白蛾种群的目的。经鉴定，美国白蛾性信息素包含五种组分：Ⅰ(9Z,12Z)-二烯-18醛、Ⅱ(9Z,12Z,15Z)-三烯-18醛、Ⅲ(3Z,6Z)-9S,10R-环氧-二十一碳双烯、Ⅳ(3Z,6Z)-9S,10R-环氧二十一碳三烯和Ⅴ(3Z,6Z)-9S,10R-环氧二十碳三烯。林间生测实验表明，鉴定的5个组分具有明显的诱虫活性。

对于前两个烯醛类化合物，合成方法较为简单，从天然化合物亚麻酸和亚油酸进行先酯化然后部分还原即可。目前，合成的难点主要集中在后3个含有手性的环氧丙烷的化合物上。

2010年，杜宇等(Yu Du,；Jianfeng Zheng,；Zhigang Wang,；Lijiao Jiang,；Yuanping Ruan,；Peiqiang Huang.J.Org.Chem.2010,75(13),4619-4622；CN101798293A)以2-丙炔醇为原料，经过Sharpless不对称环氧化等8步反应，立体选择性地合成了美国白蛾性信息素Ⅲ(总产率36％)和美国白蛾性信息素Ⅳ(总产率33％)，两个特定的合成产物的对映体过剩e.e.值达到99％以上。该合成方法因路线短、产率高、对映选择性好，目前最适合于工业化生产的需要。其合成路线如下：

化合物简写n-BuLi是正丁基锂，HMPA是六甲基磷酰三胺，THF是四氢呋喃，n-C₁₁H₂₃Br是1-溴十一烷，Lindlar cat是林德拉催化剂，n-hex是正己烷，Ti(iPrO)₄是四异丙基氧钛，L-(+)-DIPT是L-(+)-酒石酸二异丙基酯，t-BuO₂H是过氧化叔丁醇，CaH是氢化钙，SiO₂是二氧化硅，CH₂Cl₂是二氯甲烷，Tf₂O是三氟甲烷磺酸酐，Et₃N是三乙胺，Et₂O是乙醚，CBr₄是四溴化碳，PPh₃是三苯基磷，K₂CO₃是碳酸钾，MeOH是甲醇，Zn-Cu是锌铜合金，NH₄Cl是氯化铵。

其中，中间体化合物4的全称为(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇，分子内含有一个手性的环氧丙烷，直接关系到美国白蛾性信息素Ⅲ和Ⅴ的产率及其分子内含有的环氧丙烷的手性纯度，是美国白蛾性信息素合成中的关键中间体。

杜宇等首先利用林德拉催化剂选择性地对2-炔十四碳-1-醇(2)进行催化加氢反应，得到化合物(Z)-2-烯十四碳-1-醇(3)(Z/E>49)，然后在催化剂和氧化剂作用下经过Sharpless不对称环氧化反应得到关键中间体(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇(4)。林德拉催化剂催化加氢反应活性较高，对反应温度(0～5℃)、反应时间(30～60分钟)以及反应压力要求严格，反应条件适用性差，反应过程极难控制。Sharpless不对称环氧化反应所需催化剂种类较多，投料过程繁琐，反应时间(4天)较长且始终在低温(-30～-25℃)下进行，经济成本高，不易操作。同时，这两步反应都存在着对生产设备要求较高、安全性难以保证的缺点，很难适合于工业化生产的需要。因此，需要开发一种成本低、反应条件温和、绿色环保并且适合工业化生产的方法合成美国白蛾性信息素中间体(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇(4)。

CN101798293A所述方法中由于氢化钙极易潮解，四异丙酯氧钛于空气中冒白烟，与空气中的水反应非常快，极易吸潮并逐渐水解；因此需要严格的无水和氮气保护。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种成本低、反应条件温和、绿色环保并且适合工业化生产的美国白蛾性信息素中间体(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇(4)的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种美国白蛾性信息素中间体(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇(4)的合成方法，依次进行以下步骤：

1)、于10～30℃，向氢化反应釜中加入四水合醋酸镍、硼氢化钠、乙二胺以及作为溶剂的醇，四水合醋酸镍与硼氢化钠的摩尔比为1:1～5，四水合醋酸镍与乙二胺的摩尔比为1:4～8(较佳为1:5～6)，保温反应10～30分钟；

保温条件下，向氢化反应釜中继续加入溶有2-炔十四碳-1-醇(结构式为式2)的醇溶液，置换氢气，四水合醋酸镍与2-炔十四碳-1-醇的摩尔比为1:5～15(较佳为1:9.5～10.5)，反应压力(通过氢气调节)为0～10MPa(较佳为0～1MPa)，反应时间为15～30小时(较佳为18～24小时)；

然后经过过滤、浓缩、纯化，得到(Z)-2-烯十四碳-1-醇(为无色液体化合物，结构式为式3，其Z/E值大于85)；

Z表示化合物3的顺式结构，E表示化合物3的反式结构；

2)、于10～30℃，先将(Z)-2-烯十四碳-1-醇溶于卤代烃溶剂，然后加入摩尔浓度为0.4～0.6M(较佳为0.5M)的碳酸盐溶液，所述(Z)-2-烯十四碳-1-醇与碳酸盐的摩尔比为1:2～5(较佳为1：2～2.5)，再加入(逐滴加入)间氯过氧苯甲酸的卤代烃溶液，(Z)-2-烯十四碳-1-醇与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:1.5～2.5(较佳为1:1.8～2.2)，保温反应12～24小时(较佳为18～24小时)；

最后经过萃取、干燥、浓缩、纯化，得到(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇(为白色固体化合物，结构式为式4)。

作为本发明的美国白蛾性信息素中间体(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇(4)的合成方法的改进：所述步骤1)中作为溶剂的醇为C₁～C₄的一元醇，体积分数为10～100％；优选95％(体积％)乙醇。

作为本发明的美国白蛾性信息素中间体(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇(4)的合成方法的进一步改进：所述步骤2)中的卤代烃溶剂为C₁～C₄的卤代烃，优选二氯甲烷或三氯甲烷。

作为本发明的美国白蛾性信息素中间体(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇(4)的合成方法的进一步改进：所述步骤2)中的碳酸盐为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯(优选碳酸氢钠或碳酸氢钾)。

在本发明中，步骤2)滴加间氯过氧苯甲酸的卤代烃溶液时，控制体系温度不超过45℃。即，滴加一般控制在1～2小时内完成。

步骤1)中，每2.5mmol四水合醋酸镍配用150±50mL的溶剂；每25mmol的2-炔十四碳-1-醇配用100±20mL的醇。

步骤2)中，每15.3mmol的(Z)-2-烯十四碳-1-醇配用60±20mL的卤代烃溶剂；间氯过氧苯甲酸的卤代烃溶液中，间氯过氧苯甲酸的浓度为20～40mmol/61ml。

室温一般指10～30℃。

本发明的美国白蛾性信息素中间体(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇(4)的合成方法，流程图如图1所示。

本发明由硼氢化钠与乙酸镍(四水合醋酸镍)制得硼化镍，在硼化镍的催化下，通过对2-炔十四碳-1-醇(2)进行顺式加氢反应，得到(Z)-2-烯十四碳-1-醇(3)，制备的化合物3的Z/E值高达85以上；该化合物3(Z/E>85)在间氯过氧苯甲酸催化下，经过环氧化反应得到所需要的美国白蛾性信息素中间体(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇(4)。

综上所述，本发明提供了一种美国白蛾性信息素中间体(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇(4)的合成方法。相对于现有技术提出的合成方法而言，该方法制备的化合物3的Z/E值更高，达到85以上，为合成具有高光学纯度的化合物---(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇奠定了基础；反应均在室温下反应即可；在本发明的步骤2)的反应体系中包括碳酸盐水溶液，水和氧并不参与反应，因此不需要控制水且无需氩气保护；从而使反应条件更加温和；所需催化剂(包括步骤1)第一步制备所得的硼化镍和步骤2)中的催化剂间氯过氧苯甲酸)简单易得，生产成本大大降低；反应时间可控，反应可操作性强，更适用于产业化生产。

附图说明

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。

图1为本发明的美国白蛾性信息素中间体(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇(4)的合成方法的流程图；

图2为(Z)-2-烯十四碳-1-醇(化合物3)的定量核磁共振氢谱图；

图3为(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇(化合物4)的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

为了便于对本发明的进一步了解，下面提供实施例对其做了更详细的说明。显然，本发明不限于以下实施例，下述实施例仅供叙述而非用来限制本发明的范围或实施原则。

实施例1、一种美国白蛾性信息素中间体(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇的制备方法，依次进行以下步骤：

步骤1、合成(Z)-2-烯十四碳-1-醇(3)

20℃下，向500mL氢化反应釜中依次加入四水合醋酸镍(2.5mmol,623mg)、硼氢化钠(11mmol,418mg)、乙二胺(13.5mmol，0.9mL)以及150mL 95％乙醇，混合搅拌20分钟。然后加入100mL溶有2-炔十四碳-1-醇(2)(25mmol,5.25g)的95％乙醇溶液，置换氢气，反应压力为0.2MPa，继续反应20小时。

反应完毕后，将反应液过滤除去催化剂(硼化镍)，滤饼用乙酸乙酯(10ml)洗涤，滤液经减压浓缩干燥后(0.1Mpa的压力、40℃的温度下干燥120分钟)得到5.25g无色粘稠状液体。取106mg该液体产物，以氘代氯仿为溶剂，加入二溴甲烷(0.25mmol,43.5mg)作为内标物，采用¹H谱定量核磁共振法(见图2)测定产物中(Z)-2-烯十四碳-1-醇(化合物3)的含量为98％，Z/E>89。图2中，峰1为二溴甲烷的峰，峰2为(Z)-2-烯十四碳-1-醇结构中的峰。(Z)-2-烯十四碳-1-醇(化合物3)结构的¹H谱数据如下：

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ5.58–5.45(m,2H),4.15(d,J＝6.4Hz,2H),2.12(s,1H),2.03(m,2H),1.34–1.22(m,18H),0.85(t,J＝6.9Hz,3H)。

步骤2、合成(2S,3R)-2,3-环氧-1-14碳醇(4)

20℃下，向250mL反应瓶中依次加入60mL溶有化合物3(15.3mmol,3.24g,Z/E>89)的二氯甲烷溶液和61mL浓度为0.5M的碳酸氢钠溶液，然后逐滴加入61mL含有间氯过氧苯甲酸(30.6mmol,6210mg)的二氯甲烷溶液，滴加时间为1小时，滴加完毕后继续反应18小时。反应结束后，静置分层，水层(位于下层)用二氯甲烷萃取3次(二氯甲烷的用量为40ml/次)，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠(50ml)、饱和食盐水(50ml)、水(50ml)洗涤，经过无水硫酸钠干燥后减压浓缩(0.1MPa的压力下于40℃的温度下浓缩20分钟)得到粗品3.15g。

粗品经过硅胶柱层析(EA:PE＝1:10→1:5)分离后得到2.96g白色固体产物，收率85％。

所述硅胶柱层析为：3.15g粗品用10ml的乙酸乙酯溶解后，用3.5g 100～200目的硅胶拌样，加入至含有100g 200～300目硅胶的层析柱内，以乙酸乙酯和石油醚作为洗液，乙酸乙酯和石油醚的比例由1:6，流速为0.5mL/s，通过薄层层析色谱法确认收集洗脱液，再经过浓缩干燥(0.1MPa的压力下于40℃的温度下干燥120分钟)后得到2.96g白色固体产物。

采用HPLC法通过测定相应的3,5-二硝基苯甲酯(色谱柱：Chiralpak AD-H 4.6×250mm；流动相：正己烷：甲醇＝60:40；流速＝1mL/min)测定化合物4的ee值为85％。采用¹H谱核磁共振法(见图3)测定产物中(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇(化合物4)的dr>13。测得图3中，峰1为(2S,3R)-2,3-环氧-1-14碳醇的峰，峰2为非对映异构体的峰。化合物4的¹H谱数据如下：

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ3.84(dd,J＝12.2,3.9Hz,1H),3.65(dd,J＝12.2,7.1Hz,1H),3.15(dt,J＝7.1,4.1Hz,1H),3.02(dt,J＝5.5,4.9Hz,1H),2.41–2.14(m,1H),1.55–1.23(m,20H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H)。

dr值表示两个非对映异构体的比值。

实施例2、一种美国白蛾性信息素中间体(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇的制备方法，依次进行以下步骤：

步骤1、合成(Z)-2-烯十四碳-1-醇(3)

将实施例1步骤1)中的95％乙醇改成甲醇(体积量不变)，反应温度改为25℃，反应压力改为0.5MPa，其余等同于实施例1。

化合物3的纯度为82％，Z/E>85。

步骤2、合成(2S,3R)-2,3-环氧-1-14碳醇(4)

将实施例1步骤2)中的二氯甲烷改成三氯甲烷(体积量不变)，反应温度改为25℃，其余等同于实施例1。

化合物4的dr>10，ee＝80％。

实施例3、将实施例1步骤2)中的“碳酸氢钠”溶液相应的改成“碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯”溶液，浓度不变，体积量也不变；其余等同于实施例1的步骤2)；所得结果如下表1所示。

表1

碳酸盐	化合物4dr	ee
			碳酸氢钠	>13	85％
碳酸氢钾	>13	85％
			碳酸钠	>12	82％
碳酸钾	>12	82％
			碳酸铯	>12	80％

对比例1、将实施例1步骤1)加氢反应中的“温度20℃、压力0.2MPa、时间20小时”改成“温度0℃、压力0.1MPa、时间35分钟”，其余等同于实施例1的步骤1)；步骤1)所得结果为产物中(Z)-2-烯十四碳-1-醇(化合物3)的含量为10％，Z/E＝6。

对比例2-1、将实施例1步骤1)中的“四水合醋酸镍(2.5mmol,623mg)、硼氢化钠(11mmol,418mg)”改成“硼化镍(2.5mmol)”，其余等同于实施例1的步骤1)；步骤1)所得结果为(Z)-2-烯十四碳-1-醇(化合物3)的Z/E值仅为30:1。

对比例2-2、将实施例1步骤1)中的“四水合醋酸镍(2.5mmol,623mg)、硼氢化钠(11mmol,418mg)”改成l“砷化镍(2.5mmol)”；其余等同于实施例1的步骤1)；步骤1)所得结果为产物中(Z)-2-烯十四碳-1-醇(化合物3)的含量为0％。

对比例2-3、步骤1)为：20℃下，向500mL氢化反应釜中加入林德拉催化剂(250mg)，然后加入250mL 95％乙醇，反应时间为20小时。

其余等同于实施例1的步骤1)；步骤1)所得结果为产物中(Z)-2-烯十四碳-1-醇(化合物3)的含量为3％，Z/E＝3:2。

对比例3、将实施例1步骤2)中的“20℃、反应18小时”改成“-30～-25℃，4天”；其余等同于实施例1的步骤2)；所得结果为：(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇(化合物4)的收率为20％，dr>6，ee＝26％。

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims

1. 美国白蛾性信息素中间体 (2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇(4) 的合成方法，其特征是依次进行以下步骤：

1）、于10~30℃，向氢化反应釜中加入四水合醋酸镍、硼氢化钠、乙二胺以及95%乙醇，四水合醋酸镍与硼氢化钠的摩尔比为1:1~5，四水合醋酸镍与乙二胺的摩尔比为1:4~8，保温反应10~30分钟；

保温条件下，向氢化反应釜中继续加入溶有2-炔十四碳-1-醇的95%乙醇溶液，置换氢气，四水合醋酸镍与2-炔十四碳-1-醇的摩尔比为1:5~15，反应压力为0.2MPa，反应时间为15~30小时；

然后经过过滤、浓缩、纯化，得到(Z)-2-烯十四碳-1-醇；

2）、于10~30℃，先将(Z)-2-烯十四碳-1-醇溶于卤代烃溶剂，然后加入摩尔浓度为0.4~0.6M的碳酸盐溶液，所述(Z)-2-烯十四碳-1-醇与碳酸盐的摩尔比为1:2~5，再加入间氯过氧苯甲酸的卤代烃溶液，(Z)-2-烯十四碳-1-醇与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:1.5~2.5，保温反应12~24小时；

最后经过萃取、干燥、浓缩、纯化，得到(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇；

所述卤代烃溶剂为二氯甲烷。

2.根据权利要求1所述的美国白蛾性信息素中间体 (2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇(4) 的合成方法，其特征是：所述步骤2）中的碳酸盐为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。