WO2021031246A1 - 一种手性β-羟基酸酯化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种手性β-羟基羧酸酯化合物的制备方法，首先在惰性气体保护下，将二氯苯基钌二聚体、配体、碱性添加物溶于溶剂中，在室温下搅拌，原位生成催化剂，然后将底物β-羰基羧酸酯溶于溶剂中，加入制备的催化剂中，通入氢气对底物β-羰基羧酸酯进行不对称催化氢化反应，反应条件：压力为10-100个大气压，反应温度为0-200℃，反应时间为12-48小时，本发明反应活性和选择性高，氢化反应条件温和，适用于多种β-羰基羧酸酯，底物适用范围广，且反应过程对环境污染小。

Description

一种手性β-羟基酸酯化合物的制备方法 技术领域
本申请涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种制备手性β-羟基羧酸酯化合物的方法。
背景技术
手性β-羟基酸酯化合物是重要的有机合成中间体，可用于制备具有生物活性的各种天然及非天然化合物。其中左旋肉碱又称为维生素BT，音译左卡尼丁，是人体细胞内天然存在的一种化合物，促使脂肪转化为能量的类氨基酸，工业上常采用以手性环氧氯丙烷为起始原料的化学合成法，反应方程式如下：
Figure PCTCN2019104631-appb-000001
手性环氧氯丙烷为起始原料的化学合成法
该方法简便，原料廉价，收率较好，但是生产过程需要大量的氰化钠水溶液，对环境造成严重的污染。
此外，阿托伐他汀钙(Atorvastatin calcium)为他汀类血脂调节药。阿托伐他汀钙主要作用部位在肝脏，可减少胆固醇的合成，增加低密度脂蛋白受体合成，使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。本品蛋白结合率为98％，大部分以代谢物的形式经胆汁排出，主要应用于高胆固醇血症原发性高胆固醇血症患者。其关健中间体(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯工业上采用以手性环氧氯丙烷为起始原料的化学合 成法，反应方程式如下：
Figure PCTCN2019104631-appb-000002
阿托伐他汀钙关健中间体的化学合成
该方法原料廉价，反应成熟，但精馏收率不高，产品不易达到要求的纯度，且生产过程产生大量的氰化钠废水，对环境造成严重的污染。
发明内容
本申请提供一种高活性、高立体选择性、底物适用范围广、绿色安全的手性β-羟基羧酸酯化合物的制备方法。
本申请采用下述技术方案：
一种手性β-羟基羧酸酯化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
将底物β-羰基羧酸酯溶于溶剂中，然后加入催化剂中，通入氢气对底物β-羰基羧酸酯进行不对称催化氢化反应，反应条件：压力为10-100个大气压，反应温度为0-200℃，反应时间为12-48小时；
所述底物β-羰基羧酸酯化合物具有如下的结构式：
Figure PCTCN2019104631-appb-000003
式(I)中，R 1为C 1-C 40的烷基或环烷基，或被含N官能团、含S官能团、含O官能团、含P官能团、含Cl官能团、含Br官能团中的一种或多种取代的C 1-C 40的烷基或环烷基，或C 7-C 60包含苄基的基团，或C 6-C 60的芳香基团，或被含N官能团、含S官能团、含O官能团、含P官能团中的一种或多种取代的C 6-C 60的芳香基团，
R 2为H、C 1-C 40的烷基或C 6-C 40的芳基；
所述催化剂通过如下方法制得：在惰性气体保护下，将二氯苯基钌二聚体、 膦-氨基膦配体和碱性添加物溶于溶剂中，在室温下搅拌，原位生成催化剂；
所述膦-氨基膦配体具有如下的结构式：
Figure PCTCN2019104631-appb-000004
式(II)中，R 1为C 1-C 40的烷基或环烷基，或被含N官能团、含S官能团、含O官能团、含P官能团中的一种或多种取代的C 1-C 40的烷基或环烷基，或C 7-C 60包含苄基的基团，或C 6-C 60的芳香基团，或被含N官能团、含S官能团、含O官能团、含P官能团中的一种或多种取代的C 6-C 60的芳香基团，
Ar为C 6-C 60的芳香基团，或被含N官能团、含S官能团、含O官能团、含P官能团中的一种或多种取代的C 6-C 60的芳香基团。
进一步地，二氯苯基钌二聚体中钌元素与膦-氨基膦配体的摩尔比为1:1～5，二氯苯基钌二聚体和膦-氨基膦配体的总物质的量为底物β-羰基羧酸酯的物质的量的0.01％～1％，碱性添加物的物质的量为底物β-羰基羧酸酯的物质的量的5％～20％，溶剂总体积量对应底物β-羰基羧酸酯为1-100ml/mmol。
进一步地，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯或四氢呋喃。
进一步地，所述碱性添加物为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或碳酸钾。
进一步地，氢气的通入方式为：在催化剂中加入底物β-羰基羧酸酯化合物后，将其置于高压反应釜中，首先用氢气置换至少3次，然后再通入氢气使得高压反应釜中的压力为10-100个大气压。
进一步地，高压反应釜中的压力为20个大气压。
进一步地，反应完成后，首先除去溶剂，然后采用硅胶柱分离的方法得到产物手性β-羟基羧酸酯化合物。
进一步地，含N官能团为氨基或硝基，含S官能团为磺酸基-SO 3H，含O官能团为羟基、醛基酮基或酯基，含P官能团为磷酸酯或亚磷酸酯。
进一步地，反应温度为60-100℃，反应时间为24小时。
进一步地，所述惰性气体为氮气，所述催化剂在制备时搅拌的时间为10-15 分钟。
本申请采用的上述至少一个技术方案能够达到以下有益效果：
本申请所涉及的制备手性β-羟基羧酸酯化合物的方法，采用二氯苯基钌二聚体、配体在碱性添加物的条件下原位生成催化剂，在所述催化剂条件下，通入氢气对β-羰基羧酸酯进行不对称催化氢化反应，反应条件为：氢气压力为10-100个大气压、反应温度为0-200℃、反应时间为12-48小时，能够得到反应活性(反应的TONs高达100000)和选择性(ee值最高为99％)高的手性β-羟基羧酸酯，该种合成方法氢化反应条件温和，适用于多种β-羰基羧酸酯，底物适用范围广，且反应过程对环境污染小。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请具体实施例对本申请技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
实施例一
在本实施例中，在氮气保护下，将二氯苯基钌二聚体(0.0025mmol,0.5mol％)，手性膦-氨基膦配体(0.0055mmol,1.1mol％)和叔丁醇钾(0.025mmol,5.0mol％)溶于乙醇(1.0mL)，室温下搅拌10分钟，加入底物苯乙酰乙酸乙酯(0.5mmol)的乙醇(1.0mL)溶液，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至20个大气压，100℃下反应24小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物3-羟基-3-苯基丙酸乙酯。
其中，手性膦-氨基膦配体为：
Figure PCTCN2019104631-appb-000005
反应方程式如下：
Figure PCTCN2019104631-appb-000006
采用手性高效液相色谱检测产物的收率和选择性。产物3-羟基-3-苯基丙酸乙酯的收率为98％，选择性为98％。
手性高效液相色谱的条件如下：
chiral HPLC(chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.8mL min -1,210nm,40℃):tR(S)＝11.5min,tR(R)＝16.8min.[a] 28 D＝45.5(c 1.01,CHCl 3). 1H NMR(400MHz,CDCl 3)d 7.44–7.27(m,5H),5.14(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),2.97–2.67(m,3H),2.60(dd,2H),1.32(t,3H).
实施例二
在本实施例中，在氮气保护下，将二氯苯基钌二聚体(0.0025mmol,0.5mol％)，手性膦-氨基膦配体(0.0055mmol,1.1mol％)和氢氧化钾(0.025mmol,5.0mol％)溶于乙醇(1.0mL)，室温下搅拌10分钟，加入底物苯乙酰乙酸乙酯(0.5mmol)的乙醇(1.0mL)溶液，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至20个大气压，100℃下反应24小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物3-羟基-3-苯基丙酸乙酯。
其中，手性膦-氨基膦配体为：
Figure PCTCN2019104631-appb-000007
采用手性高效液相色谱检测产物的收率和选择性。得到的产物3-羟基-3-苯基丙酸乙酯的收率为95％，选择性为95％。
手性高效液相色谱的条件与实施例一相同。
实施例三
在本实施例中，在氮气保护下，将二氯苯基钌二聚体(0.0025mmol,0.5mol％)，手性膦-氨基膦配体(0.0055mmol,1.1mol％)和叔丁醇钾(0.025mmol, 5.0mol％)溶于乙醇(1.0mL)，室温下搅拌10分钟，加入底物苯乙酰乙酸乙酯(0.5mmol)的乙醇(1.0mL)溶液，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至60个大气压，100℃下反应24小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物3-羟基-3-苯基丙酸乙酯。
其中，手性膦-氨基膦配体为：
Figure PCTCN2019104631-appb-000008
采用手性高效液相色谱检测产物的收率和选择性。得到的产物3-羟基-3-苯基丙酸乙酯的收率为96％，选择性为94％。
手性高效液相色谱的条件与实施例一相同。
实施例四
在氮气保护下，将二氯苯基钌二聚体(0.00025mmol,0.05mol％)，手性膦-氨基膦配体(0.00055mmol,0.11mol％)和叔丁醇钾(0.025mmol,0.50mol％)溶于乙醇(1.0mL)，室温下搅拌10分钟，加入底物苯乙酰乙酸乙酯(0.5mmol)的乙醇(1.0mL)溶液，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至20个大气压，100℃下反应24小时，慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物3-羟基-3-苯基丙酸乙酯。
其中，手性膦-氨基膦配体为：
Figure PCTCN2019104631-appb-000009
采用手性高效液相色谱检测产物的收率和选择性。得到的产物3-羟基-3-苯基丙酸乙酯的收率为93％，选择性为95％。
手性高效液相色谱的条件与实施例一相同。
实施例五
在本实施例中，在氮气保护下，将二氯苯基钌二聚体(0.0025mmol,0.5mol％)，手性膦-氨基膦配体(0.0055mmol,1.1mol％)和氢氧化钾(0.025mmol,5.0mol％)溶于乙醇(1.0mL)，室温下搅拌10分钟，加入底物4’-氯苯乙酰乙 酸乙酯(0.5mmol)的乙醇(1.0mL)溶液，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至60个大气压，100℃下反应24小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物3-羟基-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯。
其中，手性膦-氨基膦配体为：
Figure PCTCN2019104631-appb-000010
采用手性高效液相色谱检测产物的收率和选择性。得到的产物3-羟基-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯的收率为99％，选择性为97％。
手性高效液相色谱的条件如下：
chiral HPLC(chiralpak AS-H,n-hexane/i-PrOH＝95/5,0.8mL min -1,210nm,40℃):tR(R)＝18.4min,tR(S)＝20.2min.[a] 28 D＝37.6(c 1.02,CHCl 3). 1H NMR(400MHz,CDCl 3)d 7.35–7.28(m,4H),5.11(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),2.75–2.67(m,2H),2.63(dd,2H),1.30(t,3H).
实施例六
在本实施例中，在氮气保护下，将二氯苯基钌二聚体(0.0025mmol,0.5mol％)，手性膦-氨基膦配体(0.0055mmol,1.1mol％)和叔丁醇钾(0.025mmol,5.0mol％)溶于乙醇(1.0mL)，室温下搅拌10分钟，加入底物4’-甲基苯乙酰乙酸乙酯(0.5mmol)的乙醇(1.0mL)溶液，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至60个大气压，100℃下反应24小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物3-羟基-3-(4-甲基苯基)丙酸乙酯。
其中，手性膦-氨基膦配体为：
Figure PCTCN2019104631-appb-000011
采用手性高效液相色谱检测产物的收率和选择性。得到的产物3-羟基-3-(4-甲基苯基)丙酸乙酯的收率为98％，选择性为98％。
手性高效液相色谱的条件如下：
chiral HPLC(chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.8mL min -1,210nm, 40℃):tR(R)＝9.0min,tR(S)＝9.8min.[a] 28 D＝44.7(c 1.04,CHCl 3). 1H NMR(400MHz,CDCl 3)d 7.30–7.23(m,2H),7.16(d,J＝7.9Hz,2H),5.09(dd,J＝9.2,3.8Hz,1H),3.70(s,3H),2.87–2.62(m,2H),2.66(dd,2H),1.29(t,3H).
实施例七
在本实施例中，在氮气保护下，将二氯苯基钌二聚体(0.00125mmol,0.0005mol％)，手性膦-氨基膦配体(0.00275mmol,0.0011mol％)和叔丁醇钾(0.0125mmol,0.005mol％)溶于乙醇(10mL)，室温下搅拌10分钟，加入底物4-氯乙酰乙酸乙酯(0.25mol)的乙醇(10mL)溶液，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至50个大气压，100℃反应24小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物3-羟基-4-氯丁酸乙酯。
其中，手性膦-氨基膦配体为：
Figure PCTCN2019104631-appb-000012
采用手性高效液相色谱检测产物的收率和选择性。产物3-羟基-4-氯丁酸乙酯的收率为95％，选择性为99％。
手性高效液相色谱的条件如下：
chiral HPLC(chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝95/5,0.8mL min -1,210nm,40℃):tR(S)＝10.2min,tR(R)＝11.3min.[a] 28 D＝13.9(neat). 1H NMR(400MHz,CDCl 3)d 4.27(m,1H),4.19(q,4H),3.61(dt,2H),2.63(dd,2H),1.28(t,3H).
实施例八
在本实施例中，在氮气保护下，将二氯苯基钌二聚体(0.0005mmol)，手性膦-氨基膦配体(0.005mmol)和氢氧化钠(0.055mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)，室温下搅拌15分钟，加入底物苯乙酰乙酸乙酯(0.55mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，将其置于高压反应釜中，氢气置换4次，然后通入氢气至100个大气压，200℃下反应12小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物3-羟基-3-苯基丙酸乙酯。
其中，手性膦-氨基膦配体为：
Figure PCTCN2019104631-appb-000013
采用手性高效液相色谱检测产物的收率和选择性。产物3-羟基-3-苯基丙酸乙酯的收率为97％，选择性为92％。
手性高效液相色谱的条件与实施例一相同。
实施例九
在本实施例中，在氮气保护下，将二氯苯基钌二聚体(0.00002mmol)，手性膦-氨基膦配体(0.00013mmol)和碳酸钾(0.3mmol)溶于1,2-二氯乙烷(1.0mL)，室温下搅拌12分钟，加入底物苯乙酰乙酸乙酯(1.5mmol)的1,2-二氯乙烷(1.0mL)溶液，将其置于高压反应釜中，氢气置换4次，然后通入氢气至10个大气压，60℃下反应24小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物3-羟基-3-苯基丙酸乙酯。
其中，手性膦-氨基膦配体为：
Figure PCTCN2019104631-appb-000014
采用手性高效液相色谱检测产物的收率和选择性。产物3-羟基-3-苯基丙酸乙酯的收率为80％，选择性为90％。
手性高效液相色谱的条件与实施例一相同。
实施例十
在本实施例中，在氮气保护下，将二氯苯基钌二聚体(0.0025mmol)，手性膦-氨基膦配体(0.0055mmol)和叔丁醇钾(0.025mmol)溶于四氢呋喃(1.0mL)，室温下搅拌13分钟，加入底物苯乙酰乙酸乙酯(0.5mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液，将其置于高压反应釜中，氢气置换5次，然后通入氢气至20个大气压，0℃下反应48小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物3-羟基-3-苯基丙酸乙酯。
其中，手性膦-氨基膦配体为：
Figure PCTCN2019104631-appb-000015
采用手性高效液相色谱检测产物的收率和选择性。产物3-羟基-3-苯基丙酸乙酯的收率为82％，选择性为88％。
手性高效液相色谱的条件与实施例一相同。
以上所述仅为本申请的实施例而已，并不用于限制本申请。对于本领域技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的权利要求范围之内。

Claims (10)

  1. 一种手性β-羟基羧酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
    将底物β-羰基羧酸酯溶于溶剂中，然后加入催化剂中，通入氢气对底物β-羰基羧酸酯进行不对称催化氢化反应，反应条件：压力为10-100个大气压，反应温度为0-200℃，反应时间为12-48小时；
    所述底物β-羰基羧酸酯化合物具有如下的结构式：
    Figure PCTCN2019104631-appb-100001
    式(I)中，R 1为C 1-C 40的烷基或环烷基，或被含N官能团、含S官能团、含O官能团、含P官能团、含Cl官能团、含Br官能团中的一种或多种取代的C 1-C 40的烷基或环烷基，或C 7-C 60包含苄基的基团，或C 6-C 60的芳香基团，或被含N官能团、含S官能团、含O官能团、含P官能团中的一种或多种取代的C 6-C 60的芳香基团，
    R 2为H、C 1-C 40的烷基或C 6-C 40的芳基；
    所述催化剂通过如下方法制得：在惰性气体保护下，将二氯苯基钌二聚体、膦-氨基膦配体和碱性添加物溶于溶剂中，在室温下搅拌，原位生成催化剂；
    所述膦-氨基膦配体具有如下的结构式：
    Figure PCTCN2019104631-appb-100002
    式(II)中，R 1为C 1-C 40的烷基或环烷基，或被含N官能团、含S官能团、含O官能团、含P官能团中的一种或多种取代的C 1-C 40的烷基或环烷基，或C 7-C 60包含苄基的基团，或C 6-C 60的芳香基团，或被含N官能团、含S官能团、含O官能团、含P官能团中的一种或多种取代的C 6-C 60的芳香基团，
    Ar为C 6-C 60的芳香基团，或被含N官能团、含S官能团、含O官能团、含P官能团中的一种或多种取代的C 6-C 60的芳香基团。
  2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，二氯苯基钌二聚体中钌元素与膦-氨基膦配体的摩尔比为1:1～5，二氯苯基钌二聚体和膦-氨基膦配体的总物质的量为底物β-羰基羧酸酯的物质的量的0.01％～1％，碱性添加物的物质的量为底物β-羰基羧酸酯的物质的量的5％～20％，溶剂总体积量对应底物β-羰基羧酸酯为1-100ml/mmol。
  3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯或四氢呋喃。
  4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性添加物为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或碳酸钾。
  5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，氢气的通入方式为：在催化剂中加入底物β-羰基羧酸酯化合物后，将其置于高压反应釜中，首先用氢气置换至少3次，然后再通入氢气使得高压反应釜中的压力为10-100个大气压。
  6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，高压反应釜中的压力为20个大气压。
  7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应完成后，首先除去溶剂，然后采用硅胶柱分离的方法得到产物手性β-羟基羧酸酯化合物。
  8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，含N官能团为氨基或硝基，含S官能团为磺酸基-SO 3H，含O官能团为羟基、醛基酮基或酯基，含P官能团为磷酸酯或亚磷酸酯。
  9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为60-100℃，反应时间为24小时。
  10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气，所述催化剂在制备时搅拌的时间为10-15分钟。
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