DE60208305T2 - Verfahren zur Herstellung von optisch-aktiven Aminalkoholen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von optisch-aktiven Aminalkoholen Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Technisches Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines optisch-aktiven Aminoalkohols aus einem Cyanoketon mit einer hohen Reaktionsausbeute und einer hohen optischen Reinheit, wobei der optisch-aktive Aminoalkohol als synthetisches Zwischenprodukt für Pharmazeutika, Agrochemikalien, Katalysatoren für asymmetrische Synthese usw. geeignet ist.
  • Stand der Technik
  • Optisch-aktive γ-Aminoalkohole sind wichtige Verbindungen als optisch-aktive pharmazeutische Zwischenprodukte. Sie sind synthetische Zwischenprodukte für z.B. Fluoxetin, das als Antidepressivum bekannt ist. Vom Standpunkt der Sicherheit, Wirksamkeit usw. ist es äußerst wichtig für ein optisch-aktives Pharmazeutikum, eine hohe optische Reinheit zu haben, weswegen ein starkes Verlangen nach der Etablierung eines Verfahrens zur Herstellung optisch-aktiver Massenpharmazeutika oder Zwischenprodukte mit sowohl einer hohen Reaktionsausbeute als auch einer hohen optischen Reinheit besteht. Es gibt verschiedene bekannte Verfahren zur Herstellung optisch-aktiver γ-Aminoalkohole. Bei einem Verfahren wird eine Sharpless-Oxidation mit Zimtalkohol unter Bildung des optisch-aktiven 2,3-Epoxyzimtalkohols durchgeführt, der mit Red-Al zum 1,3-Diol reduziert wird, dessen 1-Position mesyliert und der dann mit einem Amin umgesetzt wird (Y. Gao und K. B. Sharpless, J. Org. Chem., 53, 4081 (1988)). Bei einem Verfahren wird eine Boranreduktion mit 3-Chlorpropiophenon in Gegenwart eines optisch-aktiven Oxazaborolidins unter Bildung eines optisch-aktiven 3-Chlor-1-phenylpropanols durchgeführt, das danach mit Natriumiodid behandelt und dann mit einem Amin umgesetzt wird (E. J. Corey und G. A. Reichard, Tetrahedron Lett., 30, 5207 (1989)). Diese Verfahren haben den Nachteil, dass, da große Mengen an optisch-aktivem Material und Reduktionsmittel benötigt werden, die ökonomische Effizienz gering und die Herstellungskosten hoch sind.
  • Bei einem Verfahren zum Erhalten eines optisch-aktiven γ-Aminoalkohols durch asymmetrische Hydrierung eines β-Aminoketonchlorhydrats mit MCCPM-Rh-Katalysator (S. Sakuraba und K. Achiwa, Synlett, 689 (1991)) gibt es das Problem, dass der so erhaltene γ-Aminoalkohol eine geringe optische Reinheit hat. Ein Verfahren, in dem ein optisch-aktiver β-Cyanoalkohol durch eine Reaktion zwischen optisch-aktivem Styroloxid und Acetoncyanohydrin erhalten und die Cyangruppe danach reduziert wird (D. Mitchell und T. M. Koenig, Synthetic Communications, 25, 1231 (1995)), ist nicht für die industrielle Herstellung in Bezug auf Kosten und Sicherheit geeignet, da große Mengen an optisch-aktivem Material und sehr giftige Verbindungen benötigt werden. Bei einem Verfahren, in dem ein β-Cyanalkoholracemat durch eine Reaktion zwischen Benzaldehyd und Acetonitril synthetisiert und die Cyangruppe weiter zu einem γ-Aminoalkohol reduziert wird, der dann zum Erhalt eines optisch-aktiven γ-Aminoalkohols optisch gespalten wird (T. M. Koenig und D. Mitchell, Tetrahedron Lett., 35, 1339 (1994)), wird optische Spaltung, was ein sehr kompliziertes Verfahren ist, zum Erhalt eines optisch-aktiven Materials benötigt. Dabei gibt es auch den Nachteil, dass, da das Ausgangsmaterial nach optischer Spaltung verwendet wird, die Hälfte des Ausgangsmaterials verschwendet wird.
  • Betreffend ein Verfahren zur Herstellung eines optisch-aktiven β-Cyanoalkohols durch asymmetrische Reduktion von Benzoylacetonitril, ein α-Cyanoketon, gibt es ein Verfahren, in dem die asymmetrische Reduktion durch einen Mikroorganismus ausgeführt wird (J. R. Dehli und V. Gotor, Tetrahedron: Asymmetry, 11, 3693 (2000)). Dieses Verfahren hat die Nachteile, dass die Reaktionsausbeute gering und die absolute Konzentration des erhaltenen Alkohols auf eine bestimmte Art beschränkt ist.
  • Betreffend die Herstellung eines optisch-aktiven Aminoalkohols aus einem Cyanoketon unter Verwendung eines Metallkatalysators, ist ein Boranreduktionsverfahren (unter Verwendung eines optisch-aktiven Oxazaborolidins als Katalysator) nur in WO 00/07976 beschrieben. Dieses Verfahren hat aber das Problem des flüssigen Boranabfalls, da die Boranverbindung und das Cyanoketon in äquimolaren Mengen verwendet wird.
  • Betreffend ein Verfahren zur Reduktion eines Ketons zu einem Alkohol unter Verwendung eines Übergangsmetallkomplexes sind verschiedene Techniken vorgeschlagen worden. JP-A-8-225466 beschreibt ein Wasserstoffreduktionsverfahren unter Verwendung eines optisch-aktiven Phosphins und eines optisch-aktiven Amins als Liganden eines Übergangsmetallkomplexes. JP-A-11-189600 betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines optisch-aktiven Alkohols aus einer Carbonylverbindung unter Verwendung eines neuen Rutheniumkomplexes mit Phosphin- und Aminliganden, usw. Weiterhin beschreiben JP-A-9-157196 und JP-A-11-322649 Reaktionen von Übergangsmetallkomplexen mit einer optisch-aktiven stickstoffhaltigen Verbindung als Ligand unter Verwendung einer Wasserstoffdonorverbindung anstatt von Wasserstoff. JP-A-9-157196 veranschaulicht als Reaktionssubstrate eine große Anzahl an Carbonylverbindungen mit einer aromatischen Verbindung, einer heterocyclischen Verbindung, einer aliphatischen Verbindung usw. als ein oder mehrere Substituenten. Obwohl sie Carbonylverbindungen einschließen, die mit einer Cyangruppe, die Elektronen-abziehend ist und starke Koordination an das Übergangsmetall zeigt, substituiert sind, wird in den Ausführungsformen weder eine Reaktion für ihre Reduktion in einen Cyanoalkohol unter Verwendung eines Cyanoketons als Substrat mit einer Cyangruppe am α-Kohlenstoffatom noch andere Cyanoketone erwähnt.
  • Des weiteren beschreibt EP-A-1174426 (WO 00/59885) ein Verfahren zur Herstellung eines bestimmten tricyclischen Aminoalkoholderivats, in dem (R)-2-Azido-1-(4-Benzyloxy-3-methylsulfonylamino)phenylethanol durch eine Wasserstoff-Transferartige asymmetrische Reduktion von 2-Azido-1-(4-benzyloxy-3-methylsulfonylamino)phenylethanon synthetisiert wird. Es kann nicht daraus geschlossen werden, dass α-Cyanoketone in der gleichen Weise reagieren.
  • Im Allgemeinen wird eine Reaktion, die einen Metallkatalysator verwendet, durch die Struktur des Substrats und insbesondere durch die Art der im Molekül vorhandenen funktionellen Gruppen stark beeinflusst.
  • Eine Cyangruppe ist weniger Elektronen-abziehend als eine Nitrogruppe aber mehr Elektronen-abziehend als eine Azidogruppe. Des weiteren zeigt die Cyangruppe eine starke Koordination an ein Übergangsmetall. Unter Ausnutzung dieser Eigenschaften ist eine Michael-Reaktion und eine Aldol-Reaktion unter Verwendung einer Verbindung mit einer Cyangruppe als Donor entwickelt worden, aber es gibt keine Be richte über eine ähnliche Reaktion unter Verwendung einer Azidoverbindung (S. Murahashi et al., J. Am. Chem. Soc., 117, 12436 (1995)). Deswegen wird vermutet, dass, wenn versucht wird, eine asymmetrische Reduktion eines Ketons mit einer Cyangruppe an der α-Position unter Verwendung eines Übergangsmetallkomplexes durchzuführen, die katalytische Reaktion sowohl durch die starken Elektronenabziehenden Eigenschaften der Cyangruppe als auch durch die starke Koordination an das Übergangsmetall verhindert wird.
  • Ebenso wird in Bezug auf die Reaktionen, die einen Metallkatalysator verwenden, vermutet, dass sich Cyanoketone als Substrate mit zu denen der Azidoketone vollständig anderen Eigenschaften verhalten.
  • R. Noyori und S. Hashiguchi, Acc. Chem. Res. 30, 97–102 (1997), beschreiben die asymmetrische Transferhydrierung von u.a. Ketonen, katalysiert durch chirale Rutheniumkomplexe.
  • M. Watanabe et al., J. Org. Chem. 67, 1712–1715 (2002), beschreiben die Synthese von optisch-aktiven Aminoalkoholen durch asymmetrische Transferhydrierung von funktionalisierten aromatischen Ketonen.
  • J. A. Kenny et al., Synlett 10, 1615–1617 (1999), beschreiben die asymmetrische Transferhydrierung von α-Amino- und α-Alkoxy-substituierten Ketonen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Im Hinblick auf die vorstehend erwähnten Umstände ist daher ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur effizienten Herstellung eines optisch-aktiven Aminoalkohols durch die Herstellung eines optisch-aktiven Cyanoalkohols mit einer hohen Reaktionsausbeute und einer hohen optischen Reinheit aus einem Cyanoketon durch Wasserstoff-Transfer-artige asymmetrische Reduktion unter Verwendung einer katalytischen Menge einer Asymmetriequelle und ferner durch Reduktion des Produktes bereitzustellen.
  • Als Ergebnis einer intensiven Untersuchung durch die Erfinder zur Erlangung des vorstehend genannten Gegenstands ist herausgefunden worden, dass ein optisch-aktiver Aminoalkohol durch Bildung eines optisch-aktiven Cyanoalkoholderivats aus einem Cyanoketon mit hoher Reaktionsausbeutung und hoher optischer Rein heit durch Wasserstoff-Transfer-artige asymmetrische Reduktion unter Verwendung einer optisch-aktiven stickstoffhaltigen Verbindung, einer Verbindung eines Metalls der Gruppe VIII des Periodensystems, eines Wasserstoff-Donors und einer Base und ferner durch Reduktion des daraus erhaltenen Zwischenprodukts erhalten werden kann.
  • Im Allgemeinen haben Cyanoketone eine aktivierte Methylengruppe aufgrund der Anwesenheit der stark Elektronen-abziehenden Gruppe im Molekül. Diese aktivierte Methylengruppe ist empfänglich für eine nukleophile Reaktion mit einem Carbonyl-Kohlenstoff unter basischen Bedingungen, wodurch Nebenreaktionen, wie eine Kondensationsreaktion zwischen Molekülen und diesen Verbindungen, hervorgerufen werden. Insbesondere α-Cyanoketone haben ein hoch acides Wasserstoffatom an dem Methylenkohlenstoff, aktiviert durch die zwei stark Elektronen-abziehenden Gruppen im Molekül. Es wird vermutet, dass Behandlung mit einer Base diese daher leicht in das Enolatanion umwandelt und die nukleophile Reaktion mit dem Carbonyl-Kohlenstoff dabei leicht stattfindet.
  • Die Erfinder erwarteten daher selbst, dass bei der Wasserstoff-Transfer-artigen asymmetrischen Reduktionsreaktion unter Verwendung einer Base, insbesondere wenn ein α-Cyanoketon verwendet wird, in großem Maße Nebenreaktionen wie Kondensationsreaktionen zwischen den Carbonylverbindungen ablaufen würden. Sie dachten nicht, dass der entsprechende optisch-aktive Cyanoalkohol effizient hergestellt würde. Wenn eine asymmetrische Reduktion eines α-Nitroketons unter den Reaktionsbedingungen eines Beispiels aus JP-A-9-157196 durchgeführt wurde, wurden tatsächlich Nebenreaktionen wie Kondensationsreaktionen zwischen den Substratmolekülen in großem Ausmaß beobachtet und das Zielprodukt konnte entweder nicht erhalten werden oder die Ausbeute war gering.
  • Ausgehend von diesem Ergebnis ist es überraschend, dass ein Aminoalkohol durch das vorstehend genannte Verfahren hergestellt werden kann. Dieses Verfahren ermöglicht die äußerst effiziente Herstellung eines Aminoalkohols ohne Einschränkung der absoluten Konfiguration des Alkohols. Die vorliegende Erfindung ist äußerst bedeutsam für die industrielle Herstellung von Aminoalkoholen.
  • Somit betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen eines optischaktiven Aminoalkohols, das einen Schritt enthält, worin eine Verbindung der allgemeinen Formel (A) [Chem. 6]
    Figure 00060001
    worin in der Formel R1 eine aromatische monocyclische oder aromatische polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff- oder alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, oder eine heteromonocyclische oder heteropolycyclische Gruppe ist, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann,
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine aromatische monocyclische oder aromatische polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff- oder alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann und die ein Heteroatom enthalten kann, oder eine heteromonocyclische oder heteropolycyclische Gruppe bezeichnen können, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann,
    jegliche zwei der Gruppen R1 bis R3 miteinander verbunden sein können, um einen Ring auszubilden, und
    X eine Cyangruppe bezeichnet,
    in Gegenwart einer Base mit einer optisch-aktiven stickstoffhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel (E) [Chem. 9]
    Figure 00060002
    worin in der Formel R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander eine aromatische monocyclische oder aromatische polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff- oder alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann und die ein Heteroatom aufweisen kann, oder eine heteromonocyclische oder heteropolycyclische Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, bezeichnen,
    R4 und R5 miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden,
    R8 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bezeichnet,
    R9 eine Alkyl- oder Arylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, bezeichnet und
    * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet,
    einer Verbindung eines Metalls der Gruppe VIII des Periodensystems, das aus Ruthenium, Rhodium oder Iridium ausgewählt ist, und Ameisensäure umgesetzt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (B) [Chem. 7]
    Figure 00070001
    worin in der Formel R1, R2, R3 und X wie vorstehend definiert sind und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet,
    aus der Verbindung der allgemeinen Formel (A) zu erhalten, und
    einen Schritt, worin eine Verbindung der allgemeinen Formel (C) [Chem. 8]
    Figure 00070002
    worin in der Formel R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, k den Wert 1 hat
    und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet,
    aus der Verbindung der allgemeinen Formel (B) erhalten wird.
  • Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung das vorstehend genannte Verfahren zum Herstellen eines optisch-aktiven Aminoalkohols, wobei in dem Schritt, worin die Verbindung der allgemeinen Formel (B) aus der Verbindung der allgemeinen Formel (A) erhalten wird, die Verbindung der allgemeinen Formel (B) dadurch erhalten wird, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (A) in Gegenwart einer Base mit Ameisensäure und einem Komplex umgesetzt wird, der zuvor aus einer optischaktiven stickstoffhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel (E) und einer Verbindung eines Metalls der Gruppe VIII des Periodensystems, ausgewählt aus Ruthenium, Rhodium oder Iridium, hergestellt wird.
  • Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung das vorstehend genannte Verfahren zum Herstellen eines optisch-aktiven Aminoalkohols, wobei die optisch-aktive stickstoffhaltige Verbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (F) [Chem. 10]
    Figure 00080001
    ist,
    worin in der Formel R8 wie vorstehend definiert ist,
    R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, ein Halogenatom oder eine Niederalkoxygruppe bezeichnen,
    l, m und n jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 bezeichnen und
    * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet.
  • Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung das vorstehend genannte Verfahren zum Herstellen eines optisch-aktiven Aminoalkohols, wobei die Base eine oder mehrere Verbindungen ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Aminen, Alkalimetallhydroxiden und Alkalimetallalkoxiden.
  • Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung das vorstehend genannte Verfahren zum Herstellen eines optisch-aktiven Aminoalkohols, wobei die Base ein tertiäres Amin ist.
  • Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung das vorstehend genannte Verfahren zum Herstellen eines optisch-aktiven Aminoalkohols, wobei der Schritt, worin die Verbindung der allgemeinen Formel (C) aus der Verbindung der allgemeinen Formel (B) erhalten wird, ein Reduktionsschritt, der eine Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines heterogenen Metallkatalysators einbezieht, oder ein Reduktionsschritt ist, der eine Umsetzung mit einer Metallhydrid- oder einer Borhydridverbindung einbezieht.
  • Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung eine Verwendung des vorstehend genannten Verfahrens zum Herstellen eines optisch-aktiven Aminoalkohols zur Herstellung von Fluoxetin, Tomoxetin, Nisoxetin, Norfluoxetin oder einem Derivat davon.
  • AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG
  • Verbindungen, die als Ausgangsmaterialien in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Cyanoketone der allgemeinen Formel (A).
  • [Chem. 11]
    Figure 00090001
  • In der allgemeinen Formel (A) ist R1 eine aromatische monocyclische oder aromatische polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff- oder alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, oder eine heteromonocyclische oder heteropolycyclische Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann.
  • R2 und R3 bezeichnen jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Carboxyl-, eine Hydroxyl-, eine Alkoxy-, eine aromatische monocyclische oder aromatische polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff- oder alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann und die ein Heteroatom enthalten kann, oder eine heteromonocyclische oder heteropolycyclische Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann.
  • Jegliche zwei der Gruppen R1 bis R3 können miteinander verbunden sein, um einen Ring auszubilden.
  • X bezeichnet eine Cyangruppe.
  • Das vorstehend genannte Heteroatom bezeichnet ein Stickstoff-, ein Sauerstoff-, ein Schwefelatom usw. in einer organischen Verbindung.
  • Spezielle Beispiele der aromatischen monocyclischen Kohlenwasserstoffgruppe umfassen Phenyl-, 2-Methylphenyl-, 2-Ethylphenyl-, 2-Isopropylphenyl-, 2-tert-Butylphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 2-Chlorphenyl-, 2-Vinylphenyl-, 3-Methylphenyl-, 3-Ethylphenyl-, 3-Isopropylphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Vinylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 4-Ethylphenyl-, 4-Isopropylphenyl-, 4-tert-Butylphenyl-, 4-Vinylphenyl-, Mesityl- und Xylylgruppen.
  • Des weiteren umfassen spezielle Beispiele der aromatischen polycyclischen Kohlenwasserstoffgruppe 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthryl- und Indenylgruppen.
  • Spezielle Beispiele der heteromonocyclischen Gruppe umfassen Thienyl-, Furyl-, Pyranyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Isooxazolyl-, Triazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyridyl-, Pyradazyl- und Pyrazinylgruppen.
  • Des weiteren umfassen spezielle Beispiele der heteropolycyclischen Gruppe Benzoimidazolyl-, Benzopyrazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinolyl-, Anthranyl-, Indolyl- und Phenanthrolinylgruppen.
  • Die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die mit einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe oder einer aromatischen heterocyclischen Gruppe substituiert sein kann.
  • In Bezug auf Beispiele der Alkylgruppe können Alkylgruppen mit 1–20 Kohlenstoffatomen genannt werden, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert-Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl- und Dodecylgruppen.
  • In Bezug auf die Beispiele der Alkenylgruppe können Alkenylgruppen mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen genannt werden, wie Vinyl-, 1-Propenyl-, 2-Propenyl-, 1-Butenyl-, Isopropenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1,3-Butadienyl-, 1-Pentenyl-, 2-Pentenyl- und 3-Pentenylgruppen.
  • In Bezug auf Beispiele der Alkinylgruppe können Alkinylgruppen mit 2–20 Kohlenstoffatomen genannt werden, wie Acetylenyl-, Methylacetylenyl- und Phenylacetylenylgruppen.
  • Die alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe bezeichnet eine Cycloalkylgruppe, die mit einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe oder einer aromatischen heterocyclischen Gruppe substituiert sein kann. Spezielle Beispiele davon umfassen Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen.
  • In Bezug auf Substituenten, die an diesen aromatischen Kohlenwasserstoffgruppen, aromatischen heterocyclischen Gruppen, aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffgruppen binden, können als spezielle Beispiele genannt werden: Halogenatome wie Fluor, Chlor, Brom und Iod; halogenhaltige Kohlenwasserstoffgruppen wie eine Trifluormethylgruppe; sauerstoffhaltige Substituenten wie Hydroxyl-, Alkoxy-, Acyl-, Alkoxycarbonyl- und Carboxylgruppen; stickstoffhaltige Substituenten wie Amino-, Alkylamino-, Nitro-, Cyan- und Azidogruppen; siliziumhaltige Substituenten wie Trimethylsilyl- und Hydrosilylgruppen; schwefelhaltige Substituenten wie Mercapto- und Alkylthiogruppen; und phosphorhaltige Substituenten wie Phosphoryl- und Triphenylphosphinylgruppen. Spezielle Beispiele für ein oder mehrere Übergangsmetallelemente enthaltende Substituenten umfassen eisenhaltige Substituenten wie eine Ferrocenylgruppe.
  • Außerdem können jegliche zwei der Gruppen R1 bis R3 miteinander durch Kondensation verbunden sein und eine Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-, Methylendioxygruppe usw. zur Bildung eines Rings werden.
  • Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (A) sind spezielle Beispiele der Cyanoketone in der Verbindungsgruppe 1 gezeigt und Cyanoketone mit einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe oder einer heterocyclischen Kohlenwasserstoffgruppe, dargestellt durch 1–12 und 23–29 in der Verbindungsgruppe 1, sind wegen ihrer breiten Anwendbarkeit usw. besonders bevorzugt. Die Cyanoketone der allgemeinen Formel (A) sind jedoch nicht auf die Verbindungen der Verbindungsgruppe 1 beschränkt.
  • [Chem. 12] Verbindungsgruppe 1
    Figure 00120001
  • [Chem. 13] (Verbindungsgruppe 1, fortgesetzt)
    Figure 00130001
  • In den Formeln der Verbindungsgruppe 1 bezeichnet R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Tetrahydropyranyl-, Allyl-, Isopropyl-, tert-Butyl-, Benzyl-, Acetyl-, Trimethylsilyl-, tert-Butyldimethylsilylgruppe usw.
  • Die optisch-aktive stickstoffhaltige Verbindung, die einen erfindungsgemäß verwendeten Katalysator bildet, ist ein Diaminderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (E).
  • [Chem. 14]
    Figure 00140001
  • In der allgemeinen Formel (E) bezeichnen R4 und R5 unabhängig eine aromatische monocyclische oder aromatische polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff- oder alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen und die ein Heteroatom enthalten kann, oder eine heteromonocyclische oder heteropolycyclische Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann.
  • R4 und R5 können miteinander verbunden sein, um einen Ring auszubilden.
  • R8 bezeichnet ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe.
  • R9 bezeichnet eine Alkyl- oder Arylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann.
  • * bezeichnet ein asymmetrisches Kohlenstoffatom.
  • Spezielle Beispiele für R4 und R5 umfassen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert-Pentyl- und Hexylgruppen; Arylgruppen wie Phenyl-, Naphthyl-, 4-Methylphenyl-, 3,5-Dimethylphenyl- und 4-Methoxyphenylgruppen; und aromatische heterocyclische Gruppen wie Furyl- und Pyridylgruppen.
  • Des weiteren können R4 und R5 zusammen eine Tetramethylengruppe usw. bilden (Bildung eines Cyclohexanrings). Diese Gruppen können ferner substituiert sein und der Substituent ist eine Gruppe oder zwei oder mehr Gruppen ausgewählt aus Niederalkylgruppen wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppen, Niederalkoxygruppen wie Methoxy- und Ethoxygruppen, und Halogenatomen wie Chlor, Brom und Fluor. R4 und R5 sind vorzugsweise Phenylgruppen, substituierte Phenylgruppen usw.
  • Vorzugsweise ist die optisch-aktive stickstoffhaltige Verbindung ein Diaminderivat der allgemeinen Formel (F). [Chem. 15]
    Figure 00150001
    worin in der Formel R8 wie vorstehend definiert ist.
  • R10, R11 und R12 bezeichnen jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, ein Halogenatom oder eine Niederalkoxygruppe.
  • l, m und n bezeichnen unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5.
  • * bezeichnet ein asymmetrisches Kohlenstoffatom.
  • Spezielle Beispiele für R4, R5 und R8 bis R12 in den allgemeinen Formeln (E) und (F) sind wie vorstehend definiert, wenn diese Alkylgruppen, Arylgruppen, Halogenatome und Alkoxygruppen bezeichnen.
  • Spezielle Beispiele der optisch-aktiven stickstoffhaltigen Verbindungen der allgemeinen Formeln (E) und (F) umfassen
    N-(p-Toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin,
    N-Methansulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin,
    N-Methyl-N'-(p-toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin,
    N-p-Methoxyphenylsulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin,
    N-p-Chlorphenylsulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin,
    N-p-Mesitylsulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin, und
    N-(2,4,6-Triisopropyl)phenylsulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin.
  • In Bezug auf die Arten von Metall in den Verbindungen eines Metalls der Gruppe VIII des Periodensystems, die in Verbindung mit den vorstehend genannten optisch aktiven stickstoffhaltigen Verbindungen verwendet werden, sind diese ausgewählt aus Ruthenium, Rhodium und Iridium, und von diesen ist Ruthenium bevorzugt.
  • Spezielle Verbindungen umfassen RuCl3-3H2O, [RuCl2(p-Cymol)]2, [RuCl2(Benzol)]2, [RuCl2(Mesitylen)]2, [RuCl2(Hexamethylbenzol)]2, RuCl2(PPh3)3, [RuCl2(cod)]n, [RuCl2(CO)3]2, [Rh(cod)Cl]2, [RhCl2(Pentamethylcyclopentadienyl)]2, [Ir(cod)Cl]2, usw. und bevorzugt [RuCl2(p-Cymol)]2, [RuCl2(Benzol)]2, [RuCl2(Mesitylen)]2 und [RuCl2(Hexamethylbenzol)]2. Bei den vorstehend genannten Verbindungen bezeichnet Ph eine Phenylgruppe und cod Cyclooctadien.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst zwei Schritte: (1) ein Schritt, in dem eine asymmetrische Reduktionsreaktion mit Cyanoketonen ausgeführt wird, und (2) ein Schritt, in dem optisch-aktive Cyanoalkohole reduziert werden.
  • Schritt (1) Asymmetrische Reduktionsreaktion von Cyanoketonen
  • Der erfindungsgemäße asymmetrische Reduktionsschritt wird durch Zusammenbringen eines Ausgangsmaterials mit Ameisensäure als Wasserstoffdonor, einer Verbindung eines Metalls der Gruppe VIII des Periodensystems, ausgewählt aus Ru, Rh oder Ir, und einer optisch-aktiven stickstoffhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel (E) in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die Verbindung eines Metalls der Gruppe VIII des Periodensystems und die optisch-aktive stickstoffhaltige Verbindung können einzeln zu dem Reaktor gegeben werden oder die zwei Verbindungen können vor dem Ausführen einer asymmetrischen Reduktionsreaktion einer Reaktion unterworfen werden, um gesondert einen Komplex herzustellen, in dem die optisch-aktive stickstoffhaltige Verbindung mit dem Metallatom der Gruppe VIII des Periodensystems koordiniert, wonach der genannte Komplex benutzt wird.
  • In Bezug auf ein spezielles Verfahren zur Synthese des Katalysators kann ein bekanntes Verfahren, beschrieben in J. Am. Chem. Soc., 117, 7562 (1995), verwendet werden. Zum Beispiel werden eine optisch-aktive stickstoffhaltige Verbindung der allgemeinen Formel (E) und eine Verbindung eines Metalls der Gruppe VIII des Periodensystems, ausgewählt aus Ru, Rh oder Ir, in einem Lösungsmittel wie 2-Propanol in Gegenwart einer Base wie Triethylamin erhitzt. Man erhält einen Diaminkomplex, in dem die optisch-aktive stickstoffhaltige Verbindung mit dem Metallatom koordiniert. Dieser Diaminkomplex kann als solcher oder in kristalliner Form, isoliert durch ein bekanntes Verfahren, beschrieben in Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36, 285 (1997), verwendet werden.
  • In Bezug auf den Komplex, in dem die optisch-aktive stickstoffhaltige Verbindung mit dem Metallatom der Gruppe VIII des Periodensystems koordiniert, kann ein Chloridkomplex, ein Amidkomplex, ein Hydridkomplex usw. genannt werden.
  • Spezielle Beispiele des Chloridkomplexes umfassen
    Chlor[(S,S)-N-(p-toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin]benzolruthenium,
    Chlor((R,R)-N-(p-toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin]benzolruthenium,
    Chlor[(S,S)-N-(p-toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin](p-cymol)ruthenium,
    Chlor[(R,R)-N-(p-toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin](p-cymol)ruthenium,
    Chlor[(S,S)-N-(p-toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin](mesitylen)ruthenium,
    Chlor[(R,R)-N-(p-toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin](mesitylen)ruthenium,
    Chlor[(S,S)-N-(p-toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin](hexamethylbenzol)ruthenium,
    Chlor[(R,R)-N-(p-toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin](hexamethylbenzol)ruthenium,
    Chlor[(S,S)-N-methanesulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin]benzolruthenium,
    Chlor[(R,R)-N-methanesulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin]benzolruthenium,
    Chlor[(S,S)-N-methanesulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin](p-cymol)ruthenium,
    Chlor[(R,R)-N-methanesulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin](p-cymol)ruthenium,
    Chlor[(S,S)-N-methanesulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin](mesitylen)ruthenium,
    Chlor[(R,R)-N-methanesulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin](mesitylen)ruthenium,
    Chlor[(S,S)-N-methanesulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin](hexamethylbenzol)ruthenium, und
    Chlor[(R,R)-N-methanesulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin](hexamethylbenzol)ruthenium.
  • Spezielle Beispiele des Amidkomplexes umfassen
    [(S,S)-N-(p-Toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin]benzolruthenium,
    [(R,R)-N-(p-Toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin]benzolruthenium,
    [(S,S)-N-(p-Toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin](p-cymol)ruthenium,
    [(R,R)-N-(p-Toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin](p-cymol)ruthenium,
    [(S,S)-N-(p-Toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin](mesitylen)ruthenium,
    [(R,R)-N-(p-Toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin](mesitylen)ruthenium,
    [(S,S)-N-(p-Toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin](hexamethylbenzol)ruthenium,
    [(R,R)-N-(p-Toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin](hexamethylbenzol)ruthenium,
    [(S,S)-N-Methansulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin]benzolruthenium,
    [(R,R)-N-Methansulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin]benzolruthenium,
    [(S,S)-N-Methansulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin](p-cymol)ruthenium,
    [(R,R)-N-Methansulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin](p-cymol)ruthenium,
    [(S,S)-N-Methansulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin](mesitylen)ruthenium,
    [(R,R)-N-Methansulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin](mesitylen)ruthenium,
    [(S,S)-N-Methansulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin](hexamethylbenzol)ruthenium, und
    [(R,R)-N-Methansulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin](hexamethylbenzol)ruthenium.
  • Spezielle Beispiele des Hydridkomplexes umfassen
    Hydrido[(S,S)-N-(p-toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin]benzolruthenium,
    Hydrido[(R,R)-N-(p-toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin]benzolruthenium,
    Hydrido[(S,S)-N-(p-toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin](p-cymol)ruthenium,
    Hydrido[(R,R)-N-(p-toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin](p-cymol)ruthenium,
    Hydrido[(S,S)-N-(p-toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin](mesitylen)ruthenium,
    Hydrido[(R,R)-N-(p-toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin](mesitylen)ruthenium,
    Hydrido[(S,S)-N-(p-toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin](hexamethylbenzol)ruthenium,
    Hydrido[(R,R)-N-(p-toluolsulfonyl)-1,2-diphenylethylendiamin](hexamethylbenzol)ruthenium,
    Hydrido[(S,S)-N-methansulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin]benzolruthenium,
    Hydrido[(R,R)-N-methansulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin]benzolruthenium,
    Hydrido[(S,S)-N-methansulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin](p-cymol)ruthenium,
    Hydrido[(R,R)-N-methansulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin](p-cymol)ruthenium,
    Hydrido[(S,S)-N-methansulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin](mesitylen)ruthenium,
    Hydrido[(R,R)-N-methansulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin](mesitylen)ruthenium,
    Hydrido((S,S)-N-methansulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin](hexamethylbenzol)ruthenium, und
    Hydrido[(R,R)-N-methansulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin](hexamethylbenzol)ruthenium.
  • Die asymmetrische Reduktionsreaktion wird in Gegenwart einer Base ausgeführt. Beispiele für die Base umfassen Alkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalimetallalkoxide wie Lithiummethoxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kaliumisopropoxid und organische Amine wie Trimethylamin, Triethylamin und Triisopropylamin. Die Base wird vorzugsweise in Überschuss verwendet, z.B. im molaren Verhältnis von 1- bis 10 000-fach relativ zum Katalysator. Die Base kann einzeln oder eine Vielzahl davon kann in Kombination verwendet werden. Wenn Ameisensäure als Wasserstoffdonor verwendet wird, wird im Allgemeinen Triethylamin in mindestens äquimolarer Menge verwendet, z.B. 1 bis 10 000 Mol pro Mol des Katalysators. Vorzugsweise ist es nötig, 1 bis 10 Mol pro Mol des Ketons zu verwenden.
  • In Bezug auf die bevorzugten Kombinationen von dem Wasserstoffdonor und der Base kann Ameisensäure/Triethylamin genannt werden. Wenn eine Kombination aus Ameisensäure und einem Amin verwendet wird, kann ein Gemisch aus Ameisensäure und dem Amin vor der Zugabe zum Reaktor oder im Reaktor hergestellt werden. Das molare Verhältnis von Ameisensäure zu Triethylamin (der Wert von [Molanzahl der Ameisensäure/Molanzahl des tertiären Amins]) sollte durch die Änderung der zugegebenen Mengen an Ameisensäure und Triethylamin optimiert werden, während die Säure- und Basenstabilität der Carbonylverbindung berücksichtigt wird.
  • Wenn ein α-Cyanoketon unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie denen in einem Beispiel aus JP-A-9-157196 reduziert wird, wobei das molare Verhältnis der Ameisensäure zum Triethylamin 2,5 ist, finden Kondensationsreaktionen usw. zwischen den Substratmolekülen statt. Dadurch werden Schwierigkeiten verursacht, wie eine Unfähigkeit, das Zielprodukt zu erhalten, eine geringe Ausbeute und eine nicht-stattfindende Reaktion. Es ist daher notwendig, ein für das Substrat angemessenes molares Verhältnis von Ameisensäure zu Triethylamin einzustellen. Solch ein molares Verhältnis von Ameisensäure zu Triethylamin ist 0,1 bis 5,0 und vorzugsweise 0,2 bis 3,0. Im Falle eines α-Cyanoketons im besonderen ist es vorzugsweise 2,0 oder weniger.
  • Obwohl der Wasserstoffdonor selbst normalerweise als Reaktionslösungsmittel verwendet wird, um das Ausgangsmaterial zu lösen, können eine aromatische Verbindung, wie Toluol oder Xylol, ein Halogenid wie Dichlormethan oder eine organische Verbindung wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF) oder Acetonitril einzeln oder in Verbindung verwendet werden.
  • Das molare Verhältnis (S/C) des Ausgangsmaterials zu der Verbindung eines Metalls der Gruppe VIII des Periodensystems, ausgewählt aus Ru, Rh oder Ir, ist im Allgemeinen 10 bis 100 000 und vorzugsweise 100 bis 2000. Die Menge des Wasserstoffdonors relativ zum Ausgangsmaterial ist normalerweise im Bereich von 1 Mol pro Mol bis hin zu einem großen Überschuss (normalerweise 1000 Mol pro Mol). Wenn Ameisensäure als Wasserstoffdonor verwendet wird, wird sie im Allgemeinen mit einem molaren Verhältnis im Bereich von 1- bis 20-fach verwendet. Obwohl die Reaktionstemperatur nicht besonders beschränkt ist, so lange sie im Bereich von etwa –20°C bis 100°C liegt, liegt sie bevorzugt bei 10°C bis 50°C zur Durchführung industrieller Herstellung. Ein besonders bevorzugter Temperaturbereich liegt um den Raumtemperaturbereich mit 20°C bis 40°C und dieser Temperaturbereich benötigt keine spezielle Ausrüstung usw. zur Durchführung der Reaktion. Der Reaktionsdruck ist nicht besonders eingeschränkt und liegt im Allgemeinen bei 50,7 bis 202,7 kPa [0,5 bis 2 Atm.], vorzugsweise bei 101,3 kPa [1 Atm.]. Obwohl die Reaktionszeit von den Reaktionsbedingungen wie der Konzentration des Reaktionssubstrats, der Temperatur und dem Druck abhängt, ist die Reaktion in wenigen Minuten bis 100 Stunden abgeschlossen. Die Reinigung des Produktes kann durch ein bekanntes Verfahren wie Säulenchromatographie, Destillation oder Umkristallisation durchgeführt werden.
  • Schritt (2) Reduktion des optisch-aktiven Cyanoalkohols
  • Eine Reaktion zur Herstellung eines optisch-aktiven Aminoalkohols der allgemeinen Formel (C) durch Reduktion eines optisch-aktiven Cyanoalkohols der allgemeinen Formel (B) kann einen heterogenen Metallkatalysator, ein Metallhydrid oder eine Borhydridverbindung einsetzen.
  • In Bezug auf den heterogenen Metallkatalysator können z.B. Palladium, Palladiumhydroxid, Nickel, Platin, usw. auf Kohlenstoff als Träger verwendet werden. Eine Reduktionsreaktion kann unter Verwendung des vorstehend genannten heterogenen Metallkatalysators mit 0,01 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise 0,05 bis 5 Gew.-% relativ zum Cyanoalkohol der allgemeinen Formel (B) mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck bis 10,1 MPa [100 Atm.] und vorzugsweise atmosphärischem Druck bis 5,1 MPa [50 Atm.] durchgeführt werden.
  • In Bezug auf das Metallhydrid können z.B. ein Aluminiumhydrid wie LiAlH4 oder DIBAL (Diisobutylaluminiumhydrid), eine Alkalimetallborhydridverbindung wie LiBH4 oder NaBH4 oder ein Metallhydrid wie Calciumhydrid oder Nickelhydrid verwendet werden.
  • In Bezug auf die Borverbindung können z.B. ein Borhydrid wie 9-BBN (9-Borbicyc-lo[3.3.1]nonan) oder ein Boran (BH3, BH3-(CH3)2S-Komplex, usw.) verwendet werden.
  • Die Reinigung des so gebildeten optisch-aktiven Aminoalkohols kann durch ein bekanntes Verfahren wie Säulenchromatographie, Destillation oder Umkristallisation ausgeführt werden.
  • Unter den erfindungsgemäß hergestellten optisch-aktiven γ-Aminoalkoholen ist das von Benzoylacetonitril abgeleitete optisch-aktive 3-Amino-1-phenylpropanol z.B. als pharmazeutisches Zwischenprodukt für das Antidepressivum Fluoxetin geeignet.
  • Die Synthese von Fluoxetin, Tomoxetin, Nisoxetin, Norfluoxetin oder einem Derivat davon unter Verwendung eines wie vorstehend gebildeten optisch-aktiven Aminoalkohols als Ausgangsmaterial kann durch ein herkömmliches bekanntes synthetisches Verfahren durchgeführt werden, z.B. gemäß dem von Mitchell et al. (Mitchell, D. und Koenig, T. M., Synthetic Communications, 25 (8), 1231–1238 (1995)) und Koenig et al. (Koenig, T. M. und Mitchell, D., Tetrahedron Letters, 35 (9), 1339–1342 (1994)) beschriebenen Verfahren. Wenn Fluoxetin, Tomoxetin oder Nisoxetin synthetisiert werden, kann die Hydroxylgruppe nach der Monomethylierung der Aminogruppe aryliert werden oder die Aminogruppe kann nach der Arylierung der Hydroxylgruppe monomethyliert werden. Wenn Norfluoxetin synthetisiert wird, kann es durch Arylierung der Hydroxylgruppe synthetisiert werden.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird des weiteren genauer nachstehend durch Bezug auf Beispiele erklärt, aber sie sollte nicht als von den Beispielen beschränkt ausgelegt werden. In den Beispielen bezeichnet % ee den prozentualen enantiomeren Überschuss, S/C das molare Verhältnis von Substrat zu Katalysator (molares Verhältnis von Substrat zu Ruthenium) und Tsdpen N-(p-Toluolsulfonyl)-1,2-diphenyl-1,2-ethandiamin.
  • Die folgenden Vorrichtungen wurden für die nachstehenden Messungen verwendet.
    Ausbeute:
    NMR: Model LA400 (400 MHz) (JEOL Ltd.)
    Interner Standard: 1H-NMR ... Tetramethylsilan
    Optische Reinheit:
    Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) (Shimadzu Corporation)
    Optischer Drehwert:
    Modell DIP-370 digitales Polarimeter (JASCO Corporation)
  • Beispiel 1
  • Herstellung von (S)-3-Hydroxy-3-phenylpropannitril
  • Ein 50 ml Schlenk-Kolben wurde mit 7,26 g (50,0 mmol) Benzoylacetonitril, 18,1 ml (130 mmol) Triethylamin, 5,8 ml (155 mmol) Ameisensäure und 31,8 mg (0,05 mmol, S/C = 1000) RuCl[(S,S)-Tsdpen](p-cymol) unter Argonatmosphäre befüllt und es wurde 24 Stunden bei 30°C gerührt. Die Lösung wurde in Wasser gegeben und mit Ether extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde unter vermindertem Druck destilliert (53,3 Pa [0,4 mmHg], 145°C). Es wurden 6,34 g (86% Ausbeute, 1H-NMR) (S)-3-Hydroxy-3-phenylpropannitril erhalten. Dessen Analyse mit einer CHIRALCEL OJ-Säule (hergestellt von Daicel Chemical Industries, Ltd. Elutionsmittel: n-Hexan:2-Propanol = 20:1) ergab eine optische Reinheit von 98% ee.
  • Beispiele 2 bis 4
  • Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde wiederholt, außer dass die Verhältnisse von Ameisensäure und Triethylamin relativ zu 435 mg (3 mmol) Benzoylacetonitril wie in Tabelle 1 gezeigt waren. Die Reaktionslösung wurde durch 1H-NMR quantitativ analysiert und die optische Reinheit durch HPLC gemessen (CHIRALCEL OJ-Säule).
  • Es wurde (S)-3-Hydroxy-3-phenylpropannitril mit der in Tabelle 1 gezeigten Ausbeute und optischen Reinheit erhalten.
  • Tabelle 1 Tabelle 1
    Figure 00230001
  • Beispiel 5
  • Herstellung von (S)-3-Amino-1-phenylpropanol
  • Zu 10 ml einer THF-Lösung mit 1,47 g (10,0 mmol) des in Beispiel 1 erhaltenen (S)-3-Hydroxy-3-phenylpropannitrils wurden 1,23 ml (13,0 mmol) Boran·Dimethylsulfid-Komplex langsam zugegeben. Nach Entfernen des Dimethylsulfids durch Verminderung des Drucks wurde das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe einer Methanol/Salzsäure-Lösung beendet und das Methanol unter verringertem Druck abdestilliert. Nach Neutralisieren mit einer wässrigen 5-N-Natriumhydroxidlösung wurde das Lösungsmittel abdestilliert, eine weitere wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben, um die Reaktionslösung basisch zu machen, und diese wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert. Diese Methylenchloridlösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Man erhielt 1,47 g (S)-3-Amino-1-phenylpropanol. Die Aminogruppe des (S)-3-Amino-1-phenylpropanols wurde durch Reaktion mit Benzoylchlorid monobenzoyliert und die Analyse mit einer CHIRALCEL OB-Säule (hergestellt von Daicel Chemical Industries, Ltd.; Elutionsmittel: n-Hexan:2-Propanol = 90:10) ergab, dass die optische Reinheit bei 98% ee lag.
  • Beispiel 6
  • Herstellung des optisch-aktiven 3-(2-Thienyl)-3-hydroxypropannitrils
  • In einen 50 ml Schlenk-Kolben wurden 4,54 g (30,0 mmol) 3-(2-Thienyl)-3-oxopropannitril, 10,88 ml (78 mmol) Triethylamin, 3,51 ml (93 mmol) Ameisensäure und 19,1 mg (0,03 mmol, S/C = 1000) RuCl[(S,S)-Tsdpen](p-cymol) unter Argonatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 30°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegeben und mit Ether extrahiert und die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels wurde das Lösungsmittel abdestilliert und das so erhaltene Öl durch Siliziumdioxidgelsäulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan:Ethylacetat = 4:1). Man erhielt 4,23 g des optisch-aktiven 3-(2-Thienyl)-3-hydroxypropannitrils. 1H-NMR belegte, dass dies das Zielprodukt war, und die Ausbeute lag bei 92%.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,62 (brs, 1H, OH)
    2,88 (m, 2H, CH2CN)
    5,30 (t, J = 6,1 Hz, 1H, CHOH)
    6,95–7,45 (m, 3H, aromatische Ringprotonen)
  • Als die optische Reinheit mittels CHIRALCEL OJ (n-Hexan:2-Propanol = 90:10, 0,5 ml/Min., 35°C, 254 nm) gemessen wurde, lag sie bei 98% ee. Die optische Rotation [α]D 25 lag bei –21,8° (c = 1,02, EtOH).
  • Beispiel 7
  • Herstellung des optisch-aktiven 1-(2-Thienyl)-3-aminopropanols
  • Zu 10 ml einer THF-Lösung mit 1,53 g (10 mmol) des in Beispiel 6 erhaltenen optisch-aktiven 3-(2-Thienyl)-3-hydroxypropannitrils wurden 1,23 ml (13 mmol) Boran·Dimethylsulfid-Komplex langsam zugegeben. Nach Entfernung des Dimethylsulfids durch Verminderung des Drucks wurde das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer Methanol/Salzsäure-Lösung beendet und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Neutralisierung mit einer wässrigen 5-N-Natriumhydroxidlösung wurde das Lösungsmittel abdestilliert, eine weitere wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben, um die Reaktionslösung basisch zu machen, und diese wurde dann mit Me thylenchlorid extrahiert. Diese Methylenchloridlösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel dann unter verringertem Druck abdestilliert. Man erhielt 1,28 g (81% Ausbeute, 1H-NMR) des optisch-aktiven 1-(2-Thienyl)-3-aminopropanols.
  • Auswirkungen der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können optisch-aktive Aminoalkohole, die als pharmazeutische Zwischenprodukte wichtig sind, effizient durch Herstellung optisch-aktiver Cyanoalkohole mit einer hohen Reaktionsausbeute und hoher optischer Reinheit aus Cyanoketonen durch Unterdrückung von Nebenreaktionen zwischen den Carbonylverbindungsmolekülen und danach Reduzierung dieser Zwischenprodukte hergestellt werden.

Claims (7)

  1. Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven Aminoalkohols, das umfasst: einen Schritt, in dem eine Verbindung der allgemeinen Formel (A) [Chem. 1]
    Figure 00260001
    worin in der Formel R1 eine aromatische monocyclische oder aromatische polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff- oder alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, oder eine heteromonocyclische oder heteropolycyclische Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ist, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine aromatische monocyclische oder aromatische polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff- oder alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann und die ein Heteroatom enthalten kann, oder eine heteromonocyclische oder heteropolycyclische Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, bezeichnen, jegliche zwei der Gruppen R1 bis R3 miteinander verbunden sein können, um einen Ring auszubilden, und X eine Cyangruppe bezeichnet, in Gegenwart einer Base mit einer optisch aktiven stickstoffhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel (E) [Chem. 2]
    Figure 00270001
    worin in der Formel R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander eine aromatische monocyclische oder aromatische polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff- oder alicyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann und die ein Heteroatom enthalten kann, oder eine heteromonocyclische oder heteropolycyclische Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, bezeichnen, R4 und R5 miteinander verbunden sein können, um einen Ring auszubilden, R8 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bezeichnet, R9 eine Alkyl- oder Arylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, bezeichnet und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet, einer Verbindung eines Metalls, das zu der Gruppe VIII des Periodensystems gehört und aus Ruthenium, Rhodium oder Iridium ausgewählt ist, und Ameisensäure umgesetzt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (B) [Chem. 3]
    Figure 00270002
    worin in der Formel R1, R2, R3 und X wie vorstehend definiert sind und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet, aus der Verbindung der allgemeinen Formel (A) zu erhalten, und einen Schritt, in dem eine Verbindung der allgemeinen Formel (C) [Chem. 4]
    Figure 00280001
    worin in der Formel R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, k 1 bezeichnet und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet, aus der Verbindung der allgemeinen Formel (B) erhalten wird.
  2. Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven Aminoalkohols gemäß Anspruch 1, wobei in dem Schritt, in dem die Verbindung der allgemeinen Formel (B) aus der Verbindung der allgemeinen Formel (A) erhalten wird, die Verbindung der allgemeinen Formel (B) dadurch erhalten wird, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (A) in Gegenwart einer Base mit Ameisensäure und einem Komplex umgesetzt wird, der zuvor aus einer optisch aktiven stickstoffhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel (E) und einer Verbindung eines Metalls, das zu der Gruppe VIII des Periodensystems gehört und aus Ruthenium, Rhodium oder Iridium ausgewählt ist, hergestellt wurde.
  3. Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven Aminoalkohols gemäß Anspruch 1, wobei die optisch aktive stickstoffhaltige Verbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (F) [Chem. 5]
    Figure 00280002
    ist, worin in der Formel R8 wie vorstehend definiert ist, R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, ein Halogenatom oder eine Niederalkoxygruppe bezeichnen, l, m und n jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 bezeichnen und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet.
  4. Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven Aminoalkohols gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Base eine oder mehrere Verbindungen ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Aminen, Alkalimetallhydroxiden und Alkalimetallalkoxiden.
  5. Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven Aminoalkohols gemäß Anspruch 4, wobei die Base ein tertiäres Amin ist.
  6. Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven Aminoalkohols gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Schritt, in dem die Verbindung der allgemeinen Formel (C) aus der Verbindung der allgemeinen Formel (B) erhalten wird, ein Reduktionsschritt, der eine Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines heterogenen Metallkatalysators einbezieht, oder ein Reduktionsschritt, der eine Umsetzung mit einer Metallhydrid- oder einer Borhydridverbindung einbezieht, ist.
  7. Verwendung des Verfahrens zum Herstellen eines optisch aktiven Aminoalkohols gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, um Fluoxetin, Tomoxetin, Nisoxetin, Norfluoxetin oder ein Derivat davon herzustellen.
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