WO2023097690A1 - 一种高选择性不对称催化羰基还原制备β-硝基或叠氮基醇的方法 - Google Patents

一种高选择性不对称催化羰基还原制备β-硝基或叠氮基醇的方法 Download PDF

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叶伟平
周章涛
王杨
王道功
罗富元
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广东莱佛士制药技术有限公司
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    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of preparation of organic matter, and relates to a preparation method of chiral ⁇ -nitro/azido alcohol compound.
  • the present invention relates to a method for preparing ⁇ -nitro/azido alcohols through highly selective asymmetric catalytic carbonyl reduction.
  • the structural formula of the ⁇ -aminoalcohol compound is shown below.
  • the ⁇ -chiral aminoalcohol compound is an important class of organic synthesis intermediates and plays an extremely important role in the field of biopharmaceuticals.
  • the method for preparing ⁇ -aminoalcohol compound mainly contains the following schemes at present: 1) set out from asymmetric Henry reaction, react with nitroalkane by aldehyde substrate, obtain ⁇ -nitroalcohol intermediate, this intermediate is passed through nitrate again 2) Obtain optically pure ⁇ -nitroalcohol or ⁇ -azidoalcohol intermediate by asymmetric reduction of ⁇ -nitroketone or ⁇ -azidoketone, and then pass through the nitrate group or azide reduction to ⁇ -aminoalcohols.
  • the object of the present invention is to provide a kind of preparation method of chiral ⁇ -aminoalcohol precursor compound, to further improve catalyst efficiency and the applicability of expanding substrate.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently selected from any of H, halogen, nitro, cyano, alkyl, aryl, phenolic hydroxyl and ether ;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently selected from any one of H, nitro, methyl, ethyl, benzene ring, phenolic hydroxyl group and ether group;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are located far away from the reaction center and will not have a fundamental impact on the reaction process, so the selection range is relatively wide.
  • the required metal catalyst is RhCl[(S,S)-TsDPEN](p-cymene) (CAS No. 192139-90-5), a commercial catalyst that is readily available.
  • the required reducing agent is the HCO 2 H/Et 3 N system.
  • Triethylamine is used together with formic acid to suppress the acidity of formic acid. Still applicable to acid-sensitive groups; specifically, the forked carbonyl protecting group of the substrate is acid-sensitive, and if formic acid is directly used as a reducing agent, the forked carbonyl protecting group will be destroyed by formic acid, and the formic acid used in the present invention -
  • the triethylamine system can effectively avoid the destruction of the forked carbonyl protecting group.
  • the volume ratio of triethylamine to formic acid is 1.5-2.5:1, preferably 1.8-2.3:1, more preferably 2.2:1.
  • the required reaction solvent is N,N'-dimethylformamide.
  • the embodiments of the present invention provide a method for preparing ⁇ -nitro or azido alcohols by highly selective asymmetric catalytic carbonyl reduction, and the method route is as follows:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently selected from any one of H, halogen, nitro, cyano, alkyl, aryl, phenolic hydroxyl and ether;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently selected from H, halogen, nitro, cyano, C1-C18 alkyl, C20 or less aryl, phenolic hydroxyl and C20 or less any of the ether groups;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently selected from H, halogen, nitro, cyano, methyl, ethyl, benzene ring, phenolic hydroxyl and ether groups below C15.
  • the method route is as follows:
  • the catalyst is RhCl[(S,S)-TsDPEN](p-cymene), and the structure of the catalyst is shown on the right side of the above route; the reaction uses a mixture of triethylamine and formic acid as a reducing agent.
  • the molar ratio of triethylamine to substrate 1 is 1-2:1, preferably 1.5-1.8:1, more preferably 1.58:1;
  • the volume ratio of triethylamine to formic acid is 1.5-2.5:1, preferably 1.8-2.3:1, more preferably 2.2:1.
  • the molar percentage of the catalyst in the substrate 1 is: 0.1-0.5 mol%, preferably 0.15-0.3 mol%, more preferably 0.2 mol%.
  • the reaction is carried out under the protection of an inert gas, the reaction is carried out in the solvent N,N'-dimethylformamide, and the reaction temperature is controlled at 40-60°C;
  • the molar ratio of N,N'-dimethylformamide to substrate 1 is 100-200:1, preferably 100-150:1, more preferably 128:1.
  • the method route is as follows:
  • the method includes:
  • the beneficial effect of the present invention is that: this scheme adopts RhCl[(S,S)-TsDPEN](p-cymene) to asymmetrically catalyze the reduction of ⁇ -nitro (or azide) ketone, which can quickly and efficiently construct highly optically active ⁇ -nitro (or azide) alcohol, the substrate has a wider scope of application, and is suitable for both acid and alkaline sensitive substrates.
  • the reducing system is triethylamine-formic acid
  • the acidity and alkalinity of the system can be adjusted to match the reaction substrates with different properties.
  • Fig. 1 is the chiral supercritical fluid chromatogram of compound 2a racemate prepared in the embodiment.
  • Fig. 2 is the chiral supercritical fluid chromatogram of compound 2a prepared in the embodiment.
  • Fig. 3 is the H NMR spectrum of compound 2a prepared in the example.
  • Fig. 4 is the chiral supercritical fluid chromatogram of compound 2b racemate prepared in the embodiment.
  • Fig. 5 is the chiral supercritical fluid chromatogram of compound 2b prepared in the example.
  • Fig. 6 is the H NMR spectrum of compound 2b prepared in the example.
  • Example 1 of the present invention Compared with the existing synthetic route, the yield of Example 1 of the present invention is close to the highest level, and compared with the existing synthetic route, the feed amount of the catalyst is the lowest (the catalyst feed amount of the present invention can be as low as 0.2mol%, only There are routes that require at least 0.5 mol%), so it can be said that the efficiency of the catalyst is improved.
  • the reaction solution was diluted with 50 mL of water, and then extracted with ethyl acetate (30 mL*2), and the extracted organic phase was washed with saturated brine (20 mL*2).
  • Precipitation under reduced pressure gave the target product 2b, 225 mg, 89.3% yield, 89.9% ee.
  • the yield of the embodiment of the present invention 1 is close to the highest level, and compared with the existing synthetic route, the charging amount of the catalyst is the lowest (the charging amount of the catalyst of the present invention can be as low as 0.2mol%, only There are routes that require at least 0.5 mol%), so it can be said that the efficiency of the catalyst is improved.

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Abstract

一种高选择性不对称催化羰基还原制备β-硝基或叠氮基醇的方法，所述方法路线如下：其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、硝基、氰基、烷基、芳基、酚羟基和醚基中的任一种；采用RuCl[(S,S)-TsDPEN](p-cymene)不对称催化还原β-硝基(或叠氮基)酮，可以快速、高效地构建高光学活性的β-硝基(或叠氮基)醇，底物适用范围更广，对酸性敏感的底物都适用。

Description

一种高选择性不对称催化羰基还原制备β-硝基或叠氮基醇的方法 技术领域
本发明属于有机物的制备领域，涉及一种手性β-硝基/叠氮基醇化合物的制备方法。特别的，本发明涉及一种高选择性不对称催化羰基还原制备β-硝基/叠氮基醇的方法。
背景技术
如下展示了β-氨基醇化合物结构式，β-手性氨基醇化合物是一类重要的有机合成中间体，在生物制药领域具有极为重要的作用。
Figure PCTCN2021135521-appb-000001
目前制备β-氨基醇化合物的方法主要有以下种方案：1)从不对称Henry反应出发，由醛类底物与硝基烷烃反应，得到β-硝基醇中间体，此中间体再经硝基还原得到β-氨基醇；2)通过不对称还原β-硝基酮或者β-叠氮基酮得到光学纯β-硝基醇或者β-叠氮基醇中间体，此中间体再经过硝基或者叠氮还原得到β-氨基醇。
Figure PCTCN2021135521-appb-000002
荷兰Henk Hiemstra教授课题组(Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,929–931)报道了采用奎宁衍生的有机小分子催化剂催化的不对称Henry反应，反应路线如上所示。在10mol％催化剂用量的条件下，可以高收率和高选择性的得到β-手性硝基醇。但想进一步放大生产，10mol％的催化剂投料量使得整体催化剂成品偏高，原子经济性较差，且催化剂的制备相对复杂，进一步推升了使用成本，这也是有机小分子催化剂在工业放大生产上最大的弊端。
Figure PCTCN2021135521-appb-000003
美国Barry M.Trost教授课题组(Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,861)曾报道采用手性有机锌催化的不对称Henry反应，反应路线如上所示。同样可以高选择性地制备β-手性硝基醇。但在反应过程中，催化剂用量仍然较高，且需要当量的易燃试剂二乙基锌，原子经济性较差；并且为了提高收率，硝基甲烷的用量也需要10个当量，反应条件较为苛刻，在工业化放大的可行性较低。
Figure PCTCN2021135521-appb-000004
美国D.A.Evans教授课题组曾报道(J.Am.Chem.Soc.,2003,125,12692)采用手性双噁唑啉为配体的铜催化不对称Henry反应，反应路线如上所示。虽然此方案较之前的反应条件以及催化剂用量均有较大改进，但5mol％当量的催化剂用量仍然较高，手性配体的成本较高。
Figure PCTCN2021135521-appb-000005
苏黎世联邦理工学院Erick M.Carreira教授曾报道(Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,8979)铱金属催化的不对称转移氢化还原β-硝基酮制备β-硝基醇，反应路线如上所示。此方案效率更高，催化剂用量进一步降低到了千分之五的水平，且光学选择性更加。但对酸敏感的底物，无法采用本方案。
综上所述，虽然现阶段已经有多种方案可以实现手性β-氨基醇前体的制备，但催化剂效率、底物适用性等方面都还急需进一步提升。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种手性β-氨基醇前体化合物的 制备方法，以进一步提高催化剂效率以及扩展底物的适用性。
Figure PCTCN2021135521-appb-000006
根据本发明的一种实施方式，例如，
底物结构中：R 1、R 2、R 3、R 4和R 5各自独立地选自H、卤素、硝基、氰基、烷基、芳基、酚羟基和醚基中的任一种；优选的，R 1、R 2、R 3、R 4和R 5各自独立地选自H、硝基、甲基、乙基、苯环、酚羟基与醚基中的任一种；R 1、R 2、R 3、R 4和R 5处于反应中心外围较远位置，不会对反应过程造成根本的影响，因此其选择范围较宽泛。
所需金属催化剂为RhCl[(S,S)-TsDPEN](p-cymene)(CAS No.192139-90-5)，商业化催化剂，易得。
所需还原剂为HCO 2H/Et 3N体系，三乙胺搭配甲酸使用，使得甲酸的酸性得到抑制，体系整体呈现中性到弱碱性，但又能保持甲酸的还原性，此反应体系对酸敏感的基团仍能适用；具体的说，底物的叉羰基保护基团对酸敏感，如果直接使用甲酸作为还原剂，此叉羰基保护基会被甲酸破坏，而本发明使用的甲酸-三乙胺体系可以有效避免叉羰基保护基被破坏。优选的，三乙胺与甲酸的体积比为1.5-2.5：1，优选1.8-2.3：1，进一步优选2.2：1。
所需反应溶剂为N,N’-二甲基甲酰胺。
本发明的实施例提供一种高选择性不对称催化羰基还原制备β-硝基或叠氮基醇的方法，所述方法路线如下：
Figure PCTCN2021135521-appb-000007
其中，R 1、R 2、R 3、R 4和R 5各自独立地选自H、卤素、硝基、氰基、烷基、芳基、酚羟基和醚基中的任一种；
优选的，R 1、R 2、R 3、R 4和R 5各自独立地选自H、卤素、硝基、氰基、C1-C18的烷基、C20以下的芳基、酚羟基和C20以下的醚基中的任一种；
优选的，R 1、R 2、R 3、R 4和R 5各自独立地选自H、卤素、硝基、氰基、甲基、乙基、苯环、 酚羟基和C15以下的醚基。
根据本发明的一种实施方式，例如，所述方法路线如下：
Figure PCTCN2021135521-appb-000008
也即，催化剂为RhCl[(S,S)-TsDPEN](p-cymene)，催化剂的结构如上述路线右侧所示；所述反应以三乙胺与甲酸的混合物为还原剂。
根据本发明的一种实施方式，例如，三乙胺与底物1的摩尔比为1-2:1，优选的1.5-1.8:1，进一步优选的1.58:1；
优选的，三乙胺与甲酸的体积比为1.5-2.5：1，优选1.8-2.3：1，进一步优选2.2：1。
根据本发明的一种实施方式，例如，催化剂占底物1的摩尔百分比为：0.1-0.5mol％，优选0.15-0.3mol％，进一步优选0.2mol％。
根据本发明的一种实施方式，例如，反应在惰性气体保护下进行，反应在溶剂N,N’-二甲基甲酰胺中进行，反应温度控制在40-60℃；
优选的，N,N’-二甲基甲酰胺与底物1的摩尔比为100-200:1，优选的100-150:1，进一步优选的128:1。
根据本发明的一种实施方式，例如，所述方法路线如下：
Figure PCTCN2021135521-appb-000009
根据本发明的一种实施方式，例如，所述方法包括：
取底物1加入反应容器中，氮气保护下加入催化剂RhCl[(S,S)-TsDPEN](p-cymene)，然后再加入N,N’-二甲基甲酰胺；之后在另一反应容器中加入三乙胺和甲酸充分混合搅拌，之后将甲酸与三乙胺的混合物加入反应容器中，升温到50℃，搅拌反应8-16小时，优选为12小时；反应结束后，将反应液用水稀释，然后再用乙酸乙酯萃取，萃取后的有机相再用饱和食盐水洗涤；减压条件下脱溶得到目标产物。
本发明的有益效果在于：本方案采用RhCl[(S,S)-TsDPEN](p-cymene)不对称催化还原β-硝基(或叠氮)酮，可以快速、高效地构建高光学活性的β-硝基(或叠氮)醇，底物适用 范围更广，对酸、碱性敏感的底物都适用。特别的，当还原体系为三乙胺-甲酸时，可以通过调整体系的酸碱性来匹配不同性质的反应底物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍，显然，下面描述中的附图仅仅涉及本发明的一些实施例，而非对本发明的限制。
图1是实施例中制备的化合物2a消旋体手性超临界流体色谱图。
图2是实施例中制备的化合物2a手性超临界流体色谱图。
图3是实施例中制备的化合物2a核磁氢谱图。
图4是实施例中制备的化合物2b消旋体手性超临界流体色谱图。
图5是实施例中制备的化合物2b手性超临界流体色谱图。
图6是实施例中制备的化合物2b核磁氢谱图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的高选择性不对称催化羰基还原制备β-硝基/叠氮基醇的方法做更进一步的说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
实施例1
Figure PCTCN2021135521-appb-000010
手性β-硝基醇2a的合成
称取底物1a(250mg，1.0mmol)加入史莱克管中，氮气保护下加入催化剂RhCl[(S,S)-TsDPEN](p-cymene)(1.3mg，0.2mol％)，然后再加入N,N’-二甲基甲酰胺(10mL)。之后在另一反应瓶中加入三乙胺(0.22mL)和甲酸(0.1mL)混合搅拌3分钟，之后将甲酸-三乙胺混合物加入上述史莱克管中。升温到50℃条件下，搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液用50mL水稀释，然后再用乙酸乙酯萃取(30mL*2)，萃取后的有机相再用饱和食盐水洗涤(20mL*2)。减压条件下脱溶得到目标产物2a，220mg，87.3％收率，96.3％ee。与已有合成路线相比，本发明实施例1的收率接近最高水平，且与已有合成路线 相比，催化剂的投料量是最低的(本发明催化剂投料量可低至0.2mol％，而已有路线至少需要0.5mol％)，因此可以说催化剂的效率提高了。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.25(1H,s),7.09-7.10(1H,d),6.95(1H,s),6.77-6.78(1H,d),4.80(2H,s),4.36(1H,s),3.61-3.70(2H,d),1.51(6H,s).目标产物2a的消旋体手性超临界流体色谱图见附图1，手性超临界流体色谱图见附图2，核磁氢谱图见图3。
实施例2
Figure PCTCN2021135521-appb-000011
手性β-叠氮基醇2b的合成
称取底物1b(247mg，1.0mmol)加入史莱克管中，氮气保护下加入催化剂RhCl[(S,S)-TsDPEN](p-cymene)(1.3mg，0.2mol％)，然后再加入N,N’-二甲基甲酰胺(10mL)。之后在另一反应瓶中加入三乙胺(0.22mL)和甲酸(0.1mL)混合搅拌3分钟，之后将甲酸-三乙胺混合物加入上述史莱克管中。升温到50℃条件下，搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液用50mL水稀释，然后再用乙酸乙酯萃取(30mL*2)，萃取后的有机相再用饱和食盐水洗涤(20mL*2)。减压条件下脱溶得到目标产物2b，225mg，89.3％收率，89.9％ee。与已有合成路线相比，本发明实施例1的收率接近最高水平，且与已有合成路线相比，催化剂的投料量是最低的(本发明催化剂投料量可低至0.2mol％，而已有路线至少需要0.5mol％)，因此可以说催化剂的效率提高了。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.11-7.13(1H,dd),6.99(1H,s),6.79-6.80(1H,d),4.82(1H,s),4.77-4.78(1H,dd),3.37-3.46(2H,m),1.51(6H,s).目标产物2b的消旋体手性超临界流体色谱图见附图4，手性超临界流体色谱图见附图5，核磁氢谱图见图6。

Claims (7)

  1. 一种高选择性不对称催化羰基还原制备β-硝基或叠氮基醇的方法，其特征在于，所述方法路线如下：
    Figure PCTCN2021135521-appb-100001
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4和R 5各自独立地选自H、卤素、硝基、氰基、烷基、芳基、酚羟基和醚基中的任一种；
    优选的，R 1、R 2、R 3、R 4和R 5各自独立地选自H、卤素、硝基、氰基、C1-C18的烷基、C20以下的芳基、酚羟基和C20以下的醚基中的任一种；
    优选的，R 1、R 2、R 3、R 4和R 5各自独立地选自H、卤素、硝基、氰基、甲基、乙基、苯环、酚羟基和C15以下的醚基。
  2. 根据权利要求1所述的一种高选择性不对称催化羰基还原制备β-硝基或叠氮基醇的方法，其特征在于，所述方法路线如下：
    Figure PCTCN2021135521-appb-100002
    也即，催化剂为RhCl[(S,S)-TsDPEN](p-cymene)，催化剂的结构如上述路线右侧所示；所述反应以三乙胺与甲酸的混合物为还原剂。
  3. 根据权利要求1或2所述的一种高选择性不对称催化羰基还原制备β-硝基或叠氮基醇的方法，其特征在于，三乙胺与底物1的摩尔比为1-2:1，优选的1.5-1.8:1，进一步优选的1.58:1；
    优选的，三乙胺与甲酸的体积比为1.5-2.5：1，优选1.8-2.3：1，进一步优选2.2：1。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的一种高选择性不对称催化羰基还原制备β-硝基或叠氮基醇的方法，其特征在于，催化剂占底物1的摩尔百分比为：0.1-0.5mol％，优选0.15-0.3mol％，进一步优选0.2mol％。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的一种高选择性不对称催化羰基还原制备β-硝基或叠氮基醇的方法，其特征在于，反应在惰性气体保护下进行，反应在溶剂N,N’-二甲基甲酰胺中进行，反应温度控制在40-60℃；
    优选的，N,N’-二甲基甲酰胺与底物1的摩尔比为100-200:1，优选的100-150:1，进一步优选的128:1。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的一种高选择性不对称催化羰基还原制备β-硝基或叠氮基醇的方法，其特征在于，所述方法路线如下：
    Figure PCTCN2021135521-appb-100003
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的一种高选择性不对称催化羰基还原制备β-硝基或叠氮基醇的方法，其特征在于，所述方法包括：
    取底物1加入反应容器中，氮气保护下加入催化剂RhCl[(S,S)-TsDPEN](p-cymene)，然后再加入N,N’-二甲基甲酰胺；之后在另一反应容器中加入三乙胺和甲酸充分混合搅拌，之后将甲酸与三乙胺的混合物加入反应容器中，升温到50℃，搅拌反应8-16小时，优选为12小时；反应结束后，将反应液用水稀释，然后再用乙酸乙酯萃取，萃取后的有机相再用饱和食盐水洗涤；减压条件下脱溶得到目标产物。
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