DE60221117T2

DE60221117T2 - Herstellung und verwendung von diolen

Info

Publication number: DE60221117T2
Application number: DE60221117T
Authority: DE
Inventors: Brian Michael Great Shelford ADGER; Erick Moran Carreira
Original assignee: Johnson Matthey PLC
Current assignee: Johnson Matthey PLC
Priority date: 2001-05-23
Filing date: 2002-04-29
Publication date: 2008-03-13
Anticipated expiration: 2022-04-30
Also published as: EP1389174A1; GB0112522D0; US7232933B2; CA2448183A1; ATE366718T1; US20040143143A1; EP1389174B1; DE60221117D1; WO2002094741A1

Description

Diese Erfindung betrifft einen Prozess zur Herstellung von Diolen. Insbesondere betrifft sie die Herstellung von Diolen, die für die Herstellung cyclischer Phosphine nützlich sind.
Chirale Diole sind von beträchtlichem Interesse für die Feinchemikalienindustrie, wo sie eine Quelle für eine Asymmetrie, die bei der Herstellung chiraler Produkte nützlich ist, bereitstellen. Chirale Diole können zum Beispiel zur Herstellung chiraler cyclischer Phosphine eingesetzt werden. Insbesondere sind enantiomerisch reine, homochirale 1,4-Diole wichtige Zwischenprodukte bei der Synthese chiraler Phospholane, die C₂-symmetrische Liganden sind, die für die Konstruktion asymmetrischer Katalysatoren verwendet werden. Der Begriff „chiral" bezieht sich auf eine Struktur, die keine Rotationsachse (S_n) hat, d. h. zur Punktgruppe C_n oder D_n gehört. Derartige Moleküle sind somit chiral bezüglich einer Asymmetrieachse, einer Asymmetrieebene oder eines Asymmetriezentrums. Der Begriff „homochiral" bezieht sich auf eine Struktur mit zwei oder mehr chiralen Zentren mit gleicher Konformation. Ein gut bekanntes Beispiel für ein chirales Phospholan ist DUPHOS. Unter Verwendung von DUPHOS und anderen derartigen Phosphinen hergestellte Katalysatoren werden zum Beispiel für eine asymmetrische Hydrierung eingesetzt, wodurch viele verschiedene, industriell wichtige Verbindungen erhalten werden, und zwar im Allgemeinen mit hoher optischer Reinheit und in hoher Ausbeute. Aufgrund der Komplexität der Ligandensynthese sind nur Methyl- und Ethyl-DUPHOS-Phospholan-Liganden extensiv untersucht worden. Außerdem ist die derzeitige Synthese ineffektiv, da sie den Einsatz razemischer Diole, wie von Hexan-2,5-diol, erfordert. Ein schwieriger und langwieriger Prozess ist für die Auftrennung der Mischung aus dem Razemat und Meso-Formen in die benötigten homochiralen Formen erforderlich, und er stellt eine Ausbeute eines jeden Enantiomers von bestenfalls 25% bereit. Schließlich ist wegen der beschränkten Zahl der derzeit zur Verfügung stehenden Wege das Spektrum homochiraler Diole, die mittels der existierenden Verfahren erhalten werden können, eng, weshalb nur ein begrenzter Spielraum für die Entwicklung neuer Katalysatoren zur Verfügung steht.
Die synthetische Herstellung chiraler Alkohole ist bekannt. Insbesondere ist die Herstellung chiraler Propargylalkohole, wie von 3-Hydroxy-1-butin, unter Einsatz von Zinktriflat in einer enantioselektiven Additionsreaktion eines Aldehyds an ein Alkin in Gegenwart von Triethylamin und (+)- oder (–)-N-Methylephedrin bekannt (siehe zum Beispiel Carreira et al., Organic Letters, 2000, 2 (26), 4233–4236). Diese Reaktion wurde zur Bereitstellung chiraler Propargylalkohole über zum Beispiel thermisch instabile Alkindiole eingesetzt.
Franz et al. (J. Am. Chem. Soc., 122 (8), 1806–1807) beschreiben einen Prozess zur enantioselektiven Synthese von Propargylalkoholen über die direkte Addition von Alkinen an Aldehyde. In einem Beispiel wird 2-Methyl-3-butin-2-ol mit Isopropylaldehyd umgesetzt, wodurch ein Dihydroxyalkin mit einem chiralen Zentrum erhalten wird.
Bach et al. (Tetrahedron Lett. 38 (6), 1091–1094) beschreiben einen Prozess zur Herstellung chiraler 1,4-Diole über die stereoselektive Reduktion ungesättigter 1,4-Diketone. Nach der Reduktion der Ketone zu chiralen ungesättigten 1,4-Diolen werden die chiralen ungesättigten 1,4-Diole hydriert.
Burk et al. (J. Am. Chem. Soc. 117 (15), 4423–4424) beschreiben einen Prozess zur Herstellung cyclischer Phosphine aus 1,4-Diolen.
Wir haben entdeckt, dass nützliche Diole durch das Umsetzen eines Aldehyds mit einem Hydroxyalkin und das Hydrieren des resultierenden Dihydroxyalkinprodukts hergestellt werden können.
Dementsprechend stellt diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Diols bereit, das die Schritte umfasst:

a) Durchführen einer Additionsreaktion zwischen einem Aldehyd der allgemeinen Formel R¹C(O)H, in der R¹ für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit zwischen 2 und 24 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe oder eine Arylgruppe steht, die substituiert oder unsubstituiert sein können, und wobei die Substituentengruppen Alkyl-, Aryl-, Halogen-, Hydroxyl- oder Siloxygruppen sein können, und einem chiralen Hydroxyalkin, bei dem die Hydroxylgruppe an ein chirales Zentrum gebunden ist, der allgemeinen Formel R²R³C(OH)(CH₂)_xC≡CH, in der R² für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit zwischen 2 und 24 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe oder eine Arylgruppe steht, die substituiert oder unsubstituiert sein können, und wobei Substituentengruppen Alkyl-, Aryl-, Halogen-, Hydroxyl- oder Siloxygruppen sein können, R³ für Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit zwischen 2 und 24 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe oder eine Arylgruppe steht, die substituiert oder unsubstituiert sein können, wobei Substituentengruppen Alkyl-, Aryl-, Halogen-, Hydroxyl- oder Siloxygruppen sein können, R² und R³ unterschiedlich sind und x 0 bis 12 beträgt, in Gegenwart einer Lewissäure, eines chiralen Liganden, der in der Lage ist, mit der genannten Lewissäure zu reagieren, und einer Base, um ein chirales Dihydroxyalkin herzustellen, und
b) Hydrieren des chiralen Dihydroxyalkins.

Der Aldehyd hat die allgemeine Formel R¹C(O)H, wobei R¹ für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe (mit zwischen 2 und 24 Kohlenstoffatomen), Cycloalkyl- oder Arylgruppe, die substituiert oder unsubstituiert sein können, steht. Substituentengruppen können Alkyl-, Aryl-, Halogen-, Hydroxyl- oder Siloxygruppen sein. Zum Beispiel kann R¹ Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, tert-Amyl, n-Hexyl, Cyclohexyl, Phenyl, di-tert-Butylphenyl, PhCH=CH und iso-Pr₃SiO(CH₂)₂ sein. Bevorzugte Aldehyde sind Cyclohexancarboxaldehyd, Benzaldehyd, iso-Butyraldehyd, Butyraldehyd, iso-Valeraldehyd, 2-Methylbutyraldehyd, Trimethylacetaldehyd, Valeraldehyd und Propylaldehyd.
Das Hydroxyalkin hat die allgemeine Formel R²R³C(OH)(CH₂)_xC≡CH, bei der C≡C für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung steht. R² steht für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe (mit zwischen 2 und 24 Kohlenstoffatomen), eine Cycloalkyl- oder Arylgruppe, die substituiert oder unsubstituiert sein können. Substituentengruppen können Alkyl-, Aryl-, Halogen-, Hydroxyl- oder Siloxygruppen sein. Zum Beispiel kann R² Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, tert-Amyl, n-Hexyl, Cyclohexyl, Phenyl, di-tert-Butylphenyl, PhCH=CH und iso-Pr₃SiO(CH₂)₂ sein. R³ steht für H oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe (mit zwischen 2 und 24 Kohlenstoffatomen), eine Cycloalkyl- oder Arylgruppe, die substituiert oder unsubstituiert sein können. Substituentengruppen können Alkyl-, Aryl-, Halogen-, Hydroxyl- oder Siloxygruppen sein. R² und R³ können gleich sein, unterscheiden sich aber vorzugsweise, sodass sie ein chirales Hydroxyalkin bereitstellen, bei dem die Hydroxylgruppe an ein chirales Zentrum gebunden ist. Am bevorzugtesten ist R³ H. Das Hydroxyalkin ist deshalb vorzugsweise ein chirales Hydroxyalkin. x kann 0 bis 12 sein, ist aber vorzugsweise 0, 1 oder 2, so dass ein 1,4-, 1,5- oder 1,6-Dihydroxyalkin erhalten wird. Am bevorzugtesten ist x 0, und das Produkt ist ein 1,4-Dihydroxyalkin.
Das Dihydroxyalkinprodukt hat die Formel R²R³C(OH)(CH₂)_xC≡CCH(OH)R¹, wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sein können. Somit hat, wenn x 0 ist und R³ Wasserstoff ist, das Dihydroxyalkinprodukt die Formel R²CH(OH)C≡CCH(OH)R¹. R¹ und R² sind vorzugsweise gleich, wodurch ein Diol mit dem Potenzial bereitgestellt wird, ein cyclisches Phosphin mit C₂-Symmetrie bereitzustellen.
Das Hydroxyalkin kann selbst über eine Additionsreaktion eines Aldehyds mit einem Alkin hergestellt werden. Insbesondere kann ein chirales Hydroxyalkin über eine Additionsreaktion eines Aldehyds mit einem Alkin in Gegenwart einer Lewissäure, eines chiralen Liganden und einer Base gemäß dem Verfahren von Carreira et al., Organic Letters, 2000, 2 (26), 4233–4236 hergestellt werden. Der zur Herstellung des chiralen Hydroxyalkins eingesetzte Aldehyd hat vorzugsweise die Formel R¹C(O)H, wie sie hier zuvor definiert wurde. Das zur Herstellung des chiralen Hydroxyalkins eingesetzte Alkin kann ein beliebiges Alkin mit einem terminalen Wasserstoff, d. h. einer C≡C-H-Gruppe, sein, zum Beispiel kann eine gesättigte Lösung von Acetylen in einem unter Druck stehenden, verschlossenen Gefäß eingesetzt werden. Es wird jedoch von Carreira et al. berichtet, dass eine besonders nützliche Gruppe von Alkinen aus denen besteht, die thermische Fragmentierungsreaktionen durchlaufen. Diese Alkine können leicht erhalten werden und sind im Vergleich zu Acetylen relativ leicht zu handhaben. In einem Beispiel hat das Alkin die allgemeine Formel R⁴R⁵C(OH)C≡CH, bei der R⁴ und R⁵ gleich sind und aus der Gruppe, die Methyl, Ethyl und Propyl umfasst, ausgewählt sind. Vorzugsweise sind R⁴ und R⁵ Methyl, und ein bevorzugtes Alkin ist 2-Methyl-3-butin-2-ol. Das Reaktionsprodukt wird einer thermischen Fragmentierungsreaktion unterzogen, wodurch ein chirales Hydroxyalkin erhalten wird, das für die Umsetzung mit einem Aldehyd gemäß dem erfindungsgemäßen Prozess geeignet ist. In einem zweiten Beispiel ist das Alkin an Alkinsilan, zum Beispiel (Triethylsilyl)acetylen. Das resultierende chirale Hydroxyalkinsilan wird ebenfalls einer thermischen Fragmentierungsreaktion unterzogen, wodurch ein für die Umsetzung mit einem Aldehyd gemäß dem erfindungsgemäßen Prozess geeignetes chirales Hydroxyalkin erhalten wird.
Die Umsetzung des Aldehyds mit dem Hydroxyalkin gemäß der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Prozesses kann, wenn es gewünscht ist, zur Erzeugung eines Dihydroxyalkins mit einem chiralen Zentrum, an das eine Hydroxylgruppe gebunden ist, eingesetzt werden. Wenn jedoch bei dem Hydroxyalkin-Ausgangsmaterial die Hydroxylgruppe an ein chirales Zentrum gebunden ist, wie bei einem chiralen Hydroxyalkin, das gemäß dem Verfahren von Carreira et al. hergestellt wurde, dann kann das resultierende Dihydroxyalkin mit zwei chiralen Zentren, an die jeweils eine Hydroxylgruppe gebunden ist, hergestellt werden. Es wird für die Erzeugung chiraler Phosphine mit C₂-Symmetrie bevorzugt, dass das im Schritt a) erzeugte Dihydroxyalkin zwei chirale Zentren, an die jeweils eine Hydroxylgruppe gebunden ist, hat.
Der Schritt a) des erfindungsgemäßen Prozesses wird in Gegenwart einer Lewissäure und gegebenenfalls eines chiralen Liganden, der in der Lage ist, mit der besagten Lewissäure zu reagieren, durchgeführt. Die Lewissäure bewirkt die Katalyse der Additionsreaktion des Aldehyds. Die Lewissäure kann eine beliebige mit einer Aktivität sein, die ausreicht, die Reaktion zu katalysieren. Vorzugsweise ist die Lewissäure eine starke Lewissäure, zum Beispiel ein Metalltriflat (d. h. ein Metalltrifluormethansulfonat), und bevorzugter wird die Lewissäure aus der Gruppe ausgewählt, die Kupfertriflat, Cadmiumtriflat und Zinktriflat umfasst. Die Lewissäure kann, wenn es gewünscht ist, von einem unlöslichen Trägermaterial, zum Beispiel einem polymeren Träger oder einem anorganischen Träger, wie Kieselgel, einem Metalloxid, Zeolith oder einem Aluminosilikat, geträgert werden, um die Wiedergewinnung und Wiederverwendung des Katalysators zu erleichtern.
Ein chiraler Ligand ist gegebenenfalls während des ersten Schrittes des erfindungsgemäßen Verfahrens anwesend. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist ein chiraler Ligand anwesend, um die Enantioselektivität der Reaktion und somit die Chiralität des resultierenden chiralen Zentrums zu bewirken. Vorzugsweise wird entweder ein chiraler (+)- oder (–)-Ligand eingesetzt, der mit der Lewissäure zur Erzeugung der gewünschten Wirkung interagiert. Die Begriffe „(+)" oder „(–)" beziehen sich hier auf die Wirkung der Molekülstruktur auf die Richtung der Rotation von planar polarisiertem Licht. Somit könnte zum Beispiel ein aus nur einem Enantiomer bestehender (+)-Ligand ein Reaktionsprodukt mit einer größeren Zahl (R)-chiraler Zentren bereitstellen, und ein (–)-Ligand könnte ähnlich ein Produkt mit einer größeren Zahl (S)-chiraler Zentren bereitstellen. Der chirale Ligand kann ein beliebiger sein, der mit der Lewissäure interagiert und eine ausreichend hohe optische Reinheit des Reaktionsprodukts gewährleistet. Der chirale Ligand ist vorzugsweise ein chirales β-Alkanolamin, ein chirales β-Diamin oder ein chirales β-Thioamin, und am bevorzugtesten ist er (+)- oder (–)-N-Alkyl- oder -Arylephedrin. Ein besonders geeigneter chiraler Ligand ist (+)- oder (–)-N-Methylephedrin. Im erfindungsgemäßen Prozess erzeugt (+)-N-Methylephedrin in erster Linie (R)-chirale Zentren, während (–)-N-Methylephedrin in erster Linie (S)-chirale Zentren erzeugt.
Das Produkt des ersten Schrittes der vorliegenden Erfindung ist ein Dihydroxyalkin, und wie oben festgestellt wurde, ist das Produkt vorzugsweise ein chirales Dihydroxyalkin mit zwei chiralen Zentren. In Abhängigkeit davon, ob der chirale (+)- oder (–)-Ligand verwendet wurde, und ob das Hydroxyalkin-Ausgangsmaterial selbst chiral war und überwiegend ein (R)- oder ein (S)-chirales Zentrum (im Gegensatz zu einer razemischen Mischung) besaß, kann das Dihydroxyalkinprodukt homochiral, d. h. (R,R) oder (S,S), sein oder ein (R)- und ein (S)-Zentrum aufweisen. Wenn das Hydroxyalkin-Ausgangsmaterial selbst über eine Additionsreaktion eines Aldehyds an ein Alkin gemäß dem Verfahren von Carreira et al. hergestellt worden war, kann diese Reaktion zur Bereitstellung des (R)- oder des (S)-chiralen Zentrums im Hydroxyalkin-Ausgangsmaterial eingesetzt werden.
Eine Base ist vorzugsweise während des ersten Schrittes des erfindungsgemäßen Prozesses zur Verkürzung der Reaktionszeiten anwesend. Die Base kann eine anorganische Base oder eine organische Base sein. Vorzugsweise ist die Base eine organische Base, und bevorzugter ist die organische Base ein Amin. Am bevorzugtesten ist das Amin ein tertiäres Amin, zum Beispiel Trimethylamin, Triethylamin, Triethylendiamin oder Pyridin.
Weiterhin wird es bevorzugt, wenigstens eine Hydroxylgruppe im Hydroxyalkin oder Dihydroxyalkin während irgendeines Schrittes oder während aller Schritte des erfindungsgemäßen Prozesses vor Nebenreaktionen zu schützen.
Nebenreaktionen können die Reinheit und Ausbeute des gewünschten Produkts verringern und sind unerwünscht. Der Schutz der Hydroxylgruppen kann mittels sehr vieler verschiedener Schutzgruppen, die Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, erreicht werden. Zum Beispiel kann ein Schutz durch das Umsetzen einer Hydroxylgruppe unter Bildung eines Carbonsäure- oder Sulfonsäureesters bereitgestellt werden. Wenn die Schutzgruppe eine Carbonsäureestergruppe ist, kann eine Carbonsäure, ein Carbonsäureanhydrid oder ein Carbonsäurechlorid mit der Hydroxylgruppe unter Einsatz zum Beispiel eines basischen Katalysators unter milden Bedingungen in einem geeigneten Lösemittel umgesetzt werden. Zum Beispiel kann eine Benzoat-Schutzgruppe durch das Umsetzen von Benzoylchlorid oder eines substituierten Benzoylchlorids in Gegenwart von Triethylamin für 1–24 Stunden bei 0°C bereitgestellt werden. Alternativ können Sulfonsäureester auf ähnliche Weise über die Verwendung von beispielsweise Tosylchlorid hergestellt werden. Die resultierenden Benzoat- oder Tosylatester können, wenn es gewünscht ist, zur Regenerierung der Hydroxylgruppe mittels Verfahren, die Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, hydrolysiert werden. Zum Beispiel kann die Schutzgruppe, wenn sie eine Benzoatgruppe ist, durch die Hydrolyse mit Kaliumhydroxid bei 15–25°C über einen Zeitraum von 6 bis 10 Stunden entfernt werden.
Lösemittel werden vorzugsweise in allen Schritten des Prozesses zur Solubilisierung der Reaktionspartner und Produkte und zur Bereitstellung eines Wärmesenke für möglicherweise während der Reaktionen erzeugte exotherme Wärme eingesetzt. Vorzugsweise ist das Lösemittel ein Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Ether, ein Alkohol oder ein chlorierter Kohlenwasserstoff. Beispiele für geeignete Lösemittel sind Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Ethanol, Heptane, Toluol und Xylol.
Der erste Schritt des erfindungsgemäßen Prozesses wird im Allgemeinen unter milden Bedingungen durchgeführt. Zum Beispiel kann die Reaktion bei Temperaturen im Bereich von 0–80°C über einen Zeitraum von 0,5 bis 24 Stunden durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion bei 15–60°C über einen Zeitraum von 2 bis 10 Stunden durchgeführt. Die Menge und die Stöchiometrie der Lewissäure und des chiralen Liganden können erheblich variiert werden, was für verschiedene Produkte zu einer Zunahme der Ausbeuten und Enantioselektivitäten führt. Typischerweise werden im ersten Schritt des Prozesses der Aldehyd und das Hydroxyalkin im Bereich von 1,3 : 1 bis 1 : 1,3 Mol (Aldehyd : Hydroxyalkin) zugegeben. Die Lewissäure wird in einem Molverhältnis im Bereich von 0,05 : 1 bis 3 : 1 (Lewissäure : Hydroxyalkin) zugegeben. Vorzugsweise wird die Lewissäure in substöchiometrischen Mengen im Bereich von 0,05–0,5 : 1 und am bevorzugtesten im Bereich von 0,1–0,3 : 1 zugegeben. Der chirale Ligand kann in einem solchen Molverhältnis zugegeben werden, dass seine Menge im Wesentlichen mit der der Lewissäure übereinstimmt, wenn es gewünscht wird, und wenn eine Base zugegeben wird, wird sie in einem Molverhältnis im Bereich von 0,3 : 1 bis 1,5 : 1 (Base: Hydroxyalkin) eingesetzt.
Der zweite Schritt des erfindungsgemäßen Prozesses ist die Hydrierung des Dihydroxyalkins. Das Diolprodukt kann aus einem gesättigten Diol bestehen oder, wenn die Hydrierung nur partiell ist, aus einem Alkendiol oder aus Mischungen von diesen. Die selektive Hydrierung des Alkins zu einem gesättigten oder ungesättigten Produkt kann durch die Wahl eines geeigneten Katalysators, wie er in diesem Gebiet bekannt ist, erreicht werden. Zum Beispiel kann die Herstellung eines gesättigten Diols durch das Rühren des Dihydroxyalkins in einer ethanolischen Suspension von 10% Pd auf Kohlenstoff für 10–20 Stunden bei 15–25°C unter Wasserstoff von Atmosphärendruck erreicht werden. Alkendiole können zum Beispiel mithilfe des Lindlar-Katalysators hergestellt werden. Nach der Hydrierung können die Prozessprodukte durch Filtration vom Pd auf Kohlenstoff abgetrennt werden, und das Lösemittel kann im Vakuum abgezogen werden. Wenn es gewünscht wird, kann das rohe Produkt säulenchromatografisch mittels Verfahren, die Fachleuten auf diesem Gebiet gut bekannt sind, gereinigt werden.
Das mittels des erfindungsgemäßen Prozesses hergestellte Diol ist vorzugsweise ein 1,4-, 1,5- oder 1,6-Diol. Am bevorzugtesten ist das Diol ein chirales 1,4-, 1,5- oder 1,6-Diol mit zwei chiralen Zentren. Zu mittels des erfindungsgemäßen Prozesses hergestellten chiralen 1,4-Diolen gehören, ohne jedoch auf diese beschränkt zu sein,
(1S,4S)-, (1R,4R)-, (1R,4S)- und (1S,4R)-1,4-Dicyclohexyl-1,4-butandiol,
(1S,4S)-, (1R,4R)-, (1R,4S)- und (1S,4R)-1,4-Diisopropyl-1,4-butandiol,
(1S,4S)-, (1R,4R)-, (1R,4S)- und (1S,4R)-1,4-Di-tert-butyl-1,4-butandiol,
(1S,4S)-, (1R,4R)-, (1R,4S)- und (1S,4R)-1,4-Diphenyl-1,4-butandiol,
(1S,4S)-, (1R,4R)-, (1R,4S)- und (1S,4R)-1-Cyclohexyl-4-isopropyl-1,4-butandiol,
(1S,4S)-, (1R,4R)-, (1R,4S)- und (1S,4R)-1-Cyclohexyl-4-tert-butyl-1,4-butandiol,
(1S,4S)-, (1R,4R)-, (1R,4S)- und (1S,4R)-1-Cyclohexyl-4-phenyl-1,4-butandiol,
(1S,4S)-, (1R,4R)-, (1R,4S)- und (1S,4R)-1-Isopropyl-4-tert-butyl-1,4-butandiol,
(1S,4S)-, (1R,4R)-, (1R,4S)- und (1S,4R)-1-Isopropyl-4-phenyl-1,4-butandiol,
(1S,4S)-, (1R,4R)-, (1R,4S)- und (1S,4R)-1-tert-Butyl-4-phenyl-1,4-butandiol,
(1S,4S)-, (1R,4R)-, (1R,4S)- und (1S,4R)-1,4-Dicyclohexyl-1,4-but-2,3-endiol und
(1S,4S)-, (1R,4R)-, (1R,4S)- und (1S,4R)-1-Cyclohexyl-4-isopropyl-1,4-but-2,3-endiol.
Der erfindungsgemäße Prozess stellt viele verschiedene Diole aus einfachen, leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien bereit. Die Diole können zum Beispiel für die Synthese verschiedener cyclischer Phosphine eingesetzt werden. Wenn chirale Diole gewählt werden, kann das resultierende chirale cyclische Phosphin für die Konstruktion asymmetrischer Katalysatoren, die zum Beispiel für eine asymmetrische Hydrierung nützlich sind, eingesetzt werden.
Somit stellen wir gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung auch einen Prozess zur Herstellung eines cyclischen Phosphins bereit, das die Schritte umfasst:

a) Durchführen einer Additionsreaktion zwischen: einem Aldehyd der allgemeinen Formel R¹C(O)H, in der R¹ für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit zwischen 2 und 24 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe oder eine Arylgruppe steht, die substituiert oder unsubstituiert sein können, und wobei die Substituentengruppen Alkyl-, Aryl-, Halogen-, Hydroxyl- oder Siloxygruppen sein können, und einem chiralen Hydroxyalkin, bei dem die Hydroxylgruppe an ein chirales Zentrum gebunden ist, der allgemeinen Formel R²R³C(OH)(CH₂)_xC≡CH, in der R² für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit zwischen 2 und 24 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe oder eine Arylgruppe steht, die substituiert oder unsubstituiert sein können, und wobei Substituentengruppen Alkyl-, Aryl-, Halogen-, Hydroxyl- oder Siloxygruppen sein können, R³ für Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit zwischen 2 und 24 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe oder eine Arylgruppe steht, die substituiert oder unsubstituiert sein können, wobei Substituentengruppen Alkyl-, Aryl-, Halogen-, Hydroxyl- oder Siloxygruppen sein können, R² und R³ unterschiedlich sind und x 0 bis 12 beträgt, in Gegenwart einer Lewissäure, eines chiralen Liganden, der in der Lage ist, mit der genannten Lewissäure zu reagieren, und einer Base, um ein chirales Dihydroxyalkin herzustellen, und
b) Hydrieren des chiralen Dihydroxyalkins unter Herstellung eines chiralen Dihydroxyalkens und/oder eines chiralen Dihydroxyalkans, und
c) Umsetzen des chiralen Dihydroxyalkens und/oder chiralen Dihydroxyalkans mit einer Phosphinspezies.

Unter dem Begriff „cyclisches Phosphin" verstehen wir ein beliebiges Phosphin mit einer ein Phosphoratom enthaltenden Ringstruktur. Vorzugsweise haben die cyclischen Phosphine 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringe, und am bevorzugtesten sind die cyclischen Phosphine Phospholane mit einem 5-gliedrigen, ein Phosphoratom enthaltenden Ring. Die cyclischen Phosphine können unter Verwendung eines erfindungsgemäßen gesättigten Diols (Dihydroxyalkans) oder ungesättigten Diols (Dihydroxyalkens) mittels Verfahren, die Fachleuten auf diesem Gebiet gut bekannt sind, hergestellt werden. Zum Beispiel kann ein erfindungsgemäßes Diol so aktiviert werden, dass es ein cyclisches Sulfat oder Tosylat ergibt, und mit einer aus einem Phosphin mit der allgemeinen Formel R⁶PH₂, bei der R⁶ ein Substituent aus einem substituierten oder unsubstituierten Alkylsubstituenten (mit zwischen 1 und 24 Kohlenstoffatom(en)), einem Aryl-, substituierten Aryl-, Ferrocenyl- oder Ruthenocylsubstituenten ist, der gegebenenfalls Träger weiterer Phosphineinheiten sein kann, hergestellten Phosphinspezies umgesetzt werden.
Zu den erfindungsgemäßen cyclischen Phosphinen gehören, ohne jedoch auf diese beschränkt zu sein, die folgenden, wobei R¹ und R² so sind, wie sie hier zuvor definiert wurden.
Die Erfindung wird weiter durch die Bezugnahme auf die folgenden Beispiele veranschaulicht. Alle Umsetzungen wurden unter Verwendung im Ofen getrockneter Glasgeräte unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff durchgeführt. Das Toluol wurde vor der Verwendung destilliert und getrocknet. Die Reagenzien wurden von den Chemiefirmen Fluka oder Aldrich gekauft und ohne eine weitere Reinigung eingesetzt, mit Ausnahme von Aldehyden, die vor der Verwendung destilliert wurden. Die chiralen Hydroxyalkin- und die Benzoat-geschützten chiralen Hydroxyalkin-Ausgangsmaterialien wurden gemäß dem bei Carreira et al., Organic Letters, 2000, 2 (26), 4233–4236 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die chromatografische Reinigung der Produkte erfolgte über eine Forced-Flow-Chromatografie auf Kieselgel 60. NMR-Spektren wurden mit einem Varian-Mercury-300-Gerät im ¹H-NMR-Modus bei 300 MHz aufgezeichnet und auf die internen Lösemittelsignale bezogen. Die optische Drehung wurde mit einem JASCO-DID-1000-Digitalpolarimeter gemessen. Die Dünnschichtchromatografie wurde unter Verwendung von Kieselgel-60-F254-DC-Platten durchgeführt, und die Visualisierung erfolgte entweder mit ultraviolettem Licht oder über eine Färbung mit CAM-Farbstoff. Die HPLC-Analysen wurden auf einem Merck-Hitachi-D-7000-System durchgeführt. Die Elementaranalysen wurden über einer vom Mikroelementaranalytischen Laboratorium an der ETH Zürich durchgeführten Verbrennungsanalyse durchgeführt.
Die Beispiele 1 bis 3 beschreiben die Herstellung von 1,4-Dihydroxyalkinen gemäß dem ersten Schritt des erfindungsgemäßen Prozesses. Das Beispiel 1 beschreibt die Herstellung symmetrischer Dicyclohexyl-1,4-dihydroxyalkine. Das Beispiel 2 beschreibt die Herstellung symmetrischer Diisopropyl-1,4-dihydroxyalkine, und das Beispiel 3 beschreibt die Herstellung asymmetrischer 1,4-Dihydroxyalkine.
Beispiel 1: Synthese chiraler 1,4-Dihydroxyalkine:
a) Symmetrische geschützte Cyclohexyl-1,4-dihydroxyalkine
Generelles Verfahren. Ein 50-mL-Schlenkkolben wurde mit Zinktrifluormethansulfonat [Zn(OTf)₂] (400 mg, 1,1 mmol, 1,1 Äqu.) beschickt und mit der Heißluftpistole im Vakuum 5 min erhitzt. Es wurde (+)- oder (–)-N-Methylephedrin (216 mg, 1,2 mmol. 1,2 Äqu.) zugegeben, und der Kolben wurde 15 min mit Stickstoff gespült. Es wurden Toluol (3 mL) und Triethylamin (0,17 mL, 1,2 mmol, 1,2 Äqu.) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 23°C 2 Stunden intensiv gerührt, ehe das entsprechende (Benzoat-geschützte) chirale Hydroxyalkin ((R)- oder (S)-Benzoesäure-1-cyclohexy(propinylester) (1 Äqu.) zugegeben wurde. Nach 15-minütigem Rühren wurde der Aldehyd (Cyclohexancarboxaldehyd) (1,1 Äqu.) mittels einer Spritze in einer Portion zugegeben. Der Reaktionsansatz wurde gerührt und 5 Stunden bei 60°C erhitzt. Die Reaktion wurde mit wässrigem NH₄Cl gestoppt und der Ansatz mit Et₂O oder AcOEt (3 × 20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch auf Kieselgel unter Verwendung von Pentan : Et₂O (5 : 1 bis 3 : 1) gereinigt. Der (+)-Ligand mit dem (R)-Hydroxyalkin führte zum (R,R)-Produkt; der (–)-Ligand mit dem (S)-Hydroxyalkin führte zum (S,S)-Produkt, und in diesem Falle wurde der (+)-Ligand mit dem (S)-Hydroxyalkin zur Herstellung des (S,R)-Produkts eingesetzt. Mittels dieses Verfahrens wurden die folgenden Dihydroxyalkine hergestellt.
(1R,4R)-Benzoesaure-4-hydroxy-1,4-dicyclohexyl-2-butinylester. Isoliert in einer Ausbeute von 75% und 99% ee und 90% de, wie durch eine HPLC-Analyse bestimmt wurde (Chiracel OD, Hexan : ⁱPrOH (99 : 1), 254 nm), t_r 22,9 (Haupt), 28,9 (Neben), 30,4 (Neben); farbloses Öl. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,1–8,0 (m, 2H), 7,6–7,4 (m, 3H), 5,5 (dd, J = 5,9 und 1,5 Hz, 1H), 4,2 (dd, J = 5,9 und 1,5 Hz, 1H), 2,0–1,5 (m, 13H), 1,4–1,05 (m, 10H). Berechn. Zusammens. für C₂₃H₃₀O₃: C, 77,93%; H, 8,53%; gefunden: C, 77,68%; H, 8,56%.
(1S,4S)-Benzoesäure-4-hydroxy-1,4-dicyclohexyl-2-butinylester. Isoliert in einer Ausbeute von 73% und 99% ee und 90% de, wie durch eine HPLC-Analyse bestimmt wurde (Chiracel OD, Hexan : ⁱPrOH (99 : 1), 254 nm), t_r 25,2 (Haupt), 28,9 (Neben), 30,3 (Neben). Die spektroskopischen Daten sind die gleichen wie die seines (R,R)s-Enantiomers. Berechn. Zusammens. für C₂₃H₃₀O₃: C, 77,93%; H, 8,53%; gefunden: C, 77,67%; H, 8,51%.
(1S,4R)-Benzoesäure-4-hydroxy-1,4-dicyclohexyl-2-butinylester. Isoliert in einer Ausbeute von 62% und 99% ee und 74% de, wie durch eine HPLC-Analyse bestimmt wurde (Chiracel OD, Hexan : ⁱPrOH (99 : 1), 254 nm), t_r 23,1 (Neben), 25,6 (Neben), 29,4 (Haupt); farbloses Öl. [α]_D ²⁷ –7,3° (c = 0,28, CHCl₃). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,1–8,0 (m, 2H), 7,6–7,4 (m, 3H), 5,5 (dd, J = 5,6 und 1,35 Hz, 1H), 4,2 (m, 1H), 2,1 (d, J = 5,3 Hz), 2,0–1,5 (m, 12H), 1,4–1,05 (m, 10H).
b) Entschützung geschützter Cyclohexyl-1,4-dihydroxyalkine
Die resultierenden geschützten Dihydroxyalkine wurden wie folgt entschützt. Zu einer Lösung des entsprechenden Benzoats (1 Äqu.) in Et₂O wurde fein gepulvertes KOH (1,5 Äqu.) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur (23°C) über Nacht (16 Stunden) gerührt. Die Reaktion wurde mit wässrigem NH₄Cl gestoppt und die Mischung mit Et₂O oder AcOEt (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch auf Kieselgel unter Verwendung von Pentan : Et₂O (3 : 1 bis 1 : 1) gereinigt. Es wurden die gewünschten chiralen Dihydroxyalkine erhalten.
(S,S)-1,4-Dccyclohexyl-2-butin-1,4-diol: Isoliert in einer Ausbeute von 85% in Form eines weißen Feststoffs, Schmp. = 126–128°C. ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 4,9 (s, 2H), 4,1 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,95–1,6 (m, 10H), 1,55–1,45 (m, 2H), 1,35–1,0 (m, 10H). Berechn. Zusammens. für C₁₆H₂₆O₂: C, 76,75%; H, 10,47%; gefunden: C, 76,55%; H, 10,43%.
(R,R)-1,4-Dicyclohexyl-2-butin-1,4-diol: Isoliert in einer Ausbeute von 83%. Die spektroskopischen Daten sind die gleichen wie die seines (S,S)-Enantiomers.
Die im Beispiel 1 beschriebenen Reaktionen sind im Reaktionsschema 1 dargestellt.
Schema 1
Beispiel 2: Synthese chiraler 1,4-Dihydroxyalkine:
a) Symmetrische geschützte Isopropyl-1,4-dihydroxyalkine
Mittels des Verfahrens aus Beispiel 1 wurde der (R)-Benzoesäure-1-isopropylpropinylester mit Isobutyraldehyd umgesetzt, wodurch die gewünschten symmetrischen geschützten Isopropyldihydroxyalkine erhalten wurden.
(1R,4R)-Benzoesäure-4-hydroxy-1-isopropyl-5-methyl-2-hexinylester. Isoliert in einer Ausbeute von 76% (33% an reinem Material) und 99% ee und 86% de, wie durch eine HPLC-Analyse bestimmt wurde (Chiracel CD, Hexan : ⁱPrOH (99 : 1), 254 nm), t_r 17,6 (Haupt), 22,6 (Neben); farbloses Öl. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,1–8,0 (m, 2H), 7,6–7,4 (m, 3H), 5,5 (dd, J = 5,6 und 1,6 Hz, 1H), 4,25–4,2 (m, 1H), 2,2 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,2–2,1 (m, 1H), 1,95–1,8 (m, 1H), 1,1 (dd, J = 8,1 und 6,8 Hz, 6H), 1,0 (dd, J = 6,6 und 5,9 Hz, 6H). Berechn. Zusammens. für C₁₇H₂₂O₃: C, 74,42%; H, 8,08%; gefunden: C, 74,59%; H, 7,97%.
(1R,4S)-Benzoesäure-4-hydroxy-1-isopropyl-5-methyl-2-hexinylester. Isoliert in einer Ausbeute von 73% (38% an reinem Material) und 99% ee und 84% de, wie durch eine HPLC-Analyse bestimmt wurde (Chiracel OD, Hexan : ⁱPrOH (99 : 1), 254 nm), t_r 7,9 (Neben), 22,4 (Haupt); farbloses Öl. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,1–8,0 (m, 2H), 7,6–7,4 (m, 3H), 5,5 (dd, J = 5,6 und 1,6 Hz, 1H), 4,25–4,2 (m, 1H), 2,2 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,2–2,1 (m, 1H), 1,95–1,8 (m, 1H), (dd, J = 9,0 und 6,8 Hz, 6H), 1,0 (dd, J = 6,5 und 6,2 Hz, 6H).
Die Reaktion im Beispiel 2 ist im Reaktionsschema 2 dargestellt.
Schema 2
Beispiel 3: Synthese chiraler 1,4-Dihydroxyalkine:
a) Asymmetrische geschützte 1,4-Dihydroxyalkine
Zusätzlich zu symmetrischen Hydroxyalkinen ist der erfindungsgemäße Prozess in der Lage, geschützte asymmetrische Hydroxyalkine bereitzustellen. In einem Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde das geschützte (S)-Cyclohexylalkin (S)-Benzoesäure-1-cyclohexylpropinylester mit verschiedenen Aldehyden umgesetzt, wobei R¹ Isopropyl, Phenyl oder tert-Butyl war. Es wurden die gewünschten asymmetrischen geschützten Hydroxyalkine erhalten.
(1S,4S)-Benzoesaure-1-cyclohexyl-4-hydroxy-4-isopropyl-2-butinylester. Isoliert in einer Ausbeute von 72% und 99% ee und 84% de, wie durch eine HPLC-Analyse bestimmt wurde (Chiracel OD, Hexan : ⁱPrOH (99 : 1), 254 nm), t_r 19,9 (Haupt), 22,1 (Neben); farbloses Öl. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,1–8,0 (m, 2H), 7,6–7,4 (m, 3H), 5,5 (dd, J = 5,6 und 1,6 Hz, 1H), 4,2 (dd, J = 5,6 und 1,6 Hz, 1H), 2,2 (s breit, 1H, OH), 2,0–1,6 (m, 13H), 1,3–1,1 (m, 10H), 1,0–0,95 (m, 6H). Berechn. Zusammens. für C₂₀H₂₆O₃: C, 76,40%; H, 8,33%; gefunden: C, 76,57 5; H, 8,43%.
(1S,4S)-Benzoesäure-1-cyclohexyl-hydroxyl-phenyl-2-butinylester. Isoliert in einer Ausbeute von 41% und 99% ee und 80% de, wie mittels ¹⁹F-NMR des entsprechenden Mosher-Esters bestimmt wurde; farbloses Öl. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,1–8,0 (m, 2H), 7,6–7,25 (m, 8H), 5,6–5,5 (m, 2H), 2,6–2,5 (m, 1H), 2,0–1,6 (m, 7H), 1,4–1,1 (m, 5H). Berechn. Zusammens. für C₂₃H₂₄C₃: C, 79,28%; H, 6,94%; gefunden: C, 79,01%; H, 6,96%.
(1S,4S)-Benzoesäure-4-tert-butyl-1-cyclohexyl-4-hydroxy-2-butinylester. Isoliert in einer Ausbeute von 77% und 99% ee und 90% de, wie durch eine HPLC-Analyse bestimmt wurde (Chiracel OD, Hexan : ⁱPrOH (99 : 1), 254 nm), t, 15,7 (Haupt), 17,0 (Neben), 18,3 (Neben); farbloses Öl. ¹H-NMR (300 MHz CDCl₃) δ 8,1–8,0 (m, 2H), 7,6–7,4 (m, 3H), 5,5 (dd, J = 5,9 und 1,5 Hz, 1H), 4,05–4,0 (m, 1H), 2,6–2,5 (m, 1H), 2,1–1,6 (m, 7H), 1,4–1,1 (m, 5H), 1,0 (s, 9H). Berechn. Zusammens. für C₂₁H₂₈O₃: C, 76,79%; H, 8,59%; gefunden: C, 76,85%; H, 8,58%.
Die im Beispiel 3 beschriebenen Reaktionen sind im Reaktionsschema 3 dargestellt.
Schema 3
Die Überführung der chiralen Dihydroxyalkine in chirale 1,4-Diole kann durch eine Hydrierung unter Verwendung eines Palladium-Katalysators erreicht werden. Das Beispiel 4 beschreibt die Hydrierung mono- und bisgeschützter 1,4-Dihydroxyalkine.
Beispiel 4: Hydrierung geschützter chiraler 1,4-Dihydroxyalkine

a) Vor der Hydrierung kann ein monogeschütztes 1,4-Dihydroxyalkin einem weiteren Schutzschritt zur Schätzung beider chiraler Hydroxylgruppen unterzogen werden. Zum Beispiel wurden zu einer Lösung von (1R,4R)-Benzoesäure-4-hydroxy-1,4-dicyclohexyl-2-butinylester (177 mg, 0,5 mmol) in CH₂Cl₂ (5 mL) bei 0°C Benzoylchlorid (84 mg, 0,6 mmol), Triethylamin (0,08 mL, 0,6 mmol) und DMAP (12 mg, 0,1 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit wässrigem NH₄Cl gestoppt und die Mischung mit CH₂Cl₂ (3 × 20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch auf Kieselgel unter Verwendung von Pentan : Et₂O (15 : 1) gereinigt. Es wurde das gewünschte bisgeschützte Alkin erhalten. (1R,4R)-Benzoesäure-1,4-dicyclohexyl-2-butinyldiester: Isoliert in einer Ausbeute von 92% in Form eines farblosen Öls. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,1–8,0 (m, 4H), 7,6–7,4 (m, 6H), 5,55 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,0–1,6 (m, 12H), 1,4–1,05 (m, 10H). Berechn. Zusammens. für C₃₀H₃₄O₄: C, 78,57%; H, 7,47%; gefunden: C, 78,60%; H, 7,60%.
b) Hydrierung. Das monogeschützte chirale 1,4-Dihydroxyalkin (550 mg, 1,55 mmol) (194 mg, 0,42 mmol) wurde in EtOH (5 mL) unter N₂ gelöst, und Pd/C (10 Gew.-%) wurde zugegeben. Der Stickstoff wurde abgezogen, und ein Ballon mit H₂ wurde angeschlossen. Die Mischung wurde über Nacht unter H₂ von Atmosphärendruck gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das EtOH wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch auf Kieselgel unter Verwendung von Pentan : Et₂O (5 : 1 bis 3 : 1) gereinigt. Es wurde das gewünschte monogeschützte gesättigte Diol erhalten. (1S,4S)-Benzoesäure-1,4-dicyclohexyl-4-hydroxybutylester. Isoliert in einer Ausbeute von 45% in Form eines weißen Feststoffs, Schmp. = 106–108°C. Mischung von Diastereoisomeren (9 : 1). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,1–8,0 (m, 4H), 7,6–7,4 (m, 6H), 5,1–5,0 (m, 1H), 3,4–3,3 (m, 1H), 2,0–1,4 (m, 12H), 1,35–0,95 (m, 10H). Berechn. Zusammens. für C₂₃H₃₄O₃: C, 77,05%; H, 9,56%; gefunden: C, 76,91%; H, 9,44%. Die Hydrierung des bisgeschützten 1,4-Dihydroxyalkins lieferte auch das gewünschte geschützte gesättigte 1,4-Diol. (1S,4S)-Benzoesäure-1,4-dicyclohexylbutyldiester. Isoliert in einer Ausbeute von 71% in Form eines weißen Feststoffs, Schmp. = 123–125°C. Mischung von Diastereoisomeren (9 : 1). ¹H- NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,1–8,0 (m, 4H), 7,6–7,4 (m, 6H), 5,1–5,0 (m, 2H), 1,8–1,5 (m, 16H), 1,4–1,0 (m, 10H). Berechn. Zusammens. für C₃₀H₃₈O₄: C, 77,89%; H, 8,28%; gefunden: C, 77,98%; H, 8,24%.
c) Das chirale 1,4-Diol wurde durch die Entschützung des Benzoat-geschützten 1,4-Diols wie im Beispiel 1, Teil b) beschrieben erhalten. (1S,4S)-1,6-Dicyclohexyl-1,4-butandiol: Isoliert in einer Ausbeute von 87% in Form eines weißen Feststoffs, Schmp. = 153–155°C. Mischung von Diastereoisomeren (9 : 1). 1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3,4–3,3 (m, 2H), 2,25 (s breit, 2H), 1,9–1,4 (m, 15H), 1,4–1,0 (m, 12H). Berechn. Zusammens. für C₁₆H₃₀O₂: C, 75,54%; H, 11,89%; gefunden: C, 75,51%; H, 11,80%.

Die im Beispiel 4 beschriebenen Reaktionen sind im Reaktionsschema 4 dargestellt.
Schema 4

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Diols, das die Schritte umfasst: a) Durchführen einer Additionsreaktion zwischen einem Aldehyd der allgemeinen Formel R¹C(O)H, in der R¹ für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit zwischen 2 und 24 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe oder eine Arylgruppe steht, die substituiert oder unsubstituiert sein können, und wobei die Substitutionsgruppen Alkyl-, Aryl-, Halogen-, Hydroxyl- oder Siloxygruppen sein können, und einem chiralen Hydroxyalkin, bei dem die Hydroxylgruppe an ein chirales Zentrum gebunden ist, der allgemeinen Formel R²R³C(OH)(CH₂)_xC≡CH, in der R² für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit zwischen 2 und 24 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe oder eine Arylgruppe steht, die substituiert oder unsubstituiert sein können, und wobei Substituentengruppen Alkyl-, Aryl-, Halogen-, Hydroxyl- oder Siloxygruppen sein können, R³ für Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit zwischen 2 und 24 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe oder eine Arylgruppe steht, die substituiert oder unsubstituiert sein können, wobei Substituentengruppen Alkyl-, Aryl-, Halogen-, Hydroxyl- oder Siloxygruppen sein können, R² und R³ unterschiedlich sind und x 0 bis 12 beträgt, in Gegenwart einer Lewissäure, eines chiralen Liganden, der in der Lage ist, mit der genannten Lewissäure zu reagieren, und einer Base, um ein chirales Dihydroxyalkin herzustellen, und (b) Hydrieren des chiralen Dihydroxyalkins.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, tert-Amyl, n-Hexyl, Cyclohexyl, Phenyl, di-tert-Butylphenyl, PhCH=CH oder iso-Pr₃SiO(CH₂)₂ umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, tert-Amyl, n-Hexyl, Cyclohexyl, Phenyl, di-tert-Butylphenyl, PhCH=CH oder iPr₃SiO(CH₂)₂ umfasst.
verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei x 0, 1 oder 2 ist.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Lewissäure ein Metalltriflat ist.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der chirale Ligand, der zu einer Reaktion mit einer Lewissäure in der Lage ist, ein chirales β-Alkanolamin, ein chirales β-Diamin oder ein chirales β-Thioamin ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei der chirale Ligand (+) oder (–)-N-Methylephedrin ist.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Base ein tertiäres Amin oder Pyridin ist.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Hydrierung unter Verwendung eines Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysators durchgeführt wird.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, wobei wenigstens eine Hydroxylgruppe in dem Hydroxyalkin oder Dihydroxyalkin während irgendeiner oder aller Schritte des Verfahrens gegen Nebenreaktionen geschützt ist.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Schutzgruppe ein Carbonsäureester oder ein Sulfonsäureester ist.
Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Phosphins, das die Schritte umfasst: a) Durchführen einer Additionsreaktion zwischen: einem Aldehyd der allgemeinen Formel R¹C(O)H, in der R¹ für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit zwischen 2 und 24 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe oder eine Arylgruppe steht, die substituiert oder unsubstituiert sein können, und wobei die Substitutionsgruppen Alkyl-, Aryl-, Halogen-, Hydroxyl- oder Siloxygruppen sein können, und einem chiralen Hydroxyalkin, bei dem die Hydroxylgruppe an ein chirales Zentrum gebunden ist, der allgemeinen Formel R²R³C(OH)(CH₂)_xC≡CH, in der R² für eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit zwischen 2 und 24 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe oder eine Arylgruppe steht, die substituiert oder unsubstituiert sein können, und wobei Substituentengruppen Alkyl-, Aryl-, Halogen-, Hydroxyl- oder Siloxygruppen sein können, R³ für Wasserstoff oder eine gesättigte oder eine ungesättigte Alkylgruppe mit zwischen 2 und 24 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe oder eine Arylgruppe steht, die substituiert oder unsubstituiert sein können, wobei Substituentengruppen Alkyl-, Aryl-, Halogen-, Hydroxyl- oder Siloxygruppen sein können, R² und R³ unterschiedlich sind und x 0 bis 12 beträgt, in Gegenwart einer Lewissäure, eines chiralen Liganden, der in der Lage ist, mit der genannten Lewissäure zu reagieren, und einer Base, um ein chirales Dihydroxyalkin herzustellen, und (b) Hydrieren des chiralen Dihydroxyalkins unter Herstellung eines chiralen Dihydroxyalkens und/oder eines chiralen Dihydroxyalkans, und (c) Umsetzen des chiralen Dihydroxyalkens und/oder chiralen Dihydroxyalkans mit einer Phosphinspezies.