DE3935910A1 - Verfahren zur herstellung von optisch reinen 1,2,3,4-tetrahydro-3-carboxyisochinolinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von optisch reinen 1,2,3,4-tetrahydro-3-carboxyisochinolinenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft optisch reine, L(S)-Formen von
1,2,3,4-Tetrahydro-3-carboxyisochinolinen (1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäuren),
ihre Herstellung aus optisch
reinen L-Phenylalaninderivaten und deren Herstellung unter
Benutzung neuer Katalysatorsysteme.
Die Endprodukte des erfindungsgemäßen
Verfahrens finden Verwendung als Zwischenprodukte
bei der Herstellung von substituierten 1,2,3,4-Tetrahydro-3-carboxyisochinolinderivaten,
die eine hemmende
Wirkung auf das Angiotensin-umwandelnde Enzym aufweisen und
in US-A-43 44 949 beschrieben sind.
Aus US-A-43 44 949 ist bekannt, daß die L(S)-Konfiguration
von bestimmten 1,2,3,4-Tetrahydrocarboxyisochinolinderivaten
für eine verbesserte biologische Aktivität, d. h. für ihre
Wirksamkeit als Inhibitor des Angiotensin-umwandelnden Enzyms
notwendig ist. Mit den im Stand der Technik bekannten
Syntheseverfahren war man aber nicht in der Lage, chirale
1,2,3,4-Tetrahydro-3-carboxyisochinolin-Zwischenprodukte
mit einem annehmbaren Grad optischer Reinheit mit über 90% ee
herzustellen. Die % ee (enantiomeric excess)
bedeutet: (% gewünschtes Isomer - ungewünschtes Isomer)/%
Gesamtverbindung.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren
zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-3-carboxyisochinolinderivaten
mit hoher optischer Reinheit bereitzustellen.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung
von optisch reinen L(S)-1,2,3,4-Tetrahydro-3-carboxyisochinolinen
der allgemeinen Formel (I)
in der R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoffatome,
Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Niederalkylsulfinyl-
oder Niederalkylsulfonylreste oder Hydroxylgruppen
bedeuten oder R₁ und R₂ zusammen eine Methylendioxygruppe
sind, dadurch gekennzeichnet, daß man
- (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (D) in der R′ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und R eine Phenyl- oder Methylgruppe darstellt, in Gegenwart eines in situ kationischen Katalysators hydriert,
- (b) die erhaltene hydrierte Verbindung mit der allgemeinen Formel (II) hydrolysiert und
- (c) das erhaltene optisch reine Aminosäuresalz einem Pictet-Sprengler-Ringschluß unterzieht.
Die Erfindung betrifft auch die optisch reinen L(S)-1,2,3,4-Tetrahydro-3-carboxyisochinoline
der allgemeinen Formel I.
In den Substituenten R₁ und/oder R₂ weisen die Niederalkylreste
(allein oder als Teil einer anderen Gruppe) vorzugsweise
1 bis 4 Kohlenstoffatome auf. Die bevorzugte erfindungsgemäße
Verbindung ist L(S)-6,6-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-3-carboxyisochinolin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Zwischenprodukte bei
der Herstellung substituierter 1,2,3,4-Tetrahydro-3-carboxyisochinoline,
wie Quinapril, das eine hemmende Aktivität
auf das Angiotensin-umwandelnde Enzym aufweist; vgl. Hoefle
et al., US-A-43 44 949.
Die Erfindung betrifft ferner optisch reine Phenylalanin-Derivate
der allgemeinen Formel II, die bei der Synthese der
erfindungsgemäßen Tetrahydrocarboxyisochinole verwendet
werden und ihre Herstellung.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel II ist nachstehend skizziert:
Die Bedeutungen von R, R′, R₁ und R′ sind wie vorstehend definiert.
Die Herstellung der Verbindungen (D) aus ihren Vorstufen
ist Stand der Technik und wird beispielhaft von
Butterick et al. (Can. J. Chem. 52 1974, S. 2873) erläutert.
Optisch reine L-Phenylalaninderivate der Formel (II) werden
aus den entsprechenden R und R′ substituierten Verbindungen
der allgemeinen Formel (D) durch asymmetrische Hydrierung
unter Benutzung eines neuen in situ kationischen Katalysatorsystems
hergestellt. Im übrigen wird die Hydrierungsreaktion
in üblicher Weise in einem Lösungsmittel, wie Methanol,
Tetrahydrofuran, Äthanol, Isopropanol, Diätyläther oder Dioxan
ausgeführt.
Das in situ kationische Katalysatorsystem umfaßt einen
kationischen Bisdienmetallkomplex mit einem nicht-nucleophilen
Anion zusammen mit mindestens einem chiralen Phosphinliganden.
Der kationische Bisdienmetallkomplex und das nicht-nucleophile
Anion haben die Formel (E):
[M (Dien)₂]⁺ X⁻ (E)
in der M entweder Rhodium, Platin, Ruthenium, Palladium oder
Nickel bedeutet, "Dien" ein geeignetes Dien wie Norbornadien
oder Cyclooctadien darstellt und X⁻ ein nicht-nucleophiles
Anion wie PF₆⁻, ClO₄⁻ oder BF₄⁻ ist.
Die erfindungsgemäß verwendeten chiralen Phosphinliganden
(L) können von Aldrich bezogen werden. Sie sind beispielhaft,
nicht in einschränkender Weise, im folgenden aufgelistet:
PROPHOS - ((R)-(+)-1,2-Bis-(diphenylphosphinpropan),
BINAP - ((R)-(+)-2,2′-Bis-(diphenylphosphin)-1,1′-binaphthyl),
CHIRWPHOS - (2R, 3R)- oder (2S, 3S)-(-)-Bis-(diphenylphosphin)-butan,
DIPAMP - (1R, 2R)- oder (1S, 2S)-Bis-(phenyl-4-methoxy-phenylphosphin)-äthan,
NORPHOS - (2S, 3S)- oder - (2R, 3R)-Bis-(diphenylphosphin)-bicyclo-[2.2.1]-hepta-5-en,
DIOP - (+) oder (-) 2,3,0-Isopropyliden-2,3-dihydroxy-1,4-bis-(diphenylphosphin)-butan,
CAMPHOS - (1S, 3R)- oder (1R- 3S)-Bis-(diphenylphosphinomethyl)-1,2,3-trimethylcyclopentan,
DIOXOP - (2S, 4S)- oder (2R, 4R)-Bis-(diphenylphosphinmethyl)-1,3-dioxolan.
PROPHOS - ((R)-(+)-1,2-Bis-(diphenylphosphinpropan),
BINAP - ((R)-(+)-2,2′-Bis-(diphenylphosphin)-1,1′-binaphthyl),
CHIRWPHOS - (2R, 3R)- oder (2S, 3S)-(-)-Bis-(diphenylphosphin)-butan,
DIPAMP - (1R, 2R)- oder (1S, 2S)-Bis-(phenyl-4-methoxy-phenylphosphin)-äthan,
NORPHOS - (2S, 3S)- oder - (2R, 3R)-Bis-(diphenylphosphin)-bicyclo-[2.2.1]-hepta-5-en,
DIOP - (+) oder (-) 2,3,0-Isopropyliden-2,3-dihydroxy-1,4-bis-(diphenylphosphin)-butan,
CAMPHOS - (1S, 3R)- oder (1R- 3S)-Bis-(diphenylphosphinomethyl)-1,2,3-trimethylcyclopentan,
DIOXOP - (2S, 4S)- oder (2R, 4R)-Bis-(diphenylphosphinmethyl)-1,3-dioxolan.
Diese kationischen Bisdienmetallkomplexsalze werden durch
Vermischen eines neutralen Dienmetallkomplexes, wie
[RhCl(Norbornadien)]₂, mit einem Äquivalent eines Lieferanten
eines nicht-nucleophiles Anions, wie Silbertetrafluoroborat,
vermischt. Nach dem Abfiltrieren des entstandenen
Silberchlorides wird ein Äquivalent eines Diens, wie Norbornadien,
hinzugegeben. Der chirale in situ kationische Katalysator
wird dann im Hydrierungskolben unter strengem Luftausschluß
durch Zugabe eines geringen Überschusses eines
chiralen Phosphinliganden erzeugt.
Somit wird das in situ kationische Katalysatorsystem der
allgemeinen Formel (F) in situ aus einem stabilen, leicht
zugänglichen Bisdienmetallkomplexsalz (E) und einem im Handel
erhältlichen chiralen Phosphinliganden hergestellt.
[M(Dien)L]⁺ X⁻ (F)
M, "Dien", L und X sind wie vorstehend definiert.
Das erfindungsgemäß bevorzugte Katalysatorsystem ist ein Gemisch
aus PROPHOS und [Rh(Norbornadien)₂]⁺ Pf₆⁻.
Vor der Zugabe zum Substrat (D) wird das in situ kationische
Katalysatorsystem unter einem Druck von einer Atmosphäre mit
Wasserstoffgas behandelt. Dadurch wird in situ ein kationischer
Hydrierungskatalysator erzeugt.
Jede Komponente des neuen in situ Katalysatorsystems, d. h.
der kationische Bisdienmetallkomplex, das nicht-nucleophile
Anion und der chirale Phosphinligand, kann in Mengen von 0,5
bis 10 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 3 Gew.-%, und besonders bevorzugt
etwa 2 Gew.-%, bezogen auf die Komponente (D), verwendet
werden.
Die L-Phenylalaninverbindungen (II) können durch die katalytische
Reduktion der Verbindungen (D) unter Umgebungsbedingungen
mit Wasserstoff unter einem Druck von einer Atmosphäre
in einer Zeit von etwa 3 bis 280 Stunden hergestellt
werden. Höhere Drücke und Temperaturen können angewendet
werden, insbesondere in einem Autoklaven. Die Grenzen der
Reduktionstemperatur liegen dabei zwischen dem Gefrier- und
dem Siedepunkt des benutzten Lösungsmittels.
In Abhängigkeit von der Auswahl des Katalysatorsystems und
der Substituenten R, R′, R₁ und R₂ der L-Phenylalanin-Verbindung
(II) kann die optische Reinheit der L-Phenylalaninderivate,
die man aus der katalytischen Reduktion der Verbindung
(D) erhält, von 3 bis 92% ee schwanken. Bei der
Verwendung von z. B. je 2 Gew.-% PROPHOS als chiralem Phosphinliganden
und [Rh(C₇H₈)₂]⁺ PF₆⁻ als Katalysatorsystem entsteht
die entsprechende L-Methyl-N-benzoyl-3,4-dimethoxy-phenylalanin-Verbindung
(II) mit einer optischen Reinheit
von 72 bis 91% ee oder eine L-Methyl-n-acetyl-3,4-dimethoxyphenylalanin-Verbindung
(II) mit einer optischen Reinheit
von 84 bis 92% ee. Bei Verwendung von je 2 Gew.-% von BINAP
als chiralem Phosphinliganden entsteht eine Verbindung (II)
mit einer optischen Reinheit von 28 bis 57% ee oder eine
Verbindung (II) mit 3 bis 11% ee.
Die durch katalytische Reduktion erhaltenen L-Phenylalaninverbindungen
(II) lassen sich ohne weiteres in einem Lösungsmittelsystem
wie Hexan/Methylenchlorid, Pentan/Trichlormethan,
Methanol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel
umkristallisieren. Dabei kann z. B. L-Methyl-N-benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanin
mit einer optische Reinheit
von 96 bis 98% ee erhalten werden, wenn es zuvor unter Benutzung
von PROPHOS im Katalysatorsystem hergestellt worden
war. Somit erreicht man durch einfache Umkristallisation
eine signifikante Erhöhung der optischen Reinheit.
Die umkristallisierten, optisch gereinigten L-Phenylalaninverbindungen
(II) werden mit verdünnter Säure, vorzugsweise
Salzsäure, hydrolysiert. Das Hydrolyseprodukt ist, wenn mit
Salzsäure hydrolysiert wurde, ein Aminosäuresalz der allgemeinen
Formel (III)
in der R₁ und R₂ wie vorstehend definiert sind.
Beispiele für andere geeignete Säuren sind Schwefel-, Salpeter-,
Bromwasserstoff-, Essig-, Picrin- oder Maleinsäure.
Zur Verhinderung der Substituentenabspaltung kann die verdünnte
Säure in einer Menge von 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise
20 oder als 40 Gew.-% eingesetzt werden. Die saure Hydrolyse
wird vorzugsweise unter Rückflußbedingungen vorgenommen.
Die Hydrolyse kann bei Raumtemperatur ablaufen, aber
sie läuft wie für den Fachmann offensichtlich, bei erhöhter
Temperatur und erhöhtem Druck schneller ab.
Die Verbindung der allgemeinen Formel III wird einer Pictet-Sprengler-Ringschlußreaktion
nach dem folgenden Schema unterworfen:
In diesem Verfahren wird das Aminosäuresalz (III) durch eine
Ringschlußreaktion in das gewünschte chirale L(S)-Tetrahydrocarboxyisochinolin
(I) überführt. Zum Ringschluß läßt man
das Salz der Aminosäureverbindung (III) mit Formaldehyd oder
einem reaktiven Derivat davon reagieren.
Die Ringschlußreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer
Säure durchgeführt. Beispiele für geeignete Säuren sind anorganische
Säuren, wie z. B. Salz-, Schwefel-, Salpeter- oder
Bromwasserstoffsäure oder organischen Säure, wie Essig-,
Propion- oder Picrinsäure. Die Reaktion wird gewöhnlich mit
oder ohne Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung
oder Erhitzung durchgeführt. Beispiele für geeignete
Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, n-Butanol, Wasser,
Benzol, Chloroform und Dioxan.
In Abhängigkeit von den Substituenten und dem benutzten katalytischen
System liegt das Endprodukt in einer optisch
reinen L(S)-Form mit optimal 94 bis 97% ee vor.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, in denen
die Synthese von optisch reinen Verbindungen der allgemeinen
Formeln (I) und (II) und deren Vorstufen beispielhaft beschrieben
ist, erläutert.
Diese Verbindung wird mit 68%iger Ausbeute aus 3,4-Dimethoxybenzaldehyd
und Hippursäure nach dem Verfahren von Buck
und Ide (Organic Synthesis Collective Volume 2, 1943, J.
Wiley & Sons, N. Y., S. 55-56) hergestellt. Schmelzpunkt:
152-154°C (Lit. 151-152°C).
Diese Verbindung wird in 40%iger Ausbeute aus 3,4-Dimethoxybenzaldehyd
und Acetylglycin nach einer Modifikation des
Verfahrens von Buck und Ide (siehe oben) hergestellt.
Schmelzpunkt: 168-172°C (US-A-38 82 172 gibt einen Schmelzpunkt
von 165-169°C an).
Diese Verbindung wird in 84%iger Ausbeute aus dem Produkt
des Beispiels 1 durch Behandlung mit Natriumcarbonat in Methanol
nach dem Verfahren von Saxena et al., Indian J. Chemistry
Bd. 13 (1975), S. 23 erhalten.
Schmelzpunkt: 135-137°C.
Ein 1-l-Einhalskolben wird mit 43,68 g (0,1767 Mol) Azlacton
nach Beispiel 2, 125 ml Wasser und 320 ml Aceton beschichtet.
Das Reaktionsgemisch wird 17,5 Stunden unter Rückfluß
erhitzt, dann mit 200 ml Wasser verdünnt und weitere 23
Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Apparatur wird dann zur
Destillation hergerichtet und das Aceton entfernt. Nach
Zugabe von 300 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch für weitere
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Feststoff wird
abfiltriert und zweimal mit je 50 ml kochendem Wasser gewaschen.
Das Filtrat wird mit 10 g Aktivkohle 15 Minuten unter
Rückfluß erhitzt, dann filtriert und die Aktivkohle mit zwei
mal je 100 ml kochendem Wasser gewaschen. Das Filtrat wird
über Nacht auf Raumtemperatur abgekühlt. Der erhaltene voluminöse
weiße Niederschlag wird abfiltriert und zweimal mit
je 50 ml eiskaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit
der Pumpe wird das Produkt in einem Vakuumexsikkator getrocknet
(Ausbeute 18,06 g). Eine ähnliche Aufarbeitung des
Filtrats ergibt eine zweite Produktcharge von 9,75 g. Gesamtausbeute:
27,81 g (59%); Schmelzpunkt 212 bis
214°C; ¹HNMR (d6-DMSO): δ ≈ 12,5 (br, 0,5 H, part. Austausch),
9,42 (s, 0,7 H, part. Austausch) 7,31 (d, J = 1,65 Hz, 1H),
6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,0
(s, 3H).
Diese Verbindung wird aus dem Produkt nach Beispiel 2 durch
Behandlung mit Natriumcarbonat in Methanol nach einer Modifikation
des Verfahrens von Saxena et al. (siehe oben) hergestellt.
Alternativ kann es durch Esterifizierung von α-Acetylamino-3,4-dimethoxyzimtsäure
hergestellt werden. Dabei
werden 9,62 g der Säure unter Rückfluß 19 Stunden in 100 ml
Methanol, das 1 ml konzentrierte Salzsäure enthielt, erhitzt.
Nach dem Verdünnen mit 500 ml Wasser wird die Lösung
mit einer 10%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 8
bis 9 gebracht. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert,
dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und an der Pumpe getrocknet.
Das Rohprodukt wird weiter durch Säulenchromatographie
an Kieselgel durch Elution mit einem Gradienten von
Methylenchlorid/Methanol (99 : 1) bis 96 : 2) gereinigt. Nach
dem Entfernen des Lösungsmittels aus den geeigneten Fraktionen
und dem Trocknen an der Pumpe werden 2,07 g (21%) der
vorstehend genannten Verbindung erhalten.
¹HNMR (CDCl₃): 7,42 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,17 (s, 3H);
Schmelzpunkt: 198-200°C.
¹HNMR (CDCl₃): 7,42 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,17 (s, 3H);
Schmelzpunkt: 198-200°C.
Elementaranalyse für C₁₄H₁₇NO₅:
ber.: C 60,2, H 6,14, N 5,02;
gef.: C 60,42, H 5,78, N 4,53.
ber.: C 60,2, H 6,14, N 5,02;
gef.: C 60,42, H 5,78, N 4,53.
Diese Verbindung wird nach dem Verfahren von Deuloffeu und
Mendivelzua, Z. Physiol. Chem. (1933), 219, 23, hergestellt.
Dazu wird das Azlactonprodukt von Beispiel 1 mit 2%iger
wäßriger Natronlauge unter 2stündigem Rückflußkochen hydrolysiert.
Ausbeute: 87%, Schmelzpunkt: 198 bis 199,5°C
(Butterick, J. R. und Unrau, A. M. Can. J. Chem. [1974],
52, 2873, nennen einen Schmelzpunkt von 196-198°C).
Diese Herstellung beruht auf einem verallgemeinerten Verfahren
zur Herstellung von kationischen Rhodiumkomplexen
(Schrock und Osborn, J. Amer., Chem. Soc. [1971], 93,
3089). Dementsprechend wird ein mit einem Magnetrührer
ausgestatteter 50-ml-Rundkolben unter einer Atmosphäre von
trockenem Stickstoff mit 0,4855 g (2,11 mMol)
Rhodiumnorbornadienchloriddimer und 10 ml trockenem sauerstofffreiem
THF beschickt. Dazu wird eine Lösung von 0,5334 g
(2,11 mMol) Silberhexafluorphosphat in 10 ml THF gegeben. Es
bildet sich sofort ein Niederschlag von Silberchlorid und
nach 14minütigem Rühren wird dieser in einer Schutzkammer
abfiltriert und mit 2 × 2 ml THF gewaschen. Zum dunkelbernsteinfarbenen
Filtrat werden 0,1958 g (2,13 mMol) Norbornadien
in 2 ml THF gegeben, wodurch die Farbe ins Tiefrote,
Kastanienbraune geht und die allmähliche Bildung eines Präzipitats
verursacht wird. Das Reaktionsgemisch wird über
Nacht (16 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser
Zeit wird der kastanienbraune Feststoff abfiltriert und mit
4 × je 2 ml THF gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum
(0,266 Millibar) erhält man ein analytisch reines Material
als ziegelroten Feststoff (0,4049 g, 47%);
¹HNMR (CD₂Cl₂): 5,65 (dd, J = 2,1 und 4,7 Hz, 4H), 4,82 (br s, 2H), 1,66 (t, J = 1,5 Hz, 2H); ³¹PNMR (CD₂Cl₂): -143,83 (sp, J = 711 Hz).
¹HNMR (CD₂Cl₂): 5,65 (dd, J = 2,1 und 4,7 Hz, 4H), 4,82 (br s, 2H), 1,66 (t, J = 1,5 Hz, 2H); ³¹PNMR (CD₂Cl₂): -143,83 (sp, J = 711 Hz).
Analyse für C₁₄H₁₆RhPF₆:
ber.: C 38,91, H 3,73;
gef.: C 38,56; H 3,63.
ber.: C 38,91, H 3,73;
gef.: C 38,56; H 3,63.
In einem trockenen 500-ml-Dreihalskolben, der mit einem Magnetrührer,
einem Rückflußkühler, zwei mit Gummiballons
(Aldrich Chemical Company) verbundenen 3-Wege-Hähnen, einem
Septum und einem Stickstoffverteilungsrohr ausgestattet ist,
werden 10 ml trockenes THF, das 0,2579 g (59,7 µMol, d. h.
2,6 Gew.-% bzw. 0,2 Mol-%) Rhodium(I)bis(norbornadien)hexafluorphosphat
enthält, eingespritzt. Zur vollständigen Überführung
werden weitere 10 ml THF verwendet. Zu der leuchtend
orangeroten Lösung wird dann eine Lösung von 0,2499 g (60,6 µMol,
2,5 Gew.-%, 0,2 Mol-%) R-PROPHOS in 5 ml trockenem THF
gegeben. Zur vollständigen Überführung wird 2 × mit je 5 ml
THF gespült. Die Zugabe führt zu einem unmittelbaren Farbumschlag
nach leuchtend-orange-gelb. Nach 15minütigem Rühren
bei Raumtemperatur wird der Kolben mit einer Wasserstrahlpumpe
evakuiert und mit Wasserstoff (mittels der Gummiballons)
gespült. Dieser Vorgang wird vier weitere Male wiederholt.
Das Reaktionsgemisch wird dann unter Wasserstoffatomosphäre
bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Nach dieser
Zeit hat sich die Farbe zu einem Dunkelorange-bernsteinbraun
geändert. Zu diesem Zeitpunkt wird über das Septum eine Lösung
von 9,9998 g (29,3 mMol) der Titelverbindung von Beispiel
2 in 80 ml trockenem THF eingespritzt. Zur vollständigen
Überführung wird zweimal mit je 15 ml gespült. Durch die
Zugabe wird die Farbe zu einem Leuchtend-dunkelrot und nach
1stündigem Rühren wird das Gemisch rubinrot. Das Reaktionsgemisch
wird über Nacht (16 Stunden) gerührt. Nach dieser
Zeit, in der die Farbe wieder dunkelorange-bernsteinbraun
geworden ist, wird die Reaktion durch Spülen mit gasförmigem
Stickstoff abgestoppt. Dann werden etwa 10 g gereinigtes
Dowex® 50X2-400 hinzugegeben. Nach weiterem 1stündigem Rühren
wird das Reaktionsgemisch auf eine Siliziumdioxidsäule
gegeben. Das Produkt wird mit THF eluiert. Nach dem Trocknen
über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im
Rotationsverdampfer entfernt. Das entstandene Öl wird über
Nacht (16 Stunden) bei 0,026 bis 0,067 mbar vakuumgetrocknet
und ergibt als Rohprodukt einen cremefarbenen hellgelben
Feststoff: 11,64 g (89,9 ee% des L-Isomers (bestimmt durch
LC).
Das Produkt wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert.
Die Mutterlauge wird wieder aufgearbeitet und im Ganzen ergeben
sich drei Chargen von reinem L-Methyl-N-benzol-3,4-dimethoxyphenylalanin
(5,69 g, 1,25 g und 1,90 g). Gesamtausbeute:
8,84 g (25,7 mMol, 87,7%); 95,9-97,7% ee% des L-Isomers
(bestimmt durch LC), Schmelzpunkt (der drei Chargen):
124-125°C, 125,5-126,5°C und 126-126,6°C; (c
2,4, CHCl₃) = +83-86°. (Selke, S. und Pracejus, H., DDR-Patent
DD 1 40 036 (1980) geben für die optische Rotation einen
Wert von +55,8 bis 76,6° an). Der Rückstand der Mutterlauge
besteht beinahe vollständig aus razemischem Material (0,59 g
(1,72 mMol) 5,9%, 1,7 ee% des L-Isomers, bestimmt durch
LC); Schmelzpunkt: 105-107°C).
Nach dem Verfahren von Beispiel 8 wird die Titelverbindung
in 98%iger Ausbeute mit 91,6% ee in 1,5 Stunden aus α-Acetylamino-3,4-dimethoxyzimtsäure
hergestellt.
Nach dem Verfahren von Beispiel 8 wird die Titelverbindung
in 100%iger Ausbeute mit 90,9% ee in 5,5 Stunden aus α-Benzoylamino-3,4-dimethoxyzimtsäure
hergestellt.
Nach dem Verfahren von Beispiel 8 mit Methanol als Lösungsmittel
wird die Titelverbindung in 100%iger Ausbeute mit
84,3% ee in 6,5 Stunden aus α-Acetylamino-3,4-dimethoxyzimtsäuremethylester
hergestellt.
Nach dem Verfahren von Beispiel 8 mit Methanol als Lösungsmittel
wird die Titelverbindung in 99,3%iger Ausbeute mit
85,1% ee in 2 Stunden aus α-Benzoylamino-3,4-dimethoxyzimtsäuremethylester
hergestellt.
Nach dem Verfahren von Beispiel 8 mit Methanol als Lösungsmittel
wird die Titelverbindung in 84,0%iger Ausbeute mit
72,1% ee in 136 Stunden aus α-Benzoylamino-3,4-dimethoxyzimtsäure
hergestellt.
Nach dem Verfahren von Beispiel 8 mit Methanol als Lösungsmittel
wird die Titelverbindung in 100%iger Ausbeute mit
88,6% ee in 3,4 Stunden aus Methyl-α-acetylamino-3,4-dimethoxyzimtsäure
hergestellt.
Nach dem Verfahren von Beispiel 8 aber mit R-BINAP als Katalysator
wird die Titelverbindung in ungefähr 70%iger Ausbeute
mit 3,1% ee in 243 Stunden aus α-Acetylamino-3,4-dimethoxyzimtsäure
hergestellt.
Nach dem Verfahren von Beispiel 8, aber mit R-BINAP als Katalysator
wird die Titelverbindung in 100%iger Ausbeute mit
50,2% ee in 5,5 Stunden aus a-Benzoylamino-3,4-dimethoxyzimtsäure
hergestellt.
Nach dem Verfahren von Beispiel 8 aber mit R-BINAP als Katalysator
wird die Titelverbindung in 36%iger Ausbeute mit
10,5% ee in 279 Stunden aus α-Acetylamino-3,4-dimethoxyzimtsäure
hergestellt.
Nach dem Verfahren von Beispiel 8, aber mit R-BINAP als Katalysator
wird die Titelverbindung in 99,2%iger Ausbeute
mit 57,3% ee in 5 Stunden aus α-Benzoylamino-3,4-dimethoxyzimtsäuremethylester hergestellt.
Nach dem Verfahren von Beispiel 8, aber mit R-BINAP als Katalysator
und Methanol als Lösungsmittel wird die Titelverbindung
in 76%iger Ausbeute mit 6,5% ee in 150 Stunden aus α-Acetylamino-3,4-dimethoxyzimtsäuremethylester
hergestellt.
Nach dem Verfahren von Beispiel 8, aber mit R-BINAP als Katalysator
und Methanol als Lösungsmittel wird die Titelverbindung
in 64%iger Ausbeute mit 27,9% ee in 136 Stunden
aus α-Benzoylamino-3,4-dimethoxyzimtsäure hergestellt.
Nach dem Verfahren von Beispiel 8, aber mit R-BINAP als Katalysator
und Methanol als Lösungsmittel wird die Titelverbindung
in 96%iger Ausbeute mit 10,8% ee in 3,4 Stunden aus
α-Acetylamino-3,4-dimethoxyzimtsäuremethylester hergestellt.
20 g α-Benzoylamino-3,4-dimethoxyzimtsäure-methylester werden
3 Tage in 400 ml Methanol unter einer Wasserstoffatmosphäre
(1 atm.) mit 2 g 10% Palladium auf Kohle behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel
entfernt. Ausbeute: 18,90 g (95%); Schmelzpunkt: 106-107°C.
Dem Verfahren liegt das von Saxena et al. (siehe oben) für
die Hydrolyse von razemischem Material benutzte zugrunde.
Ein 2-l-Dreihalskolben wird mit 12,01 g (35,2 mMol) L-Methyl-N-benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanin (98,8% ee), wie es
in Beispiel 8 hergestellt worden ist, 1,08 l Wasser und 276 ml
konzentrierter Salzsäure beschickt. Das Reaktionsgemisch
wird 20 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und dann auf
Raumtemperatur abgekühlt. Der Feststoff wird dann abfiltriert
und zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat
wird 5 × mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die
wäßrige Phase wird im Rotationsverdampfer eingedampft und
der Rückstand an der Pumpe getrocknet. Ausbeute: 8,73 g
(94,8%). Schmelzpunkt: 218-219°C (Yamato, H. und Hayakawa,
T., Polymer, [1978], 19, 963 nennen einen Schmelzpunkt von
220°C). ¹HNMR (d6-DMSO): 8,52 (s, 3H, Austausch D₂O), 6,98
(d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J =
8,2 und 1,5 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s,
3H), 3,11 (m, 2H); IR-Spektrum (KBr; in cm-1): 3612-3343 m;
3290-2400 s, 1740 m, 1608 m, 1517 s, 1250 s, 1144 m und 1022 m.
Nach dem Verfahren von Beispiel 23 wird razemisches Methyl-N-benzol-3,4-dimethoxyphenylalanin
hydrolysiert. Ausbeute:
93%.
Das Verfahren beruht auf einem für razemische Systeme benutzten
Verfahren; vgl. Dean und Rapoport, J. Org. Chem.
(1978), 43, 2115 und Saxena et al. (wie vorstehend). Dementsprechend
wird ein 50-ml-Rundkolben mit 7,00 g (26,9 mMol)
L-3,4-Dimethoxyphenylalanin-hydrochlorid, 5 ml konzentrierter
Salzsäure, 95 ml Wasser und 4,2 ml einer 37%igen wäßrigen
Formaldehydlösung beschickt. Das Reaktionsgemisch wird
im Wasserbad 3 Stunden auf 90°C unter Stickstoffatmosphäre
erhitzt. Man läßt es dann auf Raumtemperatur abkühlen. Über
Nacht (16 Stunden) wird es in einem Kühlschrank (ca. 0°C)
aufbewahrt. Zur weiteren Präzipitation des Produktes wird
der Kolben in einem Tiefkühlschrank bis zum Einsetzen der
Eisbildung abgekühlt. Das cremefarbene Präzipitat wird abfiltriert
und 2 × mit je 5 ml Eiswasser gewaschen. Nach dem
Trockensaugen wird das Produkt weiter über Phosphorpentoxid
in einem Vakuumexsikkator getrocknet. Die Ausbeute an cremefarbenem
Pulver beträgt 6,26 g (85%); Schmelzpunkt: 278 bis
279°C unter Zersetzung (Klutchko, S. et al., J. Med. Chem.
[1986], 29, 1953 geben einen Schmelzpunkt von 281 bis 282°C
unter Zersetzung an); : -92,1°; (c 2,45, 1N HCl;
Klutchko, S. et al) -98, (c 2,5, 1N HCl); 94,0% ee;
¹HNMR (CF₃COOD): 9,06 (Säure-peak), 6,90 (s, 1H), 6,83 (s,
1H), 4,64 (AB, J = 15,8 Hz), 4,60 (AB, J = 15,8 Hz, 1H),
4,57 (dd, J = 10,0 und 5,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s,
3H), 3,57 (dd, J = 17,0 und 5,5 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 17,0
und 10,0 Hz, 1H); IR-Spektrum (KBr, in cm-1): 3561-3304 s,
3256-2367 s, 1734 s, 1522 s, 1267 s, 1224 s, 1121 s. Die Umkristallisation
aus heißer, 0,1 M wäßriger Salzsäure ergibt
eine Probe für die Analyse. Ausbeute 72%, Schmelzpunkt:
279-280°C unter Zersetzung.
Analyse für C₁₃H₁₆ClNO₄:
ber.: C 52,66, H 5,89, N 5,12;
gef.: C 52,63, H 5,63, N 5,12.
ber.: C 52,66, H 5,89, N 5,12;
gef.: C 52,63, H 5,63, N 5,12.
Nach dem Verfahren von Beispiel 25 wird razemisches 3,4-Dimethoxyphenylalanin-hydrochlorid
in quantitativer Ausbeute
cyclisiert (Schmelzpunkt: 273-275°C).
Claims (17)
1. Verfahren zur Herstellung von optisch reinen L(S)-1,2,3,4-Tetrahydro-3-carboxyisochinolinen der allgemeinen
Formel (I)
in der R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoffatome,
Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-,
Niederalkylsulfinyl- oder Niederalkylsulfonylreste oder
Hydroxylgruppen bedeuten oder R₁ und R₂ zusammen eine
Methylendioxygruppe sind, dadurch gekennzeichnet, daß
man
- (a) eine Verbindungen der allgemeinen Formel (D) in der R′ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und R eine Phenyl- oder Methylgruppe darstellt, in Gegenwart eines in situ kationischen Katalysators hydriert,
- (b) die erhaltene hydrierte Verbindung mit der allgemeinen Formel (II) hydrolysiert und
- (c) das erhaltene optisch reine Aminosäuresalz einem Pictet-Sprengler-Ringschluß unterzieht.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
der in situ kationische Katalysator
- (a) einen chiralen Phosphinliganden und
- (b) eine Verbindung der Formel [M(Dien)₂]⁺ X⁻ umfaßt, in der M eines der Elemente Rh, Ru, Pt, Pd oder Ni bedeutet, "Dien" eine Norbornadien- oder Cyclooctadiengruppe darstellt und X⁻ eines der Anionen PF₆⁻, CLO₄⁻ oder BF₄⁻ ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
der chirale Phosphinligand (R)-(+)-2,2′-Bis-(diphenylphosphin)-1,1′-binaphthyl
ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
der chirale Phosphinligand (R)-(+)-1,2-Bis-(diphenylphosphin)-propan
ist.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
die Katalysatorkomponente (b) [Rh(C₇H₈)₂]⁺ X⁻ ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
X⁻ das Anion PF₆⁻ ist.
7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
der chirale Phosphinligand CHIRAPHOS, DIPAMP, NORPHOS,
DIOP, CAMPHOS oder DIOXOP ist.
8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
die Katalysatorkomponente (a) (R)-(+)-1,2-Bis-(diphenylphosphin)-propan
und die Katalysatorkomponente
(b) [Rh(C₇H₈)₂]⁺ PF₆⁻ ist.
9. Verfahren zur Herstellung von optisch reinen L-Phenylalaninverbindungen
der allgemeinen Formel (II), dadurch gekennzeichnet,
daß man in Gegenwart eines in situ
kationischen Katalysators eine Verbindung der allgemeinen Formel
(D) hydriert.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
der in situ kationische Katalysator
- (a) einen chiralen Phosphinliganden und
- (b) eine Verbindung der Formel [M(Dien)₂]⁺ X⁻ umfaßt, in der M eines der Elemente Rh, Ru, Pt, Pd oder Ni bedeutet, "Dien" eine Norbornadien- oder Cyclooctadiengruppe darstellt und X⁻ eines der Anionen PF₆3<, ein ClO₄⁻ oder BF₄⁻ ist.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß
der chirale Phosphinligand (R)-(-)-2,2′-Bis-(diphenylphosphin)-1,1′-binaphthyl
ist.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß
der chirale Phosphinligand ein (R)-(+)-1,2-Bis-(diphenylphosphin)-propan
ist.
13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß
der chirale Phosphinligand CHIRAPHOS, DIPAMP, NORPHOS,
DIOP, CAMPHOS oder DIOXOP ist.
14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß
die Katalysatorkomponente (b) [Rh(C₇H₈)₂]⁺ PF₆⁻ ist.
15. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
die L-Phenylalaninverbindung L-N-Acetyl-3,4-dimethoxy-phenylalanin,
L-Methyl-N-acetyl-3,4-dimethoxyphenylalanin,
L-N-Benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanin oder L-Methyl-N-benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanin
ist.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß
die L-Phenylalaninverbindung durch Umkristallisation angereichert
wird.
17. Katalysator, dadurch gekennzeichnet, daß er
- (a) einen chiralen Phosphinliganden und
- (b) bei eine Verbindung der Formel [M(Dien)₂]⁺ X⁻ umfaßt, in der M eines der Elemente Rh, Ru, Pt, Pd oder Ni bedeutet, "Dien" eine Norbornadien- oder Cyclooctadiengruppe darstellt und X⁻ eines der Anionen PF₆⁻, ClO₄⁻ oder BF₄⁻ ist.
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