AT339287B - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven alfa-n-acylamino-propionsauren - Google Patents

Verfahren zur herstellung von optisch aktiven alfa-n-acylamino-propionsauren

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven, ss-substituierten   a-N-Acyl-   amino-propionsäuren durch Hydrierung von entsprechenden ss-substituierten   of-N-Acylamino-acrylsäuren.   



   Es sindasymmetrische Phosphine und Diphosphine bekannt, die ermöglichen, Komplexe von Übergangs-   metallen mit optisch aktivenKoordinationen   zu erhalten, und es ist auch bekannt, das es mittels dieser asymmetrischen Komplexe möglich ist, ungesättigte Verbindungen zu gesättigten Verbindungen, die sich durch 
 EMI1.1 
 
116. 905sche Diphosphine der allgemeinen Formel   RP-R'-PR   beschrieben, in der   R'einen zweiwertigen   Kohlenwasserstoffrest, der ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und gegebenenfalls Heteroatome enthält, bedeutet. Dieser zweiwertige Kohlenwasserstoffrest kann eine Alkylen-, Cycloalkylen-oder Arylalkylengruppe sein.

   Mit Hilfe der Diphosphine der obigen allgemeinen Formel ist es möglich, mit interessanten Ausbeuten die ungesättigten Verbindungen zu gesättigten, optisch aktiven Verbindungen zu hydrieren. Die Ausbeuten an einem Stereoisomeren sind jedoch nicht quantitativ, und es hat sich als interessant erwiesen, die Selektivität dieser Reaktionen zu erhöhen. Es ist bekannt, dass selbst ein relativ geringer Mengenanteil des entgegengesetzten Stereoisomeren eine Behandlung zur Spaltung der beiden Stereoisomeren erforderlich machen kann, insbesondere im Hinblick auf eine therapeutische Verwendung. Es ist daher von Bedeutung, eine möglichst selektive Hydrierung zu erreichen, um die Spaltungsbehandlung zu vermeiden. Ein Selektivitätsgewinn besitzt daher industriell eine grosse Bedeutung. 



   Es wurden nun neue asymmetrische Diphosphine gefunden, die in Form von Komplexen mit Rhodium ermöglichen, die Selektivität der asymmetrischen Hydrierung von ss-substituierten   a-N-Acylamino-acrylsäu-   ren zu erhöhen. Diese Diphosphine sind optisch aktive Stereoisomere. 



   Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven, a-N-Acylamino-propionsäuren, die in der ss-Stellung durch einen Phenyl-,   Naphthyl- oder Acenaphthylrest, welche   Reste gegebenenfalls einen oder mehrere Hydroxy- oder Alkoxy-Substituenten aufweisen, oder durch eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Furyl-,   Pyranyl-,   Benzopyranyl-, Benzofuranyl-, Pyrrolyl-, Pyridyl- oder Indolylgruppe substituiert sind, durch Hydrierung von entsprechenden   a-N-Acylamino-acrylsäuren   in Gegenwart eines Katalysators, der aus einem Komplex von Rhodium mit einem Dien oder einem Olefin, ausgewählt aus Cyclooctadien-1, 5, Norbornadien,   Hexadien-1, 5, 2, 5-Dimethylhexadien-1, 5 und Cyclohexadien-1, 3, und   einem Diphosphin besteht, welches dadurch gekennzeichnet ist,

   dass man als Diphosphin ein solches der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in welcher die Phosphinomethylgruppen sich zueinander in trans-Stellung befinden und die Symbole   R1   geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe, die aus einem oder mehreren Benzolringen besteht, welche untereinander durch eine Valenzbindung verbunden sind oder untereinander ein orthokondensiertes oder ortho- und perikondensiertes System bilden, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten, einsetzt. 



   Diese Rhodiumkomplexe, die als Liganden die oben beschriebenen Diphosphine enthalten, werden in situ durch Einwirkung von Wasserstoff in neue Komplexe übergeführt, die die Katalysatoren der Hydrierungsreaktion sind. Die aktiven Katalysatoren können daher direkt in situ hergestellt werden. Als ss-substituierte   a-N-Acylamino-acrylsäuren   kommen beispielsweise die folgenden Säuren in Frage :

   a-N-Acetylamino-ssphenylacrylsäure und deren hydroxylierte oder alkoxylierte Derivate, wie beispielsweise die Verbindungen 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 -indolylacrylsäure,in welcher R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Phenylalkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, mit Alkaliphosphiden der allgemeinen Formel   (RPM, (III)    in welcher    R1   die obige Bedeutung hat und M für Lithium, Natrium oder Kalium steht, behandelt werden. 



   Unter den Sulfonsäureestern verwendet man vorzugsweise die   Bis- (l, 2-hydroxymethyl)-trans-cyclo-   butanditosylate. Diese allgemeine Herstellungsmethode von Phosphinen ist von H. Schindlbauer (Monatshefte 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



  Tabelle 
 EMI5.1 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI6.1 
 inKomplex des in der franz. Patentschrift Nr.   2. 116. 905   beschriebenen Diphosphins 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
Die optischen Ausbeuten sind auf der Basis der folgenden   Drehvermögen   für die optisch reinen Produkte berechnet :
N-Acetyl-D-tyrosin   [o ; L. =-48, 3  (H 0)   
 EMI7.1 
 



   Man stellt fest, dass die Komplexe, die als Liganden die Diphosphine gemäss der Erfindung aufweisen, ermöglichen, höhere optische Ausbeuten zu erhalten, als die aus dem Rhodiumkomplex und dem Diphosphin, beschrieben und als Beispiel erläutert in der franz. Patentschrift Nr. 2. 116. 905, erhaltenen. 



     Beispiel 10 :   Unter den Bedingungen von Beispiel 3 und unter Verwendung des Diphosphins, das wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt wurde, jedoch mit der Abweichung, dass von   (+)-trans-Cyclobutadien-     säure- (l,   2) ausgegangen wurde, erhält man das Phenylalanin der entgegengesetzten Konfiguration zu dem in Beispiel 3 erhaltenen. Die optische Ausbeute beträgt 81%. 



   Beispiel 11 : Man bringt unter Argonatmosphäre in ein Reaktionsgefäss 3, 1 mg Komplex der Formel [RhCl-cyclooctadien-(1,5)],. 57 mg Diphosphin gemäss Beispiel 1 und 400 ems Äthylalkohol ein. 



   Das Gemisch wird 1 h gerührt. Dann bringt man 66,62 g   a-Acetamidozimtsäure   und   25/-LI   Triäthylamin ein und führt Wasserstoff unter einem Druck von 1 bar bei   250C   ein. Nach 4 1/2 h ist die Hydrierung vollständig. Nach einer Behandlung, die zu der von Beispiel 1 analog ist, zur Entfernung des katalytischen Komplexes erhält man nach Extraktion N-Acetylphenylalanin mit einer chemischen Ausbeute von 97% und einem Drehvermögen   [cc]   = 42, 50 (optische Ausbeute : 82%).

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : EMI7.2 oder Acenaphthylrest, welchedroxy- oder Alkoxy-Substituenten aufweisen, oder durch eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Furyl-, Pyranyl-, Benzopyranyl-, Benzofuranyl-, Pyrrolyl-, Pyridyl- oder Indolylgruppe substituiert sind, durch Hydrierung von entsprechenden a-N-Acylamino-acrylsäuren in Gegenwart eines Katalysators, der aus einem Komplex von RhodiummiteinemDienoder einem Olefin und einem Diphosphin besteht, dadurch gekennzeichnet, dass man als Diphosphin ein solches der allgemeinen Formel EMI7.3 in welcher die Phosphinomethylgruppen sich zueinander in trans-Stellung befinden und die Symbole R1 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe,
    die aus einem oder mehreren Benzolringen besteht, welche untereinander durch eine Valenzbindung verbunden sind oder untereinander ein orthokondensiertes oder ortho- und perikondensiertes System bilden, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten, einsetzt. Druck : Ing. E. Voytjech,'
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